JP2014166631A - 粒子を生成する方法と構成 - Google Patents

Abstract

【課題】予め定義したサイズの一群の粒子の制御された生産方法を提供する。
【解決手段】ステップ：ｉ）スプレーノズル１０１内およびフロー状態下で液状物質１０２を流体１０３の流れに溶解、混合し、ｉｉ）ノズルのスプレー出口１０９を通してスプレーの形で混合物を通し、粒子収集容器１０５へ入れ、ｉｉｉ）容器内に粒子を分離し収集するにおいて、溶解力のある液体に液状物質を溶解し、亜臨界状態あるいは超臨界状態の流体を用い、流体をプロセス中で再利用するとともに、流体中に液状物質の核生成および粒子形成を促進するメーキャップ剤１０７を含ませる。
【選択図】図１

Description

この発明は、予め定義したサイズの一群の粒子の制御された生産方法に関し、および／または溶剤に溶かされ、あるいは分散した粒子を生ずる物質を含む溶液からの生産形態に関する。

本発明方法は以下を含む。ｉ）典型的には臨界超過の状態あるいは亜臨界未満の状態で、溶液をスプレーノズルの内の流体と混合すること、ｉｉ）ノズルのスプレー出口を通してジェット（スプレー）として混合物がノズルから離れることを強いること、そしてｉｉｉ）混合物から形成された粒子を分けて収集すること。核形成および粒子形成は、ノズル中の混合の後に続くところで起きる。

本発明はまた、以下に関する。ａ）既述の方法で生成された粒子のサイズと形態の特性を制御する方法、ｂ）本発明方法で使用することができる生産構造、そしてｃ）本明細書で与えられた方法によって製造された粒子の製薬の化学式（構成）を組み込む。

形成された粒子は、他のものでも使用するが、生体内の使用のための構成において使用され得る特徴を有するように意図されている。

本明細書で使用する用語「制御した」または、「制御する」は、粒子の形態に関する、平均粒径、粒子サイズ分配などおよび粒子間均質のようなサイズ特性に関しての予め定めた範囲内である一群の反復可能な生産に言及するものである。つまり個々の粒子、例えば無定形の性質および／または結晶の特性の程度である。

本明細書で引用したすべての特許と特許出願は本明細書の記載内容を構成する。

上述した粒子形成加工技術で使用することができるノズルを含む様々な構造は、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）、米国特許第６，４４０，３３７号（ＷＯ９８３６８２５）、ＷＯ９９４４７３３、米国特許第６，５７６，２６２号（ＷＯ９９５９７１０）、米国特許第７，１５０，７６６号および米国特許第６，８６０，９０７号、ＷＯ０１１５６６４、米国特許出願第２００７１１６６５０号など（ＷＯ０５０６１０９０）（ＷＯ０１０３８２１）に記載されている。

臨界流体（ＳＥＤＳ技術）による溶液に増強された分散は上に定義された種類の粒子形成技術である。
臨界流体の使用は見込みの成果に帰着したが、第１に、研究所規模の生産のために用いられた。パイロットプラント規模へ拡大する場合、十分に小さな粒子（中間のサイズ）及び／または十分に精密なサイズ分配がある粒子を得るための問題は増加している。
これまで、使用されるＳＥＤＳ技術は、研究所規模生産のために用いるのが主であった。
粒子を生ずる物質のための溶剤は、微粒子状態に変形される物質の可溶性特性および水のようか非水性に依存する種類のものである。水のような溶剤については、集合用に主として形成された粒子のためのより強い傾向による非水性の溶剤用よりも、サイズに関する問題およびサイズ分配はもっと明白であった。生物活性物質、例えばほとんどの蛋白質のように活動用の特定の三次元の構造および他の生体高分子（水のような溶剤）を要求するものは、非水性の溶剤および／または有機溶媒がしばしば性質を変えてしまうので、通常は好まれる。

典型的なスプレーノズルは、溶液と流体用の個別の内部導管を含んでいる。これらの導管は、ノズルのスプレー出口に、あるいはその上流の混合構造に合流する。典型的な変形例では、少なくともスプレー出口及び／または混合構造に接近する場合、導管のうちの１つは別の導管の内部に置かれ、例えば内部の導管と円筒状で共軸の外部導管であって、そして２本の導管間の、および２つの流れ間の合流角度を本質的０°とする。ノズルは、典型的にはチャンバ（粒子を収集するチャンバ）内に置かれ、チャンバ内では、形成された粒子は、使用された溶剤及び流体から分別収集される。粒子の生産力は低かった。アップスケーリングことは主として下記の事実により困難であった。粒子サイズ特性及び／または形態が、ノズル・パラメーターを増加させることにより生産力を増加させる時に変わるためである。例えば、フロー速度、内部導管のディメンション、溶液などでの粒子を生ずる物質の濃度のようなパラメータである。粒子の平均サイズおよびサイズ分配用の利用可能な範囲では、多量の物質のためには不十分だった。特に製薬に使用するとの意図のもとでは不十分だった。これらの問題は、希望の平均粒径がμｍ範囲の最低の部分にある一群で最も目立つ。例えば１０μｍ以下、すなわち５μｍまたは３μｍ以下のようなもので目立つ。

これらの問題の有望な解決策は、ＷＯ２００５０６１０９０の中で示されたスプレーノズルから与えられる。このノズルでは、超臨界あるいは亜臨界の流体の流れは、３０°から１５０°の範囲にある角度βで物質を含んでいる溶液の流れと合流する。最も重要な変形例では、流れのうちの１つのフロー、例えば溶液流れは、合流ポイントで、円筒状のフローの軸方向と一致する方向で円筒状であるが、別の流れのフローでは、円筒状のフローの軸を中心で放射状に外方向へ環状である。ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図１から図３を参照されたい。ＷＯ２００５０６１０９０号公報に示されたノズルの設計が生産力増加、形態の制御の改善、粒子の平均サイズ、そしてサイズ分布の制御を容易にする。したがって、平均サイズを下げ、より狭いサイズ分布を備えることを可能にした。このノズルで得られた有望な成果にもかかわらずより大きく様々な物質およびそれらの異なる用途をカバーするためにさらに高い生産力及び／またはサイズと形態の中で広範囲の制御を容易にする改良の必要がまだある。

エタノールのような水混和する有機溶媒は、核形成および粒子形成を促進し、そのため流体へ水の抽出を容易にするために粒子を生ずる物質を含んでいる溶液に変性剤として含まれている。米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）を例えば参照されたい。他の変形例では、超臨界流体はモディファイアーを含んでいる：

米国特許第７，１０８，８６７号および米国特許出願第２００７００９６０４号（ＷＯ２００２０５８６７４）はそのプロセスについて記述している。それは、粒子を生ずる物質は、マイナスの温度依存性と可溶性を持っている剤と一緒に水に溶かされます。また、超臨界流体は、水と超臨界流体の両方と混和する液体を含んでいる。そのプロセスは、剤の雲点を上回る温度で行なわれる。米国特許第６，４６１、６４２号（ＷＯ００３０６１３）は、粒子を生ずる物質を含んでいる溶液と混合する前に、超臨界流体に水が含まれているプロセスについて記述している。
さらに米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）を参照されたい。
溶剤を含んでいる超臨界流体も、前もって形作られた粒子の修正のために使用された。米国６，４７５，５２４（ＷＯ００３０６１４）を参照されたい。超臨界流体の再利用及び／またはいくつかの粒子収集チャンバを含む構造でＳＥＤＳプロセスを実施することは、ＷＯ９５０１２２１およびＷＯ９６００６１０で示唆されていた。チャンバでのプロセスは順に実行されると示唆されている。すなわち別のチャンバでプロセスが開始されようとしている一方で、１つのチャンバを収穫するのであるつまり一種の連続的なプロセスである。

米国特許第５，８５１，４５３号公報Ｏ９５０１２２１公報） 米国特許第６，０６３，１８８号公報 米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０公報） 米国特許第６，４４０，３３７号公報（ＷＯ９８３６８２５公報） ＷＯ９９４４７３３公報 米国特許第６，５７６，２６２号公報（ＷＯ９９５９７１０公報） 米国特許第７，１５０，７６６号公報 米国特許第６，８６０，９０７号公報 ＷＯ０１１５６６４公報 ＷＯ０５０６１０９０公報 ＷＯ０１０３８２１公報 ＷＯ２００５０６１０９０公報 米国特許第７，１０８，８６７号公報 米国特許出願第２００７００９６０４号（ＷＯ２００２０５８６７４公報） 米国特許第６，４６１、６４２号公報（ＷＯ００３０６１３公報） 米国６，４７５，５２４号公報ＷＯ００３０６１４公報）

本発明の主要な目的は、上記の少なくとも１つの言及された問題に関しての改良を提供することであり、特に、生産力および／またはサイズの制御および／または形態に関する問題を解決することである。

別の目的は制御可能に粒子の一群を生産することである。各群の粒子サイズは、
ａ）０．１μｍあるいは０．５μｍを最低限界とし、２０μｍ以下の範囲、例えば１０μｍ以下、５μｍ以下、あるいは３μｍ以下、またあるいは２μｍ以下で、
及び／または
ｂ）粒子サイズの分布の８０％以上が、３０μｍ以下の幅の範囲、例えば２０μｍ以下、あるいは１５μｍ以下、あるいは１０μｍ以下、あるいは５μｍ以下、３μｍ以下、２μｍ以下のものである。幅が例えば１μｍ以下または０．５μｍ以下のように、さらに少ない一群を考えることができ、それらの粒子群は好ましくは３μｍ以下のサイズ、および／または
ｃ）粒子サイズの分布の少なくとも８０％以上が、７５％以下の幅を持つサイズの範囲内にある。例えば平均粒子直径の±５０％以下、±２５％以下である。

この明細中の用語「粒子サイズ」、「粒子サイズ直径」および「粒子サイズ分布」は、後述する実験（モールヴァン・インストルメンツ株式会社（ウースタシア、英国）のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（商標）の使用によるレーザー回析）で与え得る値を指す。「平均粒径」あるいは「中間の粒子直径」の意味は、後記実験の部分を参照されたい。

さらに他の目的は、粒子の一群の制御する生産を可能にすることである。どの一群が各々の形態的特徴に関して改善された粒子間均質を備えた粒子を持っているか、例えば結晶タイプあるいは無定形の性質および／または結晶としての程度を持っているかの制御である。言いかえれば、この副次的目的は、典型的には一群の生産を意味し、一群の粒子の個々は、５０％以下、例えば６０％あるいは７０％以下。あるいは８０％あるいは９０％、＞９５％以下であり、無定形の性質および結晶の特徴および／または異なる結晶形式間で同じバランスを保っている。

さらに他の目的は、０．５ｇ／ｈ以下の生産力を備えた粒子の一群を制御可能に生産することを可能にすることである。生産された粒子の分離および収集のために使用されたチャンバごとに１．０ｇ／ｈ以下、２．０ｇ／ｈ以下、５．０ｇ／ｈ以下、そして１０ｇ／ｈ以下のように分けた。あるいは、１つ以上の粒子を収集するチャンバがある生産構造とした。この副次的目的は、これらの範囲が実現可能な生産構造を提供することを含む。

またさらに他の目的は、上述の目的及び／または上述の副次的目的の２つ以上の組み合わせを遂行することである。好ましい組み合わせは上述のような生産力レベルを有する。

本発明の構造は、２本の共軸の内部輸送導管（１つは溶液用、１つは流体用）に基づいたノズル構造で、合流角度が０°である。図中の参照符号は３桁の数字である。第１の数字は、図番を示し、第２と第３数字は図示した特定の要素を示す。異なる図の中の対応する要素は同じ、第２と第３の数字を符号に含む。

本願発明者は以下のように認識した。これらの目的は、水が亜臨界の状態であれば、少なくとも部分的に遂行することができる。それは、第１ページの第１のパラグラフに定義された方法で流体として使用される。さらに分かったことは以下のとおりである。それは、ノズルがこの明細書で以下に議論するように共軸の２本の内部輸送導管を持っていれば、本発明の方法と構造に好都合である。これらの導管のうちの１つは流体用、もう１つは溶液用で別のものである。
本願発明者はさらに以下のように認識した。混合（ステップ（ｉ））に入る流体が得られた粒子のサイズに影響を及ぼす剤を含むことを許される場合、部分的な完成も獲得することができる。つまり、好ましくはいわゆる「メーキャップ剤」、別個の相（液体および例えば流動性の過程）へ流体の、あるいは溶液流動性の混合物の分離を引き起こさずに、である。メーキャップ剤は流体の流れへ接触させることができまる。例えば、液状の流れを備えた流体の流れの混合の位置の上流においてである。導入のための典型的な位置は、ａ）スプレーノズルの上流に位置した流体用の貯蔵タンク、あるいはｂ）様々な機能を含む前記貯蔵タンクとノズルの間の輸送導管であって導管に沿っていて接続している部分、あるいはｃ）ノズル内の流体用の輸送導管、つまりこの導管の入り口と、ステップ（ｉ）での混合位置の間の位置である。粒子サイズおよび／または形態に係るこれらの位置で液体／流体相の分離を引き起こさないメーキャップ剤を加える結果はほぼ予期できない。

本願発明者は、以下のように認識した。すなわちａ）流量の割合、濃度などのようなノズルのディメンションあるいはパラメータを増加させることによって、あるいはｂ）次々といくつかのノズル／チャンバを運転することによっては、粒子の収益率の高い大規模生産用の生産力の十分なアップスケールに達することは可能ではない。その代わり、いくつかのスプレーノズルを少なくとも部分的に運転することにより、上述の構造におけるスプレーステップに平行させることのほうが、より実現可能である。言いかえれば、上述の生産構造の使用によって、（ｉ）同じ収集チャンバに置かれた２つ以上のスプレーノズル、および／または（ｉｉ）２つ以上のスプレーノズルを含んでいる、２つ以上の収集チャンバ、を持つことになる。

さらなる目的及び利点は、詳細な記述より当業者に理解されるであろう。本発明は、非制限的実施形態として提供される下記図面に関連して記載される。

本発明における利点は、亜臨界流体を利用して粒子を生成する方法と構造問題に関して、従来の技術を改良して生産力および／またはサイズの制御および／または形態に関する問題を解決できることである。

典型的な１つのノズルを有する本発明の構造例を示す図。 好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図１〜３に一致する図。 別の好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図５に一致する図。 ２つ以上のスプレーノズルを含む収集チャンバを示し、収集チャンバを上方から見て示す図 同じく側面を示す図 同一の生産構造に２つ以上の粒子収集チャンバを有する例を示し、収集チャンバを上方から見て示す図 同じく側面を示す図 ２本の共軸の内部輸送導管（１つは溶液用、１つは流体用）に基づいたノズル構造で、合流角度が０°の例を示す図

