JP2007515290A - 微粒子を製造する装置、方法及びその使用 - Google Patents

Abstract

所定の物質の微粒子を製造するための装置は、物質を含有する溶液または懸濁液のための第１の入口手段（４）と、噴霧剤のための第２の入口手段（３）とを備える。装置は溶液及び噴霧剤のための混合手段（１２）と、粒子のための出口手段（１３）とを有する。第１（９，１０）及び第２（１４，１１）の導管手段は各々、第１（４）及び第２（３）の入口手段から混合手段（１２）まで供給される。第１（９，１０）と第２（１４，１１）の導管手段とは混合手段（１２）において互いに少なくとも３０゜の角度をなす。本発明は、対応する方法及び本装置及び本方法の使用、及び本方法によって取得される粒子に関する。

Description

第１の態様において、本発明は、所定の物質の微粒子を製造するための装置に関する。本装置は、前記物質を含む溶液または懸濁液のための第１の入口手段と、噴霧剤のための第２の入口手段と、前記溶液と前記噴霧剤とを混合するための混合手段と、前記粒子のための出口と、前記第１の入口手段から前記混合手段までの第１の導管手段と、前記第２の入口手段から前記混合手段までの第２の導管手段とを含む類のものであり、前記第１及び第２の導管手段は前記混合手段において互いに少なくとも３０゜の角度で出合う。

第２の態様において、本発明は、このような粒子を製造するための方法に関し、本方法は、噴霧剤の噴流を混合エリアへ供給するステップと、前記物質を含む溶液または懸濁液の液体噴流を前記混合エリアへ供給するステップと、前記粒子の噴流を前記混合エリアから回収するステップとを含み、前記噴霧剤の噴流及び前記液体噴流はそれらが前記混合エリアにおいて互いに３０゜乃至１５０゜の範囲の角度で出合うように供給される。

前記物質を含む溶液または懸濁液は前記物質用の車両系であり、噴霧剤は貧溶媒として機能する。
さらなる態様において、本発明は、このような粒子を製造するための本発明装置または本発明方法の使用、及び本発明装置または本発明方法によって取得される粒子に関する。

本明細書において、微粒子はサイズが１０μｍ未満、特には１μｍ未満である粒子を意味する。さらに、本出願における粒子バッチ（粉末）という粒子サイズは、中程度の粒子、即ち粉末重量の５０％を占める粒子はより大きく、重量比５０％の粒子はより小さい粒子のサイズを意味する。

粒子の製造プロセスの分野では、超臨界流体を使用する方法が開発されている。これらの方法は、次の３タイプに区別することができる。
・ 超臨界溶液の急速膨張（ＲＥＳＳ）法：このプロセスは、超臨界流体内で溶質を溶媒和し、適切なノズルを介してこの溶液を急速に減圧して化合物の高度に分散された物質への超高速核生成を引き起こすものである。このプロセスは、有機溶剤を使用しない点で魅力的ではあるが、超臨界流体において十分な溶解度を有する化合物に限定される。
・ 貧溶媒化晶析（ＧＡＳ）法または超臨界流体貧溶媒：このプロセスは概して、車両系（溶質＋溶媒）と呼ばれる従来の溶媒内に溶解される溶質を含む。車両系は超臨界流体によって抽出され、これにより、抽出及び液滴形成が同時に発生する。
・ ＧＡＳの変形：ＡＳＥＳ−この名称は、どちらかと言えばマイクロまたはナノ粒子の生成が予期される場合に使用される。このプロセスは、有機溶剤内の溶質溶液を超臨界流体が高速で通る容器内に向けて霧状にすることより成る。ＳＥＤＳ（超臨界流体による溶液増大分散法）−これはＡＳＥＳのある特定の実装であり、スプレー・ノズルの混合チャンバーへ車両系と超臨界流体のフローとを共に導入することより成る。

これらの全プロセスにおいては、動作条件、特に圧力の管理を維持することが重要である。圧力の変動を除去し得るということは、所望される粒子サイズ及びサイズ分布を達成しかつ凝集を回避する上で肝要である。

