JPH10502016A

JPH10502016A - 粒子の形成のための方法及び装置

Info

Publication number: JPH10502016A
Application number: JP8502947A
Authority: JP
Inventors: ハンナ，マゼン; ヨーク，ピーター
Original assignee: ユニバーシティオブブラッドフォード
Priority date: 1994-06-30
Filing date: 1995-06-30
Publication date: 1998-02-24
Anticipated expiration: 2018-03-17
Also published as: WO1996000610A1; DE69506707T2; US20020073511A1; DE69506707D1; EP0767702A1; ZA955437B; ES2128743T3; CA2192811A1; CA2192811C; DK0767702T3; ATE174531T1; US6063138A; AU688526B2; MX9606730A; JP3386470B2; EP0767702B1; GR3029531T3; AU2800395A; IN191374B; US20060073087A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、温度及び圧力が調節されている粒子形成容器中に、超臨界流体；第１ビークルにおける物質の溶液又は懸濁液；及び前記第１ビークルと実質的に混和性であり、そして前記超臨界流体に実質的に可溶性である第２ビークルを、前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルの分散、及び前記ビークル類の抽出が、前記超臨界流体の作用により、前記粒子形成容器中への前記流体の導入と実質的に同時に及び導入後、実質的に即座に起こるような態様で、同時導入することを含んで成る、物質の粒子を形成するための方法を提供する。好ましくは、前記物質の溶液／懸濁液は、前記溶液又は懸濁液と前記第２ビークルとの間の接触が超臨界流体の作用による前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルの分散及び超臨界流体による前記ビークル類の抽出と実質的に同時に、又はそれらの直前に起こるような態様で、前記第２ビークルとは別々に前記粒子形成容器中に導入される。前記方法は、粒状生成物のサイズ、形状、結晶形及び他の物理−化学性質に対して高い程度の調節を可能にする。本発明はまた、粒子形成容器中に流体を導入するために同軸ノズルを用いて、そのような方法を実施するための装置、及び前記方法又は装置を用いて製造される粒状生成物も提供する。

Description

【発明の詳細な説明】粒子の形成のための方法及び装置発明の分野本発明は、超臨界流体を用いての粒状生成物の調節された形成に関する。それは、粒状形の物質の形成のための方法及び装置、並びにそのような方法の粒状生成物を提供する。発明の背景超臨界流体(SCF)の使用及びその性質は広範に報告されて来た：たとえば、J． W．Tom and P．G．Debenedetti，“Particle Formation with Supercritical Fl uids．A Review”，J．Aerosol．Sci.，22(５)，p．555-584（1991）を参照のこと。手短に言及すれば、超臨界流体は、その臨界圧力（Pc）及び臨界温度（Tc）での又はそれらの以上での流体として定義され得る。そのような流体は、特にそれらのユニークな性質のために、相当に興味あるものになっている。それらの特徴は次のものを包含する： * 液体と比較して、高い拡散性、低い粘度及び低い表面張力。 * 理想気体と比較して、高い圧縮率は、圧力のわずかな変化のみにより流体密度の大きな変化を包含し、これは高く調節可能な溶媒和力をもたらす。超臨界流体密度は典型的には、通常の使用条件下で0.1〜0.9 ｇ／mlの範囲である。従って、１つの超臨界流体による選択的抽出が可能である。 * 多くの超臨界流体は周囲条件下で通常、気体であり、これは従来の流体抽出において必要とされる蒸発／濃縮段階を排除する。 * 通常使用される超臨界流体のほとんどは、それらの不活性及び日常の作用条件下で使用される中温のために、敏感且つ熱不安定な化合物のための非酸化又は非劣化雰囲気を創造する。二酸化炭素は、その安さ、非毒性、難燃性及び低い臨界温度のために最とも広範に使用されているSCF である。それらの特徴は、超臨界流体を用いての抽出及び粒子形成のいくつかの技法の開発を導びいて来た。特に、２種の粒子形成方法が明らかになった。 “超臨界溶液の急速な膨脹“（RESS）（たとえば、J．W．Tom and P．G．Debe nedetti、上記を参照のこと）は、超臨界流体における対象の溶質の解離、続いて、溶質粒子の沈殿をもたらす、前記得られる超臨界溶液の大気圧に対しての急速な膨脹を包含する。 “気体抗溶媒”(GAS)再結晶化(P．M．Gallagher など、“Supercritical Flui d Science and Technology”，ACS Symp．Ser.，406, p 334(1989))は、対象の溶質が超臨界流体又は変性された超臨界流体に溶解せず、又はそこにおいてひじょうに低い溶解性を有する場合の情況において特に有用である。この技法においては、溶質は従来の溶媒に溶解される。超臨界流体、たとえば二酸化炭素は、その体積の急速な膨脹を導びく溶液中に導入される。結果として、溶媒力は、短期間にわたって劇的に低下し、粒子の沈殿を開始せしめる。超臨界流体、たとえば二酸化炭素中に液体混合物を噴霧する概念が、また逆も同様であるが、ここ10年間、溶媒抽出方法に使用されて来た（たとえば、R．J． Lahiera & J．R．Fair in Ind．Eng．Chem．Res.，26，p 2086-2092を参照のこと）。最近、アメリカ特許第 5,043,280号は、物質、たとえば医学的に有用な物質、及びキャリヤー、たとえは溶媒残留物の発生を防止し、又は欠いているか、もしくは溶媒残留物を毒物学的に有害な量に少なくとも減じる医薬的に有用なキャリヤーを含んで成る調製物を製造するための方法を記載している。前記方法は、キャリヤーに固定される物質を含む殺菌した生成物を形成するために、物質及びキャリヤーの噴霧溶液から溶媒を抽出ために噴霧塔中に導入される場合、超臨界状態での流体の使用を実質的に包含する。しかしながら、その方法は、形成される粒状生成物の物性を調節するための手段を有さないことが注目されるべきである。多くの分野において、及び特に、医薬、写真材料、セラミック、爆発物及び染料の分野において、粒状生成物が一定の及び調節された物理的基準、たとえば粒子サイズ及び形状、結晶相の性質、化学的純度、及び増強された取扱い及び流動化性質を伴って得られる技術の必要性が存在する。さらに、生成物をそのサイズ範囲に微粉砕する必要性を伴わないで微小サイズの粒子を直接的に調製できることは好都合であろう。そのような微粉砕は、関連する問題、たとえば高められた静電荷及び増強された粒子凝集性、並びに低められた生成物収量を導びく。超臨界流体を用いての粒状生成物を形成するためのさらなる方法は、1993年７月１日に出願され、そしてWO−95/01221として公開されたUK特許出願第9313650. 5 からの優先権を主張する、1994年６月30日に出願された本発明者の同時継続出願のPCT/GB94/01426に最近、記載されている。その特許出願に記載される方法においては、粒状形で生成されるべき物質が適切なビークルに溶解され又は懸濁される。次に、その得られる溶液又は懸濁液が、ビークルの分散及び抽出が超臨界流体の作用により実質的に同時に生じ、そして流体の容器中への導入後、実質的にすぐに生じるように、超臨界流体と共に粒子形成容器中に同時導入される（好ましくは、同軸ノズルを通して）。粒子形成容器の内部の圧力及び温度は、この工程の間、注意して調節される。この方法は、粒子形成が生じる正確な点で（すなわち、ビークルが超臨界流体中に抽出される点で）、圧力及び温度並びに流体速度のような条件に対して高い程度の調節を可能にする。従って、それは、形成される粒子のサイズ及び形状に対して、及びそのいくつかが可能である多形を包含する、粒子の他の物理的及び／又は化学的性質に対して高い調節を可能にする。従って、その方法は、そのような高レベルの調節が必要である分野、たとえば医薬、写真材料、セラミック、等の製造への使用のためへの粒子を生成するために理想的である。この方法は、粒状生成物を所望するサイズ範囲に微粉砕する必要性を回避し、従って、高められた静電荷、高められた粒状凝集性及び低められた生成物の収量の欠点を排除する。しかしながら、超臨界流体を用いてのこの及び他の粒子形成技法の適用は制限される。選択されるビークルはその選択された超臨界流体に可溶性であるべきである。また、粒子が形成される物質自体は、選択されたビークルにおいて溶解し又は少なくとも懸濁することができるべきである。物質を溶解し、そしてまた、使用される超臨界流体（実際、通常には二酸化炭素）においてそれ自体溶解することができるビークルを選択することは必ずしも容易なことではない。そのような問題が発生する情況の例は、ラクトースの調製である。ラクトースは通常、錠剤及びカプセル配合において、医薬のための及び特に吸入法により供給されるべき薬物のためのキャリヤーとして使用される。従って、他の特徴の中で、狭いサイズ分布、高純度及び適切な粒子形状を有する粒子の形で調製されることが必要である。しかしながら、ラクトースは既知の粒子形成技法において超臨界二酸化炭素と共に使用され得る従来の有機溶媒においてひじょうに低い溶解性を有する。ラクトースは水に容易に溶解するが、しかし水は超臨界二酸化炭素に溶解しないであろう。従って、超臨界流体（典型的には二酸化炭素）は水溶液から水を抽出せず、又は遅過ぎて実際的ではないので、既知の超臨界流体技法（WO-9 5/01221に記載される技法に包含される）を用いて水溶液からラクトース粒体を直接的に形成することはひじょうに困難であった。それにもかかわらず、ラクトース粒子を、超臨界流体技法（特に、WO−95/01221に記載される技法）が許容される調節された態様で形成することが一般的に所望される。他の糖及び多くのアミノ酸及びタンパク質がラクトースの欠点に類似する欠点を有し、すなわちそれらが有機溶媒及び超臨界流体／変性された超臨界流体においてひじょうに低い溶解性を有し（Stahl など、“Dense Gas Extraction on a Laboratory Scale：A Survey of Some Recent Results”，Fluid Phase Equilib ria，10，p 269，1983）、そして従って、前記超臨界流体粒子形成技法（特にRE SS）を用いて粒子に形成され得ないことは一般的に知られている。再び、ラクトースに関しては、たとえば医薬及び食品への使用のために、調節された態様でそのような化合物の粒状形を生成することが所望される。関連する問題が多くのタンパク質から発生する。有機溶媒におけるそのようなタンパク質の溶液は調製され得るけれども、タンパク質の非折りたたみ及び変性の危険性のためにそのようにすることは一般的に所望されない（たとえば、K．