本願発明者は、本願発明の目的達成について以下のように認識した。混合（ステップ（ｉ））に入る超臨界あるいは亜臨界状態の流体が、得られた粒子のサイズに影響を及ぼす剤を含むことを許される場合、部分的な完成も獲得することができる。つまり、好ましくはいわゆる「メーキャップ剤」、別個の相（液体および例えば流動性の過程）へ流体の、あるいは溶液流動性の混合物の分離を引き起こさずに、である。メーキャップ剤は流体の流れへ接触させることができまる。例えば、液状の流れを備えた流体の流れの混合の位置の上流においてである。導入のための典型的な位置は、ａ）スプレーノズルの上流に位置した流体用の貯蔵タンク、あるいはｂ）様々な機能を含む前記貯蔵タンクとノズルの間の輸送導管であって導管に沿っていて接続している部分、あるいはｃ）ノズル内の流体用の輸送導管、つまりこの導管の入り口と、ステップ（ｉ）での混合位置の間の位置である。粒子サイズおよび／または形態に係るこれらの位置で液体／流体相の分離を引き起こさないメーキャップ剤を加える結果はほぼ予期できない。

本願発明者は、以下のように認識した。すなわちａ）流量の割合、濃度などのようなノズルのディメンションあるいはパラメーターを増加させることによって、あるいはｂ）次々といくつかのノズル／チャンバを運転することによっては、粒子の収益率の高い大規模生産用の生産力の十分なアップスケールに達することは可能ではない。その代わり、いくつかのスプレーノズルを少なくとも部分的に運転することにより、上述の構造におけるスプレーステップに平行させることのほうが、より実現可能である。言いかえれば、上述の生産構造の使用によって、（ｉ）同じ収集チャンバに置かれた２つ以上のスプレーノズル、および／または（ｉｉ）２つ以上のスプレーノズルを含んでいる、２つ以上の収集チャンバ、を持つことになる。

本願発明者はさらに次のことを認識した。超臨界あるいは亜臨界状態の流体中へのメーキャップ剤の取り込み、及び／または、同一の構造内でのスプレーノズルの並行動作を使用された流体の再利用と組み合わせることで、生産工程の収益性および管理可能に関してさらに利点を得られるであろう。

本発明の構造は、２本の共軸の内部輸送導管（１つは溶液用、１つは流体用）に基づいたノズル構造で、合流角度が０°である。図中の参照符号は３桁の数字である。第１の数字は、図番を示し、第２と第３数字は図示した特定の要素を示す。異なる図の中の対応する要素は同じ、第２と第３の数字を符号に含む。

本発明の主な形態は、物質をなす一群の粒子を生成する方法であり、粒子は、サイズ（主として、中間の粒子直径および／または粒子サイズ分布として測定される）および／または形態を予め定義する。この方法は、
（ｉ）スプレーノズル（１０１，２０１，３０１）内でかつ流れている状態下での混合は、溶液（１０２，２０２）の流れがあり、その中で粒子を生ずる物質は、反溶剤の役割をすることができる流体（１０３，２０３）の流れを備えた溶剤に溶かされるか分散していることを条件とし、
また、亜臨界あるいは好ましくは兆臨界の状態で、
（ｉｉ）スプレー（２０４）の形をしているステップ（ｉ）で得られた混合物を、ノズル（１０１，２０１，３０１）のスプレー出口（１０９，２０９，３０９）を通すこと、
そして、（ｉｉｉ）前述の混合物から粒子を分けて収集すること、
というステップを含む。

溶液の流れ（１０２，２０２）および流体の流れ（１０３，２０３）の体積流量速度間の比率および／または溶液での粒子を生ずる物質の濃度が、混合物での粒子の核形成および形成を促進するために選択される。ノズル（１０１，２０１，３０１，４０１，５０１）からは、ステップ（ｉｉｉ）が実行される粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）にスプレー伝播がなされる。ここで言うスプレー伝播は、スプレーが収集チャンバに向けられることを意味する。

本発明の方法は、さらに副次的態様として次のものを含み得る。
Ａ）流体の流れ（１０３，２０３）に、
（ｉｖ）次のサブステップを含むシーケンスを行なうこと：
ａ）ステップ（ｉｉｉ）の間に前述の物質の中で消耗された後に溶液と流体の混合物を集めること、
ｂ）溶液から流体を分離すること、
ｃ）そして、前述の流体の流れ（１０３，２０３）へのサブステップ（ｂ）で分離された流体を再循環させること（１０６，２０６）、
及び／または、
（ｖ）混合位置（１０８）に上流側の位置で流体の流れ（１０３，２０３）に１つ以上のメーキャップ剤（１０７，２０７）を供給すること、
及び／または、
Ｂ）スプレーノズルとスプレー伝播の関係にある１つ、２つ、あるいはそれ以上の粒子収集チャンバを備える同じ生産構造に属する２つ以上の別個のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ．．．、５０１ａ、ｂ．．．）の中で少なくともステップ（ｉ）および（ｉｉ）を同時に行なう。
ここで、
（ａ）同じ粒子収集チャンバ（４０５）とスプレー伝播に置かれた少なくとも２つのノズル、
及び／または、
（ｂ）各々少なくとも１つのノズル（５０１ａ、ｂ．．．）を含んでいる２以上の粒子収集チャンバ（５０５ａ、ｂ．．．）を用いる（ここで、「含んでいる」とは、スプレー伝播の関係に置かれたことを意味する）。

発明の方法は、後述した生産構造で典型的に実施する。いくつかのスプレーノズルおよび粒子収集チャンバがある場合には、それらが同じ生産構造の一部をなす。「同時の」との用語の意味は後述する。
生産された一群の粒子の平均サイズ、サイズ分布および形態は、典型的には、「発明の目的」で記載した範囲内である。
ステップ（ｉ）から（ｉｉｉ）は、またサブステップ（ａ）−（ｃ）がこの順で実行され、おそらくはステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）の間、ステップ（ｉｉ）とステップ（ｉｉｉ）の間、サブステップ（ａ）と（ｂ）、および／またはサブステップ（ｂ）と（ｃ）の間に追加の１ステップ以上を挿入して実施する。生産された一群の粒子の平均サイズ、サイズ分布および形態は、典型的には、「発明の目的」で記載した範囲内である。

ステップ（ｉ）から（ｉｉｉ）は、おそらくはステップ（ｉ）とステップ（ｉｉ）の間及び／またはステップ（ｉｉ）とステップ（ｉｉｉ）の間に追加の１ステップ以上を挿入して実施する。

ズル（１０１，２０１，３０１）を通過する間の圧力低下は、溶液中の溶剤の種類、流体の種類、溶液の体積流量速度及び混合時の流体の流れ速度の間の比率、混合などの流体中のメーキャップ剤の集中および種類、それらは、スプレー出口（１０９，２０９，３０９）で、予め定義したサイズ及び／または形態の粒子を与える核形成および粒子形成を促進するのに有効となるように選択される。好ましくは、流体の流れあるいは流体とメーキャップ剤の混合をなくし、液体／流体相へ相分離を引き起こさないようにする。つまり、１つの過程からなるシステムが好ましい（希望の粒子をプロセスで生じさせたい場合を除く）。

本発明の別の主たる形態は、第１ページの第１段落において定義された方法で使用されるための生産構造（１００）である。その構造は図面に示され、少なくとも以下を含む：
ａ）流体の入り口（１１１，１１３，２１１，２１３）を備えた内部輸送導管（２１０または２１２，３１０、３１２）を持つスプレーノズル（１０１，２０１，３０１）、溶液の入り口（１１１，１１３，２１１，２１３）を備えた内部輸送導管（２１０または２１２，３１０、３１２）、そして、内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の下流で流体と溶液を互いに混合するための混合構造（１１４，２１４，３１４）、及びスプレー出口（１０９，２０９，３０９）、
ｂ）スプレー出口（１０９）を含むチャンバ（１０５）、および溶液流動性の混合物から生成された粒子を分けて収集するための分離機能部（１１５）（すなわち粒子を収集するチャンバ）、そして
ｃ）ノズル（１０１，２０１）の流体入り口（１１１，１１３，２１１，２１３）に流体（１０３，２０３）を転送するためのノズル外部の輸送導管（１１６，２１６）。

前記（ｂ）での用語「含む」は、スプレーは粒子収集チャンバ（１０５）に向けられる。つまり、チャンバとのスプレー伝播関係にある。
本構造の主な特有の特徴は以下の通りのものを含む。
ａ）メーキャップ剤（１０７，２０７）および（または）流体を導入するための１本以上の入り口導管で、あらかじめ混合構造（１１４，２１４）の上流で流体の流れ（１０３，２０３）の位置でプロセス（方法）に使用され（矢印１０６，２０６）、例えばプロセスの流体の流れ（１０３，２０３）の中への入り口／導管（１１７／１３９，２１７／２３９およびそれぞれ１１８／１１９，２１８／２１９）によって導入されるのであって、つまり、及び／または、
ｂ）スプレー伝播関係に置かれている少なくともそれらの２つを備えた２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ・・・、５０１ａ、ｂ・・・）であり、
ｉ）同じ収集チャンバ（４０５）および／または、
ｉｉ）少なくとも１つあるいは２以上のスプレーノズルを含んでいる異なる収集チャンバ（５０５ａ、ｂ・・・）
及び／または
ｃ）少なくとも１つの入り口（１１８，２１８）、つまり混合構造（１１４，２１４）に上流の位置で、流体の流れ（１０３，２０３）へプロセスで使用される流体（１０６，２０６）を再利用するための再利用機能部（１１８＋１１９＋１２０，２１８＋２１９）。

図示されるように、構造（１００）は、さらに、既に言及された流体輸送導管（１１６，２１６）に加えてノズル（１０１，２０１）の溶液を転送するために輸送導管（１２１，２２１）を含む。これらノズル輸送外部導管の一方または両方が、それらの上流の終端に流体あるいは溶液（１２２および１２３、それぞれ）用の貯蔵タンクに接続することができる。さらに、それらは、典型的な温度制御のために適切な機能を備え（例えば、発熱体（１４１）、及び／または圧力および‥例えばバルブやポンプなどのフロー制御手段（１２４ａ、ｂ、ｃ）を含む）、温度、流れ速度及び／また収集チャンバ（１０５）中の要求圧力を維持する。これらはチャンバ（１０５）への流体の流れ（１０３，２０３）の上流側に位置する。例えば準臨界超過あるいは臨界超過の流体及び／または溶液／流体混合物の状態及び／または予め定義した平均サイズ、サイズ分布及び／または生成される粒子の形態を維持する。貯蔵タンク、例えば流体（１２２）タンクは、気圧調節されたチューブの形とすることができ、そのようなチューブに連結可能とするかもしれない。粒子収集チャンバ（１０５）の下流に、溶液／流体混合物から流体、つまり溶剤の中で消耗された流体を分離するための機能部（１２０）が設けてある。この場合、この機能部（１２０）は、典型的にはサイクロンの形をしている。収集チャンバ（１０５）の下流端（出口）と、流体分離機能部（１２０）の上流端は、輸送導管（１２５）によって互いに接続されている。

流体を分離する機能部（１２０）は、典型的にはバルブ（１２８）を備えた出口導管（１２７）を含み、そこから溶液の放出を可能とし、流体（例えば、使い尽くされた）から解放してやり、そして（例えば、使い尽くされた）溶液から流体を解放するための流体用の出口（１２９）をも含む。この位置では、溶液は液状の状態で、流体はガス状態となる。プロセスへ流体を再循環させる変形例では、流体分離機能部（１２０）の流体の出口導管（１１９，２１９）は、入り口導管（１１８，２１８）によって流体の流れ（１０３，２０３）に典型的には接続される。その接続位置は、本明細書の他の個所で述べるように混合構造（１１４，２１４）に対して上流の位置である。

＜スプレーノズル＞
既述のように、スプレーノズルは、スプレー（ジェット）を形成することができる出口（１０９，２０９，３０９）、溶液を流体と混合するための構造部（２１４，３１４）、そして流体およびそれぞれ溶液用の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）を含む。好ましい変形例では、ノズルは、さらに、混合構造（２１４）及び／または、混合構造（２１４）からスプレー出口（１０９）へ混合物をガイドする出口輸送導管（２３０）の一部として微小な混合孔（２１４’）を含む。出口導管（２３０）および混合孔（２１４’）の両方がある場合、それらは、部分的にあるいは完全に一致させ得る。好ましい変形例では、本発明に係る技術分野では既に知られているように、上記導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の１つを他方の内部に入れて好ましくは共軸とする。

混合構造（２１４，３１４）での混合は、流体の流れおよび溶液の流れが合流する際に、混乱体を作成することにより促進される。この目的のために、混合構造は、前方の流れのために、ある種類の後流部分を含み得る。その位置は混合構造の位置かそれより下流で、例えば関係のある導管の設計によって（例えば混合穴として）溶液の流れおよび流体の流れが合流する。そして、急な回転か角度（典型的には３０°以上）及び／または横断面の次元（広くなるか狭くなること）の急な変化でのように機械的な流れ妨害手段を伴う。０から１８０°の範囲で選択された角度βで溶液流れ（２０２，３０２）および流体の流れ（２０３，３０３）が合流する適切な混合構をは含み、それは典型的には混合穴で、合流ポイントの下流にある。角度βの合流が３０°−１５０°の範囲から選択されていることが好ましく、さらに８５°から１０５°が好ましく、９０°が最も好ましい。ほとんどの場合、さらにその意味するものは、溶液と流体用のノズル内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）は、それぞれ、同じ優先権を備えた角度範囲の中から選択されている角度β’で合流している。

好ましいノズル内部輸送導管は共軸である。また、それらは、図２および３に図示されている。これらのノズルは下流の一部分（２３１，３３１）および上流の一部分（２３２，３３２）を持つ。下流の部分は前に妨害します‥‥ノズルの少なくとも１つのノズル内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の下流の終端を流れ、それによって、それは、この終端を通り抜ける流れの流れ方向を円盤状の環状の流れに変形する。それは、外へ向けられ、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）の間に定義されたスロット（２３３，３３３）を通り抜ける放射状の要素を含んでいる。その後、この円盤状の流れは合流角度βで、別の内部輸送導管の流れと合流する。それは、好ましくは、上述した角度と同じ範囲である。合流した流れは、おそらくアキシャル要素を含んでおり、好ましくは放射状に外へ向く環状のスプレー状にノズルから放出される。アキシャル要素が近づいてない場合、スプレー方向は、共軸の内部輸送導管（＝ノズルの）の軸の方向で９０°の角度を定義する。アキシャル要素分が存在する場合、角度は９０°から離れるであろう。個々の内部輸送導管（２１０，２１２）は、それらの他の１つ（混合構造で）、つまりノズル内部輸送導管と合流する場合、流れは下流の部分（２３１，３３１）によって妨害される。その部分は、さらにスロット（２３３，３３３）の一部（２３４＋２３５，３３４＋３３５）を含む。