超臨界流体は、同時にその臨界圧力及び臨界温度である、またはこれらを超える流体として定義することができる。超臨界流体及びその特性の用途は、例えばＪ．Ｗ．Ｔｏｍ，
Ｐ．Ｇ．Ｄｅｂｅｎｄｅｔｔｉ共著「超臨界流体による粒子の形成−概観」Ｊ．Ａｅｒ
ｏｓｏｌ Ｓｃｉ ２２ （５０． ５５４−５８４） （１９９１年）に記述されている。このような流体は、異なる物質に対するその溶解力が周囲の物理特性の変化により結果的に大きく変わり、前記特性は圧力のように比較的容易に制御され得ることから、粒子形成の分野では興味深い。この特性により、超臨界流体は、圧力及び温度変化によって制御可能な溶解力を有するものとして高く評価される媒体となっている。この点は、薬学に使用される物質等の異なる物質の抽出及び噴霧化において特に有益である。さらに通常、超臨界流体は大気状態において気体であり、従来の液体抽出法では必要とされる気化ステップが省かれる。

特許文献１では、ノズルは車両系及び超臨界流体を共に粒子製造容器へと導入するように設計される。前記ノズルは、車両系フロー及び超臨界フローを運ぶ同軸の通路を有する。両者は、典型的には１０乃至５０゜の範囲のテーパ角で円錐状である粒子製造チャンバーにおいて混合される。前記角度の増加は、ノズル内へ導入される超臨界流体の速度、及び超臨界流体と車両系との物理的接触量を増大させるために使用されることが可能である。結果として生じる製品のサイズ及び形状等のパラメータの制御は、超臨界流体及び／または車両系の流量、車両系における物質の濃度、粒子製造容器内の温度と圧力及びノズルのオリフィス径を含む変数に依存する。

混合チャンバーにおける車両系と超臨界流体との混合を強化するさらなるステップは、特許文献２に記述されている。この発明では、流体ガスまたは車両系の少なくとも他方に乱流が導入され、混合チャンバーにおける流体製造を制御するために、流体ガスまたは車両系の少なくとも他方のフロー内に制御された不規則性が生成される。

特許文献３では、前記方法が、第１の車両系とほぼ混和性であると同時に超臨界流体内でほぼ可溶性である第２の車両系を導入することによって改良される。従って、対応する装置は、少なくとも３つの同軸通路を装備する。これらの通路は、ノズルの出口端で互いに隣接して、もしくはほぼ隣接して終わり、前記端は粒子製造容器に連絡している。ノズルの一実施形態では、内側のノズル通路の少なくとも１つの出口は、その回りの通路のうちの１つの出口より僅かに上流（使用に際して）に位置決めされる。これは、ノズル内で溶液または懸濁液、即ち第１の車両系と、第２の車両系との間にある程度の混合が発生することを可能にする。溶液と第２の車両系とのこの予備混合は、超臨界流体を必要としない。実際には、ノズルの外側の通路から現出する高速超臨界流体は、内側の通路からの流体を流体エレメントに分散させることが確信されている。これらの流体エレメントから、超臨界流体によって車両系が抽出され、結果的に、先に第１の車両系に溶解されていた固体の粒子が製造される。この円錐端の有益な最大テーパは、本文書の場合もやはり６０度まで増大される。

特許文献４に、臨界近傍及び超臨界貧溶媒を使用する粒子析出のための別の技術が記述されている。この文書は、特殊なノズルを使用して分散流体の超微細な液滴スプレーを生成することに言及している。前記方法は、分散流体を第１の通路から第１の通路の出口を経て臨界近傍または超臨界状態にある貧溶媒を含む析出ゾーンへと通すことを含む。これと同時に、活性化ガス流が第１の分散流体出口に近い第２の通路出口に沿って通される。活性化ガス流の通過は、第１の通路出口に隣接して高周波の活性化ガスを発生させ、分散流体を破壊して小さい液滴にする。