A ．Dill & D．Shortle，Ann．Rev．Biochem.，1991，60，p 795-825、特にp 813 を参照のこと）。従って、既知の超臨界流体粒子形成技法を用いて、許容できる生物学的活性を有するそのようなタンパク質の粒状生成物を調製することは困難である。超臨界流体を用いて粒子に形成され得るが、しかし有用な超臨界流体にそれ自体溶解するであろう適切な溶媒に十分に良く溶解又は懸濁され得ない物質の多くの他の例が存在する。従って、ラクトース及びタンパク質のような物質のためへの超臨界流体粒子形成技法（WO−95/01221に記載されるひじょうに効果的な技法を包含する）の使用を可能にするために、この問題を解決する必要性が存在する。本発明は、この問題を克服し、又は少なくとも軽減するために記載されている。発明の記載本発明の第１の観点によれば、物質の粒子を形成するための方法が提供され、ここで前記方法は、温度及び圧力が調節される粒子形成容器中に、超臨界流体；第１ビークル中の前記物質の溶液又は懸濁液；及び前記第１ビークルと実質的に混和性であり、そして超臨界流体に実質的に溶解性である第２ビークルを、超臨界流体による、前記溶液又は懸濁液及び第２ビークルの分散並びに前記ビークル類の抽出が粒子形成容器中への前記流体の導入に基づいて実質的に同時に且つ実質的に即座に起こるような態様で、同時導入することを含んで成る。下記に説明されるように、溶液又は懸濁液と第２ビークルとの間の接触は、超臨界流体による分散及び抽出と同時に又はそのわずかに前で起こり−そのタイミングは、粒子が形成される物質の性質、及び所望する最終製品の性質に依存するであろう。本発明の他の観点においては、有用な又は好都合な結果が、前記第１及び第２ビークルが容器への導入の実質的に前で接触したとしても、まだ達成され得る。前記物質は、典型的には、上記のように、超臨界流体にそれ自体、実質的に不溶性である溶媒にのみ溶解でき又は実質的に溶解できるものであろう（必ずしもそうではないが）。それは、適切な超臨界流体−可溶性溶媒に可溶性であるが、粒子形成（たとえば親水性タンパク質）の前、その溶媒に溶解される場合、又はそのような溶媒と非混和性である場合、有害な効果を有するであろう。しかしながら、それは好ましくは、第１ビークルに実質的に可溶性である。本明細書で使用される場合、用語“超臨界流体”とは、その臨界圧力（Pc）及び臨界温度（Tc）で又はそれ以上で実質的に流体であることを意味する。実際、流体の圧力は、1.01〜7.0 のPc範囲で存在し、そしてその温度は1.01〜4.0 Tc範囲で存在する。用語“ビークル”とは、溶液又は懸濁液に単一の又は複数の固体を担持することができる流体を意味する。個々のビークルは１又は複数の成分流体から構成され得る。両ビークルは選択された超臨界流体中に実質的に可溶性であることができるが、但し、第２ビークルがこの特徴を有することのみが必須である。本明細書で使用される場合、用語“超臨界溶液”とは、抽出し、そして溶解している、上記で定義されたような単一の又は複数のビークルと一緒の超臨界流体を意味する。その溶液はそれ自体、超臨界状態で存在すべきである。用語“分散”とは、溶液又は懸濁液及び／又は第２ビークルの液滴、又は他の類似する流体要素の形成を意味する。用語“物質”とは、単一成分又は複数成分（たとえば均質混合物、又は他のマトリックスにおける１つの成分）形の物質を包含する。本発明は、好ましくは実質的に可溶性である、第１ビークル中の興味ある物質の溶解又は懸濁に依存し、そして粒子形成のために使用される超臨界流体に溶解できるよう特別に選択された、比較的（便利には）多量の第２ビークルにおける超臨界流体による前記得られた溶液又は懸濁液のその分散の前又はそれと実質的に同時での“希釈”を伴う。物質及び第１ビークルと第２ビークルとの“混合”の際、それらの接触点で、水素−結合及び／又は類似する相互作用（たとえば、双極−双極の相互作用）が、超臨界流体との接触に基づいて、第１及び第２ビークルの分子／イオン間で形成され比較的少量の第１ビークルが第２ビークルと共に超臨界流体中に溶解することができ、すなわち２種のビークルが超臨界溶液を形成するために超臨界流体により一緒に効果的に抽出され得ると思われる。従って、粒子形成容器中への導入に基づく２種のビークルの流量は、それらの接触の瞬間で第１ビークルに対する第２ビークルの過剰を創出することが好ましい。本発明の利点は、必要な溶媒中での非常に低い溶解性又はその溶媒との不相溶性のために超臨界流体技法に使用され得ないような物質の超臨界流体技法を用いての粒子調製を可能にすることである。従って、それは超臨界流体粒子形成技法のために利用できるその用途を相当に広くする。さらに、２種のビークルの“混合”は超臨界流体による分散及び抽出と実質的に同時に又はその直前で起こるので、第１ビークル中の興味ある物質の単純な溶液又は懸濁液（たとえば、糖又はタンパク質水溶液）は、複雑な２−ビークルシステムの事前での調製を必要としないで、粒子形成容器中に導入され得る。これはまた、興味ある物質が、粒子形成の直前又はその時点まで、いづれの不相溶性ビークルと混合される必要はないことを意味する。従って、たとえば、親水性タンパク質は水溶液として粒子形成容器中に導入され得、そして超臨界流体による分散の時点で又はその直前で第２（通常、有機）ビークルと単に接触し、従って、粒子形成の前、タンパク質変性の危険性を最少にする。本発明の方法はまた、WO−95/01221に記載される方法のすべての利点も保持する。それは、粒子形成の正確な点で、作業条件、特に圧力及び温度に対する調節を付与することによって、ひじょうに調節された粒子サイズ及び形状を有する乾燥粒状生成物を製造するための機会を提供する。そのような改良された調節は、粒子形成容器にわたっての有意な圧力変動を排除し、そして超臨界流体による前記溶液又は懸濁液及び第２ビークルのより均等な分散液を確保し、粒子形成工程の間に形成される流体要素（たとえば液滴）のための狭いサイズ分布をもたらす。分散された流体要素は、その分散が、粒子形成を引き起こすために興味ある物質からビークルを急速に除去しながら、前記溶液又は懸濁液及び第２ビークルの十分な混合を確保する、超臨界流体自体の作用により生じるので、再結合してより大きな要素を形成する機会はほとんど又はまったく存在しない。圧力及び温度が調節されている容器内部への前記溶液又は懸濁液；第２ビークル及び超臨界流体の同時導入は、前記流体がお互いと接触する正確な点で及び実際の粒子形成の点で、操作パラメーター、たとえば温度、圧力及び流体流量の高度の調節を可能にする。重要なことには、次に超臨界流体は、２種のビークルを分散し、そして抽出するために、並びにそれらの十分な混合を確保するために作用し−このために、粒子形成容器中への流体の相対的流量の調節が、ビークルの分散に基づいて形成される液滴（又は他の流体要素）の、及び超臨界流体中へのビークルの抽出と実質的に同時に形成される粒子のサイズについての正確な調節を可能にする。圧力及び温度調節を通して、超臨界状態は粒子形成容器においていつでも理想的に維持される。他の流体の流量に対しての超臨界流体の流量、及びその圧力及び温度は超臨界流体とビークルとを適合するために十分であり（一般的には、ビークルは約５％ｖ／ｖよりも多くない超臨界流体を示す）、その結果、それは混合物からそれらを抽出し、そして従って粒子形成を引き起こす。そのような操作条件の注意した選択が、全体の粒子形成工程の間、単一の超臨界相のみの存在を確保し、粒子特徴にわたっての改良された調節を可能にし、そして粒状生成物中の残留溶媒の危険性を実質的に排除する。本発明の方法を用いて形成される粒子に関するさらなる利点は、その粒子が、形成される際に温度及び圧力の同じ安定した状態、及び増強された純度の可能性をすべて経験するので、結晶相及び多形相の品質に対して良好な調節を包含する。この後者の特徴は、異なった作業条件下で超臨界流体の高い選択性に寄与し、興味ある物質を含むビークルからの１又は複数の不純物の抽出を可能にする。さらに、同時分散及び粒子形成を導びく、溶液又は懸濁液、第２ビークル及び超臨界流体の同時導入は、従来の粒子形成技法を用いては不可能である、両ビークルのいづれかの沸点で又はそれ以上での温度での粒子形成の実施を可能にする。これは、これまで達成されたことがない、生成物又は特定形の生成物の形成を可能にする、これまで利用されていない温度及び圧力範囲での操作を可能にする。これは、本発明により可能にされた操作条件の高度の調節と共に、その使用がひじょうに広範であり、そして多くの分野において価値あるその多角性を示すことを意味する。本発明の方法に使用される物質は、粒状形で生成される必要があるいづれの物質であってもよい。それは典型的には（必ずしもではないけれども）、本発明での使用のために選択された超臨界流体にそれ自体、実質的に不溶性であり、又は超臨界流体−可溶性溶媒と不相溶性である溶媒においてのみ、可溶性であるか又は実質的に可溶性である物質であるか又はその物質を含んで成る。超臨界流体が二酸化炭素である場合の物質の例は、ラクトース及び他の糖類、タンパク質類、親水性酵素類、無機材料類（たとえば染料としての使用のための）、等を包含する。しかしながら、粒子が形成される予定であるいづれの物質も本発明の方法に使用され得ることが理解されるべきである。本発明の１つの特定の態様において、粒子が形成される予定である物質は医薬への又は医薬としての使用のためのものである。しかしながら、最終生成物は実際、いづれかの所望する粒状生成物、たとえばセラミック、爆発物又は写真産業；食品；材料；等においての使用のための生成物であり得る。個々の場合、本発明の方法を支持する原理は同じで存続し；技術者は使用される物質に対して正しい調節をもたらすために操作条件を単に調整する必要がある。物質は単一又は複数−成分形で存在することができる（たとえば、それは２種の材料の均質混合物、又は他の材料のマトリックス中の１つの材料、又は他の材料の支持体上に被覆された１つの材料、又は他の類似する混合物を含んで成る）。本発明の方法を用いてその物質から形成される粒状生成物はまた、そのような複数成分形で存在することができ−下記のように、そのような生成物は単一の成分の出発材料のみを含む溶液又は懸濁液から製造され得、但し、それらの溶液／懸濁液は正しい態様で超臨界流体と共に同時導入されるべきである。粒状生成物はまた、第１及び第２ビークルにより担持される複数の反応体物質間での現場反応（すなわち、超臨界流体による分散の直前又はその分散と同時）から形成される物質でもあり得る。超臨界流体は、いづれかの適切な超臨界流体、たとえば超臨界二酸化炭素、酸化二窒素（亜酸化窒素）、六弗化硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタン又はトリフルオロメタンであり得る（再び、この列挙は限定するものではない）。特に好ましい超臨界流体は、その比較的安価さ、非毒性、難燃性及び比較的低い臨界温度のために、二酸化炭素である。超臨界流体は任意に、１又は複数の変性剤、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセトンを含むことができるが、但し、これらだけに限定されない。使用される場合、変性剤は好ましくは、超臨界流体の体積の20％以下、そして好ましくは１〜10％を構成する。