図２の変形例は、このように下流の部分（２３１）および上流の部分（２３２）（すなわち、流れでより下流の部位と、より上流の部位）を含む。上流の部分（２３２）では、内部輸送導管（２１２）および外部円筒状輸送導管（２１０）があり、外部円筒状輸送導管（２１０）は内部輸送導管（２１２）と共軸である。下流の部分と上流の部分（２３１，２３２）の間に配されたスロット（２３３）は、下流の方向を向いている。環状の円盤状の導管（２３４＋２３５）と、環状の混合構造／混合穴（２１４／２１４」と、混合物のための環状の出口導管（２３０）とで環状のスプレー出口（２０９）が構成される。外部の円筒状の輸送導管（２１０）の中で前に流れる流れは、下流部分（２３１）により妨害され、また円盤状の導管（２３４，２３５）中で放射状に外へ向いた円盤状の環状の流れに変形される。下流の部分（２３１）も、内部の輸送導管（２１２）中の前方への流れを妨害するようになっている。しかし、妨害は下流の部分（２３１）内に起きている。反対方向への円筒状の流れへ内部の流れを変形することによってであり、円筒形状の直径より大きい直径で、オリジナルの外部の流れが流れることによる。この後の流れの変形は、内部の輸送導管（２１２）が前方の拡張部（２３６）を備えた下流の部分（２３１）によりなされる。その部分には円盤状の導管（２３７）が続き、それに、前方の拡張部（２３６）の方向の反対方向を向く円筒状の導管（２３８）が接続している。それゆえ、混合構造（２１４）の上流の終端において外部の輸送導管（２１０）の下流部に円盤状の導管（２３４の＋２３５）の部分（２３４）を合流させることができる。合流角度β’はこの図２では９０°である。他の合流角度とすることもできる。それは、
ａ）下流の部分（２３１）の表面の設計を円筒状の導管（２３８）の軸に関する合流角度を９０°以外の角度とするか、
あるいは
ｂ）円筒状の導管（２３８）を円錐形にすること
で達成できる。
９０°と異なる角度の合流がこの方法で作られる場合対応する湾曲を備えた上流の部分の対になった表面をさらに設計することが適切である。

図３は、内部流体および溶液輸送導管の部分を含んでいない下流に妨害する部分（３３１）を備えた変形例を示す。上流の部分（３３２）は共軸の円筒状の輸送導管（３１０，３１２）で、１つが溶液用、１つが流体用のものを含む。下流の部分（３３１）は、同じ位置で両方の導管中の前方への流れを妨害する。２つの部分の間のスロット（３３３）は、円盤状の導管（３３４の＋３３５）の中で、放射状に外へ向いた円盤状の流れへの円筒状の流れに変形する。それは、環状の混合構造（３１４）の中の外側の円筒状の流れを混合し、混合物の輸送を環状のスプレー出口（３０９）への環状の出口輸送導管（３３０）の中で行うことによる。合流角度βおよびβ’は９０°である。他の合流角度を、円錐形の合流ポイントの下流部分の表面を作ることにより作ることができる。そして、対応する湾曲を備えた上流の部分の対になった表面を設計することも要する。

ノズル変形例として、内部導管（２１０，２１２，３１０，３１２）は共軸であるが、それは溶液の流れ（２０２，３０２）のための内部輸送導管（２１２，３１２）および図に示されるような流体の流れ（２０３，３０３）のための外部輸送導管（２１０，３１０）を使用することが好ましい。
また、内部の輸送導管および外部の輸送導管を含んでいるスプレーノズルの他の変形例では、流れの前方側で妨害する下流側の部分はない。この種のノズルは、あまり好ましくはないかもしれないが、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）の図３および図４の中に示されている。これらの図に示されたノズルの混合構造は、内部の導管（３１）の出口からスタートし、さらにスプレーノズルの出口である外部の導管（４１）の出口まで及ぶ。混合穴は、内部の導管および外部の導管の出口間で定まる。溶液と流体用の輸送導管間の合流する角度は、それぞれ、ほぼ０°になるであろう。符号の数字はＷＯ９５０１２２１（米国特許第５，８５１，４５３号）の中で与えられているものと同じである。さらにＷＯ９６００６１０（米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号）を参照されたい。
ノズルの他の変形例では、溶液／流体の混合物が他の流れと混じり合う。例えば亜臨界の流体か超臨界流体、あるいは液体／溶剤を含んでいるものと混じる。それは、スプレー出口を通って粒子収集チャンバへ入る前である。例えば米国特許第６，４４０，３３７号（ＷＯ９８３６８２５）を参照されたい。
前述のスプレーノズルのスプレー方向は、輸送導管のうちの１つは他方の内部で置かれ、これら輸送導管に関して全く軸方向に沿って及び／または完全に放射状に位置する。

ノズルによる流れ速度の調節は、ノズル（２０１，３０１）における出入部位の圧力差を調節することにより行われる。例えば粒子収集チャンバ（１０５）の下流に位置するバック・プレッシャ調整装置（１２６）を調節し及び／またはノズル上流に位置する圧力規制手段（ポンプ（バルブなど））（１２４ａ、ｂ）からの出力を変更することによって行う。調整可能な流れの妨害がある変形例で、これらは、スプレー出口（２０９，３０９）を通って流れ速度の微妙なチューニングのために使用することができる。例えば図２および３で、および米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）で図示される種類のノズルで、下流の部分（２３１、３３１）と上流の部分（２３２，３３２）の間で形成されたスロット（２３３，３３３）の幅は、それは、１つあるいは２つの部分の両方あるいはいずれかが互いの軸方向に移動可能なように整えることにより典型的には調整可能である。スロットの幅の変更によって、スロット（２３３，３３３）による体積流量速度は変わるであろう。幅による流れ速度の微妙なチューニングは、２つの部分（２３１，２３２，３３１，３３２）が、調整可能な圧縮する力にリンクされるストリング、ガス・クッションあるいは他の弾力がありかつ、または圧縮可能な手段によって互いの方へ押される場合に得られる。米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）をさらに参照されたい。

導管、および前述のノズルの穴の適切なディメンションは、前記引用された特許および特許出願で見つけることができる。
本発明方法で流体がいつ超臨界の状態になるは、超臨界流体を利用し、ノズルのすぐ上流及び下流の構造内の圧力は、使用した流体の臨界圧ｐｃおよび臨界温度Ｔｃ以上であることが典型的である。圧力については、典型的には、（１．０−７．０）ｘｐｃの範囲の圧力で、あるいは１０バール以上の範囲で、２０バール以上が適当であり、好ましくは３０バール以上であり、圧力ｐｃより高く、そして圧力ｐｃより実証値での上限の１００バール、２００バールおよび３００バール高い。ここで、「Ｔｃを上回る」とは、差が０℃の場合を含み、（１．０−４．０）ｘＴｃ内、あるいは５°Ｃ以上の範囲内にあることを典型的には意味し、適切には、Ｔｃを１０℃以上上回り、好ましくは１５°Ｃ以上は上回り、実証値の上限としてはＴｃの１０°Ｃ以上、４０°Ｃ以上および５０°Ｃ以上上回る。亜臨界状態で使用した流体のために、圧力は、上に与えられた範囲内に典型的にあり、また臨界温度より下の温度で、範囲は（０．９−１．０）ｘＴｃのようにする。これは、特に、大気圧および室温（２０−３００Ｃ）でガスである流体に当てはまる。

他の流体については、本発明で利用される圧力および温度はより低く、室温までの温度を包含することができる。そして圧力ｐはさらに低い圧、すなわち大気圧まで下げることができ、例えば、１バール＜ｐ＜２０バールあるいは１．２５バール＜ｐ＜１０バールとすることができる。
ノズルでの適切な圧力低下は、１０から６０バールの範囲で見い出すことができる。例えば１０バール以上だが５０バール以下、例えば４０バールか３０バール以下のようになる。

スプレー出口（２０９，３０９）による流れ速度は、少なくとも７５ｍｌ／分が最小であるように、多くのケースでの好ましい値として５０−２００ｍｌ／分の範囲の中で選択されるべきである。混合構造（１１４，２１４，３１４）の上流端に、粒子を生ずる物質を含んでいる溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の体積流量速度は、典型的にはある値未満となるように、例えば流速の９０％以下、あるいは８０％以下、あるいは７０％以下から選択され、それが一般の圧力および温度で超臨界流体中の溶液の溶剤の飽和を与える。つまり、溶剤／流体相分離は回避されるべきである。適切な典型的な変形では、混合構造（１１４，２１４，３１４）の上流端における溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の体積流量速度は、０．０１−２０％の範囲で見い出すことができる。例えば、流対の流れ（１０３，２０３，３０３）の流れ速度の０．１％以上あるいは０．５％以上、またあるいは１％以上および／または１５％以上あるいは１０％以上あるいは５％以上である。入り口導管（１１７，２１７）での流体の流れとの混合におけるメーキャップ剤（１０７，２０７）の流れの体積流量速度は、粒子を生ずる物質を含んでいる溶液の流れ速度と同じ相対的なパーセンテージの範囲の中から典型的には選択される。典型的には、相分離を引き起こさずに、流れが混合するように選択する。メーキャップ剤が再利用された流体（１０６，２０６）において出現する場合、メーキャップ剤の適切な流れ速度は、入り口導管（１１８，２１８）での流体の速度と比較すると、それは、０．０１−２０％の範囲のより低い部分に見い出すことができる。例えば５％以下、３％以下、あるいは１％以下で、流体分離機能部（１２０）がどれくらい有効か、あるいはさらにメーキャップ剤、媒体などが分離機能部（１２０）のに下流で加えられたことに依存する。

＜粒子収集チャンバ＞
本発明の構造では、少なくとも１つの粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）を備える。粒子収集チャンバは、少なくとも１つのスプレーノズル（１０１，４０１ａ、ｂ．．．、５０１ａ、ｂ．．）を含み得る。

本発明の構造では、少なくとも１つの粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）を備える。粒子収集チャンバは、少なくとも１つのスプレーノズル（１０１，４０１ａ、ｂ．．、５０１ａ、ｂ．．）を含み得る。
図１は、１つの関連するノズルがある粒子収集チャンバの変形例を示す。この変形例は上述した。さらに以下を参照されたい。
図４ａ−ｂでは、スプレー出口（４０９ａ、ｂ．．）で２つ以上のノズル（４０１ａ、ｂ．．）を備える収集チャンバ（４０５）を示す。流体（４１６ａ（ｂ）．．）用の、溶液（４２１ａ、ｂ）用の、およびメーキャップ剤（４３９ａ、ｂ．．．）のための輸送導管は、流体、溶液およびメーキャップ剤用の貯蔵タンクに接続された部位の上流側にそれぞれある。チャンバの下流側に、バック・プレッシャ調整装置（４２６）との出口導管（４２５）がある。出口導管（４２５）は、バック・プレッシャ調整装置の下流に、消耗すべき溶剤／流体の混合物を輸送するか、あるいは分離機能部へ輸送する。分離機のうぶでは、流体は溶剤から分けられ、流体の流れへ戻して再利用される。

同じチャンバ（４０５）の中のノズル（４０１ａ、ｂ．．．）のスプレー出口（４０９ａ（ｂ）．．．）は、同じレベルに典型的には置かれ、チャンバの中心軸のまわりで対称的に位置し、そして円筒状の導管および／または共軸の導管の軸を備えたチャンバの上部で典型的には垂直に向けられ、好ましくは下方への流れ方向に向けられる。チャンバのノズルの数は典型的には１つで、２、３、４あるいは５以上でもよく、典型的には１０または２０が上限である。チャンバの最良なノズルの最大配置数は、チャンバの中心軸に垂直なチャンバ直径によって決定される。２０ｃｍの横断面の直径を持っているチャンバについては、米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）のノズルの最適の最大の数が、７である。これらの７つのノズルは、中心に１つのノズルを配置し、その軸のまわりで対称的にチャンバおよび他の６つのノズルが置かれるべきである。これは、３つのノズルがあるチャンバ用の好ましいポジショニングと類似している。図４を参照されたい。

図５ａ−ｂに示される配置は、２つ以上の収集チャンバ（５０５ａ、ｂ．．．）を含み、収集チャンバ当たり少なくとも１つ、２つ、あるいは以上ノズルを備えている。流体（５１６ａ（ｂ）．．）用、溶液（５２１ａ、ｂ）及びメーキャップ剤（５３９ａ、ｂ．．．）用の外部輸送導管ノズルは上流側にあり、流体、溶液および／またはメーキャップ剤用の貯蔵タンク（図示せず）にそれぞれ接続している。同じ種類の液体、流体および剤用の貯蔵タンクは、ノズル／収集チャンバの配置としては一般的であろう。各チャンバの下流の側に、バック・プレッシャ調整装置（５２６ａ、ｂ．．．）を備えた出口導管（５２５ａ、ｂ．．．）がある。出口導管（５２５ａ、ｂ．．）は、共通の導管（５４２）へのバック・プレッシャ調整装置の前で、あるいは該調整装置の後で合流し得る。それは消耗あるいは分離する機能部に溶剤／流体の混合物を輸送し、その中で、流体は溶剤から分けられ、本構造の流体の流れに戻されて再利用される。

流体あるいは溶液の共通の貯蔵タンクからのいくつかのスプレーノズルへの輸送は、個別の導管によってもなし得る。導管は、分岐のないものとするか、あるいは各ノズルの共通スタート導管による。そのために、１本、２本のあるいはそれ以上の枝導管（主要な枝導管）へ１つ以上の位置で分割する。各導管は、各々１つ以上のスプレーノズルに接続される。主要な枝導管が２つ以上のスプレーノズルに接続される場合、主要な枝導管は、第２の枝導管などへさらに枝分かれさせる。適切な流れおよび／または圧力制御機能を含むことが適切かもしれない。スプレーノズルに結びつく各枝導管の中への溶液および流体の等しい輸送のために、粒子サイズおよび形態に関して受け入れ可能な最下のノズル間の可変性を容易にする。平均サイズ、サイズ分布および形態のためにプリセット（前もって定義した）値に応じる。この種の機能は、収集チャンバおよび／またはポンプおよび／またはバルブの下流のバック・プレッシャ調整装置、および／または上流、下流の部分（２３１，３３１，２３２，３３２）をともに圧する力を規制し、かつ制御するべきである。

図４、５からわかるように、粒子収集チャンバは、少なくともスプレーノズルの高さに、循環用横断部を好ましくは持つ。
本構造での粒子収集チャンバの数は典型的には１典型的には１つで、２、３、４あるいは５以上でもよく、典型的には１０または２０が上限である。
チャンバ（１０５）の下流端に、粒子を生ずる物質に関して消耗し、たとえばチャンバで生成された粒子が全然ない溶液−流体混合物の選択的な出口が典型的にはある。これを達成するために、形成された粒子から混合物を分けるための機能部（１１５）は、フィルタのように、粒子収集チャンバ（１０５）を下流端に典型的には含む。この出口は、典型的には、ノズルのスプレー出口より下のレベルに置かれる。