特許文献５は、第１及び第２の導管手段が混合手段において互いに約９０゜の角度で出合う装置を開示している。両導管から発される２つの噴流は、自由空間で互いに出合う。
この分野における装置及び方法の他の例は、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献１５に開示されている。

貧溶媒に超臨界流体を使用して微粒子を製造する先行技術は、圧力、温度及びフローの制御を達成して、製造される粒子の形態、サイズ及びサイズ分布を制御しようとしている。しかしながら、例えば製薬産業からの所望されるサイズ分布及び形態を有する微粒子に対するニーズは、開示された先行技術において言及されているものより優れた粒子製造技術に対するニーズを発動している。ナノメートル級サイズの粒子を生成する場合、この点は特に注目される。従来の粒子製造設計（ノズル設計）が遭遇する一般的な問題点は、粒子凝集塊によるノズル開口部の目詰まりと、サブミクロン・レンジの粒子製造が不可能であることにある。従来技術によって製造されるナノメートルレンジ・サイズの粒子は全て粒度分布制御が不十分で結晶性も悪く、結果的に物理安定度（再結晶性及び粒子成長）が悪い。さらに、ＤＭＳＯのようなエキゾチック溶媒及び大規模生産に限定用途を有する乳化剤がサブミクロン粒子の取得に使用されている。
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本発明の目的は、先行技術による方法及び装置に必然的に伴う上述の欠点を克服することにある。より特定的には、本発明の目的は、サイズ分布、表面構造及び形態学に関してより高い品質を有する粒子を取得すること、及びこれまでは可能でなかった、もしくは辛うじて可能でしかなかったサイズの製品、即ちサイズ１μｍ未満の粒子の製造を可能にすることにある。

本発明の第１の態様において、前記目的は、請求項１の前提部分に明記されている類の装置が特定の機能を含むことにおいて達成されている。前記装置は、第１の壁を有する第１の部分と、第２の壁を有する第２の部分とを含み、前記両壁は互いの間に空間を形成し、混合手段は前記空間によって形成され、前記両壁の少なくとも他方は前記空間の幅を調節できるように移動可能である。

実施に際しては、物質を含む溶液は第１の入口手段及び第１の導管手段を介して流れ、液体噴流として混合手段へ到達する。噴霧剤は、第２の入口手段及び第２の導管手段を介して流れ、噴流として混合手段へ到達する。

２つの噴流間の大きい角度に起因して、噴霧剤の噴流に溶液または懸濁液の液体噴流をカットさせて小さい液滴にする横剪断作用が発生し、これにより粒子が形成される。横剪断作用は目詰まりの危険性を減らし、その結果、取得される粒子のサイズ・レンジは狭く
なる。圧力及び速度の適切な設定により、約０．２乃至０．３μｍまたは０．０５μｍという小さい粒子を取得することができる。また、横剪断作用は、粒子の比較的滑らかな表面構造をももたらす。

両壁間の空間に混合手段を供給することにより、粒子の生成は効果的になり、制御は行き届く。前記空間の幅を調節可能であることにより、本装置は、異なる種類の物質、溶媒または噴霧剤もしくは他に関連する様々な条件に適応することができる。この機能の特に重要な効果は、前記空間の幅を広げることによって目詰まりに対処できることにある。

ある好適な実施形態によれば、第２の入口手段は気体噴霧剤に適合化される。これにより、多くの場合溶液／懸濁液から微粒子を取得する際の最も効果的な媒体である気体媒体を噴霧剤として使用することができる。

別の好適な実施形態によれば、第２の入口手段は液体噴霧剤に適合化される。これにより、液体媒体を噴霧剤として使用することができる。液体を使用する場合、それは、溶液／懸濁液に対して貧溶媒特性を有する、溶液／懸濁液に適合するものを選択すべきである。所定のアプリケーションでは、噴霧剤としての液体の使用は特別な優位点を有する。