用語“変性剤”とは、当業者に良く知られている。変性剤（又は補助溶媒）は、超臨界流体に添加される場合、その臨界点において又はその近傍で超臨界流体の固有特性を変える化学物質として記載され得る。第１及び第２ビークルは、いづれかの適切なビークルであり得、そして当業者により彼らの知識の範囲内で選択され得る。いづれかの特定の場合におけるビークルの選択は、粒子を形成すべき物質の性質、それらの形成に使用されるべき超臨界流体及び所望の最終生成物を支配する基準を包含する他の実際の基準に依存するであろう。所望のいづれかの生成物のためへの超臨界流体、変性剤（所望の場合）及びビークルの適切な組合せの選択は、当業者の能力の範囲内であろう。第１ビークルは、好ましくは、その中で物質が実質的に可溶性ではあるが、しかし選択された超臨界流体中ではそれ自体、実質的に不溶性であるものである。第２ビークルは、第１ビークルと実質的に混和性であり、そして選択された超臨界流体中で実質的に可溶性であるべきである。たとえば、その物質がラクトースであり、そして超臨界流体が二酸化炭素である場合、第１ビークルは水であり、そして第２ビークルはエタノールであろう。２種のビークルは、それらの性質、官能価及び他の考慮に基づいて選択されるべきであり、その結果、たとえば１つのビークルは他のビークルの酸プロトンと水素結合でき、又は他のビークルに含まれる官能基と相互作用することができる官能基を含む。そのような相互作用は、第２ビークルと一緒に、超臨界流体中への第１ビークルの抽出の促進を助ける。本発明の方法において、興味ある物質及び第１ビークルは実質的に極性であり、次に第２ビークルは実質的に非極性であり、そして両ビークルはすべての割合で実質的に混和性であり、そして好ましくは、超臨界流体に実質的に可溶性である。対照的に、実質的に非極性の物質は実質的に非極性の第１ビークルに溶解され得、次に第２ビークルは実質的に極性であり、そして両ビークルはすべての割合で実質的に混和性であり、そして好ましくは、超臨界流体に実質的に可溶性である。それらの２組の条件は、第２ビークルが興味ある物質のために抗溶媒として作用し、すなわち物質が第２ビークルに実質的に不溶性である本発明の態様に特に使用されるものである。本発明のこの態様は下記により詳細に記載されるであろう。本明細書を通して、用語“第１ビークル”及び“第２ビークル”とは、必要な溶解性、相溶性及び極性特徴を共に有する複数の流体の混合物をそれぞれ包含する。前で言及されたように、第１ビークルと第２ビークルとの接触点で、好ましくは過剰の第２ビークルが存在する。典型的には、使用される第１ビークルの量は、単一相溶液を創造するために物質を可溶化するための可能な最少量であろう。これは好ましくは、第１及び第２ビークルの合計量の約30％以下又はそれに等しく、より好ましくは約10％以下又はそれに等しい。使用されるビークルの量及びそれらの相対的流速はまた、ビークルのいくらかが最終粒状生成物に残存することが意図されるか否かに依存する。たとえば、第１ビークルが水である場合、使用されるその量は、物質が無水形で又はその一水和物、二水和物、等の形で沈殿されるかどうかに影響を及ぼす。従って、ビークルの最終的な混合物における第１又は実際、第２ビークルの濃度は、ビークル“ 不純物”を有する最終粒状生成物の“ドーピング”を調節するために使用され得る。本発明は最終粒状生成物中の残留ビークル含有量に対する高度の調節を可能にする。ある場合、使用される第１ビークル（たとえば、水）の量はまた、超臨界流体による処理に基づいて形成されること物質の結晶形を決定するであろう。本発明の好ましい態様において、超臨界流体、溶液又は懸濁液及び第２ビークルは、流れの一致した方向性をもって、より好ましくは流れの実質的に同軸方向性をもって、たとえば同軸設計のノズルを用いることによって粒子形成容器中に、同時導入される。そのようなノズルは、粒子形成容器の内部に通じる出口端、及びその出口端でお互い隣接して又は実質的に隣接して終わる複数の同軸通路を有し、その通路の少なくとも１つは粒子形成容器中への超臨界流体の流れを導びくように作用し、その通路の少なくとも１つは第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液の流れを導びくように作用し、そしてその通路の少なくとも１つは第２ビークルの流れを導びくように作用する。ノズルは、他の流体との一方の流体との接触の直前、流体の少なくとも１つの “予備−フィルム形成”又は“外被”の発生を可能にするタイプのものである。これは、他の流体により破壊されるべき１つの流体の “噴射”又は“連続”を創造するのと同じではないことを注目すべきである。理想的には、ノズルは、超臨界流体による溶液又は懸濁液及び／又は第２ビークルの分散の直前、それらの予備−フィルム形成を引き起こすために使用され得る。これは、ノズル通路の直径及びそれらの出口の相対的位置が、１つの通路を通して入る流体が、その通路の出口に達するにつれて、流体の薄いフィルム又は外皮に、隣接する通路出口のリップとのその接触により形成されるように存在すべきであることを意味する。次に、このフィルム又は外皮は拡張され得、そして究極的には、それが他のノズル通路において超臨界流体の接近してくる流れと接触する場合、別々の流体要素中に分散される。明確に、フィルム又は外皮の厚さ、及び従って、分散に基づいて形成される流体要素のサイズは、流体の相対的流量及びさらにノズル通路の直径に、かなりの程度依存するであろう。そのような入口装置の使用は、形成される粒子とノズル先端部分のまわりのビークルとの間での非接触を確保し、この接触は最終生成物のサイズ及び形状の調節を低めるであろう。ノズルのデザインにより提供される調節の他に、分散されたビークル流体要素のサイズについての特別な調節は、超臨界流体、溶液／懸濁液、及び第２ビークルの粒子形成容器中への流量を調節することによって、本発明の第１の観点に従って達成され得る。同時に、容器に形成された粒子を保持する能力は、超臨界溶液の究極的な減圧に基づいて起こる、ビークルとの接触の可能性を排除する。そのような接触は、生成物の形状及びサイズ、及び潜在的にはその収量に影響を及ぼす。好ましくは、ノズルの出口端（先端）での開口部は、0.05〜２mm、より好ましくは 0.1〜0.3mm、典型的には約0.2mm の直径を有するであろう。出口端のテーパーの角度（ノズルの主軸に対しての）は、ノズルを通して導入される流体の所望する速度に依存し；その角度の変化は、たとえば超臨界流体の速度を早めるために及び従って、超臨界流体とビークルとの間の物理的な接触の量を高めるために使用され得る。典型的には（必ずしも必要ではないが）、テーパーの角度は、約10°〜約60°、好ましくは約10°〜50°、より好ましくは約20°〜約40°、そして最とも好ましくは約30°であろう。ノズルはいづれかの適切な材料、たとえばステンレス鋼から製造され得る。本発明の１つの態様において、ノズルは３種の同軸通路、すなわち内部、中間及び外部通路を有する。このデザインは、両ビークル及び超臨界流体の粒子形成容器中への別々の導入を可能にする。しかしながら、ノズルはいづれかの適切な数の同軸通路を有することができ、このいくつかは追加の試薬を粒子形成容器中に導入するために使用され得る。１又は複数の通路が複数の流体を同時に導入するために使用され得、そしてそのような通路への出口は従って、変形され得る。第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液は、１つのノズル通路を通して導入され得、そして超臨界流体及び第２ビークルはもう１つの通路を通して一緒に導入され得る。次に、２種のビークルの混合が超臨界流体によるそれらの分散及び抽出と同時に生じる。これは、２通路ノズルを用いて、又は３個以上の通路を有するノズルを用いて行われ、溶液又は懸濁液は超臨界流体／第２ビークルの混合物の内部及び外部流間で導入され、これは前記溶液／懸濁液の両側を超臨界流体及び第２ビークルに暴露することによって分散及び混合を改良する。同軸通路の内径は、いづれかの特定の場合、適切なように選択され得る。典型的には、３通路ノズルに関しては、外部通路と内部通路の内径割合が２〜５、好ましくは約３〜４である。外部通路と中間通路の内径割合は 1.2〜３、好ましくは約 1.4〜1.8 である。そのような同軸ノズル及びそれらの典型的な直径の例は、図３及び４に例示されている。粒子形成容器中の温度は、加熱ジャケット又はより好ましくは、オーブンにより所望のレベル（好ましくは±0.1 ℃）で維持され得る。粒子形成容器中の圧力は便利には、自動背圧レギュレーターにより所望のレベル（好ましくは350バールにおいて±２バール）で維持される。そのような装置は、たとえば超臨界流体抽出装置の製造業者、たとえばJasco Inc.，Japan から容易に入手できるであろう。パラメーター、たとえば粒状生成物におけるサイズ、サイズ分布、形状及び結晶形の調節は、本発明の方法を実施する場合に使用される操作条件に依存するであろう。超臨界流体及び／又は溶液もしくは懸濁液及び／又は第２ビークルの流量、２種のビークルの相対量、第１ビークル中の物質の濃度、並びに粒子形成容器内の温度及び圧力に関する変動が存在する。好ましくは、操作の正確な条件は、超臨界流体の選択、又は変性剤が存在するか否かに依存するであろう。たとえば、表１は、いくつかの選択された流体のための臨界圧力及び温度を列挙する：実際、粒子形成容器内の圧力を、実質的にPc以上（たとえば、二酸化炭素のためには 100〜300 バール）で維持することが好ましく、そして温度はわずかにTc 以上（たとえば、二酸化炭素のためには40〜60℃）で維持される。超臨界流体及び／又は溶液もしくは懸濁液及び／又は第２ビークルの粒子形成容器中への流量は、所望する粒子サイズ、サイズ分布；形状及び／又は形を達成するために調節され得る。典型的には、超臨界流体の流量に対する溶液／懸濁液の流量の割合は、0.001〜0.2、好ましくは0.001〜0.1、より好ましくは0.01〜0. 07、そして最も好ましくは約0.03である。他の流体の流量に対する超臨界流体の流量は、その超臨界流体が２つのビークルを分散するよう作用するので、特に重要である。従って、その流量は、分散により引き起こされる液滴及び他の流体要素のサイズ、そしてそれ故に、それらの流体要素からビークルを抽出することにより形成される粒子のサイズに影響を及ぼす。本発明の方法は好ましくは、さらに、それらの形成に続いて、より好ましくは、粒子形成容器自体において粒子を集めることを包含する。この方法はまた、超臨界流体中へのビークルの抽出に基づいて形成される超臨界溶液を回収すること、溶液の成分を分離すること、及び更なる使用のためにそれらの成分の１又は複数を再循環することを包含する。本発明の方法は好ましくは、回分式とは反対に、実質的に連続して行なわれる。前記工程を連続的に実施するために使用され得る装置は下記に示される。本発明の方法の１つの特定の態様によれば、興味ある物質は、溶解するとしても、第２ビークルにわずかにのみ溶解できる。従って、第２ビークルは物質の抗溶媒として作用し、そして第１ビークル中の物質の溶液と第２ビークルとの接触に基づいて、第２ビークルはその溶液からの物質の沈殿を引き起こす。