JP4490016B2 - 粒子形成方法 - Google Patents

Description

【０００１】
［発明の分野］
本発明は、超臨界流体又は近臨界流体を抗溶媒として使用することによって、目的物質の粒子を形成する方法に関する。
【０００２】
［発明の背景］
抗溶媒として超臨界流体を使用して、溶液又はサスペンションから目的物質の粒子を析出させる方法は既知である。そのような１つの方法は、「ＳＥＤＳ」（商標）（「超臨界流体による溶液促進分散（Solution Enhanced Dispersion by Supercritical fluids）」）として知られており、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０１２２１号明細書で説明されている。ＳＥＤＳ（商標）では、適当なビヒクル中に目的物質を溶解又は懸濁させ、この溶液基又はサスペンションを、このビヒクルが溶解する超臨界抗溶媒流体と共に粒子形成容器に導入する。この共に導入することは特定の様式で行って、以下のことを確実にする：
○溶液／サスペンションと超臨界流体との両方が、実質的に同じ箇所で容器に入ること。またこの箇所は、これらの流体が出合う箇所と同じ又は実質的に同じである。
○流体が出合って容器に入る領域において、超臨界流体の機械的エネルギーが溶液／サスペンションを分散させる（すなわち個々の流体要素に分ける）のに役立ち、それと同時に超臨界流体がビヒクルを抽出して粒子を形成するようにする。
【０００３】
従ってＳＥＤＳ（商標）では、超臨界流体が抗溶媒として作用するだけでなく、機械的な分散剤としても作用する。同時の流体接触、分散及び粒子形成が、粒状生成物の物理化学的性質を高度に制御する。
【０００４】
ＳＥＤＳ（商標）の１つの特定の態様はＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／００６１０号明細書で開示されている。ここでは、目的物質を第１のビヒクルに分散又は溶解させ、この溶液／サスペンションを、共に導入する抗溶媒に接触させるとき又はその直前に、第２のビヒクルと接触させる。この第２のビヒクルは抗溶媒に対して溶解性でなければならないが、第１のビヒクルは抗溶媒に対して溶解性である必要はない。これは、これら両方のビヒクルが共に抗溶媒中に抽出されることによる。この態様は、基本的なＳＥＤＳ（商標）技術の用途を、更なる目的物質及びビヒクルにまで拡げる。ここでは、目的物質と相溶性であるがこの方法を使用しなければ選択された抗溶媒中に抽出されない第１のビヒクルを使用することができ、またこの抗溶媒中に抽出されるが目的物質との相溶性が比較的低い第２のビヒクルを使用することができる。
【０００５】
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／００６１０号明細書で開示されている方法は、第１及び第２のビヒクルが混和性であること、好ましくは全ての割合で混和性であることを必要とする。これは当然に、任意の所定の目的物質及び抗溶媒で使用できるビヒクルの対の選択を制限する。
【０００６】
本発明の目的は、粒子形成のための他の方法を提供することである。この方法の態様を使用して、利用可能な目的物質／ビヒクル／抗溶媒の組み合わせの選択の幅を広げることができる
【０００７】
［発明の説明］
本発明では、目的物質の粒子を形成する方法を提供する。この方法は、（ａ）超臨界流体又は近臨界流体である抗溶媒（又は貧溶媒化剤）流体、第１のビヒクル中の目的物質の溶液又はサスペンション（「目的物質の溶液／サスペンション」）、及び前記抗溶媒流体に溶解性又は実質的に溶解性の第２のビヒクルを、温度及び圧力が制御された粒子形成容器に共に導入すること、並びに（ｂ）前記抗溶媒流体を使用して、目的物質の溶液／サスペンション及び第２のビヒクルを分散させ、またこれらの流体を粒子形成容器に導入するのと実質的に同時に及び実質的に導入してすぐに、両方の前記ビヒクルを抽出することを含む。ここでこの第２のビヒクルは、第１のビヒクルに対して混和性でなく、また目的物質の溶液／サスペンションと第２のビヒクルとの接触が、前記抗溶媒によるそれらの分散の前の実質的に短い期間に十分な物理的混合を伴って行われるようにして、これら２つのビヒクル相互に接触してからそれらが分散される間に、これら２つのビヒクルの間での相分離が、起こるにしても有意には起こらないようにする。
【０００８】
理想的には、目的物質の溶液／サスペンションと第２のビヒクルとの接触は、抗溶媒流体による２つのビヒクルの分散と実質的に同時に又はその直前に行う。
【０００９】
従って本発明の方法は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／００６１０号明細書で開示された発明を変更したものである。しかしながらＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／００６１０号明細書では全体において、第１と第２のビヒクルが互いに混和性であり、それによってこれら両方を共に抗溶媒中に抽出できなければならないことを強調している。これに対して本願の発明者は、予想外に非混和性のビヒクルの対を同様な様式で使用して、共に適当な超臨界又は近臨界抗溶媒中に共に抽出できることを見いだした。超臨界又は近臨界流体抗溶媒を使用する他の従来の粒子形成技術も、非混和性のビヒクルを組み合わせられることを認識し損なっている。
【００１０】
従って本発明は、ＳＥＤＳ（商標）プロセスの任意の所定の目的物質及び抗溶媒のために利用可能なビヒクル対の選択の幅を拡げている。更に、２つのビヒクルを共に使用する場合にもたらされることがあるいわゆる溶媒／抗溶媒効果を減少させ又はなくすのを補助することができる。例えば所定の目的物質が第１のビヒクルに対して高度に溶解性であるが、第２のビヒクルに対する溶解度が低い場合がある。本発明の方法ではこれら２つのビヒクルが非混和性であることは、第２のビヒクルが目的物質のための抗溶媒として全く作用できないことを意味する。従って抗溶媒流体との接触の前の、目的物質の核形成を妨げることを意味する（本発明の方法によらなければ、粒子形成容器の上流で核形成が起きて、装置の閉塞もたらされる）。
【００１１】
目的物質の溶液／サスペンションと第２のビヒクルとの接触は、これらが抗溶媒流体と接触するかなり以前にもたらすべきはない。このようにかなり早い段階でこれらを接触させると、これら２つの非混和性のビヒクルは別個の相に分離して、不均一な流体流れをもたらし、粒子形成プロセスにおける制御を失わせる。任意のそのような相分離は十分に小さい規模であるべきであり、また十分に短い時間にわたって起こり、抗溶媒が効果的に（すなわち使用される時間尺度で）目的物質の溶液／サスペンション及び第２のビヒクルの混合物を均一に分散させるようにする。従って、接触は好ましくは、粒子形成容器に流体を導入するために使用する流体入口手段、又はビヒクルが入口手段に入る箇所若しくはその直前で起こるべきである。より好ましくは、接触は流体入口手段において起こり、更により好ましくはその流体入口手段の出口部分又はその近くで起こる。
【００１２】