さらなる好適な実施形態によれば、第２の入口手段は超臨界段階における噴霧剤に適合化される。超臨界媒体の使用は、この機能にとって極めて効果的であることが証明されている。

本発明装置のさらなる好適な実施形態によれば、前記角度は約９０゜である。
上述の横剪断作用は前記角度が大きいほど効果が上がり、９０゜に達した時点で最適となる。

さらなる好適な実施形態によれば、出口手段は第２の導管手段に整合される。
これらの導管手段の整合された配置により、目詰まりの危険性はさらに低減され、方向変更に起因する外乱は除去される。

さらなる好適な実施形態によれば、第２の入口手段は真っ直ぐな延長部分を含み、その中心は本装置の中心軸を画定する。また、第２の導管手段は混合手段へ接続される端部領域を含み、前記端部領域は、本装置の軸に対して少なくとも３０゜、好適には少なくとも４５゜の角度を成す方向を有する。

この配置は、一方では、噴霧剤による本装置への、一点に集中しかつ制御が容易な注入を可能にし、他方では、横剪断作用を達成するために混合手段への本剤の分散を最適化する可能性を許容する。

さらなる好適な実施形態によれば、前記端部領域の方向と前記軸との角度は約９０゜である。
この場合もやはり、交差する噴流の状態は前記角度が大きいほど良く、前記角度が９０゜のときに最適化される。

さらなる好適な実施形態によれば、前記端部領域は２つの平坦な壁によって少なくとも部分的に画定される。
これにより、混合手段に到達した時点で、噴霧剤の効果的かつ安定した気体噴流を良く制御された形で確立することができる。流れ抵抗は低減され、本実施形態もまた構造上の優位点を有する。

さらなる好適な実施形態によれば、前記端部領域は前記軸の周囲に３６０゜の角度延長を有する。
端部領域を外周へ完全に配置することにより、均質かつ調和のとれた噴流を達成することができる。所定の大きさに対する出力は最大化され、達成される回転対称性は動作中に生成される動態作用に対処する上で効果的である。

さらなる好適な実施形態によれば、第１の導管手段は前記混合手段へ接続される端部分を有し、前記端部分は主成分の軸方向へ伸長する。
これは、２つの噴流が混合手段において出合う際の所望される角度を達成する上で構造上効果的かつ単純な配置である。

さらなる好適な実施形態によれば、端部領域の方向はほぼ半径方向であり、前記端部分の方向はほぼ軸方向である。
これにより、２つの噴流は、幾何学的に単純かつ効果的な配置において実質上互いに直角に出合う。

さらなる好適な実施形態によれば、前記端部分は延長されたスロットで構成される。
これにより、前記端部分から到来する液体噴流は伸長された性質のものとなり、より分散された混合を許容する。これは、所定の大きさの装置の可能出力を増大させる。

さらなる好適な実施形態によれば、延長されたスロットは本装置の軸の回りに閉ループ、好適には円形スロットを形成する。
これは、第２の導管手段の端部領域が３６０゜の角度延長を有する場合に特に効果的である。これにより、混合手段は閉ループとして、前記好適なケースでは円として確立される。これはさらに、言及された３６０゜配置によって達成される上述の優位点に寄与する。

さらなる好適な実施形態によれば、前記端部分は前記両壁の一方で終わる。
これは、液体噴流の混合手段への入口を配置するための単純な構造である。
さらなる好適な実施形態によれば、前記可動壁は付勢手段により、好適には機械ばねにより他方の壁の方向へ押圧される。

これにより、前記端部領域の幅は、一方では端部分内の媒体からの圧力による力によって、他方では付勢手段からの反対に作用する力によって決定される。目詰まりが発生した場合、圧力は上昇し、これにより付勢力の作用に対抗してこの幅を広げ、詰まった粒子が押出される。この後、圧力は降下し、幅はその正常な状態へ戻る。この実施形態により、目詰まりの問題はさらに軽減される。