その場合に生産構造は２つ以上のチャンバおよび／または上述したような２つ以上のノズルを含み、これらのチャンバおよび／またはノズルは順次作動させることができ、それによって、前もって定義したサイズおよび形態の特性を持っている大きな一群の粒子を生成する。言いかえれば、別のチャンバが動作を始めようとしている一方で、１つのチャンバで生成された粒子は収穫され得る。米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）を例えば参照されたい。代わりに、あるいはさらに特別の一群に関しての生産力を増加させるために、いくつかのノズルおよび／または同じ生産構造の中にあるチャンバを、同時に運転することができる。用語「同時」は、２つ以上のチャンバ／ノズルを含む生産構造において、チャンバ／ノズルが利用される期間がｍ少なくとも部分的に、それは、本構造の他のチャンバ／ノズルのうちの１つあるいは２以上によって利用される期間とオーバーラップすることを言う。オーバーラップする部分は、１００％から０％を上まわれば、１％以上、５％以上、１０％以上、２５％以上、あるいは５０％以上もかまわない。正確なものはオーバーラップは実際的な考察に依存するが、生産構造用の最も高い生産力は１００％オーバーラップで達成可能であるべきである。使用されたチェンバースおよびノズの両方とも、連続モードでもまたは同時モードでも本質的には同じであるべきである。

＜メーキャップ剤＞
メーキャップ剤は、流体の状態である場合、亜臨界的な状態あるいは超臨界的な状態であるが、平均サイズ、サイズ分布および／または粒子の形態に影響を及ぼす。

ある種類の典型的なメーキャップ剤は、核形成および／または溶液でのおよび／または溶液流動性の混合物での粒子を生ずる物質の粒子形成を促進する。例えば、粒子を生ずる物質のための反溶剤である。この種の剤は、さらに沈澱剤の役割を果たす。
別の種類の典型的なメーキャップ剤は、粒子を生ずる物質の可溶化を促進する。例えば、それは粒子を生ずる物質のための溶剤である。
典型的なメーキャップ剤は、上述のような粒子を生ずる物質に影響することができる液体中で選択し得る。それらは好ましくは、部分的に混和するか、あるいは亜臨界的な状態あるいは超臨界的な状態の流体および／または溶液の溶剤において溶解可能である。言いかえれば、好ましいメーキャップ剤は、希望の粒子の形成以外の相分離を引き起こさない。剤の候補は、下記の「溶液と流体」の項で示す。溶液の溶剤の１つ以上の構成要素を備えた共沸混合物を形成する液体は、形成された粒子を乾燥させるかもしれないし水和するかもしれない。そのことが特別に興味を引く。

特に、言及する価値があるのは、溶液の溶剤の１つ以上の成分を備えた共沸混合物を形成する液体であり、この液体が、粒子を脱水あるいは水和するかもしれないことである。
メーキャップ剤は、原則としては、流動する流れのどのような位置でも構造へ接触させることができる。たとえば混合構造（１１４）の上流の任意の位置である。その導入は、このように、下記の接続された個別の入り口導管（２１７）によってなされる。

メーキャップ剤は、流体の状態である場合、亜臨界的な状態あるいは超臨界的な状態であるが、平均サイズ、サイズ分布および／または粒子の形態に影響を及ぼす。
ある種類の典型的なメーキャップ剤は、核形成および／または溶液でのおよび／または溶液流動性の混合物での粒子を生ずる物質の粒子形成を促進する。例えば、粒子を生ずる物質のための反溶剤である。この種の剤は、さらに沈澱剤の役割を果たす。
別の種類の典型的なメーキャップ剤は、粒子を生ずる物質の可溶化を促進する。例えば、それは粒子を生ずる物質のための溶剤である。
典型的なメーキャップ剤は、上述のような粒子を生ずる物質に影響することができる液体中で選択し得る。それらは好ましくは、部分的に混和するか、あるいは亜臨界的な状態あるいは超臨界的な状態の流体および／または溶液の溶剤において溶解可能である。言いかえれば、好ましいメーキャップ剤は、希望の粒子の形成以外の相分離を引き起こさない。剤の候補は、下記の「溶液と流体」の項で示す。溶液の溶剤の１つ以上の構成要素を備えた共沸混合物を形成する液体は、形成された粒子を乾燥させるかもしれないし水和するかもしれない。そのことが特別に興味を引く。

特に、言及する価値があるのは、溶液の溶剤の１つ以上の成分を備えた共沸混合物を形成する液体であり、この液体が、粒子を脱水あるいは水和するかもしれないことである。

メーキャップ剤は、原則としては、流動する流れのどのような位置でも構造へ接触させることができる。たとえば混合構造（１１４）の上流の任意の位置でである。その導入は、このように、下記の接続された個別の入り口導管（２１７）によってなされる。
Ａ）流体（ノズル（２０１）内の）用の内部輸送導管（２１０）、
及び／または
Ｂ）加熱萩能部（１４１）中でノズル（１０１，２０１）に例えば流体をガイドする外部輸送導管（１１６，２１６）、
及び／または
Ｃ）外部輸送導管（１１６）の上流の位置での構造、例えば流体用の外部輸送導管（１１６）の上流端で外部輸送導管（１１６）に沿って置かれた加熱位置（１４１）に直接あるいは間接的に取り付けられる液体貯蔵タンク（１２２）。
メーキャップ剤は、システムに、あるいは１つ以上の他の構成要素と結合して単独で加えられ得る。これらの他の構成要素は他のメーキャップ剤を包含し得る。それは、好ましくは流体と混和する媒体および／または、関係のあるメーキャップ剤などのための溶剤である。これは、流体が、メーキャップ剤のために媒体として使用されてもよいことを含む。メーキャップ剤の導入のために使用された構成は、亜臨界あるいは超臨界の状態かもしれない。メーキャップ剤を流体の流れ（１０３）に加える導管（１３９，２３９）は、流体の流れ（１０３）に関する流れ速度の制御のために、適切なバルブ機能、ポンプおよび他の機能（１４０，２４０）を装備している。
メーキャップ剤が加えられる好ましい位置は、ノズルに流体を転送する外部輸送導管（１１６，２１６）内である。

メーキャップ剤の追加は、流体の流れの１つ、２つのあるいはそれ以上の位置で行ってもよい。異なる剤あるいは同じ剤は異なる位置で接触させら得る。
メーキャップ剤を加える１つの方法は、ステップ（ｉｉｉ）後の流体が溶剤／溶液から分離され、メーキャップ剤がシステム／構造へ接触させられる位置のうちの１つへ循環処理させられるのであれば、実行可能である。多くの場合では、このように循環処理される流体は、物質が最初に溶かされたか分散した残余の量の溶剤を含むであろう。これらの残余量は典型的には粒子サイズおよび／またはメーキャップ剤の役割を果たし、そのために形成された粒子の形態に影響を及ぼすであろう。それは、やはり循環処理される流体に、主たる流体の流れへ戻す輸送の間に、別のメーキャップ剤を加えることである。つまり循環処理するための導管（１１９）にこの種の剤を加えることである。
流体の流れと受け入れられるメーキャップ剤の割合は、本明細の他の箇所で述べる。

＜流体の流れおよび溶液の流れ＞
超臨界流体として使用することができる、実例となる流体は、室温と気圧で典型的にガスである。それらが、溶剤に分散されている物質であって、粒子を生ずる物質に対する、剤および反溶剤をスプレーすること役割を果たすことができることで典型的には選択されている。それらが選ぶことができる特定の合成物／成分は、二酸化炭素（Ｐｃ＝７４バールおよびＴｃ＝３１°Ｃ）、亜酸化窒素（Ｐｃ＝７２バールおよびＴｃ＝３６°Ｃ）、六フッ化硫黄（Ｐｃ＝３７バールおよびＴｃ＝４５°Ｃ）、エタン（Ｐｃ＝４８バールおよびＴｃ＝３２°Ｃ）、エチレン（Ｐｃ＝５１バールおよびＴｃ＝１０°Ｃ（キセノン（Ｐｃ＝５８バールおよびＴｃ＝１６°Ｃ））、トリフルオロメタン（ｐｃ＝４７バールおよびＴｃ＝２６°Ｃ）およびクロロトリフルオロメタン（ｐｃ＝３９バールおよびＴｃ＝２９°Ｃ）および混合物である。前記Ｐｃは、臨界圧を、Ｔｃは臨界温度である。

実例となる亜臨界流体は室温と大気圧で液体である。
超臨界流体に関するのと同じ方法で、溶液に溶かされた、粒子を形成する物質に対する、剤および反溶剤をスプレーにする能力によって典型的には選ばれる。
実例となる溶剤は、液状の状態に典型的にありが、室温と大気圧で揮発性を有する。さらに、それらは、溶液流れのプロセス温度で溶液に溶かされた形態で粒子を生ずる物質を典型的には維持することができる。つまり、溶かされた物質の濃度は物質の飽和濃度未満であり、典型的には、混合構造の上流に印加された圧力および温度で、圧力と温度の飽和濃度の８０％である。溶液中の粒子を形成する物質の適切な濃度は、それらは、典型的には２０％以下の範囲、たとえば１０％以下、あるいは５％以下、あるいは３％以下であり、下限は００５％あるいは０．１％（すべてｗ／ｖ％）である。本発明の説明中で、溶剤には典型的な用語「揮発性」は大気圧下で１５０°Ｃ以下の沸点、たとえば１１０°Ｃ以下あるいは１００°Ｃ以下でのものである。例としては、非水性の無機溶剤と同様に水も含む無機溶剤、および対称及び非対称Ｃ１−５ジアルキルケトンを含む有機溶媒である。たとえばアセトン、ブタノン、ペンタノン、対称及び非対称Ｃ１−５ジアルキルエーテルなど、たとえばジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルペンチルエーテル、エチルプロピルエーテルなど、フッ素で処理された形態および様々な第一の、第二、第三の形態を含むＣ１−５アルカノール、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよび様々なブタノール、ペンタノールなどのように、Ｃ１−５カルボン酸、Ｃ１−５アルキルエステル、たとえば、エチルアセテート、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、アクリロニトリルなどである。潜在的に有用なフッ素で処理されたアルカノールはトリフルオロエタノールである。用語「溶剤」は、混和する液体の混合物を含む。

＜粒子を生じさせる物質＞
ここで、用語「物質」は広く単一の合成物を含めて、本発明の情況中で解釈されるあろう。合成物の混合物も同様である。たとえ、変質させられる典型的な物質が、単一の合成物あるいは同様の化学的および物理的な特性がある合成物の混合物を意味するとしてもである。本発明の方法で粒子に変質される多くの物質は、それらは生物学的にアクティブであり、あるいは媒体、添加剤、賦形剤として作用し、粒子は本発明によるそれらの生産の後に組み入れられる。最も重要な物質は薬理学的な意味して使用され、たいていは「生物学的に活発な」という用語は、「治療上有効な」ことを意味する。物質は、本発明で使用される溶液で希望の濃度で溶ける水溶性あるいは水不溶性のものであり得る。それらはポリペプチド構造および／またはヌクレオチド構造のような非ポリペプチド構造を示すかもしれまない。たとえば、炭水化物構造、脂質構造、ステロイド構造、ホルモン、鎮静剤、抗炎症性の物質などである。

本発明の薬学的製剤は、オプションの薬学的に許容し得るキャリアー／媒体、添加物などと一緒に製剤時に組み入れられる治療上有効な成分（薬）を含む。式中の成分の少なくとも１つ、典型的には治療上有効な成分、たとえば薬、あるいは媒体あるいは添加剤のような成分は、本明細書に示した方法によって製造された粒子の形で使用される。典型的な製剤形態は、タブレット、カプセル、錠剤、ペレット、ばらつき、噴霧、軟膏、溶液などである。

＜実験＞
実験例１：
セトン中の２％のｗ／ｖブデソニド液を、図１の構造に置かれた図２のノズルへ導入し（再使用可能性を除く）、メーキャップ剤４．２ｍｌ／ｍｉｎのアセトンで緩和された１２５ｇ／ｍｉｎの超臨界二酸化炭素（約１５０ｍｌ／ｍｉｎ）と一緒に、個別の高速液体クロマトグラフィーポンプを１．４ｍｌ／ｍｉｎ使用した。このシステムでの圧力は１００気圧であった。また、温度は６０℃であった。流れはすべて、粒子収集チャンバ中で形成され、収集されたノズルおよびブデソニドパウダーと接触する。超臨界二酸化炭素とアセトンはバック・プレッシャ調整装置出口経由で排出した。その後、さらに洗浄プロセスを超臨界二酸化炭素中で混合された溶剤を除去するために行なった。洗浄プロセスの後に、ＣＯ２は、チャンバからゆっくり流出させた。一旦ＣＯ２が完全に削除されたならば、フィルタ上の、および壁上の粒子を分析のために収集した。粒子は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（商品名：モールヴァン・インストルメンツ株式会社製（ウースタシア、英国））のレーザー回析によって特徴を見た。

実験例２：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、２．１ｍｌ／分と最小だったメーキャップ剤の流れ速度を除いて、実験例１と同じ値にセットした。

実験例３：
さらなる実験を再現性の制御のために実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。

実験例４：
またさらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、１．４ｍｌ／時間だったメーキャップ剤の流れ速度を除いて、実験例１と同じ値にセットした。

実験例５：
またさらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。使用したノズルは、同じ種類の新しい生産ノズルに交換した。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。

実験例１から５の結果を下表に示す。

＊各コラムｄ（０．１）、ｄ（０．５）およびｄ（０．９）は、それぞれ分析された資料の１０％、５０％および９０％までのうちで最も小さな粒子の直径を示す。ｄ（０．５）のコラムに見合う価値は本明細書中で示した一群の平均粒径と呼び得るであろう。

以上本発明について説明し、本発明の作用する具体例に関して記述し、指摘てきたが、本発明はその精神から外れずに、様々な変更、修正、代用および省略を行なうことができることは当業者には理解されるであろう。本発明は、したがって、特許請求の範囲に係る発明との等価物を包含するものである。

本発明は、溶媒に溶解されるか、あるいは分散された粒子形成物質を含む溶液からの、所定のサイズおよび／または形態の一群の粒子の制御された生産方法に関する。本発明の方法は、ｉ）溶液を、典型的には亜臨界状態にあり、より望ましくは超臨界状態にある流体と、スプレーノズル内で混合する工程と、ｉｉ）ノズルのスプレー出口を通して噴流（スプレー）として混合物をノズルから排出させる工程と、ｉｉｉ）形成された粒子を混合物から分離して収集する工程と、を備える。核生成および粒子形成は、ノズル内での混合の後に生じる。

また、本発明は、ａ）既述の方法で生産された粒子のサイズおよび形態の特性を制御する方法、ｂ）本発明の方法で使用することができる構成、および、ｃ）本明細書で与えられた方法によって製造された粒子が組み入れられた薬学的製剤に関する。

形成された粒子は、典型的には、生体内で使用するための混合物に使用することが意図されているが、他の使用方法もまた可能である。

「制御された」または「制御する」との用語は、主として、平均粒径、粒径分布などのサイズ特性、および、形態についての粒子間均質性（つまり、例えば非晶質の性質および／または結晶質の性質の程度などの、個々の粒子の結晶特性））に関して、粒子が予め定められた限度内にある群（バッチ）の反復可能な生産をいう。

本明細書で引用したすべての特許および特許出願は、参照によって、それらの全体が本明細書に組み入れられる。

上述した包括的な粒子形成技術には、超臨界流体溶液促進分散（ＳＥＤＳ技術）が含まれる。ＳＥＤＳは、本発明が特によく適合される技術である。使用することができるノズルを含む様々な構成は、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）、米国特許第６，４４０，３３７号（ＷＯ９８３６８２５）、ＷＯ９９４４７３３、米国特許第６，５７６，２６２号（ＷＯ９９５９７１０）、米国特許第７，１５０，７６６号および米国特許第６，８６０，９０７号（ＷＯ０１０３８２１）、ＷＯ０１１５６６４、米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）などに記載されている。