この場合、第２ビークルは、第２ビークルが第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液と接触する場合、興味ある物質の核形成を誘発するために、興味ある物質の、又は確かに他の適切な材料（第２ビークルに不溶性である）の“種（seed） ”を含むことができる。その種はたとえば、興味ある物質が医薬への又は医薬としての使用のためのものである場合、医薬的に許容できるキャリヤーであり、又はそれはそれ自体、種上に第１ビークルから沈殿される物質、たとえば味覚−マスキング剤により被覆されるべき医薬的活性材料であり得る。本発明のこの態様を実施する場合、種々の流体が、第２ビークル、及び第１ビークル中の興味ある物質の溶液又は懸濁液が、超臨界流体とのそれらの接触、そしてそれ故にその流体による分散及び抽出の前及び好ましくは直前に、お互い接触するような手段で、粒子形成容器中に導入されるべきである。第２ビークルは溶液又は懸濁液と接触し、そして得られる混合物の過飽和割合を劇的に高め、興味ある物質のための結晶化の中心として作用できる、核形成及び胚又は核形成部位の形成を引き起こす。この後、そして好ましくは、この直後、混合物は超臨界流体により分散され、そして同時に、２種のビークルが超臨界流体中に急速に抽出され、乾燥粒状生成物の形成を導びく。成長しつつある粒子の胚をすでに含むビークルの混合物の超臨界流体による流体要素中への分散は、粒子の成長そしてそれ故にそれらの究極のサイズについて高レベルの調節を可能にする。パラメーター、たとえば溶液又は懸濁液、第２ビークル及び超臨界流体の流量、並びに粒子形成容器内の温度及び圧力を調節することによって、形成される粒子のサイズ及びサイズ分布、並びにそれらの形状、形態及び他の特徴を、高い精度で調節することが可能である。第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液が第２ビークルと接触せしめられ、そしてその混合物が超臨界流体により分散される場合、第２ビークル“希釈剤”がその得られる超臨界溶液の極性を変える。これは、超臨界溶液による物質の抽出を最少にし、そして従って、粒状生成物の収量を高める。興味ある物質の溶液又は懸濁液との第２ビークルの混合割合は特に、２種が分散の直前に混合される場合、溶液／懸濁液の過飽和の割合よりもわずかに低く維持されるベきである。なぜならば、興味ある物質のための抗溶媒として作用する第２ビークルが、物質の沈殿及び粒子形成容器へのノズル又は他の入口の究極的な閉止を引き起こすことができるからである。第２ビークルが物質のための抗溶媒として作用することの必要性のために、２種のビークルが非常に異なった極性を有することが本発明のこの態様において実質的に必須である。従って、たとえば、物質及び第１ビークルは実質的に極性であり、そして第２ビークルは実質的に非極性であり、又は逆もまた同じである。再び、この態様においては、２つのビークルは好ましくは、両者とも、選択された超臨界流体に実質的に可溶性であり、そして第２ビークルは第１ビークルとすべての割合で実質的に混和性であるべきである。そのような態様の方法は好ましくは、粒子形成容器中への種々の流体の同時導入のための手段として、上記のように、同軸ノズルを用いて実施される。前記ノズルは、溶液又は懸濁液、第２ビークル及び超臨界流体の別々の導入を可能にするために及び適切な時点でお互いとのそれらの接触を可能にするために、少なくとも３つの同軸通路を有することができる。内部のノズル通路の少なくとも１つの出口は、その周囲の通路の少なくとも１つの出口からわずかに上流に離れて位置すべきである。これは、ノズル内での溶液又は懸濁液と第２ビークルとの間でのある程度の混合（及び従ってまた、ある程度の粒子沈殿）の発生を可能にし− 溶液又は懸濁液及び第２ビークルが問題の内部通路及び周囲の通路を通して導入される。次に、超臨界流体が外部通路（すでに言及された２つの通路を取り囲む１つ）を通して導入され、そして混合物と接触し、混合の初期点の下流で、分散及び抽出の発生を引き起こす。流体の相対的流量は、混合の後、２つのビークルがいかにすばやく超臨界流体により分散されるかを決定し；典型的には、ひじょうに短い時間の間隔が望ましいであろう。３つより多くの同軸通路を有するノズルはもちろん、本発明のこの態様に使用され得る。たとえば、４つ又はそれより多くの通路を有するノズルが、超臨界流体の内部及び外部の流れ間に溶液又は懸濁液及び第２ビークルを導入するために（及び好ましくは、それらの予備フィルム形成を引き起こすために）使用され得、ここで、１つは４つの通路ノズルの最も内側の通路を通してそして１つはそのノズルの最も外側の通路を通して導入される。再び、溶液／懸濁液及び第２ビークルを運ぶ２つの通路の内部の出口は、前記溶液／懸濁液及び第２ビークルの予備混合の発生を可能にするために、それらの２つの通路の外側の出口のわずかな上流で終止すべきである。本発明の方法のもう１つの態様においては、比較的少量の第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液が、超臨界流体と共に粒子形成容器中への混合物の同時導入の前、比較的多量の第２ビークル（すなわち、“希釈されている”）に添加され得る。これは、興味ある物質と２種のビークルとの間で不相容性が存在しない場合に行なわれ得る。従って、その広い観点において、本発明は、興味ある物質を担持するためへの第１及び第２ビークルの使用、及び溶液又は懸濁液、及び第２ビークルの分散及び前記ビークルの抽出が、超臨界流体の作用により、粒子形成容器中への超臨界流体の導入と実質的に同時に及びその導入の実質的な直後に生じるような手段で、超臨界流体と共に粒子形成容器（この温度及び圧力は調節されている）中へのビークル及び物質の同時導入を単に包含する。再び、前記２種のビークルは“混合し”、そして超臨界流体中に一緒に抽出される。明確には、そのような方法は、上記と同じ態様で実施され得る。特に、好ましくは、使用される第１ビークルの量に対して過剰の第２ビークルが使用される。本発明の第２の観点によれば、第１の観点の方法を実施するために使用するための装置が提供され、ここで前記装置は、粒子形成容器；所望するレベルで容器中の温度を調節するための手段；所望するレベルで容器中の圧力を調節するための手段；及び前記溶液又は懸濁液及び第２ビークル間の接触が、超臨界流体の作用による溶液又は懸濁液及び第２ビークルの分散及び超臨界流体による前記ビークル類の抽出と実質的に同時に又はそれらの直前で生じるような態様で、及び前記分散及び抽出が粒子形成容器中への前記流体の導入と実質的に同時に及び前記導入の実質的に直後に生じるように、超臨界流体、第１ビークルにおける物質の溶液又は懸濁液及び第２ビークルの所望する容器中への同時導入するための手段を含んで成る。一般的に、本発明の方法を実施するために使用する装置は、粒子形成容器中への流体の同時導入するためのいづれか適切な手段を含んで成る。しかしながら、本発明の第２の観点によれば、容器中への流体の同時導入のための手段は、容器の内部に通じる出口端を有するノズル及び前記出口端でお互いに隣接して又は実質的に隣接して終結する少なくとも３つの（好ましくは３又は４）の同軸通路を含んで成り、前記通路の少なくとも１つは容器中に超臨界流体の流れを導入するよう作用し、前記通路の少なくとも１つは溶液又は懸濁液の流れを導入するよう作用し、そして前記通路の少なくとも１つは第２ビークルの流れを導入するように作用し、すべての流体の流れは実質的に同軸の方向で存在し、そして内部ノズルの通路の少なくとも１つの出口は、溶液／懸濁液及び第２ビークルが問題の内部通路及び周囲の通路を通して導入される場合、ノズル内の溶液又は懸濁液と第２ビークルとの間である程度の混合の発生を可能にするためにその周囲の通路の１つの出口の少し上流（使用の場合）に位置する。好ましくは、必要な場合、そのような装置は、粒状生成物の収集のための手段、たとえば粒子形成容器中の生成物の保持のための、従ってまた形成される超臨界溶液と共に生成物の損失を減じるためのフィルターをさらに含むことができる。他の粒子収集手段はサイクロン分離装置を包含することがてきる。装置は、超臨界流体中へのビークルの抽出に基づいて形成される超臨界溶液を回収するための手段；前記超臨界溶液の成分を分離するための手段；及びその全体の効率を高めるために、装置中にそれらの成分の１又は複数を更に使用するのために再循環するための任意の手段を包含する。好ましくは、前記装置は１以上の粒子形成容器及び／又は粒状生成物の収集のための手段を含んで成り、それにより、必要とされる場合、１つの粒子形成容器又は収集手段から他のものへの単純な切換えを通して装置の実質的に連続した操作を可能にする。連続操作のためのそのような適合は、本発明のさらなる態様を示す。粒子形成容器における温度及び圧力を調節するための手段は、既知の他の適切な手段も使用され得るけれども、それぞれオーブン及び自動背圧調節器を含んで成る。本発明の装置の利点は、それが完全に密閉された環境、すなわち密閉粒子形成容器においての粒子形成を可能にできることである。装置は大気から密封され、無菌操作条件の維持を容易にし、そして環境汚染の危険性を減じ、そしてそれはまた、酸素、湿気又は他の相当の汚染物を免れて維持され得る。粒子形成容器はまた、光感受性生成物の調製のために、特に写真産業への使用のために光−フリーに容易になされ得る。本発明の第３の観点によれば、本発明の第１の観点の方法及び／又は第２の観点の装置を用いて製造される粒状生成物が提供される。本発明は、付随する例示的な図面に関して、単に例示的に記載されるであろう。図１は、本発明の第１の観点に従っての方法を実施する際に使用するための装置を略図的に示し；図2A及び2Bは、同じ目的のための装置の他の組の略図を示し；図３は、図１，2A又は2Bの装置への使用のための同軸ノズルの出口端の縦方向断面であり；図4A及び4Bは、図１，2A又は2Bの装置への使用のための他の同軸ノズルの出口端の縦方向及び横方向断面であり；図５は、例１に従って調製されたラクトースのSEM(走査電子顕微鏡)写真であり；図６は、図５に示されるサンプルについてのXRD(Ｘ−線回折)パターンであり；図７は、例２に従って調製されたラクトースのSEM 顕微鏡写真であり；図８は、図７に示されるサンプルについてのXRD パターンであり；図９及び10は、例３のそれぞれ生成物及び出発材料（マルトース）のSEM 顕微鏡写真であり；図11及び12は、それぞれ図９及び10に示されるサンプルについてのXRD パターンであり；図13及び14は、例５のそれぞれ生成物及び出発材料（トレハロース）のSEM 顕微鏡写真であり；図15及び16は、それぞれ図13及び14に示されるサンプルについてのXRD パターンであり；図17は、例５に従って調製されたスクロースについてのXRD パターンであり；図18は、例６に従って調製されたサルメテロールキシナフォエートについてのXRD パターンである。詳細な記載図１〜４は、本発明、すなわち粒子の形成のための方法を実施するために使用され得る装置を示す。続く例は、種々の物質の粒状生成物を調製するために、本発明がいかに実施されたかを例示する。図１，2A及び2Bは、本発明の実施に使用するための装置の単純化された流れ図であり、そして図３及び４はそのような装置に使用され得るノズルを示す。まず、図１に関して、示される装置は粒子形成容器６を含む。