さらなる好適な実施形態によれば、第１及び第２の入口手段は同軸であり、第２の入口手段は第１の入口手段を取り囲む。
前記同軸配置は単純かつロバストな構造に寄与し、導管手段の効果的な局在性を可能にし、混合手段における噴流の効率的な横剪断を達成する。

さらなる好適な実施形態によれば、第２の導管手段は、第２の入口手段が終わるチャンバーを含む。
前記チャンバーは混合手段方向へ気体噴流を生成するための安定した圧力の維持に寄与することから、このようなチャンバーにより、オペレーションはさらに制御されることになる。また前記チャンバーは、入口手段から第２の導管手段の端部領域の方向への必要な方向変更に起因して発生する外乱の危険性を最小限に抑える。

さらなる好適な実施形態によれば、本装置は第１及び第２の入口手段が通って伸びる第１の部分と、第１の入口手段及び第１の導管手段が通って伸びる第２の部分とを含み、前記第１及び第２の部分は互いの間に空間を形成し、前記空間は前記第２の導管手段、前記混合手段及び前記出口手段を構成する。

これにより、構造的に単純な装置が達成され、フロー経路は効果的なパターンで製造されることが可能である。
上述の本発明装置の好適な実施形態は、請求項１に従属するクレームに明記されている。

本発明の第２の態様において、前記目的は、請求項２２の前提部分に定義されている類の方法が、装置の第１の部分上の第１の壁と装置の第２の部分上の第２の壁との間に位置決めされる空間により形成される混合エリアへ噴流が供給されるステップを含み、前記空間の幅は調節可能であることにより達成されている。

本発明方法によって、本発明装置により得られるものに対応する、これまでに述べた優位点は達成される。
本発明方法の好適な実施形態は、請求項２２に従属するクレームにおいて明記されている。これらの好適な実施形態を通じて、本発明装置の幾つかの実施形態に関しても上述のようにして同じ優位点が達成される。

本発明による装置及び方法は、サイズ１０μｍ未満、特には３μｍ未満の粒子の製造に特に有益であるが、これは、本発明によれば、これまでに説明したようにこのような粒子にとってより高い品質を達成できるためである。さらに本発明は、サイズ１μｍ未満、約０．２μｍまで、かつさらには０．０５μｍまでの粒子の取得を可能にする。

従って、本発明は、このようなサイズの粒子を製造するための本発明装置または本発明方法の使用にも関する。
これまでに論じた高品質及びサイズの粒子に対するニーズは、特に薬品分野において、例えば吸入医薬品の管理に関して際だっている。

従って本発明は、医薬用原料の粒子を製造するための本発明装置または本発明方法の使用にも関する。

以下、本発明の実施例を添付の図面を参照して詳しく説明する。
図１は、本発明の第１の実施形態を断面で略示したものである。
本装置は、主要構成要素としての上側部分１と下側部分２とから成る。上側部分１は、管３により、高圧のＣＯ_２を含む容器５へ接続される。管３の内部には、管３と同軸に別の管４が配置される。内管４は、粒子製造の原料である物質を含む溶液ソースへ接続される。溶液は、例えばアセトン、イソプロパノール、メタノール、エタノールまたは水を基礎とするものであってもよい。溶液は、管４を介して高圧で供給される。

プロセスへの適用は、そのコスト、毒性、可燃性、臨界温度が比較的低いことから二酸化炭素が好適であるが、笑気、六フッ化硫黄、キセノン、エチレン、プロパン、クロロトリフルオロメタン、エタン、ヘリウム、ネオン及びトリフルオロメタン等の他の流体を適用してもよい。

２つの部分１、２は互いに近接して、但し、間に小空間があり、対面し合う個々の平面６、７を保有して配置される。
上側部分１の平面７には、管３及び４と同軸にリセス８が形成され、チャンバー１４はこのリセスによって生成される。

内管４は、チャンバー９を介して下側部分２へと伸長し、下側部分２内の円板状の空胴９に繋がる。空胴９の外周は、下側部分２内の円筒形の空胴１０に繋がる。この円筒形の空胴は、下側部分の平坦な壁６で終わる。このように下側部分２は、空胴９、１０がこの部分の内部を外部から完全に分離することから、２つの別々の部分によって形成される。