本明細書の記載において使用する場合「非混和性」という用語は、２つの流体が、少なくともいくらかの相対的な割合で、互いに混和性ではないこと、すなわち少なくともいくらかの割合で、それらが単相混合物ではなく、２相の混合物を（適当な時間にわたって放置した場合に）形成することをいう。第２のビヒクル中での第１のビヒクルの溶解度は例えば、５％ｖ／ｖ又はそれ未満、更には１％ｖ／ｖ又はそれ未満である。２つのビヒクルが全ての割合で非混和性であってもよく、又は実質的に全ての割合、例えば第１のビヒクル：第２のビヒクルのモル比が４０未満：６０、２０未満：８０、１５未満：８５、又は１０未満：９０であってもよい。これらは、標準の室温及び圧力において、場合によっては全ての割合で、非混和性であってもよい。
【００１３】
「実質的」という用語は、条件について使用した場合、厳密な条件（例えば厳密に同時）、及び厳密な条件に近い条件（実際の目的のために、そのような条件を測定及び達成できる精度を考慮に入れる）、及び／又は本明細書の記載に関して同じ又は非常に同様な効果を達成するのに十分に厳密な条件と同様な条件を包含することを意図している。
【００１４】
特に「実質的に可溶性」という用語は、第２のビヒクル及び抗溶媒流体に関して、前者が後者に対して非常に可溶性又は自由に溶解可能である状況を包含している（これらの用語は、関連操作条件ではあるが、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ １９９９、Ｖｏｌ．１、ｐ．１１〜２１で定義されている用語と同様である）。第２のビヒクルが抗溶媒流体に対して溶解性又は実質的に溶解性であることの要求は、これら２つの流体が互いに混和性又は実質的に混和性であることの要求であるとも理解される。「混和性」という用語は、２つの流体が全ての割合で混和性であることを意味している。また「実質的に混和性」という用語は、使用する操作条件において、同じ又は同様な効果、すなわち互いの流体の溶解及び目的物質の析出を達成するように、十分に混合できる状況を包含している。
【００１５】
「実質的に同時」及び「実質的に即時」という用語は、流体接触のタイミングに関して、時間の間隔（例えば抗溶媒がビヒクルに接触してから、これらの流体が粒子形成容器に入るまで）が十分に短く、好ましくはそれによって粒子形成容器の上流において粒子形成が起こる危険性がなくなる又は実質的になくなることを意味している。目的物質の溶液／サスペンションと第２のビヒクルとの接触のタイミングは、抗溶媒流体によるそれらの分散のタイミングに関して、流体（特に２つのビヒクルの非混和性の程度）の性質、目的物質及び所望の最終生成物、粒子形成容器及び流体入口手段の形状及び寸法、並びに流体流量に依存している。接触は、分散の約０．００１〜１０秒間以内、好ましくは約０．０１〜５秒間以内、最も好ましくは約０．０１〜１秒間以内で行わせることができる。
【００１６】
「実質的に極性」という用語は、極性が３又はそれよりも大きい、好ましくは４又はそれよりも大きい、より好ましくは５又はそれよりも大きいことを包含する（「Ｂｕｒｄｉｃｋ＆Ｊａｃｋｓｏｎ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｇｕｉｄｅ、第３版」Ｂｒｕｄｉｃｋ＆Ｊａｃｋｓｏｎ、米国ミシガン州、１９９０年を参照）。「実質的に非極性」という用語は、極性が３未満、好ましくは２又はそれ未満、より好ましくは１又はそれ未満であることを包含している。
【００１７】
溶解性、混和性及び極性のへの全ての言及は、使用する操作条件、すなわち流体中に存在する全ての改質剤を考慮に入れた温度及び圧力の選択された条件における関連する流体の性質に関する。
【００１８】
ここで使用する場合「超臨界流体」という用語は、圧力及び温度が同時にその臨界圧力（Ｐ_ｃ）及び臨界温度（Ｔ_ｃ）又はこれらの圧力及び温度を超えている流体を意味している。実施においては、流体の圧力はその臨界圧力Ｐ_ｃの１．０１〜９．０倍、好ましくは１．０１〜７．０倍、温度はその臨界温度Ｔ_ｃ（ケルビン度）の１．０１〜４．０倍であることが多い。しかしながら、いくらかの流体（例えばヘリウム及びネオン）は臨界圧力及び臨界温度が特に小さく、それらの臨界値を大きく越える（例えば２００倍までの）操作条件において使用することが必要な場合もある。
【００１９】
「近臨界流体」という用語は、その圧力が臨界圧力又はそれよりも高く且つ温度が臨界温度未満（好ましくは臨界温度に近い）である高圧液体、及び温度が臨界温度又はそれよりも高く且つ圧力が臨界圧力未満（好ましくは臨界圧力に近い）である密な蒸気を包含している。
【００２０】
例えば高圧液体は、圧力がその臨界圧力Ｐ_ｃの１．０１〜９倍であり、温度がその臨界温度Ｔ_ｃの約０．５〜０．９９倍である。また例えば密な蒸気は、圧力がその臨界圧力Ｐ_ｃの０．５〜０．９９倍であり、温度がその臨界温度Ｔ_ｃの約１．０１〜４倍である。
【００２１】
「超臨界流体」及び「近臨界流体」という用語はそれぞれ、混合物が超臨界又は近臨界状態であるタイプの流体混合物を包含する。
【００２２】
「ビヒクル」という用語は、１又は複数種の固体を、溶液又は懸濁液で保持することができる流体を意味している。ビヒクルは、１又は複数の成分の流体からなっていてもよく、例えば２種又はそれよりも多い種類の溶媒の混合物でよい。第１及び第２のビヒクルの両方が、選択された抗溶媒流体に対して可溶性（又は実質的に可溶性）であってよいが、本質的なことは第２のビヒクルがこの性質を有することのみである。いずれのビヒクルも、溶液又は懸濁液で、目的物質以外の物質を含有することができる。
【００２３】
「超臨界溶液」及び「近臨界溶液」という用語はそれぞれ、抽出及び溶解された１又は複数種のビヒクルを伴う超臨界又は近臨界流体を意味している。溶液自身が、少なくとも粒子形成容器内において、超臨界又は近臨界状態のままであり、また場合によっては単相であるべきである。
【００２４】
「分散させる」及び「分散」という用語は一般に、運動エネルギーを一の流体から他の流体に移すことに言及している。これは通常、運動エネルギーを移される流体、典型的に目的物質の溶液／サスペンション及び／又はビヒクルの、滴又は他の類似の流体要素の形成を示唆している。
【００２５】
本発明は、抗溶媒流体による分散の前又はこの分散と実質的に同時に、目的物質の溶液／サスペンションと、抗溶媒に可溶性又は抗溶媒と混和可能になるように特に選択された第２のビヒクルとを混合することから本質的になる。抗溶媒との接触では、第１のビヒクル自身が抗溶媒に対して可溶性でなくでも、第１のビヒクルを第２のビヒクルと共に抗溶媒中に溶解させることができる。言い換え得ると、これら２つのビヒクルを抗溶媒によって効果的に共に抽出して、超臨界又は近臨界溶液を作ることができる。
【００２６】
第１のビヒクルが抗溶媒流体に実質的に比較的可溶性でない場合（例えば抗溶媒中での第１のビヒクルの溶解度が２ｍｏｌ％、又は更には１ｍｏｌ％若しくはそれ未満である場合）、本発明では、比較的大量の第２のビヒクル中での目的物質の溶液／サスペンションの「希釈」を行うことが可能である。従ってこの場合には、抗溶媒流体との接触箇所において、第１のビヒクルに対して過剰な第２のビヒクルが存在することが好ましい。
【００２７】