これは、典型的には、それが置かれるべき特定の使用のための適切な能力を有する、Keystone S cientific Inc.から入手できるタイプの標準反応容器である。容器中の温度及び圧力は、それぞれオーブン７及び背圧調節器８（たとえば、Jasco Inc.のモデル番号880−81）により所望の一定レベルで維持される。使用する際、システムはまず加圧され、そして安定した作業条件が満たされる。適切なガス、たとえば二酸化炭素が給源１から導管11を通してクーラー２に供給され、液化を確保し、そして導管12によりポンプ４に供給される。そこから、それは導管13によりノズル20を通して容器６に供給される。興味ある固体、たとえばラクトースの適切な第１ビークル、たとえば水中の溶液を、給源５から導管 14によりポンプ３に送り、そして導管15によりノズル20を通して容器６に供給される。第２ビークル、たとえばエタノールが給源5aから導管15ａ及びポンプ3aを通してノズル20に供給される。ノズル20は容器６中への液体の同時導入を可能にし、そして図３又は４に示される通りである。図３のノズルは、内部通路31、中間通路41及び外部通路51を規定する３つの同軸管30，40及び50を含んで成る。管40及び50は円錐状のテーパー端部分42及び52を有し、ノズルの主軸に対してのその端部分52のテーパーの角度 θはこの（限定されない）例においては、約30°である。管30の端及び端部分42及び52の先端は、それぞれオリフィス33，43及び53を規定し、そしてオリフィス43及び53はオリフィス33の下流に少し離れて存在する。ノズルの使用においては、内部及び中間通路31及び41を通して導入される流体は、外部通路51を通して導入される流体との接触の前、“予備フィルム形成される”。換言すれば、ノズル通路の形状及び直径、及びそれらの出口オリフィスの相対的位置のために、オリフィス33及び43に達する流体が薄い流体フィルムに形成され、次にこのフィルムは拡張され、そして究極的には、外部通路51を通して流れる流体により、個々の流体要素に分解される。図３のノズルは、３種の流体の容器６中への導入を可能にする。たとえば、第１ビークル中の興味ある物質の溶液又は懸濁液は内部通路31を通して導入され得、第２ビークルは中間通路41そして超臨界流体は外部通路51を通して導入され得る。前記溶液又は懸濁液及び第２ビークルの“混合”、及びそれらのフィルム形成は、オリフィス43及び53間の超臨界流体によるそれらの分散の直前に起こる。前記３つの通路の１つを通して、最終粒状生成物の一部を形成するか、又はそれらの生成物と共に混合されることが意図される、所望のキャリヤー又は他の添加剤を添加することもまた可能である。次に、添加剤は主要な興味ある物質と同時に分散される。また、現場反応が、２つのノズル通路を通して２つの別々のビークルにおける複数の反応体を導入することによって、超臨界流体による分散の直前、又はその分散と同時に実施され得、その反応は分散の直前又はそれと同時に通路出口で起こる。示されるノズルにおいては、内部管30は0.25mmの内径を有し；中間管40は0.53 mmの内径を有し；そして外部管50は0.8mm の内径及び 1.5mm の外径を有する。先端開口部（53）は0.2mm の内径を有する。管はすべて、ステンレス鋼から製造される。しかしながら、ノズルは、いづれの適切な材料からでも製造され、そしていづれかの適切な直径を有することができる。たとえば、管の内径は、0.05〜0.35mm （内部管）；0.25〜0.65mm（中間管）；及び0.65〜0.95mm（外径管）、好ましくは 0.1〜0.3mm(内部管)；0.3〜0.6mm(中間管)；及び 0.7〜0.9mm(外部管)の範囲である。先端開口部53は、0.1〜0.3mm、好ましくは0.18〜0.25mmの範囲の内径を有する。再び、図１及び２の装置に使用するための、及び再び、その内部通路に流体の “予備フィルム形成”を引き起こす、同軸ノズルの他の形が、図4A及び4Bに示されている。このノズルは３つの同軸通路、すなわち内部通路61、中間通路71及び外部通路81を有する。それらの出口オリフィスはそれぞれ63，73及び83であり、オリフィス63及び73は、使用の際、オリフィス83のわずかに上流に存在する。流体の流れの方向は矢印により示される。中間通路71への入口がＴ−形管89の包含により変更され、このＴ−形状管は、２つの別々の流体、すなわち図4Aにおけるラベルされた流体Ａ及び流体Ｂの通路への導入を可能にする。たとえば、（Ａ）第１ビークル中の物質の溶液／懸濁液、及び（Ｂ）第２ビークルが存在し、後者の場合、次に超臨界流体がノズルの通路61及び81を通して導入され得る。あるいは、流体Ａ及びＢはそれぞれ反応体材料の溶液又は懸濁液であり得、これは２つの反応体の所望する生成物の現場（すなわち、ノズル通路７２における）形成を可能にし、次にこの生成物は外部通路 81を通して導入される超臨界流体との接触に基づいて粒状形で生成され得る。明確には、そのような改良されたノズルの使用は図１及び２の装置の多様性をひじょうに高め、種々の異なった流体タイプの異なった組合せでの粒子形成容器中への導入を可能にする。図４のノズルの寸法は、図３のノズルに関して上記に記載される通りである。図１の装置を用いれば、超臨界流体は、図３に示されるノズルの外側のノズル通路51（図４においては81）を通して圧力下で供給され（すちなわ、溶液／懸濁液及び第２ビークルの流量に比較される場合、高い流量で）；第１ビークル中の興味ある固体の溶液又は懸濁液は内部通路31（61）を通しての圧力下で同時供給され；そして第２ビークルは中間通路41（71）を通して導入され得る。通路51から現われる高速度の超臨界流体は、通路31及び41の端から現われる流体の流体要素（たとえば液滴）への分解を引き起こし、前記要素からビークルが超臨界流体により実質的に同時に抽出され、第１ビークルに前もって保持されている固体の粒子の形成をもたらすと信じられる。しかしながら、これが起こることであると思われるが、本発明者はこの理論的な説明により拘束されることを望まず、そして起こる実際の物理的工程は正確には、指摘される通りではないかも知れないことが理解されるべきである。また、超臨界流体が外部通路51を通過し、第１ビークルが内部通路31を通過し、そして第２ビークルが中間通路41を通過する構成が記載されて来たが、この構成は適切な場合には変更され得、そして図３又は図４のいづれかのノズルの３つの通路のいづれかの１つが、多くの所望の流体のいづれかの１つを運ぶために使用され得る。同様に、異なった数の同軸通路、又は異なった全体の型を有するノズルが、図１の装置に使用され得る。ノズル20は、高速度の超臨界流体の剪断作用によるビークルの分散、及びまた、分散された液体からビークルを同時に抽出する超臨界流体と分散されたビークルとの十分な混合を確保し、興味ある固体の実質的に即座の粒子形成をもたらす。図３又は図４のノズルを用いる場合、超臨界流体及びビークルは同軸導入され、そして分散は、温度及び圧力が注意して調節される容器への入口の点で、ビークル抽出と実質的に同時に起こるので、それが起こる正確な時点での粒子形成に影響を及ぼす条件（たとえば、圧力、温度及び流量）の非常に高度の調節が可能である。同軸導入はまた、第１ビークルが超臨界流体に実質的に不溶性である場合でさえ、両ビークルの超臨界流体中への一緒の抽出を可能にする。形成される粒子は、収集手段21により粒子形成容器に保持される。得られる超臨界溶液は、導管16により背圧調節器８に供給され、そして次に、導管17により分離容器９に供給され、ここでそれは、超臨界流体の液体ビークルからの気体としての分離を引き起こすために膨張する。前記気体は導管18によりタンク10に供給され、そして導管19によりクーラー２に再び戻る。ビークルはまた、続く再使用のために収集され得る。いづれの流れの脈動をも排除し、又は少なくとも減じるために、ポンプ３，3a及び４により生成される流体の流れのパルスを滑かにする手段（示されていない）が提供され得る。十分な粒子形成が容器６において生じた場合、それは、いづれの残留するビークルをも除去するために、乾燥超臨界流体により十分にフラッシュされる。次に、容器は、減圧され、そして粒状生成物が取り出され得る。図2A及び2Bに図示される他の装置は、連続粒子形成に使用のためのものである。図2Aに示される装置は、２つの粒子形成容器6a及び6bを含み、個々のタイプが図１に示されており、そして各々は、上記のように、入口ノズル20及び粒子収集手段（たとえばフィルター）21を含む。オーブン７及び背圧調節器８は両容器のために働く。図2Aの装置においては、バルブＡは、２つの容器6a及び6bへの超臨界流体、第１ビークル（興味ある物質を含む）及び第２ビークルの供給を調節し、そして逆止めバルブＥ及びＦは背圧調節器８への２つの容器からの出口を調節する。バルブＤ及びＧはバルブＡへの２つのビークルの供給を調節する。バルブＢ及びＣはニードルバルブであり、そして品目80及び81はベントである。前記装置は次のようにして“連続的に”作動され得る。バルブＡがまず、容器 6aに流体と供給するために設定され、ここで粒子形成が、図１に記載されるようにして起こる。バルブＥは、得られる超臨界溶液が続く再循環のために背圧調節器８に容器6aから排出できるよう設定される。十分な粒子形成が生じた場合、バルブＤ及びＧは閉じられ、ビークルの流れを止め、そして超臨界流体は生成物を乾燥（フラッシュ）するために容器6aを通して流れ続ける。次に、バルブＡが空の容器6bに流体を供給するよう設定され、そしてバルブＤ及びＧが再び開かれ、そしてバルブＢが容器6aをゆっくり減圧するために開かれる。逆止めバルブＥは容器6bからの逆流又は容器6bにおいて現在、起きている粒子形成工程の破壊のいづれの機会をも排除する。容器6aは、生成物の収集のために取りはずされ、そして再使用のために再び設置され、そして再加圧される。超臨界溶液は、適切に設定されたバルブＦを通して容器6bから排出する。容器6b中の粒子形成が完結したならすぐに、前記バルブが容器6aにおいてその形成を連続して行なうために戻され、そして容器6bがフラッシュされ、そして空にされる。この手段においては、装置中での粒子形成が連続的に続くことができる。図2Bに示される装置は、いづれの粒子収集手段をも含まないわずか１つの粒子形成容器６、及び容器６の下流に２つの粒子収集容器25ａ及び25ｂを含む。使用する場合、超臨界溶液は、収集容器25ａ及び25ｂに形成された粒子を運ぶ。この装置はまた、好ましくは、上記のように、入口ノズル20，２つのベント26 、背圧調節器27、オーブン７及びバルブＡ〜Ｈを含む。超臨界流体、溶液又は懸濁液（第１ビークル中の物質の）及び第２ビークルは、示されているノズル20に供給される。この装置は次のようにして使用される。最初に（バルブＣ，Ｄ，Ｅ及びＦが閉じられている）、システムを加圧し、そして安定した作業条件が満たされ；次に、バルブＢ及びＨが閉じられ、バルブＡのみを通して超臨界流体の流れを押しやる。超臨界流体、第１ビークル及び興味ある物質の溶液／懸濁液、並びに第２ビークルが容器６中に導入され、そして形成される粒子が、粒子保持装置を含む収集容器25ａに、バルブＡを通してその得られる超臨界溶液により運ばれる。保持装置は、最大の収集容量を確保するために容器の出口に配置される。固体フリーの超臨界溶液（超臨界流体及びビークル）は、バルブＧを通して背圧調節器27に流れる。