これまでに使用されたＳＥＤＳ技術は、主に実験室規模の生産のために実施されてきた。パイロットプラント規模にスケールアップする場合には、十分に小さな粒子（平均サイズ）および／または十分に狭い粒径分布を有する粒子を得るに際して、問題は増加している。

粒子形成物質のための溶媒は、溶解特性、および、微粒子状態に変態されるべき物質の種類に応じて、水性または非水性であった。水性の溶媒については、非水性の溶媒よりも、粒径および粒径分布の問題がより明白であった。水性の溶媒は、最初に形成される粒子が凝集する傾向が強いためである。生物活性物質、例えば、ほとんどの蛋白質（活性のために特定の三次元構造が必要になる）や、他の生重合体では、非水性の溶媒および／または有機溶媒はしばしば性質を変えてしまうので、通常は、水性溶媒が好まれる。

典型的なスプレーノズルは、溶液用および流体用の個別の内部導管を有していた。これらの導管は、ノズルのスプレー出口の上流の、あるいは、スプレー出口のところの、混合構成内で合流していた。典型的な変形例では、少なくとも、スプレー出口および／または混合構成に接近する場合に、導管のうちの一方は、他方の導管の内部に配置され、例えば、外側導管は、円筒状であり、内側導管と同軸であって、そして２本の導管間の、および２つの流れ間の合流角度は、本質的に０°である。ノズルは、典型的には、チャンバ（粒子収集チャンバ）内に配置され、チャンバ内において、形成された粒子は、使用された溶媒および流体から分離され、収集されていた。粒子の生産性は低かった。スケールアップすることは、主として下記の事実に起因して困難であった。すなわち、粒子サイズ特性および／または形態が、ノズル・パラメータを増加させることにより生産力を増加させる場合に変わるためである。こうしたノズル・パラメータは、例えば、流速、内側導管の寸法、溶液などでの粒子形成物質の濃度である。粒子の平均粒径および粒度分布用の達成可能な範囲は、多くの物質について不十分であり、特に、製薬に使用することが意図される粒子には不十分であった。これらの問題は、所望の平均粒径がμｍ域の最も低い部分、例えば、５μｍ以下または３μｍ以下といった１０μｍ以下の領域にある群で最も顕著である。

これらの問題に対する有望な解決策は、ＷＯ２００５０６１０９０の中で示されたスプレーノズルによって与えられる。このノズルでは、超臨界または亜臨界の流体流れは、３０°から１５０°の範囲にある角度βで、物質を含んでいる溶液流れと合流する。最も重要な変形例では、これらの流れのうちの一方、例えば溶液流れのフローは、合流ポイントにおいて、円筒状であり、この円筒状のフローの軸線方向と一致する方向であり、一方、他方の流れのフローは、環状であり、円筒状のフローの軸線に位置する中心に関して径方向外側に向けられている。ＷＯ２００５０６１０９０号公報の図１〜図３を参照されたい。ＷＯ２００５０６１０９０号公報に示されたノズルの構成によって、生産性を増大させ、形態ならびに平均粒径および粒径分布の制御を改善することが容易になる。したがって、平均粒径を下げ、より狭い粒径分布を有する群を用意することが可能となった。このノズルで得られる有望な成果にもかかわらず、より多様な物質およびそれらの異なる用途をカバーするために、さらに高い生産性、および／または、粒径および形態のより広範囲での制御を容易にする改良の必要性がまだ存在する。

エタノールのような水混和性有機溶媒は、流体への水の抽出を容易にし、それによって核生成および粒子形成を促進するために、粒子形成物質を含んでいる溶液内に調整剤として含まれている。例えば、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）を参照されたい。他の変形例では、超臨界流体が調整剤を含んでいる。
米国特許第７，１０８，８６７号および米国特許出願第２００７００９６０４号（ＷＯ２００２０５８６７４）はプロセスについて記述している。このプロセスでは、粒子形成物質は、マイナスの温度依存性を有する溶解性を有する薬剤（agent）とともに水に溶解され、超臨界流体は、水混和性と超臨界流体混和性との両方を有する液体を含んでいる。そのプロセスは、薬剤の雲り点よりも高い温度で行なわれる。
米国特許第６，４６１，６４２号（ＷＯ００３０６１３）は、プロセスについて記述している。このプロセスでは、粒子形成物質を含んでいる溶液と混合する前に、水が超臨界流体に含まれている。
さらに、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）を参照されたい。

溶媒を含んでいる超臨界流体も、予め生成された粒子を修正するために使用されてきた。米国特許６，４７５，５２４（ＷＯ００３０６１４）を参照されたい。

超臨界流体を再循環すること、および／または、いくつかの粒子収集チャンバを備える構成においてＳＥＤＳプロセスを実施することは、ＷＯ９５０１２２１およびＷＯ９６００６１０で示唆されている。チャンバは、１つのチャンバから採取されて、別のチャンバが起動されるように順次稼働されること、すなわち、一種の連続的なプロセスが示唆されている。

米国特許第５，８５１，４５３号公報（ＷＯ９５０１２２１） 米国特許第６，０６３，１８８号公報 ＷＯ９６００６１０ 米国特許第６，４４０，３３７号公報（ＷＯ９８３６８２５） ＷＯ９９４４７３３ 米国特許第６，５７６，２６２号公報（ＷＯ９９５９７１０） 米国特許第７，１５０，７６６号公報 米国特許第６，８６０，９０７号公報（ＷＯ０１０３８２１） ＷＯ０１１５６６４ ＷＯ２００５０６１０９０ ＷＯ０１０３８２１ 米国特許第７，１０８，８６７号公報 ＷＯ２００２０５８６７４ 米国特許第６，４６１，６４２号公報（ＷＯ００３０６１３） 米国６，４７５，５２４号公報ＷＯ００３０６１４公報）

本発明の主要な目的は、上記の問題の少なくとも１つに関しての改良を提供することであり、特に、生産性、および／または、サイズおよび／または形態の制御に関する問題を解決することである。

別の目的は、粒子群を制御可能に生産することである。各群の粒子は、以下の通りである。
ａ）０．１μｍあるいは０．５μｍを下限とし、２０μｍ以下の範囲、例えば１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下または２μｍ以下の平均粒径、および／または、
ｂ）粒子の８０％以上が、３０μｍ以下の幅の範囲、例えば２０μｍ以下、１５μｍ以下、１０μｍ以下、５μｍ以下、３μｍ以下または２μｍ以下の範囲にある粒径分布。例えば１μｍ以下または０．５μｍ以下のように、さらに幅が小さい一群を考えることができ、それらの粒子群は好ましくは３μｍ以下の平均粒径である、および／または、
ｃ）粒子の少なくとも８０％以上が、７５％以下の幅を有するサイズの範囲内、例えば、平均粒径の±５０％以下または±２５％以下である粒径分布。

この明細中の用語「粒子サイズ」、「粒径」および「粒径分布」は、後述する実験部分（モールヴァン・インストルメンツ株式会社（ウースタシア、英国）のＭａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（商標）の使用によるレーザー回析）で与えられる値を指す。「平均粒子サイズ」あるいは「平均粒径」の意味についても実験部分を参照されたい。

他の副次的目的は、粒子群の生産を制御することを可能にすることである。かかる制御では、各群は、形態的特徴に関して改善された粒子間均質性を備えた粒子を有しており、その特徴は、例えば、結晶タイプ、または、非結晶質および／または結晶特性の程度である。換言すれば、この副次的目的は、典型的には、個々の粒子群の５０％以上、例えば６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上または９５％以上が、非結晶質および結晶の特徴間、および／または、異なる結晶形態間で同じバランスを有する群の生産を意味する。

他の副次的目的は、生産される粒子を分離し収集するために使用されるチャンバ当たり、または、１つ以上の粒子収集チャンバが存在する生産構成当たり、０．５ｇ／ｈ以上、例えば、１．０ｇ／ｈ以上、２．０ｇ／ｈ以上、５．０ｇ／ｈ以上または１０ｇ／ｈ以上の生産性で粒子群を制御可能に生産することを可能とすることである。この副次的目的は、これらの範囲が実現可能な生産構成を提供することを含む。

他の副次的目的は、上述の目的および／または上述の副次的目的の２つ以上の組み合わせを達成することである。好ましい組み合わせは上述のような生産性レベルを伴う。

図中の参照符号は３桁の数字である。１番目の数字は、図番を示し、２番目および３番目の数字は、特定の要素を示す。異なる図中の対応する要素は、ルールとして、同じ、２番目および３番目の数字を符号に含む。

本願発明者は以下の認識に至った。上記で明示された方法について、これらの目的は、混合工程（工程（ｉ））に入る亜臨界または超臨界の流体が、得られる粒子のサイズに影響を与える薬剤、すなわち、いわゆるメイクアップ薬剤を含有することが許容される場合に達成されることができ、好ましくは、流体の分離、または、溶液と流体との混合物の異なる相（例えば、液相および流体相）への分離を生じることがない。メイクアップ薬剤は、流体流れ、すなわち、流体流れと液体流れとの混合位置よりも上流に導入され得る。典型的な導入位置は、ａ）スプレーノズルの上流に位置する流体用貯留タンク、または、ｂ）そのような貯留タンクと様々な機能を有するノズルとの間の移送導管（ノズルは、導管の一部であってもよいし、導管に接続（導管に沿って配置）されてもよい）、または、ｃ）ノズル内の流体用の移送導管まで、すなわち、この導管の入口と、工程（ｉ）の混合位置との間である。これらの位置での液体／流体相分離を生じさせないというメイクアップ薬剤を添加する効果は、粒子サイズおよび／または形態に関して、非常に大きく予想外である。

また、本願発明者は、以下の認識に至った。すなわち、ａ）流量、濃度などのようなノズルの次元すなわちパラメータを増加させることによって、あるいは、ｂ）いくつかのノズル／チャンバを順次稼働させることによっては、収益率の高い粒子大規模生産について十分にスケールアップされた生産性に達することは可能ではない。その代わり、いくつかのスプレーノズルを少なくとも部分的に並行的に稼働させることにより、上述の構成におけるスプレー工程を並行させることが、より実現可能である。言い換えれば、（ｉ）同一の収集チャンバに配置された２つ以上のスプレーノズル、および／または、（ｉｉ）１つ、２つまたはそれ以上のスプレーノズルを収容する２つ以上の収集チャンバが存在する生産構成を使用することによる。

また、本願発明者は、以下の認識に至った。すなわち、メイクアップ薬剤を亜臨界または超臨界の流体に組み入れること、および／または、使用される流体の再循環と組み合わせて同一の構成内で複数のスプレーノズルを並行的に稼働させることは、生産プロセスの利益性および可制御性に関してさらなる利点を達成する。

１つのノズルを有する典型的な本発明の構造例を示す図。 好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０の図１〜３に対応する図。 別の好ましいノズルを示し、ＷＯ２００５０６１０９０の図５に対応する図。 ２つ以上のスプレーノズルを収容する収集チャンバを示しており、収集チャンバを上方から示す図。 ２つ以上のスプレーノズルを収容する収集チャンバを示しており、側面を示す図。 同一の生産構成の２つ以上の粒子収集チャンバが存在する様子を示しており、収集チャンバを上方から示す図。 同一の生産構成の２つ以上の粒子収集チャンバが存在する様子を示しており、それらの側面を示す図。

本発明の主な態様は、所定のサイズ（主に、平均粒径および／または粒径分布として測定される）および／または形態を有する物質の一群の粒子を生産する方法である。この方法は、
（ｉ）スプレーノズル（１０１，２０１、３０１）内において、流れ条件下で、粒子形成物質が溶媒内に溶解または分散した溶液流れ（１０２，２０２）と、逆溶剤として作用することができるとともに、亜臨界状態、または、より好ましくは超臨界状態にある流体流れ（１０３，２０３）と、を混合する工程と、
（ｉｉ）工程（ｉ）で得られた混合物を、スプレー（２０４）の形態で、ノズル（１０１，２０１，３０１）のスプレー出口（１０９，２０９，３０９）を通過させる工程と、
（ｉｉｉ）混合物から粒子を分離して収集する工程と、
を備える。溶液流れ（１０２，２０２）における体積流量と流体流れ（１０３，２０３）における体積流量との割合、および／または、溶液内における粒子形成物質の濃度は、混合物における粒子の核生成および粒子形成を促進するために選択される。ノズル（１０１，２０１，３０１，４０１，５０１）は、工程（ｉｉｉ）が実施される粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）とスプレー連通する。ここでのスプレー連通とは、スプレーが収集チャンバ内に向けられていることを意味する。

この方法の主な特有の特徴は、
Ａ）追加工程であって、
（ｉｖ）ａ）前記工程（ｉｉｉ）の間に前記物質中で消費された後に溶液と流体との混合物を収集するサブ工程と、ｂ）流体を溶媒から分離するサブ工程と、ｃ）サブ工程（ｂ）において分離された流体を流体流れ（１０３，２０３）に再循環させるサブ工程（１０６，２０６）と、を有するシーケンスを実行する工程、および／または
（ｖ）１つ以上のメイクアップ薬剤（１０７，２０７）を流体流れ（１０３，２０３）に、すなわち、混合位置（１０８）の上流の位置に供給する工程と
を備える追加工程、および／または、
Ｂ）同一の生産構成に属する、分離した２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ，ｂ，・・・，５０１ａ，ｂ・・・）内で少なくとも工程（ｉ）と工程（ｉｉ）とを同時に実施する工程と
を備え、
同一の生産構成には、
（ａ）同一の粒子収集チャンバ（４０５）とスプレー連通して配置された少なくとも２つのノズル、および／または、
（ｂ）少なくとも１つのノズル（５０１ａ，ｂ・・・）を備える（スプレー連通した状態で配置される）２つ以上の粒子収集チャンバ（５０５ａ，ｂ・・・）の各々
とともにスプレーノズルとスプレー連通する１つ、２つまたはそれ以上の粒子収集チャンバが存在する。

本方法は、典型的には、後述する生産構成において実施される。いくつかのスプレーノズルおよび粒子収集チャンバの場合には、それらは同一の生産構成の一部分をなす。「同時の」との用語の意味は後述する。

生産された粒子群の平均サイズ、サイズ分布および形態は、典型的には、見出し「発明の目的」で記載した範囲内である。

工程（ｉ）〜（ｉｉｉ）およびサブ工程（ａ）〜（ｃ）は、この順で実行され、場合によっては、工程（ｉ）と工程（ｉｉ）との間、工程（ｉｉ）と工程（ｉｉｉ）との間、サブ工程（ａ）と（ｂ）との間、および／または、サブ工程（ｂ）と（ｃ）との間に、追加的な１つ以上の工程が挿入される。