本発明の方法は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０１２２１号及び同ＷＯ９６／００６１０号明細書で説明される方法の全ての利点を維持することができる。これは、高度に制御された粒度、形状及び他の物理化学的な性質を有する乾燥した粒状生成物を製造する能力を提供できる。
【００２８】
粒子形成容器への、目的物質の溶液／サスペンション、第２のビヒクル及び抗溶媒流体の同時の共導入は、これらの流体が互いに接触する正確な箇所、従って実際に粒子が形成されるか所での、温度、圧力及び流体流量のような操作パラメータの高度の制御を可能にする。重要なことは、抗溶媒が、２つのビヒクルを分散及び抽出し、且つ混合によってそれらを確実にすることである。これによって、粒子形成容器に入る流体の相対的流量の制御が、ビヒクルの分散で形成される流体要素の寸法の正確な制御、従って前記ビヒクルの前記抗溶媒への抽出によって実質的に同時に形成される粒子の寸法の正確な制御を可能にする。
【００２９】
目的物質は、粒状に形成することが必要な任意の物質でよい。この例としては、医薬、キャリアーのような医薬補形剤、染料、食品、コーティング、農薬、セラミック産業、爆薬産業又は写真産業で使用される物質等を挙げることができる。これは、有機又は無機の単量体又は重合体物質であってもよい。これは特に、親水性物質、例えば糖、プロテイン又は酵素であってよい。
【００３０】
本発明の好ましい態様では、目的物質は医薬若しくは医薬補形薬で又は医薬若しくは医薬補形薬として使用するものである。
【００３１】
目的物質は典型的に（常にというわけではないが）、選択された抗溶媒流体に対して実質的に不溶性の溶媒に可溶性又は実質的に可溶性である物質であり、又はそのような物質を含む。これは、抗溶媒に対して可溶性の適当なビヒクルに可溶性の物質であるが、いくらかの場合にはこのビヒクルと相溶性でない物質であってもよい。しかしながらこれは、第１のビヒクルに可溶性又は実質的に可溶性であることが好ましく、好ましくは第１のビヒクル中での溶解度は１０^−４ｍｏｌ％又はそれよりも大きい。またこれは、第１及び第２のビヒクルの両方に少なくともいくらか可溶性であってもよい。
【００３２】
目的物質は、単成分又は多成分であってよい（例えばこれは、２種類の物質の均質混合物、一の物質のマトリックス中の他の物質、一の物質の基体上にコーティングされた他の物質、又は他の同様な混合物でよい）。本発明の方法を使用して目的物質から作られる粒状生成物は、そのような多成分のものであってもよい。複数の溶液／サスペンションを正確な様式で抗溶媒流体と共に導入する場合、そのような生成物は、一成分開始物質のみを含有している複数の溶液／サスペンションから作ることができる。析出生成物は、適当なビヒクルにそれぞれ保持される２又はそれよりも多くの反応体物質間のその場での（すなわち抗溶媒によって分散するとき又はその寸前の）反応で得られる物質を含むことができる。
【００３３】
本発明の方法は、２又はそれよりも多くの目的物質を共に析出させること、例えば共に投与することを意図した２種類の医薬を共に析出させること、又はポリマーキャリアーマトリックス（多くのそのようなポリマーは水溶性であり、水は一般的な抗溶媒超臨界二酸化炭素には不溶性であるが、本発明では水性の第１のビヒクルを使用することができる）と医薬を共に析出させることのために特に適当である。そのように共に析出させるために、目的物質は、第１のビヒクルと並んで、第２のビヒクル及び／又は抗溶媒流体に保持させることができる。
【００３４】
抗溶媒流体は好ましくは、超臨界流体である。これは例えば、その臨界温度及び圧力に関して適当な条件の二酸化炭素、窒素、亜酸化窒素、六フッ素化硫黄、キセノン、エチレン、クロロトリフルオロメタン、エタン、トリフルオロメタン、又はヘリウム若しくはネオンのような希ガスでよい。特に好ましい抗溶媒は二酸化炭素であり、より好ましくは超臨界二酸化炭素である。これはそのその費用が比較的安く、毒性、引火性及び臨界温度が比較的低いことによる。
【００３５】
これは、目的物質の抗溶媒として作用しなければならない。従って、これは第２のビヒクルと混和性又は実質的に混和性であって、ビヒクルの混合物を抽出できなければならないが、粒子を形成するときに目的物質を抽出又は溶解してはならない。言い換えるとこれは、実施において（特に、全ての存在する流体改質剤を考慮に入れて、選択される操作条件で）目的物質が不溶性又は実質的に不溶性になるように選択しなければならない。好ましくは目的物質の抗溶媒流体への溶解度は、１０^−３ｍｏｌ％、より好ましくは１０^−５ｍｏｌ％である。
【００３６】
抗溶媒流体は随意に、１又は複数の改質剤を含有することができる。これは例えば、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はアセトンである。改質剤（又は共溶媒）は、超臨界流体又は近臨界流体のような流体に加えたときに、その臨界点又はその付近でその流体に固有の性質、特に他の物質を溶解する能力を変化させる化学物質として示すことができる。改質剤を使用する場合、これは好ましくは、抗溶媒流体の４０ｍｏｌ％以下、より好ましくは２０ｍｏｌ％以下、最も好ましくは１〜１０ｍｏｌ％を構成することができる。
【００３７】
特定の用途での第１及び第２のビヒクルの選択は、目的物質及び抗溶媒流体の性質、並びに他の実施に関する基準、例えば所望の最終生成物に関する基準に基づいている。いずれのビヒクルも、目的物質及び含まれる他の流体に対して共に必要な性質（例えば溶解性、混和性及び極性）を有する２又はそれよりも多くの流体の混合物を含むことができる。あるいは、それぞれのビヒクルが、混合物ではなく単一の流体物質を含むことができる。
【００３８】
任意の所望の生成物のための抗溶媒流体、改質剤（所望である場合）及びビヒクルの選択は、当業者の行う範囲のことである。
【００３９】
適当な非混和性の第１／第２のビヒクルの対の例としては、水と比較的高級の（すなわちＣ_４又はそれよりも大きい）アルコール、例えば１−ブタノール；水とエチルアセテート；メタノールと比較的高級の（すなわちＣ_５又はそれよりも大きい）アルカン（シクロアルカンを包含する）、例えばｎ−ペンタン、ｎ−オクタン、ヘキサン及びシクロヘキサン；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）と比較的高級のアルカン；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）と比較的高級のアルカン；エチルエーテルとＤＭＳＯ；エチレングリコールとハロアルカン、例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン；グリセロールと３−ペンタノン；グリセロールとエチルアセテート；２−メトキシエタノールとテトラデカン；エチルホルムアミドとヘキサン；１−アミノ−２−プロパノールとイソプロピルエーテル；２−アミノエタノールとジクロロメタン；２−アミノエタノールとエチルエーテル；１，４−ブタンジオールとブチルアセテート；並びに水とジクロロメタンを挙げることができる。明らかなように、ここに挙げたものは単なる例であり、限定的なものではない。
【００４０】