背圧調節器から出ると、超臨界溶液は大きな耐圧容器（示されていない）中で膨張し、ここでビークルが気体から分離し、そして両者は再循環される。収集容器25ａがいっぱいの場合、切替えが起こり、バルブＡ及びＧが閉じられ、そして同時に、バルブＢ及びＨが開かれる。これは、容器６から出て来る超臨界溶液の流れを第２収集容器25ｂ中に向ける。バルブＣ及びＧは、いっぱいの収集容器25ａをフラッシュするために超臨界流体の早い流れを確保するための流れの切替えの後に開かれ、すなわち超臨界溶液の容量が超臨界流体の容量により置換される。収集容器の容積の１〜２倍の超臨界流体の容量が乾燥粉末を確保することが予測される。フラッシング時間は、粒子自体が収集容器の容積を占める事実のために、一般的に短い。フラッシングの後、バルブＣ及びＧは閉じられ、そしてバルブＦ（ニードルバルブ）がゆっくり開かれ、いっぱいの収集容器25ａを減圧する。粒状生成物はその容器の容積を占めるので、わずかに少量の超臨界流体が放され、主に、取付部品の内部容積が含まれる。いっぱいの収集容器25ａは取りはずされ、そして乾燥粉末が収集される。再設置し、そしてバルブＣを通して再び加圧した後、その容器は、容器６からの生成物を同時に収集している第２収集容器25ｂがいっぱいになった後すぐに再使用のために用意される。図2Bの装置を用いての利点は次のものを包含する：１．生成物が収集されるごとでの粒子形成容器の減圧及び加圧の排除。これは、特に、大きな容量の粒子形成容器（大規模）又は高価な高純度流体を用いる場合、排出される流体の量の相当の低下を意味する。２．フラッシング（乾燥）工程の間の有意な時間の節約。バッチ粒子形成工程においては、かなり小さな容量の反応容器が単に生成物により占領され、そして残る容積（分散が起こる）が超臨界溶液により占められる。この混合物は結局、フラッシング工程において少なくとも同じ容量の超臨界流体により置換され、従って、この工程は大規模で行なわれる場合、長時間を要する。３．環境及び作業者は、回収段階の間、生成物にほとんど暴露されない。取扱いの不便さのため又は興味ある生成物はそれらの特徴又は純度に影響を及ぼす、光、酸素又は温度感受性であるので、大きな反応容器から直接的に生成物を収集することは困難である。図2A又は2Bのいづれかの装置が本発明の方法を実施するために使用され得ることが理解されるべきである。本発明は次の非制限的な例により、さらに例示されるであろう。例次の例を、本発明の方法、及び図１〜４に示される装置に一般的に類似する装置を用いて実施した。それらは、本発明の方法の多様性、超臨界流体技法により調製するのが困難である材料の粒子の形成におけるその有用性、及びそれにより達成され得る有益な効果を例示する。例１及び２ラクトース粒子の形成次の例は、従来のCO₂−可溶性有機溶媒におけるラクトースの非常に低い溶解性にもかかわらず、超臨界流体として二酸化炭素を用いての結晶性ラクトースの好都合且つ調節された形成を例示する。本発明によれば、２つのビークルをラクトースのために使用し、水を第１ビークルとして使用し、そして水と混和性であり且つ超臨界二酸化炭素に溶解性である有機溶媒（メタノール）を第２ビークルとして使用した。例１ラクトースの調製（Ｉ）本発明に従って、比較的少量の水及び比較的多量の第２ビークル、すなわちメタノール中ラクトースの溶液を用いた。その溶液を、超臨界CO₂と共に、図３に示されるタイプの３−通路ノズルを通して、図１及び２に示されるタイプの粒子形成容器中に同時導入した。容器内の圧力及び温度は、粒子形成の間、所望する操作レベルで注意して維持された。混和性水及びメタノールは、超臨界流体への水の不溶性にもかかわらず、超臨界CO₂中に一緒に抽出されると思われる。 α−ラクトース一水和物 0.3ｇを、脱イオン化された水２mlに溶解し、メタノール98mlを前記水溶液に添加し、そしてその混合物を、３−通路ノズルを通して 32mlの粒子形成容器中に導入した。操作条件は、容器の内部が 270バール及び70 ℃であり、溶液の流量（中間ノズル通路における）が 0.5ml／分であり、そして超臨界CO₂の流量（内部及び外部通路における）が 7.5ml／分であった。生成物（細かな白色粉末）を実験の最後で収集した。生成物についてのSEM 顕微鏡写真及びXRD パターンはそれぞれ図５及び６に示されている。例２ラクトースの調製（II）例１の実験に類似する実験に従って、メタノール：水（95：５ｖ／ｖ）中、α −ラクトース一水和物の 0.5％ｗ／ｖ溶液を調製し、そして２−通路ノズルを通して50mlの高圧粒子形成容器に供給した。作業条件は容器内が 150バール及び50 ℃であり、そして溶液の流量が0.7ml／分であり、そして超臨界CO₂の流量が９ml ／分であった。集められた生成はさらさらした細かな白色粉末であった。図７及び８は、この生成物のそれぞれのSEM 顕微鏡写真及びXRD パターンを示す。例１及び２の生成物についてのSEM 顕微鏡写真は、異なった操作条件下で調製されたラクトース粒子の形状の著しい差異を示す。XRD パターンは生成物の結晶特性を示す。それらの例から見出されるように、本発明は、得られる粒子のサイズ、形状、形及び他の性質についての調節の欠失を伴わないで、超臨界流体を用いてのラクトース粒子の調節された形成についての非常に効果的な技法を提供する。これは、ラクトースが、超臨界二酸化炭素においてそれ自体、可溶性である多くの従来の有機溶媒中での非常に低い溶解性を有する事実にもかかわらず達成されており、すなわちこれは、これまで、超臨界二酸化炭素を用いてラクトースを沈殿することは不可能であったことを意味する。例３〜５他の糖類の調製これらの例は、ラクトースのように、従来の方法を用いて粒状形で生成することが困難である他の糖類の調製を例示する。実験は、図３の３−通路ノズルを用いて、図１及び２に示されるタイプの装置により行なわれた。本発明の好ましい態様によれば、第１ビークル（水）中の所望の糖の溶液を、第２ビークル（エタノール）とは別々にノズル中に導入し、ここで糖は実質的に不溶性であるが、しかし超臨界CO₂中にはそれ自体、可溶性である。前記溶液及び第２ビークルは、超臨界流体によるそれらの分散の直前で接触する。例３及び４においては、生成物の糖は、結晶性出発材料から調製されているにもかかわらず、非晶性質を有したことを注目すべきである。非晶性生成物は、それらが比較的高い表面積を有し、すなわち、従って、それらはより多くの医薬を担持でき、そしてまた、同等の結晶形よりも一層すばやく溶解できることにおいて、医薬のためのキャリヤーとしての使用に関して高い利点を有する。それらの滑らかな表面は、担持される医薬の開放を促進し、たとえば吸入法による薬物の供給のためにそれらを理想的なものにする。既知の粒子形成方法を用いる場合、そのような糖を非晶形で生成することはひじょうに困難であり、そしてしばしば、ひじょうに費用がかかる。従って、例３〜５は、本発明の方法についてのひじょうに好都合な用途を強調する。それらはまた、粒状の糖の形状及び結晶度の程度を操作することへの本発明の使用も示す。そのような操作は、従来の結晶化法を用いて達成するには困難である。例３マルトースの調製マルトース一水和物（Sigma UK）1.01ｇを、脱イオン水５mlに溶解し、そして 0.03ml／分の流量で、中間ノズル通路を通して32mlの粒子形成容器中に導入した。容器を 250バール及び70℃で維持した。無水エタノールを 0.4ml／分の流量で内部ノズル通路を通して容器中に及び超臨界CO₂を９ml／分の流量で外部通路を通して容器中に同時導入した。さらさらした白色粉末が収集された。生成物（図９）及び出発材料（図10）についてのSEM 写真は、２種の固体間で晶癖の著しい差異を示す。生成物は、滑らかな表面を有するスポンジ状球体の形で存在し；そのXRD パターン（図11）は、出発材料として使用されるマルトースの結晶性質と比較して（図12におけるXRD パターンを参照のこと）、その非晶性を示す。例４トレハロースの調製トレハロースは、医薬のためのキャリヤーとして及び一定のプロセッシング条件下でタンパク質を変性から保護するために使用されるもう１つの糖である。従って、粒状形でのその調節された調製物がひじょうに所望される。この実験においては、α、α，−トレハロース二水和物（Sigma UK）1.01ｇを、脱イオン水４mlに溶解し、そして0.015ml／分の流量で、中間ノズル通路を通して32mlの粒子形成容器中に導入した。容器を 250バール及び70℃で維持した。無水エタノールを、0.4ml／分の流量で内部ノズル通路を通して、及び超臨界CO₂ を、８ml／分の流量で外部ノズル通路を通して容器中に同時導入した。さらさらした白色粉末が収集された。生成物（図13）及び出発材料（図14）についてのSEM 顕微鏡写真は、それらの２種の固体間で晶癖の相当の差異を示す。生成物は、高められた表面積を有する、スポンジ状の滑らかな表面の粒子の形で存在する。生成物（図15）についての XRD パターンは、結晶性出発材料（図16）に比較して、その非晶性質を示す。例５スクロースの調製スクロース（Sigma UK）2.04ｇを脱イオン水10mlに溶解し、そして0.02ml／分の流量で、中間ノズル通路を通して32mlの粒子形成容器中に導入した。容器を 250バール及び60℃で維持した。無水エタノールを、0.35ml／分の流量で内部ノズル通路を通して、及び超臨界CO₂を、８ml／分の流量で外部ノズル通路を通して容器中に同時導入した。さらさらした白色粉末が収集された。生成物（図17）のXRD パターンは、結晶性質を示す。例６アセトン中、サルメテロールキシナフォエートの１％ｗ／ｖ溶液を、図4Aにおけるような３成分ノズルの中間通路を通して粒子形成容器への導入の前、0.4m l／分のｎ−ヘキサン（抗溶媒）と共に混合した。超臨界CO₂を内部及び外部通路を通して15ml／分の流量で供給し、マグマ（アセトン溶液、ヘキサン及び連続して成長するサルメテロール核／胚）を分散し、そしてアセトン−ヘキサン溶媒混合物を抽出した。粒子形成容器を、150バール及び60℃で維持した。細かなさらさらした粉末生成物を集め、そしてXRD により試験した。図18は、薬物材料の結晶多形体Ｉを示すXRD パターンを示す。この結果は、超臨界流体による分散の前、抗溶媒の添加により結晶化に影響を及ぼすそれらの方法及び装置の有効性を示す。この機会は、抗溶媒への興味ある材料の溶液の添加の相対速度を調節することによって、粒子の核形成及び成長を調節するために提供される。例７タンパク質粒子の調製この例においては、本発明の方法が、再び２種のビークルを用いて、水溶性タンパク質Ｒ−TEM β−ラクタマーゼを調製するために用いられた。タンパク質水溶液を、水と混和性であり、そして超臨界CO₂に可溶性である第２ビークル、すなわちエタノールと共に、図１及び２に示されるタイプの粒子形成容器中に同時導入した。前記２種の流体を、前記水溶液と及びエタノールとの間での接触、前記溶液及びエタノールの分散、及び水及びエタノールの抽出がすべて、時間通りにひじょうに精密に一緒に起こるような手段で、図３に示されるタイプの３−通路ノズルを通して、超臨界 CO₂と共に導入した。前記水溶液及びエタノールが接触に基づいて“混合し”、そして水及びエタノールが、超臨界流体における水の不溶性にもかかわらず、超臨界CO₂中に一緒に抽出されると思われる。