ノズル（１０１，２０１，３０１）の前後での圧力低下、溶液中の溶媒の種類、流体の種類、混合での溶液流れおよび流体流れの体積流量の割合、混合での流体中のメイクアップ薬剤（単数または複数）の濃度および種類などは、スプレー出口（１０９，２０９，３０９）で、所定のサイズおよび／または形態の粒子を与える核生成および粒子形成を促進するのに有効となるように選択される。好ましくは、メイクアップ薬剤と流体流れとの混合、および、流体流れと溶液流れとの混合が、液相／流体相へ相分離を引き起こさないようにする。つまり、単一の相の系が好ましい（プロセスで形成される所望の粒子を除く）。

本発明の別の主たる態様は、この方法で使用されるための生産構成（１００）である。その構成は、図面に示されており、少なくとも
ａ）流体の入口（１１１，１１３，２１１，２１３）を有する内部移送導管（２１０または２１２、３１０または３１２）と、溶液の入口（１１１，１１３，２１１，２１３）を有する内部移送導管（２１０または２１２、３１０または３１２）と、内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の下流で流体と溶液とを互いに混合するための混合構成（１１４，２１４，３１４）と、を備えるスプレーノズル（１０１，２０１，３０１）と、スプレー出口（１０９，２０９，３０９）と、
ｂ）スプレー出口（１０９）と、生成された粒子を溶液と流体との混合物から分離し収集するための分離機能部（１１５）（すなわち粒子収集チャンバ）と、を収容するチャンバ（１０５）と、
ｃ）ノズル（１０１，２０１）の流体入口（１１１，１１３，２１１，２１３）に流体（１０３，２０３）を移動させるための、ノズル外部の移送導管（１１６，２１６）と
を備える。
前記（ｂ）での用語「収容する」は、スプレーが粒子収集チャンバ（１０５）に向けられること、つまり、チャンバとスプレー連通することを意味している。

本構成の主な特有の特徴は、本構成が、
ａ）メイクアップ薬剤（１０７，２０７）、および／または、混合構成（１１４，２１４）の上流の流体流れ（１０３，２０３）における所定位置でプロセス（方法）に以前使用された流体（１０６，２０６）を、例えば、入口／導管（１１７／１３９，２１７／２３９および１１８／１１９，２１８／２１９のそれぞれ）を介してプロセスの流体流れ（１０３，２０３）へ導入するための１つ以上の入口導管、および／または、
ｂ）２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ，ｂ・・・，５０１ａ，ｂ・・・）であって、それらのうちの少なくとも２つが、
ｉ）同一の収集チャンバ（４０５）、および／または、
ｉｉ）少なくとも１つ２つまたはそれ以上のスプレーノズルを収容する異なる収集チャンバ（５０５ａ，ｂ・・・）
とスプレー連通して配置される２つ以上のスプレーノズル（４０１ａ，ｂ・・・，５０１ａ，ｂ・・・）、および／または、
ｃ）プロセスにおいて使用された流体（１０６，２０６）を少なくとも１つの入口（１１８，２１８）を介して流体流れ（１０３，２０３）へ、すなわち、混合構成（１１４，２１４）の上流の所定位置において循環させるための循環機能部（１１８＋１１９＋１２０，２１８＋２１９）
を備えていることである。

図示されるように、構成（１００）は、さらに、既に言及された流体移送導管（１１６，２１６）に加えて、ノズル（１０１，２０１）まで溶液を移動させるための移送導管（１２１，２２１）を備えている。これらノズル外部移送導管の一方または両方は、それらの上流端において、流体あるいは溶液（１２２および１２３のそれぞれ）用の貯留タンクに接続され得る。さらに、それらは、典型的には、収集チャンバ（１０５）およびこのチャンバ（１０５）の上流の流体流れ（１０３，２０３）において必要とされる温度、流速および／または圧力を支援するために、例えば、亜臨界または超臨界状態の流体、および／または、溶液と流体との混合物、および／または、製造されるべき粒子の所定の平均サイズ、サイズ分布および／または形態を支援するために、適切な温度制御機能部（例えば、発熱体（１４１）を含む）および／または圧力制御機能部およびフロー制御部（１２４ａ，ｂ，ｃ）（例えば、バルブやポンプなどを含む）を備えている。貯留タンク、例えば流体用タンク（１２２）は、圧力調節されたチューブの形態とすることができ、あるいは、そのようなチューブに接続可能であってもよい。

粒子収集チャンバ（１０５）の下流において、好ましくは、溶液と流体との混合物から流体を分離するための、すなわち、溶媒中で消費された流体を与えるための機能部（１２０）が設けてある。この場合、この機能部（１２０）は、典型的にはサイクロンの形態をしている。収集チャンバ（１０５）の下流端（出口）と、流体分離機能部（１２０）の上流端とは、移送導管（１２５）を介して互いに接続されている。移送導管（１２５）は、典型的には、スプレー出口（１０９）を通る流速を可変にするための背圧調節器（１２６）を備えている。流体分離機能部（１２０）は、典型的には、流体から解放された（消費された）溶媒の排出を可能にするためのバルブ（１２８）を有する出口導管（１２７）と、溶媒から解放された（消費された）流体用の出口（１２９）と、を備えている。この位置では、溶媒は液状であり、流体はガス状である。プロセスへ流体を再循環させるように構成された変形例では、流体分離機能部（１２０）の流体出口導管（１１９，２１９）は、典型的には、入口導管（１１８，２１８）を介して流体流れ（１０３，２０３）に、すなわち、本明細書の他の個所で述べるように混合構成（１１４，２１４）の上流の所定位置において、接続される。

＜スプレーノズル＞
既述のように、スプレーノズルは、スプレー（ジェット）を形成することができる出口（１０９，２０９，３０９）と、溶液を流体と混合するための構成（２１４，３１４）と、流体および溶液用の内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）と、を備えている。好ましい変形例では、ノズルは、さらに、混合構成（２１４）の一部分としての混合微小孔（２１４’）、および／または、混合構成（２１４）からスプレー出口（１０９）へ混合物を導く出口移送導管（２３０）を備える。出口導管（２３０）および混合孔（２１４’）の両方がある場合、それらは、部分的にあるいは完全に一致し得る。好ましい変形例では、本技術分野で公知のスプレーノズルについて上述したように、上記移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の１つは、他の移送導管の内部にあり、好ましくは、互いに同軸である。

混合構成（２１４，３１４）での混合は、流体流れと溶液流れとが合流する際に乱流を作り出すことによって促進される。この目的のために、例えば、機械的な流れ障害手段、例えば、急激な方向転換または曲がり（典型的には３０°以上）、および／または、断面寸法における急激な変化（広くなるか、狭くなる）に関連させて（例えば、混合孔として）導管を構成することによって、混合構成は、溶液流れと流体流れとが合流する位置で、または、その下流で、前方流についてのある種の障壁となる。適切な混合構成では、溶液流れ（２０２，３０２）と流体流れ（２０３，３０３）とが、０°から１８０°の範囲内で選択される角度βで合流し、典型的には、合流地点の下流に混合孔を有する。好ましい合流角度βは、３０°〜１５０°、例えば、８５°〜１０５°の範囲から選択されることが好ましく、最も好ましくは、９０°である。ほとんどの場合、これは、また、溶液および流体用のノズル内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）が、それぞれ、同じ優先度でこれらの範囲から選択される角度β’で合流することを意味する。

好ましいノズル内部移送導管は、同軸であり、図２および３に図示されている。図２に記載されたタイプは、優先度が高い。これらのノズルは、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）とを有している。下流部分は、ノズル内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの少なくとも１つの下流端を通る前方流を妨害し、それによって、この端を通ってディスク状の環状流れに入る流れの方向が変えられる。環状流れは、径方向外向きの成分を有しており、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）との間に形成されるスロット（２３３，３３３）を通る。このディスク状の流れは、次に、他の内部移送導管の流れと合流角度βで合流する。合流角度βは、同様の優先度をもって、上記の範囲内にある。合流した流れは、環状スプレーとしてノズルから出る。環状スプレーは、好ましくは径方向外側に向けられ、場合によっては、軸線方向成分を有している。軸線方向成分がない場合には、スプレー方向は、同軸の内部移送導管（ノズルの）の軸線方向に対して９０°の角度を形成する。軸方向成分がある場合には、この角度は、９０度から逸脱する。内部移送導管（２１０，２１２）の各々の端部は、それらの他の１つ（混合構成のところで）、つまり、流れが下流部分（２３１，３３１）によって妨害されているノズル内部移送導管と合流する場合、さらに、スロット（２３３，３３３）の一部（２３４＋２３５，３３４＋３３５）を備えている。

図２の変形例は、このように、下流部分（２３１）および上流部分（２３２）（すなわち、図における下側部分と上側部分）を備えている。上流部分（２３２）には、内側移送導管（２１２）および外側円筒状移送導管（２１０）があり、外側円筒状移送導管（２１０）は、内側移送導管（２１２）と同軸である。下流部分（２３１）と上流部分（２３２）との間に形成されたスロット（２３３）は、環状のディスク状導管（２３４＋２３５）と、環状の混合構成／混合穴（２１４／２１４’）と、得られる混合物のための環状の出口導管（２３０）と、環状のスプレー出口（２０９）と、を下流方向に取り囲んでいる。外側円筒状移送導管（２１０）の前方流は、下流部分（２３１）によって妨害され、また、ディスク状導管（２３４，２３５）中で径方向外側へ向けられたディスク状の環状流に変形される。下流部分（２３１）も内側移送導管（２１２）中の流れの前方流を妨害するように構成されているが、妨害は、内側流れを、元の外側流れの円筒状の流れの直径よりも大きな直径を有する、反対の流れ方向の円筒状の流れに変形することによって、下流部分（２３１）内で生じている。この後者の流れの変形は、ディスク状導管（２３７）およびそれに接続される円筒状導管（２３８）に続く内側移送導管（２１２）の前方延長部（２３６）を有する下流部分（２３１）を、前方延長部（２３６）の方向と反対の方向に進むように構成することによって達成される。それによって、それは、混合構成（２１４）の上流端のところで、外側移送導管（２１０）の下流のディスク状導管（２３４＋２３５）の一部（２３４）と合流することができる。合流角度β’は、この図２では９０°である。他の合流角度とすることもできる。それは、
ａ）下流部分（２３１）の表面を、円筒状導管（２３８）の軸線に対して９０°よりも大きいかあるいは小さい角度で合流する点で構成するか、あるいは、
ｂ）円筒状導管（２３８）を円錐形にすること
によって達成できる。
９０°とは異なる合流角度がこのように作られる場合、対応する湾曲を有する上流部分の対になった表面を構成することも適切である。

図３は、内部流体移送導管および内部溶液移送導管のいかなる部分も含んでいない下流妨害部分（３３１）を備えた変形例を示す。上流部分（３３２）は、同軸の円筒状移送導管（３１０，３１２）を備えており、その１つが溶液用、１つが流体用である。下流部分（３３１）は、同じ位置で両方の導管中の前方流を妨害する。２つの部分の間のスロット（３３３）は、円筒状流れをディスク状流れに変形するためにディスク状導管（３３４＋３３５）での径方向外側に向けられた流れを提供し、環状混合構成（３１４）での外側円筒状流れとの混合、および、環状出口移送導管（３３０）での環状スプレー出口（３０９）への混合物の移送を提供する。合流角度βおよびβ’は９０°である。合流点における下流部分の表面を円錐状に形成し、対応する湾曲を有する上流部分の対になった表面を構成することによって、他の合流角度も達成し得る。

内部移送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）が同軸であるノズルの変形例では、図示するように、溶液流れ（２０２，３０２）用に内側移送導管（２１２，３１２）を使用し、流体流れ（２０３，３０３）用に外側移送導管（２１０，３１０）を使用することが好ましい。

また、内側内部移送導管および外側内部移送導管を備えるスプレーノズルの他の変形例では、これらの流れの前方流を妨害する下流部分はない。この種のノズルは、あまり好ましくはないと考えられるが、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）の図３および図４に示されている。これらの図に示されたノズルの混合構成は、内側導管（３１）の出口からスタートし、さらにスプレーノズルの出口でもある外側導管（４１）の出口まで及ぶ。混合穴は、内側導管の出口と外側導管の出口との間に形成される。溶液用および流体用の移送導管間の合流角度は、それぞれ、ほぼ０°になるであろう。符号の数字はＷＯ９５０１２２１（米国特許第５，８５１，４５３号）の中で与えられているものと同じである。さらにＷＯ９６００６１０（米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号）を参照されたい。

ノズルの他の変形例では、スプレー出口を通って出て粒子収集チャンバに入る前に、溶液と流体との混合物が他の流れ、例えば、亜臨界または超臨界の流体、または、液体／溶媒を含む流れと混合される。例えば米国特許第６，４４０，３３７号（ＷＯ９８３６８２５）を参照されたい。

移送導管のうちの一方が他方の内部に配置される前述のスプレーノズルのスプレー方向は、これら移送導管に対して完全な軸方向であってもよいし、および／または、完全な半径方向であってもよい。

ノズルを通る流速の調節は、ノズル（２０１，３０１）の前後における差圧を調節することによって、例えば、粒子収集チャンバ（１０５）の下流の背圧調整器（１２６）を調節すること、および／または、ノズルの上流の圧力調節手段（ポンプ、バルブなど）（１２４ａ，ｂ）からの出力を変更することによって行われる。調整可能な流れ妨害部を有する変形例では、これらは、スプレー出口（２０９，３０９）を通る流速の細かな調節のために使用することができる。例えば、図２および図３ならびに米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）で図示される種類のノズルでは、下流部分（２３１，３３１）と上流部分（２３２，３３２）との間に形成されたスロット（２３３，３３３）の幅は、典型的には、これら２つの部分の一方または両方が互いに対して軸線方向に移動可能なように構成することによって調整可能である。スロットの幅の変更によって、スロット（２３３，３３３）を通る体積流量は変わるであろう。この幅を通る流速の細かな調節は、２つの部分（２３１，２３２，３３１，３３２）が、調整可能な圧縮力に連結されるストリング、ガス・クッションまたは他の弾性手段および／または圧縮可能手段によって互いの方へ押される場合に得られる。米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）をさらに参照されたい。

前述のノズルの導管および開口の適切な寸法は、上記で引用された特許および特許出願で見つけることができる。

本発明の方法において、流体が超臨界状態である場合には、ノズルのすぐ上流および下流の構成内の圧力は、典型的には、使用される流体の臨界圧Ｐｃおよび臨界温度Ｔｃを上回る。圧力に関して、このことは、典型的には、（１．０−７．０）×Ｐｃの範囲の圧力、または、１０バール以上、適切には２０バール以上、好ましくは３０バール以上Ｐｃより高い圧力であって、Ｐｃよりも１００バール、２００バールおよび３００バール高い実証上限を有する圧力を意味する。「Ｔｃを上回る」（℃）との表現は、典型的には、（１．０−４．０）×Ｔｃ内、または、５°Ｃ以上、適切には１０℃以上、好ましくは１５℃以上Ｔｃを上回る、Ｔｃよりも１０℃、４０℃および５０℃高い実証上限を有する範囲を意味する。