本発明の方法では、目的物質及び第１のビヒクルが実質的に極性であり、第２のビヒクルが実質的に非極性であってよい。反対に、実質的に非極性の物質を実質的に非極性の第１のビヒクルに溶解させ、第２のビヒクルが実質的に極性であってもよい。これらの２組の条件は、第２のビヒクルが目的物質の抗溶媒として作用する場合、すなわち第１のビヒクルが保持する目的物質が、第２のビヒクルに不溶性又は実質的に不溶性である場合に特に使用される。
【００４１】
そのような場合、第１のビヒクルと第２のビヒクルとが完全に互いに非混和性であると、目的物質の溶液／サスペンションと接触したときに、第２のビヒクルが目的物質の析出を補助することができる。第２のビヒクルは、目的物質の「種」又は全く異なる任意の他の物質（第２のビヒクルに不溶性であるもの）を含んで、第２のビヒクルが目的物質の溶液／サスペンションに接触したときに、目的物質の核形成を誘導することができる。種は例えば、目的物質が医薬である場合、医薬として許容できるキャリアーでよく、又はそれ自体が医薬として活性な物質であって、第１のビヒクルからこの種上に析出される味のあるマスキング剤のような物質でコーティングすることができる。
【００４２】
本発明のこの形体を実施する場合、第２のビヒクルと目的物質の溶液／サスペンションとが抗溶媒流体に接触する前、好ましくは直前に、これら第２のビヒクルと目的物質の溶液／サスペンションとが互いに接触するようにして、様々な流体を粒子形成容器に導入すべきである。また目的物質の溶液／サスペンションは、一般に高度に飽和しているべきである。第２のビヒクルが目的物質の溶液／サスペンションに接触すると、得られる混合物の飽和比が劇的に増加し、目的物質結晶化の中心として作用する種又は核形成部位が形成される。この後、好ましくはこの直後に、抗溶媒流体によってこの混合物（成長粒子種を含有する）を分散させ、同時に２つのビヒクルを素速く抗溶媒に抽出し、乾燥粒状生成物を形成する。これは、粒子の成長に高度の制御を行い、従って粒子の最終的な物理化学的性質に高度に制御を行うことを可能にする。
【００４３】
上述のように、第１のビヒクルが抗溶媒流体に実質的に比較的溶解性でない場合、好ましくは第１と第２のビヒクルとが接触するときに、過剰の第２のビヒクルが存在する。これは例えば粒子形成容器へのこれら２つのビヒクルの流量を適当に選択することによって達成できる。第１のビヒクルに対して過剰な第２のビヒクルは、他の場合、例えばこれら２つのビヒクルが全ての割合ではないがほとんどの割合で非混和性である場合にも望ましい。
【００４４】
一般に、使用する第１及び第２のビヒクルの相対的な量は、使用する全ての流体の性質、操作条件、目的物質の性質及び所望の生成物の性質に依存している。粒子が形成される箇所でのこれら２つのビヒクルのモル比は、例えば１：９９〜９９：１でよい。同然にこの比は、これら２つのビヒクルとまだ共に抗溶媒流体に抽出可能であるように選択しなければならない。従ってこれは特に、選択された操作条件での、抗溶媒へのこれらのビヒクルの溶解性に特に依存している。理想的にはこれは、使用する操作条件において目的物質の溶液／サスペンションと第２のビヒクルとが、粒子形成箇所で単相混合物を形成するように選択する。
【００４５】
第２のビヒクルを過剰にするためには、第１のビヒクルの第２のビヒクルに対するモル比が、１未満：１．５（例えば１：１００〜１：１．５）、好ましくは１未満：４、より好ましくは１未満：６、最も好ましくは１未満：９、１未満：１０、又は１未満：２０でよい。
【００４６】
目的物質を溶解するために最少量の第１のビヒクルを使用して、単相溶液を作るようにすることも望ましいことがある。
【００４７】
使用するビヒクルの量及びそれらの相対的な流量は、最終的な粒状生成物がいくらかのビヒクルを保持すること意図するか否かにも依存することがある。例えば第１のビヒクルが水である場合、使用量は、目的物質が無水物、１水和物、２水和物又はその他の形で析出するかに影響を与えることがある。従って得られるビヒクルの混合物中の第１のビヒクル、又は実際に第２のビヒクルの濃度を使用して、ビヒクル「不純物」で最終的な粒状生成物の「ドーピング」を制御できる。本発明は、生成物の残留ビヒクル含有率に関してかなりの制御を行うことを可能にする。
【００４８】
いくらかの場合には、使用する第１のビヒクル（例えば水）の量が、形成される目的物質の結晶型を決定することもある。
【００４９】
本発明を実施する場合、粒子形成容器の条件は一般に、抗溶媒流体、及びこれが２つのビヒクルを抽出したときに形成される超臨界流体又は近臨界流体の両方が、容器内において超臨界／近臨界状態を維持できるようにしなければならない。超臨界／近臨界溶液とは、これはその構成流体の少なくとも１つ（通常は、一般に混合物の主要な構成成分である抗溶媒流体）が、粒子を形成するときに超臨界／近臨界状態でなければならないことを意味している。このときには２つのビヒクルと抗溶媒流体の単相混合物が存在しなければならず、さもなければ粒状生成物が２又はそれよりも多い流体相中に散乱して、そのいくらかが再溶解することもある。従って、抗溶媒流体は、少なくとも第２のビヒクルと混和性又は実質的に混和性でなければならない。
【００５０】
そのような条件を使用する場合、目的物質の溶液／サスペンションと第２のビヒクルが抗溶媒に接触したときに、ビヒクルの抽出が事実上すぐに起こる。これは、純粋で乾燥した粒状生成物の迅速な形成を可能にする。
【００５１】
この状況の達成を可能にするために必要な操作温度及び圧力（すなわち粒子形成容器のもの）並びに流体流量は、使用される流体の性質（特にそれらのＰ_ｃ及びＴ_ｃの値、並びにそれらの溶解度及び混和度の曲線）に依存するが、粒状の最終生成物の所望の特性、例えば収率が大きいこと、特定の粒度、形状又は純度によっても影響を受ける。例えば高い生成物収率を目的とする場合、粒子形成容器内の圧力を抗溶媒のＰ_ｃよりも大きくし（例えばＰ_ｃの４〜９倍、すなわち二酸化炭素の場合には１００〜３００ｂａｒにし）、温度をＴｃよりもわずかにのみ高くに（例えばＴ_ｃの１．０１〜２倍、すなわち二酸化炭素の場合には４０〜６０℃に）維持することが好ましいことがある。
【００５２】
しかしながら比較的小さい粒度分布で小さい粒子を目的とする場合、（Ｐ_ｃ及びＴ_ｃの値による制限に関しては）抗溶媒流体のために比較的高い温度（例えばＴ_ｃの約２〜４倍）が好ましいことがある。これは、これらの比較的高い温度がその粘度を低下させ、従って他の流体を分散させる効果を改良することによる。
【００５３】
いくらかの目的物質では、生成物の形態は、抗溶媒流体の状態にかなり影響を受けることがある。例えば抗溶媒としての超臨界二酸化炭素を用いて本発明の方法を使用して調製したニコチン酸粒子では、抗溶媒が液状相（すなわちその臨界点に対して比較的高圧及び低温）であるときは平均直径約１００μｍの球形の粒子として析出し、抗溶媒が比較的気体状（比較的高温、比較的低圧）であるときは、平均直径が１０μｍ未満のきれいな八角形の粒子として析出する。
【００５４】
従って本発明の主な利点はその多様性であり、単に操作条件を変更することによって様々な生成物特性が達成可能である。
【００５５】