脱イオン水中、Ｒ−TEM β−ラクタマーゼ（Contre for Applied Microbiolog y，Porton Down，Salisbmry SPO OJG から提供される、バッチ番号1TEM1L88）の 0.25％ｗ／ｖ溶液を、0.04ml／分の流量で、３−通路ノズルの内部通路を通して 32mlの粒子形成容器に供給した。無水エタノールを、0.4ml／分の流量で中間ノズル通路を通して、及び超臨界CO₂を、８ml／分の流量で外部通路を通して同時導入した。ここで、本発明の方法及び３−通路ノズルの使用は、超臨界流体による２種のビークルの分散の直前での前記タンパク質水溶液のエタノールとの混合を可能にした。水性流体と有機流体との間の接触時間は、ひじょうに短かく、その結果、タンパク質の非フォルデング又は変性が最少になり−これは、タンパク質及び他の活性生成物を調製するために本発明を用いるもう１つの利点である。形成された粒状生成物は、色原体セファロスポリンニトロセフィン（Oxoid，U nipath Limited，Basingstoke，Hampshire，England）及びO'Callaghan のアッセイ法(C．H．O'Callaghan，A．Morris，S．Kirby and A．H．Shingler，Antimi crobial Agents and Chemotherapy，１，pp 283-288(1972))を用いて比色的に試験される場合、実質的に酵素活性を保持した。これは、タンパク質が有機溶媒に不溶性であり、又はそれと不相溶性である場合でさえ、調節された態様で粒状タンパク質生成物を調製することへの本発明の方法及び装置の有用な使用を例示する。上記例は、本発明の方法及び装置が、通常の溶媒を無理に使用しないで、ひじょうに調節された態様で種々のタイプの粒状生成物を生成するためにいかに使用され得るかを示す。本発明の用途は、たとえば、次のことを包含する： * 医薬、写真、セラミック、爆発物／噴射剤、色素及び食品産業及び他のものへの使用のための生成物、特に、従来の粒子形成及び微粉砕技法にゆだねられる場合に分解し又は危険にさらされる生成物の調節されたサイズ及び形状の粒子の生成。 * 加工又は凍結乾燥しにくい分子及び高分子（たとえば、タンパク質、ペプチド及び一般的にはポリマー）の固体安定形の生成。 * 化合物の特定の多形性形の生成又は異性体（光学異性体を包含する）又は多形体の混合物の分離及び／又は濃縮。 * 調節された選択性沈殿を用いて（たとえば、不純物自体を沈殿するために本発明を使用して）の微量不純物（溶媒を含む）の除去による薬物及び他の生成物の精製。 * 薄フィルム液体コーチングによる調節された態様での支持体のコーチング。 * 結晶格子に基づく生成物における化合物の“ドーピング”の調節、又は複数の生成物（たとえば、１つの生成物はもう１つの生成物のマトリックス内に存在し、又は１つの生成物はもう１つの生成物上に被覆され又はそれにより被覆されている）の均質ブレンドの合成。 * 従来の粒子形成技法を用いて達成できない条件下での完全に新しい相又は材料の調製。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年６月７日【補正内容】請求の範囲１．物質の粒子を形成するための方法であって、（ａ）温度及び圧力が調節される粒子形成容器中に、超臨界流体；第１ビークル中の前記物質の溶液又は懸濁液；及び前記溶液又は懸濁液とは別に、前記第１ビークルと実質的に混和性であり、そして前記超臨界流体に実質的に可溶性である第２ビークルを同時導入し；そして（ｂ）前記粒子形成容器中への前記流体の導入と実質的に同時に及び実質的に導入直後に、前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルを分散し、そして前記ビークル類を抽出するために前記超臨界流体を用いることを含んで成り、ここで、前記溶液又は懸濁液と前記第２ビークルとの間の接触が、前記超臨界流体の作用による前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルの分散並びに前記超臨界流体による前記ビークル類の抽出と実質的に同時に、又はそれらの直前に起こることを特徴とする方法。２．前記物質が、前記超臨界流体にそれら自体実質的に可溶性である溶媒中にのみ、可溶性であるか、もしくは実質的に可溶性であり、又は前記超臨界流体に可溶性であるかもしくは実質的に可溶性である溶媒と不相溶性である請求の範囲第１項記載の方法。３．前記第１ビークルに対する前記第２ビークルの過剰が、前記粒子形成容器中へのそれらの導入の際の前記２つのビークルについての適切な流量により、それらの接触の瞬間で達成される請求の範囲第１又は２項記載の方法。４．前記第１ビークルの使用量が、前記第１及び第２ビークルの合計使用量の約30％よりも少ないか又はそれに等しい請求の範囲第１〜３のいづれか１項記載の方法。５．前記超臨界流体が１又は複数の変性剤を含む請求の範囲第１〜４のいづれか１項記載の方法。６．前記２種のビークルの１つが、他のビークルに含まれる官能基と水素結合できるか又は該官能基と相互作用することができる請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の方法。７．前記物質及び第１ビークルが実質的に極性であり、前記第２ビークルが実質的に非極性であり、そして両ビークルがすべての割合で実質的に相溶性であり、そして前記超臨界流体に実質的に可溶性である請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載の方法。８．前記物質及び第１ビークルが実質的に非極性であり、前記第２ビークルが実質的に極性であり、そして両ビークルがすべての割合で実質的に相溶性であり、そして前記超臨界流体に実質的に可溶性である請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載の方法。９．前記物質が前記第２ビークルに実質的に不溶性である請求の範囲第１〜８のいづれか１項記載の方法。 10．前記第２ビークルが前記第１ビークル中の前記物質の溶液又は懸濁液と接触する際に、粒子の形成が予定されている物質の核形成を誘発するために、前記第２ビークルが、その第２ビークルに不溶性である適切な材料の結晶化種子を含む請求の範囲第９項記載の方法。 11．粒子の形成が予定されている前記物質が、医薬への使用のためのものであり又は医薬として使用のためのものであり、そして前記種子が前記物質のための医薬的に許容できるキャリヤーであるか又はそのキャリヤーを含んで成る請求の範囲第10項記載の方法。 12．前記超臨界流体、前記溶液又は懸濁液及び第２ビークルが、前記粒子形成容器の内部と通じる出口端、及び前記出口端でお互い隣接して又は実質的に隣接して終結する複数の同軸通路を有するノズルにより前記粒子形成容器中に導入され、ここで、前記通路の少なくとも１つが粒子形成容器中への超臨界流体の流れを導くよう作用し、前記通路の少なくとも１つが前記第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液の流れを導びくよう作用し、そして前記通路の少なくとも１つが前記第２ビークルの流れを導びくよう作用する請求の範囲第１〜11のいづれか１項記載の方法。 13．前記ノズルが、前記溶液もしくは懸濁液及び／又は第２ビークルの予備− フィルム被覆の発生を、前記超臨界流体によるそれらの分散の直前に引き起こすことができる請求の範囲第12項記載の方法。 14．前記第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液が前記ノズルの１つの通路を通して前記粒子形成容器中に導入され、そして前記超臨界流体及び第２ビークルが前記ノズルのもう１つの通路を通して一緒に導入され、そこで前記２つのビークルの混合が前記超臨界流体によるそれらの分散及び抽出と同時に起こり得る請求の範囲第12又は13項記載の方法。 15．前記ノズルが少なくとも３つの同軸通路を有し、前記溶液又は懸濁液が、前記超臨界流体／第２ビークルの混合物の内部及び外部流間に導入される請求の範囲第14項記載の方法。 16．前記ノズルが少なくとも３つの同軸通路を有し、前記内部ノズル通路の少なくとも１つの出口がその周囲の通路の１つの出口から上流に少し離れて位置し、そして前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルが、ノズル内の前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークル間である程度混合せしめるために、問題の内部通路及び周囲の通路を通して導入される請求の範囲第12又は13項記載の方法。 17．前記ノズルが少なくとも４つの同軸通路を有し、そして前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルが、前記超臨界流体の内部流と外部流との間で粒子形成容器中に導入される請求の範囲第16項記載の方法。 18．形成される粒子のサイズ及び／又はサイズ分布及び／又は形状及び／又は結晶形を調節するために、次の条件：前記超臨界流体及び／又は前記溶液又は懸濁液及び／又は前記第２ビークルの流量；前記２種のビークルの相対量；前記第１ビークル中の物質の濃度；前記粒子形成容器内の温度；及び前記粒子形成容器内の圧力、の１つ又は複数を変更する請求の範囲第１〜17のいづれか１項記載の方法。 19．前記粒子形成容器内の圧力が前記超臨界流体として使用される流体の臨界圧力よりも実質的に高く維持され、そして前記粒子形成容器内の温度が前記流体のための臨界温度よりもわずかに高く維持される請求の範囲第１〜18のいづれか１項記載の方法。 20．前記粒子形成容器中への、前記超臨界流体の流量に対する前記溶液／懸濁液の流量の割合が、0.001〜0.2 の間である請求の範囲第１〜18のいづれか１項記載の方法。 21．回分式とは逆に、実質的に連続的に実施される請求の範囲第１〜20のいづれか１項記載の方法。 22．物質の粒子を形成するための方法であって、付随する例示的な図面に関して本明細書中に実質的に記載されるとおりである方法。 23．請求の範囲第１〜22のいづれか１項記載の方法の実施において使用のための装置であって、粒子形成容器；所望のレベルで容器中の温度を調節するための手段；所望のレベルで容器中の圧力を調節するための手段；及び前記超臨界流体、前記第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液、及び前記第２ビークルを前記容器に同時導入するための手段を有し、前記溶液又は懸濁液と前記第２ビークルとの間の接触が、超臨界流体の作用による前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルの分散及び超臨界流体による前記ビークル類の抽出と実質的に同時に又はそれらの直前で起こるような態様で、及び前記分散及び抽出が前記粒子形成容器中への前記流体の導入と実質的に同時に及び前記導入の実質的に直後に起こるようにされており、ここで前記容器中に流体を同時導入するための手段が、前記容器の内部と通じる出口端、及び前記出口端でお互い隣接して又は実質的に隣接して終結する少なくとも３つの同軸通路を有するノズルを含んで成り、前記通路の少なくとも１つが粒子形成容器中への超臨界流体の流れを導びくよう作用し、前記通路の少なくとも１つが前記第１ビークル中の物質の溶液又は懸濁液の流れを導びくよう作用し、そして前記通路の少なくとも１つが前記第２ビークルの流れを導びくよう作用し、すべての流体の流れは実質的に同軸方向で存在し、そして前記内部ノズル通路の少なくとも１つの出口が、前記溶液／懸濁液及び前記第２ビークルが問題の内部通路及び周囲の通路を通して導入される場合、その溶液又は懸濁液と第２ビークルとの間で、ノズル内である程度の混合が起こるよう、その周囲の通路の１つの出口から上流に少し離れて位置することを特徴とする装置。 