亜臨界状態にある流体に関して、圧力は、典型的には、上述した範囲内であり、温度は、臨界温度よりも低く、例えば、（０．９−１．０）×Ｔｃの範囲にある。これは、特に、大気圧および室温（２０−３０℃）でガスである流体に当てはまる。他の流体に関して、本発明で利用される圧力および温度は、より低くすることができ、室温までの温度を包含することができ、大気圧までの圧力ｐ、例えば、１バール＜ｐ≦２０バールまたは１．２５バール＜ｐ≦１０バールとすることができる。

ノズル（２０１，３０１）の前後での適切な圧力低下は、典型的には、１０〜６０バール、例えば、１０バール以上、５０バール以下、例えば、４０バール以下または３０バール以下の範囲で見出すことができる。スプレー出口（２０９，３０９）を通る流速は、５０−２００ml／分の範囲内で選択されるべきであり、多くの場合における好ましい値は、少なくとも７５ml／分である。混合構成（１１４，２１４，３１４）の上流端において、粒子形成物質を含んでいる溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の体積流量は、典型的には、例えば、一般的な圧力および温度において超臨界流体における溶液の溶媒を飽和させる流速の９０％以下、８０％以下または７０％以下よりも小さくなるように選択される。つまり、溶媒／流体相分離は回避されるべきである。典型的な変形例では、混合構成（１１４，２１４，３１４）の上流端における溶液流れ（１０２，２０２，３０２）の適切な体積流量は、流体流れ（１０３，２０３，３０３）の流速の０．０１−２０％の範囲、例えば、０．１％以上、０．５％以上または１％以上、および／または、１５％以下、１０％以下または５％以下の範囲で見出すことができる。入口導管（１１７，２１７）での流体流れとの混合におけるメイクアップ薬剤（１０７，２０７）の流れの体積流量は、典型的には、粒子形成物質を含んでいる溶液の流速と同じ相対的な割合範囲から選択され、典型的には、流れが混合される際に相分離が生じない。メイクアップ薬剤が再循環流体（１０６，２０６）内に存在する場合、メイクアップ薬剤の適切な流速は、流体分離機能部（１２０）がどの程度有効であるか、または、さらにメイクアップ薬剤、媒体などが分離機能部（１２０）の下流に加えられるか否か、に応じて、入口導管（１１８，２１８）での流体流れの速度と比較して、０．０１−２０％の範囲のより低い部分、例えば、５％以下、３％以下または１％以下で見出されることができる。

＜粒子収集チャンバ＞
本発明の構成は、少なくとも１つの粒子収集チャンバ（１０５，４０５，５０５）を備える。粒子収集チャンバは、少なくとも１つのスプレーノズル（１０１，４０１ａ，ｂ．．．，５０１ａ，ｂ．．）を備え得る。

図１は、１つのノズルに関連付けられた粒子収集チャンバの変形例を示す。この変形例は、上述した。以下の説明も参照されたい。

図４ａ−ｂでは、スプレー出口（４０９ａ，ｂ．．）を有する２つ以上のノズル（４０１ａ，ｂ．．）を備える収集チャンバ（４０５）を示す。流体（４１６ａ，ｂ．．）用、溶液（４２１ａ，ｂ）用およびメイクアップ薬剤（４３９ａ，ｂ．．．）用の移送導管は、上流方向において、流体、溶液およびメイクアップ薬剤用のそれぞれの貯留タンクに接続されている。チャンバの下流側には、背圧調整器（４２６）を有する出口導管（４２５）がある。出口導管（４２５）は、背圧調整器の下流で、溶媒と流体との混合物を廃棄先または分離機能部まで移送することができる。分離機能部では、流体が溶媒から分離され、場合によっては、流体流れへ再循環される。

同一のチャンバ（４０５）におけるノズル（４０１ａ，ｂ．．．）のスプレー出口（４０９ａ，ｂ．．．）は、典型的には、同じレベルのところに、チャンバの中心軸線を中心として対称的に配置され、また、典型的には鉛直方向に向けられ、好ましくは下向きの流れ方向を有する円筒状の導管および／または同軸の導管の軸線を有するチャンバの上部部分に配置される。チャンバにおけるノズルの数は、典型的には、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または、それ以上であり、一般的には１０または２０が上限である。チャンバに最適に配置されたノズルの最大数は、チャンバの中心軸線に垂直なチャンバ直径によって定まる。２０ｃｍの断面の直径を有しているチャンバに関して、米国特許出願第２００７１１６６５０号（ＷＯ０５０６１０９０）のノズルの最適最大数は、７つである。これらの７つのノズルは、チャンバの中心軸線のところに１つのノズルが位置し、この軸線のまわりに他の６つのノズルが対称的に位置するように、配置されるべきである。これは、３つのノズルを有するチャンバ用の好ましい配置に類似している。図４を参照されたい。

図５ａ−ｂに示される構成は、２つ以上の収集チャンバ（５０５ａ，ｂ．．．）を備えており、収集チャンバ当たり少なくとも１つ、２つ、またはそれ以上のノズルを有している。流体用（５１６ａ，ｂ．．）、溶液用（５２１ａ，ｂ）およびメイクアップ薬剤用（５３９ａ，ｂ．．．）のノズル外部移送導管は、上流方向において、流体用、溶液用および／またはメイクアップ薬剤用の貯留タンクにそれぞれ接続される（図示せず）。同じ種類の液体、流体および薬剤用の貯留タンクは、ノズル／収集チャンバについて共通であってもよい。各チャンバの下流側には、背圧調整器（５２６ａ，ｂ．．．）を有する出口導管（５２５ａ，ｂ．．．）がある。出口導管（５２５ａ，ｂ．．）は、背圧調整器の前段または後段で、共通の導管（５４２）に合流し得る。共通の導管（５４２）は、溶媒と流体との混合物を廃棄先または分離機能部まで移送する。分離機能部では、流体が溶媒から分離され、本構成の流体流れへ再循環される。

共通の貯留タンクからのいくつかのスプレーノズルへの流体または溶液の移送は、分岐のない、ノズルごとに個別の導管を介してもよいし、１つ以上の位置で、１本、２本またはそれ以上の枝導管（主要な枝導管）に分割する共通の始点導管を介してもよい。枝導管の各々は、１つ以上のスプレーノズルに接続される。主要な枝導管が２つ以上のスプレーノズルに接続される場合、主要な枝導管は、第２の枝導管などへさらに分岐される。平均サイズ、サイズ分布および形態の到達プリセット値（所定値）に適合する、粒子サイズおよび形態についてのノズル間の許容可能なばらつきが小さくなることを容易にするために、スプレーノズルに通じる各枝導管へ溶液および流体を等しく移送するための適切な流れおよび／または圧力制御機能を備えることが適切になり得る。この種の機能は、収集チャンバの下流の背圧調整器（単数または複数）、ノズルの上流のポンプおよび／またはバルブ、および／または、上流部分および下流部分（２３１，３３１，２３２，３３２）をともに押圧する力を調節し制御するべきである。

図４、図５からわかるように、粒子収集チャンバは、好ましくは、少なくともスプレーノズルの高さに、円形断面を有している。

本構成での粒子収集チャンバの数は、典型的には１つであるが、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上でもよく、一般的には１０または２０が上限である。

チャンバ（１０５）の下流端には、典型的には、粒子形成物質に関して消費された、すなわち、チャンバで生成された粒子を有していない、溶液と流体との混合物を選択的に排出するための出口が存在する。これを達成するために、形成された粒子から混合物を分離するための機能部（１１５）、例えばフィルタが、典型的には、粒子収集チャンバ（１０５）の下流端に備えられる。この出口は、典型的には、ノズルのスプレー出口（単数または複数）より下方に配置される。

この場合、生産構成は、上述したような２つ以上のチャンバおよび／または２つ以上のノズルを備えており、これらのチャンバおよび／またはノズルは、所定のサイズおよび形態特性を有する多数群の粒子を生産するために、順次稼働されることができる。換言すれば、別のチャンバが起動される一方で、１つのチャンバで生産された粒子を採取できる。例えば、米国特許第５，８５１，４５３号（ＷＯ９５０１２２１）、米国特許第６，０６３，１８８号および米国特許出願第２００６０７３０８７号（ＷＯ９６００６１０）を参照されたい。代替として、あるいは、さらに特定の一群に関しての生産性を増大させるために、同じ生産構成に存在するいくつかのノズルおよび／またはチャンバを、同時に稼働することができる。用語「同時に」には、２つ以上のチャンバ／ノズルを備える生産構成において、チャンバ／ノズルが利用される期間が、本構成の他のチャンバ／ノズルのうちの１つ、２つまたはそれ以上によって利用される期間と少なくとも部分的に重複することが含まれる。重複する部分は、１００％から０％を上回る値までの任意の値、例えば、１％以上、５％以上、１０％以上、２５％以上または５０％以上などとすることができる。正確な重複は、実際的な考察に依存するが、生産構成用の最も高い生産性は、１００％の重複で達成可能となるであろう。シーケンシャルモードおよび同時モードの両方で使用されるチャンバおよびノズルは、本質的には同じになるであろう。

＜メイクアップ薬剤＞
メイクアップ薬剤は、混合において亜臨界状態または超臨界状態にある流体が存在する場合に、粒子の平均サイズ、サイズ分布および／または形態に影響を及ぼす薬剤である。

ある種類の典型的なメイクアップ薬剤は、溶液中および／または溶液と流体との混合物中の粒子形成物質の核生成および／または粒子形成を促進し、例えば、粒子形成物質についての逆溶剤である。この種の薬剤は、典型的には、沈澱剤としても作用する。

別の種類の典型的なメイクアップ薬剤は、粒子形成物質の可溶化を促進し、例えば、粒子形成物質についての溶媒である。

典型的なメイクアップ薬剤は、上述のような粒子形成物質に影響を与えることができる液体のうちから選択され得る。それらは、好ましくは、亜臨界または超臨界の流体、および／または、溶液の溶媒と部分的に混和するか、溶解可能であるべきである。換言すれば、好ましいメイクアップ薬剤は、所望の粒子の形成以外の相分離を引き起こさない。薬剤の候補は、見出し「溶液および流体」の中で示す。特筆すべきは、溶液の溶媒の１つ以上の成分を有する共沸混合物を形成する液体、形成された粒子を脱水または水和させることができる液体などである。

メイクアップ薬剤は、原理上は、流体流れの任意の位置、すなわち、混合構成（１１４）の上流の任意の位置で当該構成に導入され得る。したがって、その導入は、
Ａ）流体（ノズル（２０１）内の）用の内部移送導管（２１０）に、および／または、
Ｂ）流体をノズル（１０１，２０１）に導く外部移送導管（１１６，２１６）、例えば加熱機能部（１４１）内に、および／または、
Ｃ）外部移送導管（１１６）の上流の所定位置での構成に、例えば、流体用の外部移送導管（１１６）の上流端に直接的または間接的に取り付けられる流体用貯留タンク（１２２）に、外部移送導管（１１６）に沿って配置された加熱位置（１４１）に
接続される個別の（分離された）入口導管（２１７）を介することができる。

メイクアップ薬剤は、単独でシステムに加えられてもよいし、１つ以上の他の成分と組み合わせて加えられてもよい。これらの他の成分は、他のメイクアップ薬剤、好ましくは流体と混和する、および／または、関連するメイクアップ薬剤用の溶媒である、媒体などを包含し得る。これには、メイクアップ薬剤用の媒体として流体も使用され得ることが含まれる。メイクアップ薬剤の導入のために使用される組成物は、亜臨界状態または超臨界状態であってもよいし、なくてもよい。メイクアップ薬剤が流体流れ（１０３）に加えられる導管（１３９，２３９）は、流体フロー（１０３）に関する流速を制御するために、適切なバルブ機能、ポンプ機能および他の機能（１４０，２４０）を装備している。

メイクアップ薬剤が加えられる好ましい位置は、流体をノズルに移動させる外部移送導管（１１６，２１６）内である。

メイクアップ薬剤の追加は、流体流れの１つ、２つまたはそれ以上の位置で行ってもよい。異なる薬剤または同じ薬剤が異なる位置で導入されてもよい。

メイクアップ薬剤を加える１つの方法は、工程（ｉｉｉ）の後の流体が溶媒／溶液から分離され、メイクアップ薬剤がシステム／構成へ導入される位置のうちの１つへ再循環されることで実行可能である。多くの場合では、このようにして再循環される流体は、物質が最初に溶解されたか分散された残余の量の溶媒を含むであろう。これらの残余量は、典型的には、形成される粒子の粒子サイズおよび／または形態に影響を及ぼし、それによって、メイクアップ薬剤として作用する。主たる流体流れへ戻す移送の間に再循環される流体に、個別のメイクアップ薬剤を加えること、すなわち、この種の薬剤を再循環導管（１１９）に加えることも可能である。

流体流れに組み入れられるメイクアップ薬剤の割合は、本明細書の他の箇所で述べる。

＜流体流れおよび溶液流れ＞
実例としての超臨界流体は、室温および大気圧において、気体である。それらは、典型的には、溶液中に溶解された粒子形成物質に対して、散布剤および逆溶剤として作用することができるように選択される。それらが選択されることができる特定の化合物／成分は、二酸化炭素（Ｐｃ＝７４バールおよびＴｃ＝３１℃）、亜酸化窒素（Ｐｃ＝７２バールおよびＴｃ＝３６℃）、六フッ化硫黄（Ｐｃ＝３７バールおよびＴｃ＝４５℃）、エタン（Ｐｃ＝４８バールおよびＴｃ＝３２℃）、エチレン（Ｐｃ＝５１バールおよびＴｃ＝１０℃）キセノン（Ｐｃ＝５８バールおよびＴｃ＝１６℃）、トリフルオロメタン（Ｐｃ＝４７バールおよびＴｃ＝２６℃）およびクロロトリフルオロメタン（Ｐｃ＝３９バールおよびＴｃ＝２９℃）および混合物である。Ｐｃは臨界圧を表し、Ｔｃは臨界温度を表している。

実例としての亜臨界流体は、室温および大気圧において、液体である。超臨界流体に関するのと同じ方法で、それらは、典型的には、溶液中に溶解された粒子形成物質に対して散布剤および逆溶剤として作用することができるように選択される。この種の適切な流体は、それらが、粒子形成物質に対して散布剤および逆溶剤として作用することができることにしたがって選択される限り、後述するのと同じグループの液体に見つけることができる。