他の流体の流量に対する抗溶媒の流量、並びにその圧力及び温度は、ビヒクルに適応させるのに十分であって（一般にビヒクルは、抗溶媒流体の約５％ｖ／ｖ以下である）、ビヒクルを抽出できる、従って粒子を形成できるべきである。よって、抗溶媒流量は一般に他の流体の流量よりも大きく、典型的に目的物質の溶液／サスペンションの流量の抗溶媒の流量に対する比（これら２つの流体が互いに接触するとき又はその直前に測定）は、０．００１又はそれよりも大きい、好ましくは０．０１〜０．０２、より好ましくは約０．０３〜０．１である。
【００５６】
他の流体の流量に対する抗溶媒流体の流量は特に重要である。これは、抗溶媒流体が２つのビヒクルを分散させる作用をすることによる。従ってその流量は、分散によってもたらされる流体要素の寸法及び寸法の分布、よってこれらの流体要素からビヒクルを抽出することによって得られる粒子の寸法及び寸法の分布に影響を与えることがある。粒度分布が比較的小さい対応する比較的小さい流体要素を得るためには、比較的大きい流量が好ましい。
【００５７】
一般に抗溶媒流体流量も、抗溶媒と２つのビヒクルとが接触するときに、２つのビヒクルに対して抗溶媒が過剰になることが確実なように選択して、ビヒクルが形成された粒子を凝集させる及び／又は再溶解する危険性を最少化する。これら２つのビヒクルを抽出する箇所においては、これらが合わせて、形成される流体混合物の１〜８０ｍｏｌ％、好ましくは５０ｍｏｌ％若しくはそれ未満、又は３０ｍｏｌ％若しくはそれ未満、より好ましくは１〜２０ｍｏｌ％、最も好ましくは１〜５ｍｏｌ％を構成することができる。
【００５８】
本発明はＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／００６１０号明細書で説明される発明の変形であるので、このＰＣＴ国際公開ＷＯ９６／００６１０号及びその先願である同ＷＯ９５／０１２２１号（及び後願であるがその関連である同ＷＯ９８／３６８２５号明細書）で説明されるプロセスの技術的な特徴は、本発明にも適用することができる。従ってこれら３つの特許明細書は、本明細書と併せて参照することが意図される。
【００５９】
特に、好ましくは流体は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０１２２１号明細書等で説明される様式で、粒子形成容器に共に導入する。すなわち、
（ａ）抗溶媒流体及び目的物質の溶液／サスペンションの両方を、同じ又は実質的に同じ箇所で容器に導入し、ここでこの導入箇所はこれらの流体が出合う箇所と同じ又は実質的に同じであり、且つ
（ｂ）流体を共に導入するために使用する流体入口は、抗溶媒流れの機械的エネルギー（典型的に剪断作用）が流体の均一な混合及び分散を促進でき、且つこれらの流体が出合う箇所において抗溶媒流体が同時にビヒクルを抽出できるようにされている。
【００６０】
理想的には、容器の温度及び圧力を制御して、ビヒクルの混合物が抗溶媒流体に出合う箇所又は実質的にその箇所で、粒子形成が行われるようにする。
【００６１】
流体入口は、流体入口手段を通して導入される他の撹乱流体によって撹乱させる直前に、少なくとも１つの流体を「予めフィルム状にすること（ｐｒｅ−ｆｉｌｍｉｎｇ）」又は「さや状にすること（ｓｈｅａｔｈｉｎｇ）」を可能にするタイプであってよい。例えば、この入口手段を使用して、目的物質の溶液／サスペンション、及び／又は第２のビヒクルを、抗溶媒による分散の直前に予めフィルム状にすることができる。これは、入口手段の入口流路の寸法及びそれらの出口の相対的な位置が、１つの流路を通して導入される流体が流路の出口に達するときに、隣接する流路出口のいわゆる縁との接触によって、薄いフィルム又はさや状になるようにしなければならないことを意味している。このフィルム又はさやは、他の入口流路の流体流れと接触したときに、伸張し最終的には分散して別個の流体要素になることができる。明らかに、フィルム又はさやの厚さ、従って分散によって作られる流体要素の大きさは、流体の相対的な流量、及び入口流路の寸法にかなり依存している。
【００６２】
本発明の１つの態様では、抗溶媒流体及び目的物質の溶液／サスペンション、並びに好ましくは第２のビヒクルを、並流流れ、好ましくは共軸又は実質的に共軸の流れで粒子形成容器に、例えば複数流路共軸ノズルを使用して導入する。そのようなノズルは、粒子形成容器の内側に流通している出口端、及び２又はそれよりも多くの共軸の、同心であることが好都合な流路を有する。これらの流路は、その出口端が互いに隣接して又は実質的に隣接して終わっている。これらの流路のうちの少なくとも１つが粒子形成容器に抗溶媒流体の流れを導入し、これらの流路のうちの少なくとも１つが目的物質の溶液／サスペンションの流れを導入し、また好ましくはこれらの流路のうちの少なくとも１つが第２のビヒクルの流れを導入する。これら３つの流体は、ノズルの出口端又はその直前でのみ、出合うようにすることができる。
【００６３】
そのような共軸ノズルの構造及び形状の態様は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／０１２２１号及び同ＷＯ９６／００６１０号明細書で説明されているようなものでよい。例えばノズル出口端（先端）の開口の直径は、好ましくは０．００５〜５ｍｍ、より好ましくは０．０５〜２ｍｍ、最も好ましくは０．１〜０．５ｍｍ、例えば０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．３ｍｍ又は０．３５ｍｍである。出口端のテーパーの角度（ノズルの長手方向軸に対する角度）は、ノズルを通して導入する流体の所望の流速に依存している。例えば角度を変化させて、抗溶媒流体の流速を増加させること、従って目的物質の溶液／サスペンション及び第２のビヒクルとの物理的な接触の量を増加させることができる。これはより効果的な流体混合をもたらす。典型的に、テーパーの角度は１０°〜６０°、好ましくは１０°〜５０°、より好ましくは２０°〜４０°、最も好ましくは約３０°である。あるいは、出口に全くテーパーがなくてもよい。
【００６４】
ノズルは適当な材料、例えばステンレス鋼で作ることができる。これは、内側、中間及び外側の３つの共軸流路を有して、両方のビヒクル及び抗溶媒流体を別個に粒子形成容器に導入することができる。しかしながら、ノズルは任意の適当な数の共軸流路を有することができ、そのうちのいくつかを使用して更なる反応体を導入することができる。これらの流路の１又は複数を使用して、２又はそれよりも多くの流体を同時に導入することができ、それに従ってそのような流路への入口を変更することができる。
【００６５】
この例としては、目的物質の溶液／サスペンションを１のノズルに通して導入することができ、また抗溶媒流体及び第２のビヒクルを共に他のノズルに通すことができる。これら２つのビヒクルの混合は、抗溶媒によるそれらの分散及び抽出と同時に行う。これは、２流路ノズルを使用して、又は３又はそれよりも多くの流路を有するノズルを使用して行うことができ、目的物質の溶液／サスペンションを、抗溶媒／第２のビヒクルの混合物の内側及び外側流れの間に導入することができる。これは、目的物質の溶液／サスペンションの両方の面を、抗溶媒及び第２のビヒクルに露出させることによって、分散及び混合を改良する。