24．前記ノズルが、前記溶液又は懸濁液及び／又は前記第２ビークルの予備− フィルム被覆の発生を、前記超臨界流体によるそれらの分散の直前に引き起こすことができる請求の範囲第23項記載の装置。 25．前記ノズルが４つの同軸通路を有する請求の範囲第23又は24項記載の装置。 26．前記ノズルの主軸に対しての前記ノズルの出口端のテーパーの角度が約10 °〜約60°の範囲で存在する請求の範囲第23〜25のいづれか１項記載の装置。 27．１つ以上の粒子形成容器及び／又は形成される粒子を収集するための１つ以上の手段を含んで成り、それにより、必要とされる場合、１つの粒子形成容器又は収集手段から他の容器又は手段への切替えを通して前記装置を実質的に連続して操作する請求の範囲第23〜26のいづれか１項記載の装置。 28．付随する例示的な図面に関して本明細書中に実質的に記載される通りである請求の範囲第23〜27のいづれか１項記載の装置。 29．請求の範囲第１〜22のいづれか１項記載の方法、及び／又は請求の範囲第 23〜28のいづれか１項記載の装置を用いて製造される粒状生成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．物質の粒子を形成するための方法であって、温度及び圧力が調節されている粒子形成容器中に、超臨界流体；第１ビークルにおける前記物質の溶液又は懸濁液；及び前記第１ビークルと実質的に混和性であり、そして前記超臨界流体に実質的に可溶性である第２ビークルを、前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルの分散、及び前記ビークル類の抽出が、前記超臨界流体の作用により、前記粒子形成容器中への前記流体の導入と実質的に同時に及び導入後、実質的に即座に起こるような態様で、同時導入することを含んで成る方法。２．前記溶液又は懸濁液と前記第２ビークルとの間の接触が、超臨界流体の作用による前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルの分散及び超臨界流体による前記ビークル類の抽出と実質的に同時に、又はそれらの直前に起こるような態様で、前記第１ビークルにおける物質の溶液又は懸濁液が、前記第２ビークルとは別々に前記粒子形成容器中に導入される請求の範囲第１項記載の方法。３．前記物質は、前記超臨界流体にそれら自体、実質的に可溶性である溶媒においてのみ、可溶性であるか、又は実質的に可溶性であり、又は前記超臨界流体に可溶性であるか又は実質的に可溶性である溶媒と不相溶性である請求の範囲第１又は２項記載の方法。４．前記第１ビークルよりも過剰の前記第２ビークルが、前記粒子形成容器中へのそれらの導入に基づいての前記２つのビークルについての適切な流量により、それらの接触の瞬間で達成される請求の範囲第２又は３項記載の方法。５．前記使用される第１ビークルの量が、前記使用される第１及び第２ビークルの合計量の約30％よりも少ないか又はそれに等しい請求の範囲第１〜４のいづれか１項記載の方法。６．前記超臨界流体が１又は複数の変性剤を含む請求の範囲第１〜５のいづれか１項記載の方法。７．前記２種のビークルの１つが、他のビークルに含まれる官能基と水素結合できるか又は他方では、前記官能基と相互作用することができる請求の範囲第１〜６のいづれか１項記載の方法。８．前記物質及び第１ビークルが実質的に極性であり、前記第２ビークルが実質的に非極性であり、そして両ビークルがすべての割合で実質的に相溶性であり、そして前記超臨界流体に実質的に可溶性である請求の範囲第１〜７のいづれか１項記載の方法。９．前記物質及び第１ビークルが実質的に非極性であり、前記第２ビークルが実質的に極性であり、そして両ビークルがすべての割合で実質的に相溶性であり、そして前記超臨界流体に実質的に可溶性である請求の範囲第１〜７のいづれか１項記載の方法。 10．前記物質が前記第２ビークルに実質的に不溶性である請求の範囲第１〜９のいづれか１項記載の方法。 11．前記第２ビークルが前記第１ビークルにおける前記物質の溶液又は懸濁液と接触する場合、粒子が形成される予定である物質の核形成を誘発するために、前記第２ビークルが、その第２ビークルに不溶性である適切な材料の結晶化種を含む請求の範囲第10項記載の方法。 12．粒子が形成される予定である前記物質が、医薬への使用のためのものであり又は医薬として使用のためのものであり、そして前記種が前記物質のための医薬的に許容できるキャリヤーであり又はそのキャリヤーを含んで成る請求の範囲第11項記載の方法。 13．前記超臨界流体、前記溶液又は懸濁液及び第２ビークルが、前記粒子形成容器の内部と通じる出口端、及び前記出口端でお互い隣接して又は実質的に隣接して終結する複数の同軸通路を有するノズルにより前記粒子形成容器中に導入され、ここで、前記通路の少なくとも１つが粒子形成容器中への超臨界流体の流れを導びくよう作用し、前記通路の少なくとも１つが前記第１ビークルにおける物質の溶液又は懸濁液の流れを導びくよう作用し、そして前記通路の少なくとも１つが前記第２ビークルの流れを導びくよう作用する請求の範囲第１〜12のいづれか１項記載の方法。 14．前記ノズルが、前記溶液又は懸濁液及び／又は第２ビークルの予備−フィルム被覆の発生を、前記超臨界流体によるそれらの分散の直前に引き起こすことができる請求の範囲第13項記載の方法。 15．前記第１ビークルにおける物質の溶液又は懸濁液が前記ノズルの１つの通路を通して前記粒子形成容器中に導入され、そして前記超臨界流体及び第２ビークルが前記ノズルのもう１つの通路を通して一緒に導入され、そこで前記２つのビークルの混合が前記超臨界流体によるそれらの分散及び抽出と同時に起こり得る請求の範囲第13又は14項記載の方法。 16．前記ノズルが少なくとも３つの同軸通路を有し、前記溶液又は懸濁液が、前記超臨界流体／第２ビークルの混合物の内部及び外部流間に導入される請求の範囲第15項記載の方法。 17．前記ノズルが少なくとも３つの同軸通路を有し、前記内部ノズル通路の少なくとも１つの出口がその周囲の通路の１つの出口から上流に少し離れて位置し、そして前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルがノズル内の前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークル間である程度、混合せしめるために、問題の内部通路及び周囲の通路を通して導入される請求の範囲第13又は14項記載の方法。 18．前記ノズルが少なくとも４つの同軸通路を有し、そして前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルが、前記超臨界流体の内部流で外部流との間で粒子形成容器中に導入される請求の範囲第17項記載の方法。 19．形成される粒子のサイズ及び／又はサイズ分布及び／又は形状及び／又は結晶形を調節するために、次の条件：前記超臨界流体及び／又は前記溶液又は懸濁液及び／又は前記第２ビークルの流量；前記２種のビークルの相対量；前記第１ビークルにおける物質の濃度；前記粒子形成容器内の温度；及び前記粒子形成容器内の圧力、の１つ又は複数を変更される請求の範囲第１〜18のいづれか１項記載の方法。 20．前記粒子形成容器内の圧力が前記超臨界流体として使用される流体の臨界圧力よりも実質的に高く維持され、そして前記粒子形成容器内の温度が前記流体のための臨界温度よりもわずかに高く維持される請求の範囲第１〜19のいづれか１項記載の方法。 21．前記粒子形成容器中への、前記超臨界流体の流量に対する前記溶液／懸濁液の流量の割合が、0.001〜0.2 の間である請求の範囲第１〜19のいづれか１項記載の方法。 22．回分式に対立するものとして、実質的に連続的に実施される請求の範囲第１〜21のいづれか１項記載の方法。 23．物質の粒子を形成するための方法であって、付随する例示的な図面に関して本明細書中に実質的に記載されるとおりである方法。 24．請求の範囲第１〜23のいづれか１項記載の方法を実施することへの使用のための装置であって、粒子形成容器；所望するレベルで容器中の温度を調節するための手段；所望するレベルで容器中の圧力を調節するための手段；及び前記超臨界流体、前記第１ビークルにおける物質の溶液又は懸濁液、及び前記第２ビークルを、前記溶液又は懸濁液と前記第２ビークルとの間の接触が、超臨界流体の作用による前記溶液又は懸濁液及び前記第２ビークルの分散及び超臨界流体による前記ビークル類の抽出と実質的に同時に又はそれらの直前で起こるような態様で、及び前記分散及び抽出が前記粒子形成容器中への前記流体の導入と実質的に同時に及び前記導入の実質的に直後に起こるように、前記容器中に同時導入するための手段を含んで成り、ここで前記容器中に流体を同時導入するための手段が、前記容器の内部と通じる出口端、及び前記出口端でお互い隣接して又は実質的に隣接して終結する少なくとも３つの同軸通路を有するノズルを含んで成り、前記通路の少なくとも１つが粒子形成容器中への超臨界流体の流れを導びくよう作用し、前記通路の少なくとも１つが前記第１ビークルにおける物質の溶液又は懸濁液の流れを導びくよう作用し、そして前記通路の少なくとも１つが前記第２ビークルの流れを導びくよう作用し、すべての流体の流れは実質的に同軸方向で存在し、そして前記内部ノズル通路の少なくとも１つの出口が、前記溶液／懸濁液及び前記第２ビークルが問題の内部通路及び周囲の通路を通して導入される場合、その溶液又は懸濁液と第２ビークルとの間で、ノズル内である程度の混合が起こるよう、その周囲の通路の１つの出口から上流に少し離れて位置することを特徴とする装置。 25．前記ノズルが、前記溶液又は懸濁液及び／又は前記第２ビークルの予備− フィルム被覆の発生を、前記超臨界流体によるそれらの分散の直前に引き起こすことができる請求の範囲第24項記載の装置。 26．前記ノズルが４つの同軸通路を有する請求の範囲第24又は25項記載の装置。 27．前記ノズルの主軸に対しての前記ノズルの出口端のテーパーの角度が約10 °〜約60°の範囲で存在する請求の範囲第24〜26のいづれか１項記載の装置。 28．１つ以上の粒子形成容器及び／又は形成される粒子を収集するための１つ以上の手段を含んで成り、それにより、必要とされる場合、１つの粒子形成容器又は収集手段から他の容器又は手段への切替えを通して前記装置を実質的に連続して操作する請求の範囲第24〜27のいづれか１項記載の装置。 29．付随する例示的な図面に関して本明細書中に実質的に記載される通りである請求の範囲第24〜28のいづれか１項記載の装置。 30．請求の範囲第１〜23のいづれか１項記載の方法、及び／又は請求の範囲第 24〜29のいづれか１項記載の装置を用いて製造される粒状生成物。