実例としての溶媒は、典型的には、液体状態であるが、室温および大気圧では揮発性を有する。さらに、それらは、溶液流れのプロセス温度で粒子形成物質を溶解形態に維持することができる。すなわち、溶解された物質の濃度は、物質の飽和濃度未満であり、典型的には、混合構成の上流に適用される圧力および温度における飽和濃度の８０％以下である。溶液中の粒子形成物質の適切な濃度は、典型的には、２０％以下、例えば、１０％以下、５％以下または３％以下の範囲にあり、下限は、０．０５％以下または０．１％（すべてｗ／ｖ％）である。本発明の説明中で、溶媒に関する「揮発性」との用語は、典型的には、大気圧下で１５０℃以下、例えば、１１０℃以下または１００℃以下の沸点を意味する。例としては、無機溶剤（非水性および水を含む）、および、有機溶媒である。有機溶剤には、例えば、アセトン、ブタノン、ペンタノンなどの対称および非対称Ｃ_１−５ジアルキルケトン、例えば、ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、メチルブチルエーテル、メチルペンチルエーテル、エチルプロピルエーテルなどの対称および非対称Ｃ_１−５ジアルキルエーテル、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノールおよび様々なブタノール、ペンタノールなどの、フッ素化された形態および様々な第１、第２、第３の形態を含むＣ_１−５アルカノール、例えば、エチルアセテート、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド、アクリロニトリルなどのＣ_１−５カルボン酸のＣ_１−５アルキルエステルが含まれる。潜在的に有用なフッ素化されたアルカノールはトリフルオロエタノールである。用語「溶媒」には、液体の混合物が含まれる。

＜粒子形成物質＞
本発明の説明における用語「物質」は、変態される典型的な物質が、単一の化合物を表す場合や、同様の化学的および物理的な特性を有する化合物の混合物を表す場合であっても、単一の化合物と、化合物の混合物とを含む広い意味で解釈されるべきである。本発明の方法で粒子に変態される多くの物質は、生物学的に活性を有しており、あるいは、化合物で媒体、添加剤、賦形剤などとして作用し、粒子は本発明によるそれらの生産の後に化合物に組み入れられる。最も重要な物質は、薬理学的な意味で使用され、「生物学的に活性を有する」という用語は、ほとんど、「治療上有効な」ことを意味する。物質は、本発明で使用される溶液中において所望の濃度で、水溶性あるいは非水溶性であってもよい。それらは、ポリペプチド構造、および／または、非ポリペプチド構造、例えば、ヌクレオチド構造、炭水化物構造、脂質構造、ステロイド構造、ホルモン、鎮静剤、抗炎症性の物質などを示してもよい。

本発明の薬学的製剤は、オプションとしての薬学的に許容し得るキャリア／媒体、添加物などと一緒に製剤に組み入れられる治療上有効な成分（薬）を含む。製剤の成分の少なくとも１つ、典型的には、治療上有効な成分、例えば、薬または媒体または添加剤は、本明細書に示した方法によって製造された粒子の形態で使用される。典型的な製剤は、タブレット、カプセル、錠剤、ペレット、分散剤、噴霧剤、軟膏、溶液などである。

＜実験部分＞
実験例１：
メイクアップ薬剤４．２mil／分のアセトンで改められた１２５ｇ／分の超臨界二酸化炭素（約１５０ml／分）と一緒に、個別の高速液体クロマトグラフィーポンプを１．４ml／分で使用して、セトン中の２％ｗ／ｖブデソニド溶液を、図１の構成に配置された図２のノズルへ導入した（再循環能力を除く）。このシステムでの圧力は１００気圧であった。また、温度は６０℃であった。流れはすべて、ノズル内で、粒子収集チャンバ中で形成され収集されたブデソニド粉末と接触する。超臨界二酸化炭素およびアセトンは、背圧調整器の出口経由で排出した。その後、さらなる洗浄プロセスを、超臨界二酸化炭素中で混合された溶媒を除去するために実施した。洗浄プロセスの後に、二酸化炭素は、チャンバからゆっくり流出させた。二酸化炭素が完全に除去された後、フィルタ上の粒子および壁上の粒子を分析のために収集した。粒子は、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（モールヴァン・インストルメンツ株式会社、ウースタシア、英国）のレーザー回析によって特徴を見た。

実験例２：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、２．１ml／分としたメイクアップ薬剤の流速を除いて、実験例１と同じ値にセットした。

実験例３：
さらなる実験を再現性の制御のために実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。

実験例４：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。プロセス・パラメーターは、１．４ml／時間としたメイクアップ薬剤の流速を除いて、実験例１と同じ値にセットした。

実験例５：
さらなる実験を実験例１で使用した装置で行った。使用したノズルは、同じ種類の新たに製造されたノズルに交換した。プロセス・パラメーターは、実験例１と同じ値にセットした。

実験例１〜５の結果：

＊各ｄ（０．１）、ｄ（０．５）およびｄ（０．９）欄は、分析された材料の１０％、５０％および９０％までの最小の粒子の直径を示す。ｄ（０．５）欄の値は、本明細書中において、調査された群の平均粒径と呼ばれる。

本発明の作用的な実施形態を参照して、本発明を説明し指摘したが、本発明の趣旨から逸脱することなく、様々な変更、修正、代用および省略を行なうことができることは当業者には理解されるであろう。したがって、本発明は、特許請求の範囲の範囲内の等価物を包含することが意図されている。

Claims (27)

1. 一群の物質の粒子を生成する方法であって、前記物質が粒子成形加工物質であり、その生産構造において、前記粒子は、主として、平均粒子直径および／またはサイズ分布として測定される前もって定義したサイズ及び／または形態を持ち、次のステップを含む。
   ｉ）スプレーノズル（１０１、２０１）内の混合、および流れの下での混合は、液状の溶液（１０２，２０２）の流れを条件とし、その中で物質は亜臨界状態あるいは好ましくは超臨界状態である流体（１０３，２０３）の流れで溶かされるか分散し、溶液での溶剤の種類、流体の種類、および溶液のボリュームの割合は、流体の体積に応じて、核形成及び混合物での物質の粒子形成を促進するために選択され、そして
   ｉｉ）チャンバ（１０５，２０５）などの粒子収集容器中へノズル（１０１，２０１，３０１）のスプレー出口（１０９，２０９，３０９）によるスプレー（２０４）の形で通過するよう前記混合物を通し、そして
   ｉｉｉ）前記容器内で前記混合物から前記粒子を分離して集める方法において、流体の流れ（１０３，２０３）に１つ以上のメーキャップ剤（１０７，２０７）を供給する補足ステップを有することを特徴とする方法。
2. 請求項１の方法において、混合時の流体の流れおよび溶液の流れの割合及びメーキャップ剤の割合および種類は、混合後に単一の流体の状態を維持するために選択されていことを特徴とする方法。
3. 請求項１または２のうちのいずれかの方法において、シーケンスを実行する補足ステップが、
   ａ）ステップ（ｉｉｉ）の間に前記物質中で消耗した後に溶液と流体の混合物を収集し、
   ｂ）分離機能部（１２０）中の溶液の溶剤から流体を分離し、
   そして、
   ｃ）前記流体の流れ（１０３）へステップ（ｂ）中で分離された流体を再循環（１０６，２０６）させる
   ことを特徴とする方法。
4. 請求項１から３のうちのいずれかの方法において、再循環した流体は、前記メーキャップ剤の少なくとも一つを例えば残余量の溶剤の形態で含むことを特徴とする方法。
5. 請求項４の方法において、テップ（ｉ）および（ｉｉ）は、２つ以上の別個のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ．．．）の中で実行され、それらノズルは、粒子収集容器（５０５ａ、ｂ．．．）を備えた生産構造に属し、該容器（５０５ａ、ｂ．．．）はそれぞれ少なくとも１つのノズル（５０１ａ、ｂ．．．）を含んでいることを特徴とする方法。
6. 請求項１から５のうちのいずれかの方法において、ａ）２つ以上の前記ノズルが本質的に同一のものであり、及び／または
   ｂ）少なくとも２つ以上の前記ノズル中で２つの粒子形成を同時に実行することを特徴とする方法。
7. 請求項１から６のうちのいずれかの方法において、ステップ（ｉ）および（ｉｉ）は、２つ以上の別個のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ．．．）の中で実行され、それらノズルは、粒子収集容器（５０５ａ、ｂ．．．）を備えた生産構造に属し、該容器（５０５ａ、ｂ．．．）はそれぞれ少なくとも１つのノズル（５０１ａ、ｂ．．．）を含んでいることを特徴とする方法。
8. 請求項１から７のうちのいずれかの方法において、
   混合時に流体とともに流れる少なくとも一または二以上の前記メーキャップ剤の体積流量速度が流体の流れの濃度を与え、飽和しておらず、かつ流体の流れの体積流量速度の０．０１−２０％の範囲内で選択されていることを特徴とする方法。
9. 請求項１から８のうちのいずれかの方法において、前記メーキャップ剤が室温と大気圧で液体であることを特徴とする方法。
10. 請求項１から９のうちのいずれかの方法において、一またはそれ以上の前記メーキャップ剤の少なくと一つが、溶液と流体の混合物中で、前記粒子形成物質の核生成および粒子形成を促進する、粒子を形成する物質のための反溶剤であることを特徴とする方法。
11. 請求項１から１０のうちのいずれかの方法において、一またはそれ以上の前記メーキャップ剤が粒子を形成する物質の可溶化を促進しする、粒子を形成する物質のための溶剤であることを特徴とする方法。
12. 請求項１から１１のうちのいずれかの方法において、混合は、流体の流れおよび溶液の流れの合流により始まり、合流角度は０°から１８０°の範囲で選択された角度であり、好ましくは３０°から１５０°の範囲、および絶対的な好ましい角度は９０°であることを特徴とする方法。
13. 請求項１から１２のうちのいずれかの方法において、
    Ａ）ノズル（２０１，３０１）が以下を含み、
    ａ）それぞれ溶液用、流体用の２本の内部輸送導管（２０２，２０３，２０３，３０３）であって、該導管は少なくともそれらの上流部分において共軸であり、それらの下流端（２３８，２３４）は互いに合流しており、
    ｂ）後続および／または一致する混合配置構造（２１４，３１４）、
    ｃ）スプレー出口（２０９，３０９）、そして
    Ｂ）前記混合配置で前記ステップ（ｉ）を、前記スプレー出口で前記ステップ（ｉｉ）を実行することを特徴とする方法。
14. 請求項１３の方法において、
    ａ）２本の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）のうちの１つの下流側の部品（２３８，３４２）は円筒状であり、別の導管と合流する位置で円筒状の流れを与え、そして、導管の他の１つの下流側の部品（２３４，３３４）は円盤状であり、環状の流れを与え、円筒状の流れの軸と一致する中心から放射状に外へでる流れとなり、２本の導管間の合流角度は、３０°から１５０°の範囲で選択されており、そして
    ｂ）２本の内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の合流で環状の上流端、下流端で、混合配置構造（２１４，３１４）が環状をなし、そして
    ｃ）スプレー出口（２０９）は環状であり、上流側で混合配置構造の環状の下流端と通じることを特徴とする方法。
15. 請求項１４の方法において、２本の共軸の内部輸送導管（２１０，２１２）の内側の一本（２１２）は、その下流端（２３８）において円筒状であり、また、外側の一本（２１０）は、その下流端（２３４）で円盤状であることを特徴とする方法。
16. 請求項１４の方法において、２本の共軸の内部輸送導管（３１０，３１２）の外側の一本（３１０）は、その下流端（３４２）において円筒状であり、また、内側の一本（３１２）は、その下流端（３３４）で円盤状であることを特徴とする方法。
17. 請求項１３から１６のうちのいずれかの方法において、溶液は、内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の内側のもの（２１２，３１２）により流れ、内部輸送導管は上流端で共軸であり、そして流体は、これらの導管２５（２１０，２１２，３１０，３１２）の外側のもの（２１０，３１０）により流れることを特徴とする方法。
18. 請求項１３から１６のうちのいずれかの方法において、液体は、内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）の内側のもの（２１２，３１２）により流れ、内部輸送導管は上流端で共軸であり、そして流体は、これらの導管２５（２１０，２１２，３１０，３１２）の外側のもの（２１０，３１０）により流れることを特徴とする方法。
19. 請求項１から１９のうちのいずれかの方法において、一またはそれ以上の前記メーキャップ剤が、粒子を形成する物質を含んでいる溶液の溶剤中の成分のうちの１つと同じ種類であることを特徴とする方法。
20. 請求項１から１９のうちのいずれかの方法において、一またはそれ以上の前記メーキャップ剤が、粒子を形成する物質を含んでいる溶液の溶剤中の成分のうちの１つと同じ種類であることを特徴とする方法。
21. 請求項１から２０のうちのいずれかによる方法において、前記物質が薬理学的にアクティブなものであることを特徴とする方法。
22. 製薬の調合方法において、治療上有効な成分を含み、該成分が媒体、添加物などと一緒に存するものにおて、成分の少なくとも１つは、調合の製造過程で請求項１から２１のいずれかによって生産された粒子の形で使用されることを特徴とする方法。
23. 請求項１から２１のうちのいずれかの方法によって溶液から粒子を生産するための生産構造であって、
    ａ）流体の輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）を有するスプレーノズル（１０１，２０１，３０１）、溶液輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）、及び流体との混合のための混合構造（１１４，２１４，３１４）を備え、そして溶液は互いに内部輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）及びスプレー出口（１０９，２０９，３０９）の下流で混合され、
    ｂ）ノズルのスプレー出口（１０９）が置かれる粒子収集チャンバー（１０５）とスプレーノズルからの溶液と流体の混合物中で、生産された粒子を分離し収集するための機能部（１１５）を備え、また
    ｃ）ノズル（１０１，２０１）の流体輸送導管（２１０，２１２，３１０，３１２）に流体（１０３、２０３）を転送するため、ノズル外部に輸送導管（１１６，２１６）を有する
    ものにおいて、
    （ｉ）メーキャップ剤を導入するための、および／または生産構造（１１７，１１８および２１７，２１８、）においてそれぞれで使用された流体を生産構造での生産に再利用するための流体の流れ（１０３，２０３）に使用される１本以上の入り口導管であって、混合構造（１１４，２１４）に上流側の流体の流れの位置に配されるもの、及び
    ｉｉ）入り口導管（１１８，２１８）の一つを介する流体の流れ（１０３，２０３）へ、プロセスで再使用するための流体（１０６，２０６）を再循環させる機能部（１１８＋１１９＋１２０，２１８＋２１９）であって、混合構造（１１４，２１４）に上流側に位置するものをオプションとして備えることを特徴とする生産構造。
24. 請求項２３の生産構造において、同じ粒子収集チャンバー（４０５）に置かれている少なくとも２つ（４０１ａ、ｂ．．．）以上の、及び／または、少なくとも異なる粒子収集チャンバー（５０５ａ、ｂ．．．）に置かれている２つ（５０１ａ、ｂ．．．）のスプレーノズル（４０１ａ、ｂ．．、５０１ａ、ｂ．．．）を備え、各粒子収集チャンバーは、少なくとも１つ、２つあるいはそれ以上スプレーノズルを含んでいることを特徴とする生産構造。
25. 請求項２３または２４の生産構造において、前記スプレーノズルが請求項１２から１９のいずれかに記載のものであることを特徴とする生産構造。
26. 請求項２３から２５のいずれかの生産構造において、前記スプレーノズルが請求項１４から１６のいずれかに記載のものであることを特徴とする生産構造。
27. 請求項２３、２５、２６のいずれかの生産構造と請求項２４の生産構造とを組み合わせてなる生産構造において、二つ、好ましくは全ての前記二つあるいはそれ以上のノズルが、同一のものであり、前もって定義したサイズおよび形態的特性を持っている粒子の個数を生産することができるものであることを特徴とする生産構造。

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