【００６６】
共軸流路の内径は、任意の特定の場合に適当なように選択することができる。典型的に、３つの流路を有するノズルでは、外側流路と内側流路の内径の比は２〜１０、好ましくは２〜５、より好ましくは３〜４でよい。外側流路と中間流路の内径の比は、１．０１〜５、好ましくは１．２〜３でよい。２流路ノズルでは、外側流路と内側流路の内径の比は、１〜１０、好ましくは２〜６、より好ましくは２〜４でよい。
【００６７】
２又はそれよりも多くの流路の出口は、ノズルの長手方向軸に対して相対的にすらして配置されており、すなわち使用において１の流路が他の流路のわずかに上流又は下流で終わっていてよい。流路出口間の距離は、それぞれの流路を通して導入される流体間のノズル内での物理的な接触及びこれらの流体間での効果的な混合を確実にするのに十分なようにすべきである。従ってこの流体出口間の距離は、圧力、温度、流体密度、流体粘度及び流体流量のような他の操作条件によって影響を受けることがある。その典型的な値は、約０．０５〜１０ｍｍ、好ましくは約０．０５〜５ｍｍ、より好ましくは約０．５〜３．５ｍｍ、最も好ましくは約３ｍｍである。
【００６８】
例えば内側流路の出口を周囲の流路のわずかに上流に配置して、これら２つの流路を通して導入される流体間のいくらかの内部混合を可能にすることができる。例えば目的物質が第２のビヒクルに不溶性であり、内部混合がいくらかの初期粒子析出をもたらす場合にこれは有利なことがある。目的物質の溶液／サスペンション及び第２のビヒクルは内側流路及び先に挙げた周囲流路に通して導入する。抗溶媒流体は、これら２つの流路を取り囲む流路に通して導入し、混合物と接触させて、混合開始箇所の下流で分散及び抽出をもたらすことができる。流体の相対的な流量は、２つのビヒクルの混合の後で抗溶媒によって分散が起こるまでの期間を決定する。典型的に上述のように、非常に短い期間が望ましい。
【００６９】
当然に３つよりも多くの共軸流路を有するノズルを、本発明のこの態様で使用することができる。例えば４又はそれよりも多くの流路を有するノズルを使用して、抗溶媒流体の内側及び外側流れの間で、目的物質の溶液／サスペンション及び第２のビヒクルを導入する（そして好ましくはそれらを予めフィルム状にする）ことができる。また、目的物質の溶液／サスペンション及び第２のビヒクルを運ぶ２つの流路がずらして配置された出口を有するようにして、ノズル内で予備混合をもたらすようにすることができる。
【００７０】
ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／３６８２５号明細書で説明されるタイプの流体入口手段（抗溶媒流体の２つの撹乱流体を提供する）を、本発明の方法で使用することもできる。
【００７１】
粒状生成物の寸法、寸法分布、形状及び結晶型のようなパラメータの制御は、本発明の方法を実施するときに使用する操作条件に依存している。可変要素としては、抗溶媒流体及び／又は目的物質の溶液／サスペンション及び／又は第２のビヒクルの流量、２つのビヒクルの相対的な量、第１のビヒクル中の目的物質の濃度、並びに（上述のように）粒子形成容器内の温度及び圧力を挙げることができる。本発明の方法は好ましくは、これらの可変要素の１又は複数を制御して、形成される粒子の物理化学的な性質に影響を与えることを含む。
【００７２】
流体流量、及び第１のビヒクル中における目的物質の濃度は理想的には、流体入口又は他の上流の機器部分における粒子析出、従って閉塞を最少化するように選択する。同じ理由で、目的物質の溶液／サスペンション又は第２のビヒクルのための供給管路への抗溶媒流体の逆流も、理想的には減少させ又はなくす。これは例えば、目的物質の溶液／サスペンションの供給管及び／又は第２のビヒクルの供給管に、それぞれの流体が抗溶媒と接触する箇所の上流又はその直前で、一方向弁を導入することによって行うことができる。この代わりに又はこれに加えて、粒子形成容器への目的物質の溶液／サスペンション及び／又は第２のビヒクルの供給圧力を、抗溶媒流体の供給圧力よりも高く維持することができる。また、粒子形成容器に導入する前の、これら２つの流体の両方又はいずれかの温度を、抗溶媒流体の温度よりも高く維持することが好ましい。
【００７３】
理想的には、滑らかで連続的な、好ましくはパルスのない又は実質的にパルスのない流れで、流体を粒子形成容器に導入する。これも、流体の逆流を防ぐのに役立つ。従来の装置を使用して、そのような流体流れを確実にすることができる。
【００７４】
使用する流体の密度は、操作条件に依存しており、超臨界二酸化炭素を抗溶媒流体として使用する場合、その密度は典型的に０．１〜０．９ｇ／ｍｌでよい。
【００７５】
本発明の方法は好ましくは、粒子形成の後でそれらを回収すること、より好ましくは粒子形成容器内においてそれらを回収することを更に含む。またこの方法は、抗溶媒流体へのビヒクルの抽出で作られる超臨界又は近臨界溶液を回収し、溶液の成分を分離し、そして後に使用するためにこれらの成分の１又は複数を再循環させることも含むことができる。
【００７６】
本発明の方法は好ましくは、バッチ式ではなく実質的に連続的に行う。
【００７７】
以下では、添付の図面を参照して本発明を説明する。ここで以下の例は単なる例示であり、本発明を限定するものではない。
【００７８】
［詳細な説明］
初めに図１を参照する。ここで示されている装置を使用して、以下のようにして本発明の方法を実施することができる。
【００７９】
超臨界又は近臨界抗溶媒流体１（例えば超臨界二酸化炭素）を、適当な流体入口、例えばノズル３を経由させて、粒子形成容器２内に導入する。ノズル３を経由させて抗溶媒と共に導入されているのは、第１のビヒクル中の目的物質の溶液又はサスペンション４、及び第２のビヒクル５である。示されている場合には、抗溶媒は冷却器６、ポンプ７、熱交換器８及びパルスダンパー９を通し、目的物質の溶液／サスペンションはポンプ１０を通し、また第２のビヒクルはポンプ１１を通す。
【００８０】
容器２内の温度及び圧力は、周囲の炉１２及び背圧調節器１３によって制御して、超臨界／近臨界状態が粒子形成の間に維持されることを確実にする。従って、抗溶媒が２つのビヒクルを抽出するときに形成される溶液も、単相超臨界／近臨界流体として存在する。
【００８１】
抗溶媒と他の流体が接触したときに形成される粒子を、保持デバイス（例えばフィルター）１４で回収し、１５で流体をベントする。
【００８２】
図１の装置で使用するのに適当なノズルは図２〜４で示されている。それぞれの場合に、ノズルは２又はそれよりも多くの同心の共軸流路を有しており、図２のノズルでは２つの流路があり、図３のノズルでは３つの流路があり、図４のノズルでは４つの流路がある。またそれぞれの場合に、少なくとも１つの内側ノズル流路が、（使用において）その流路を囲んでいる流路のうちの１つの出口のわずかに上流で終わっている。
【００８３】
図２のノズルは例えば、内側流路２０及び外側流路２１を有し、これらの流路の内径はそれぞれ０．３５ｍｍ及び０．７５ｍｍである。例えば目的物質の溶液／サスペンションを内側の流路に通して導入し、抗溶媒流体と第２のビヒクルとの混合物を外側の流路に通すことができる。ノズルの出口外径は０．２ｍｍである。その中央長手方向軸を破線で示している。
【００８４】
図３のノズルは、内側、中間及び外側の流路２２，２３及び２４を有する。内側流路２２は、中間の流路２３の出口の上流で終わっていて、これら２つの流路を通して導入される流体間のいくらかの内部混合を、これらの流体が外側の流路２４を通して導入される第３の流体（例えば抗溶媒流体）と接触する直前に行わせている。矢印は一般に、使用中のノズルを通る流体流れの方向を示している。
【００８５】
図４のノズルは、ずらして配置された出口を有する４つの共軸流路２５〜２８を有する。例えばこれを使用して、目的物質の溶液／サスペンションを流路２６に通し、第２のビヒクルをその周囲の流路２７に通し、これらの流れを、流路２５及び２８の抗溶媒流体の内側流れ及び外側流れの間で「挟む」ことができる。
【００８６】
［実験例］
例１
図１で示されるタイプの装置及び図３で示されるタイプの３流路ノズルを使用して、本発明の方法で２つの目的物質、サルメテロールキシナホエート（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ ｘｉｎａｆｏａｔｅ）及びパラセタモール（ｐａｒａｓｅｔａｍｏｌ）を共に析出させて、これら２つの医薬の均一混合物を作った。
【００８７】
パラセタモールは、０．０４ｍｌ／分の流量で内側流路を経由する第１のビヒクル（水）中の１．５％ｗ／ｖ溶液で導入した。サルメテロールは、１ｍｌ／分の流量で中間ノズル流路を通る第２のビヒクル、すなわち１−ブタノール中の０．５％ｗ／ｖ溶液として導入した。２つのビヒクルのモル比、すなわち水：１−ブタノールのモル比は０．１７：０．８３であった。超臨界二酸化炭素抗溶媒は、１８ｍｌ／分（ポンプヘッドで測定）の流量で、外側ノズル流路を通して導入した。
【００８８】
水と１−ブタノールとは非混和性であり、この２つのうちの１−ブタノールのみが、使用する操作条件において超臨界二酸化炭素に可溶性である。
【００８９】
粒子形成容器は５０ｍｌのキーストーン（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ）容器であり、これは実験を通して１５０ｂａｒ及び５０℃に維持されていた。これらの条件において、二酸化炭素は、気体状というよりも比較的液体状の性質を有する。
【００９０】
生成物は微細な自由流れを示す白色の粉末であり、これを容器に集め、その後で光及び湿分がないようにして貯蔵した。１５０倍の倍率でのそのＳＥＭ写真は図１０で示している。
【００９１】
例２
０．５％ｗ／ｖでなく０．２％ｗ／ｖのサルメテロールキシナホエート溶液を使用して、例１を反復した。
【００９２】
再び、生成物は微細な自由流れを示す白色の粉末であり、そのＨＰＬＣ解析はパラセタモールの存在を確認させた。
【００９３】
生成物のｘ線粉末回折分布（図５）は、純粋なサルメテロール（図６）及び純粋なパラセタモール（図７）で得られるものとはわずかに異なっており、これは、これら２つの共に析出した医薬間で均一な混合物が形成されていることを示している。
【００９４】
生成物のＨＰＬＣ解析（図８）は、粉末混合物中のパラセタモールの存在を確認させた。すなわち、パラセタモール標準（図９）と同様な保持時間で明らかなピークが作られていた。
【００９５】
１５０倍の倍率で得た生成物のＳＥＭ写真（図１１）は、例１と例２の生成物間で晶癖がかなり異なることを示している。この変化はおそらく、比較的小さいサルメテロール溶液濃度及びそれによる例２の最終的な生成物中の比較的高いパラセタモール濃度による。
【００９６】
例３
再び、図１で示すタイプの装置及び３流路共軸ノズルを使用し、２つのビヒクルとしてジクロロメタン（ＤＣＭ）及びエチレングリコール（ＥＧ）を使用して、パラセタモールをＬ−ポリ乳酸（Ｌ−ＰＬＡ）と共に析出させた。ＤＣＭとＥＧとは室温において非混和性であり、その混和系数（ｍｉｓｃｉｂｌｉｔｙ ｎｕｍｂｅｒ）の違いから、混和性であること又は７５℃未満の臨界溶液温度を有することは考えられない（Ｎ．ＧｏｄｆｒｅｙのＣｈｅｍｔｅｃｈ、１９７２年６月、ｐ．３５９〜３６３を参照）。両方のビヒクルが、幅広い圧力及び温度で超臨界二酸化炭素に可溶性である。
【００９７】
ＤＣＭ中のＬ−ＰＬＡ（Ｒｅｓｏｍｅｒ２０６）１．５％ｗ／ｖ溶液を、０．４ｍｌ／分の流量で内側ノズル流路に通して装置に導入した。中間の流路を通して、ＥＧ中の６％ｗ／ｖのパラセタモール溶液を０．１ｍｌ／分で導入した。ＥＧ：ＤＣＭのモル比は０．２７４：０．７３６であった。両方の溶液流れを、３０ｍｌ／分の流量（ポンプヘッドで測定）の外側ノズルを通る超臨界二酸化炭素抗溶媒で混合及び分散させた。粒子形成容器は、１５０ｂａｒ及び４５℃に維持された５０ｍｌの高圧容器（キーストーン）であった。ノズルの出口直径は０．２ｍｍであった。
【００９８】
実験の最後には、微細なふわふわした容易に流れる白色の粉末を回収し、後に分析するためにスクリューキャップボトルに貯蔵した。図１２は、４，０００倍の倍率での生成物のＳＥＭ写真である。
【００９９】
例４
６０℃の比較的高い操作温度で、例３を反復した。全ての他の実験条件は変化させなかった。
【０１００】
同様な粉末生成物が得られた。そのＳＥＭ写真は図１３（４，０００倍）で示している。
【０１０１】
生成物中のパラセタモールの存在及び量を確認するために、Ｕｌｔｒｏｓｐｅｃ（商標）４０００ＵＶ／Ｖｉｓ分光光度計（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）を使用して、分光吸収測定を行った。純粋なパラセタモールは、２６８ｎｍでＵＶ光を吸収する（図１４のＵＶ吸収スペクトルを参照）。これは、Ｌ−ＰＬＡが吸収しないスペクトル領域である。
【０１０２】
生成物の０．０１ｍｇ／ｍｌＤＭＦ溶液を試験した。粒子形成容器に導入された医薬及びポリマーの量を考慮し、二酸化炭素抗溶媒への溶質損失がないと仮定すると、これは５０％ｗ／ｗのパラセタモールを含有していると考えられる。その吸収度は０．２１３であることが分かった（吸収スペクトルは図１５に示す）。
【０１０３】
図１６は、吸収率（２６８ｎｍ）とＤＭＦ中の標準パラセタモール試料の濃度の関係を示している。グラフ上に示されている式に吸収率の値（ｙ）として０．２１３を代入すると、濃度（ｘ）が０．００５３ｍｇ／ｍｌとなる（図１６の点線）。これは理論値０．００５０に非常に近い。このことは、粒子形成系に導入されたパラセタモールがほとんど完全に保持されていること、及びＬ−ＰＬＡもパラセタモールも、使用する操作条件の超臨界二酸化炭素に可溶性ではないことを示している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、本発明の方法を実施できる装置の概略図である。
【図２】 図２は、本発明の方法で使用できるノズルの長手方向断面図である。
【図３】 図３は、本発明の方法で使用できるノズルの長手方向断面図である。
【図４】 図４は、本発明の方法で使用できるノズルの長手方向断面図である。
【図５】 図５は、例２の生成物の粉末ｘ線回折分布である。
【図６】 図６は、図５と比較される純粋なサルメテロールキシナホエートの粉末ｘ線回折分布である。
【図７】 図７は、図５と比較される純粋なパラセタモールの粉末ｘ線回折分布である。
【図８】 図８は、例２の生成物に関する高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）クロマトグラフである。
【図９】 図９は、図８と比較されるパラセタモール較正標準のＨＰＬＣクロマトグラフである。
【図１０】 図１０は、例１の生成物の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真である。
【図１１】 図１１は、例２の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１２】 図１２は、例３の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１３】 図１３は、例４の生成物のＳＥＭ写真である。
【図１４】 図１４は、純粋なパラセタモールのＵＶ吸収スペクトルである。
【図１５】 図１５は、例４のパラセタモール含有生成物のＵＶ吸収スペクトルである。
【図１６】 図１６は、ＤＭＦ中の標準パラセタモール試料に関する吸収率（２６８ｎｍ）と濃度との関係を示している。

Claims (15)

1. （ａ）超臨界流体又は近臨界流体である抗溶媒流体、第１のビヒクル中の目的物質の溶液又はサスペンション（以下では、「目的物質の溶液／サスペンション」とする）、及び前記抗溶媒流体に可溶性又は実質的に可溶性である第２のビヒクルを、温度及び圧力が制御された粒子形成容器に共に導入すること、並びに
   （ｂ）前記抗溶媒流体を使用して、前記目的物質の溶液／サスペンション及び前記第２のビヒクルを分散させ、またこれらの流体を粒子形成容器に導入するのと実質的に同時に及び実質的に即時に、これらのビヒクルを抽出すること、
   を含む、目的物質の粒子を形成する方法であって、前記第２のビヒクルが前記第１のビヒクルに非混和性であり、また前記目的物質の溶液／サスペンションと第２のビヒクルとの接触が、前記抗溶媒流体によるそれらの分散の前の十分に短い時間に十分な物理的混合を伴って行われるようにして、前記２つのビヒクル相互の接触とそれらの分散との間に、前記２つのビヒクルの間での相分離が、有意には起こらないようにし、前記第２のビヒクルが超臨界流体ではない、目的物質の粒子を形成する方法。
2. 前記目的物質の溶液／サスペンションと前記第２のビヒクルとの接触が、これらの流体を前記粒子形成容器に導入するのに使用する流体入口手段内において、起こるようにする、請求項１に記載の方法。
3. 前記第２のビヒクルを、前記目的物質の溶液／サスペンション及び前記抗溶媒とは別に前記流体入口手段に導入し、また前記第２のビヒクルを前記粒子形成容器に導入する向きを、前記目的物質の溶液／サスペンションを前記粒子形成容器に導入する向きと並流で同軸若しくは実質的に同軸にする、請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記目的物質の溶液／サスペンションと前記第２のビヒクルとの接触を、前記抗溶媒流体による前記２つのビヒクルの分散と実質的に同時又はこの直前に行わせる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. 第１のビヒクル：第２のビヒクルのモル比が２０未満：８０のときに、前記２つのビヒクルが非混和性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記第１のビヒクルが水であり、且つ前記第２のビヒクルがＣ_４又はそれよりも高級のアルコールである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記第１のビヒクルと第２のビヒクルとが、水と１−ブタノール、水とエチルアセテート、メタノールとｎ−ペンタン、メタノールとｎ−オクタン、メタノールとヘキサン、メタノールとシクロヘキサン、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）とＣ_５又はそれよりも大きいアルカン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）とＣ_５又はそれよりも大きいアルカン、エチルエーテルとＤＭＳＯ、エチレングリコールとジクロロメタン、エチレングリコールと１，２−ジクロロエタン、グリセロールと３−ペンタノン、グリセロールとエチルアセテート、２−メトキシエタノールとテトラデカン、エチルホルムアミドとヘキサン、１−アミノ−２−プロパノールとイソプロピルエーテル、２−アミノエタノールとジクロロメタン、２−アミノエタノールとエチルエーテル、１，４−ブタンジオールとブチルアセテート、及び水とジクロロメタンからなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記抗溶媒との接触箇所において、前記第１のビヒクルの第２のビヒクルに対するモル比が、１未満：１．５である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記目的物質が親水性の物質である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. 前記第１及び／又は第２のビヒクルから、２又はそれよりも多くの目的物質を共に析出させる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記第２のビヒクルが前記目的物質の抗溶媒であり、またこの第２のビヒクルに不溶性の物質の結晶種を保持していて、前記第２のビヒクルが前記目的物質の溶液／サスペンションに接触したときに、前記目的物質の核生成を誘導する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 前記結晶種が、医薬的に活性な材料を含有しており、且つ前記目的物質が、前記医薬的に活性な物質をコーティングする物質を含む、請求項１１に記載の方法。
13. 下記に示すようにして、前記流体を前記粒子形成容器に共に導入する、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法：
    （ａ）前記抗溶媒流体と前記目的物質の溶液／サスペンションの両方が、同じ又は実質的に同じ箇所で前記容器に入り、この箇所が、これらが出合う箇所と同じ又は実質的に同じである；且つ
    （ｂ）前記流体を共に導入するのに使用する前記流体入口が、前記抗溶媒流れの機械的なエネルギーが前記流体の均一混合を促進し、またこれらを分散させるようにし、且つ前記流体が出合うときに、前記抗溶媒が同時に前記ビヒクルを抽出できるようにされている。
14. 前記流体入口が、前記粒子形成容器の内部に流通している出口端を有するノズル、及びこの出口端において互いに隣接又は実質的に隣接して終わっている２又はそれよりも多い共軸流路を具備している、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ノズルが、内側、中間及び外側の３つの共軸流路を有する、請求項１４に記載の方法。

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