実施に際しては、物質を含む溶液は、このように溶液の入口手段を形成している内管４を介して供給される。溶液は、空胴９及び１０によって構成される導管手段を介して、２つの部分１、２間の空間へと流れる。

ＣＯ_２は、容器５から外管３を介して空胴１４へ供給され、ここから２つの平面６、７間の空間により形成される導管手段１１を介して空胴１０が終わるエリアへと流れる。
従って、空胴１０からのＣＯ_２による気体噴流と、溶液の液体噴流とは、空胴１０が終わるエリアで互いに９０゜で出合う。本明細書では、このエリアを混合手段１２と呼ぶ。ＣＯ_２は、好適には調臨界状態で供給されるが、この限りではない。

気体噴流は円板形状であり、よって３６０゜で進むことと、液体噴流は断面が円形の帯状に形成されることは明らかであるべきである。
２つの噴流が混合手段１２において互いに出合うと、気体噴流は液体噴流を分散させて微小な液滴にする。

液滴は、混合手段１２から平坦な壁６、７間の空間の外側を半径方向の外向きに噴流となって流れ、前記空間を固体形態で出る。固体粒子は、溶液の溶解によっても取得される。懸濁液を使用する場合は、粒子は懸濁液から抽出される。従って、この外側部分は粒子の出口手段１３として機能する。

図２は下側部分２の平面図であり、平面６で終わる円形の空胴１０と、中央に配置された管４とを示す。
図３は、下側部分２の底面図であり、平坦な壁７で終わるリセス８と、そこで終わる管３とを示す。図中では、壁面７の外側領域に、混合手段１２より外側の領域、即ち粒子の出口手段１３を形成する領域を表す陰影が付されている。混合手段１２の半径方向の内側は、ガスが存在して矢印で表す３６０゜の噴流を確立する領域である。

図４は、本発明による実施形態の第２の例の断面である。主要構成要素は図１のそれに類似するものであり、同じ参照番号を有する。
本例において、上側部分１は外管３と共に可動式に配置される。ＣＯ_２ガスのための圧力容器５には、螺旋ばね１５が供給される。ばねはその上端が支持体１６に当たり、支持体１６の位置は、容器５の内壁における雌ねじ１８と共働するねじ山１７によって軸方向に調節されることが可能である。ばねの下端は円筒部１９に接触し、円筒部１９は外管３の上端に隣接する。

上側部分１は、ばね１５により、円筒部１９及び外管３を介して下方へ押圧される。従って、ばねの力は２つの部分１及び２を共に押そうとするが、平面６及び７間の空間内及びチャンバー１４内のＣＯ_２ガスによる圧力は部分１、２を互いに離れた方向へ押そうとする。

ばねの力は、支持体１６の位置を調節することによって調節が可能であり、よって正常な動作下では、ばねの力とガス圧からの力とが前記空間の所定の幅において均衡される。
典型的には、ばねの力は約２５ａｔｍである前記空間内の圧力に一致する。

混合手段１２内に目詰まりが発生すると、出口１３からの流出量は限定的となり、その結果、混合手段の半径方向の内側の前記領域内の圧力が高まる。高まった圧力は、ばね１５の作用に対抗して上側部分１を持ち揚げ、前記空間の幅が増大する。増大された幅は目詰まりした粒子をガス圧によって押出させ、圧力チョップをもたらす。これにより、ばねの力が上側部分１をその正常位置へと押し下げ、プロセスは継続可能になる。

図１乃至３に示す装置では、管４の直径は約０．５ｍｍであり、管３の直径は約０．７ｍｍであって両者間に約０．１ｍｍの間隙が残る。空胴１４は、約２ｍｍの深さと、約４ｍｍの直径とを有する。円筒形導管の直径は約５ｍｍであり、面６、７間の距離の幅は約０．１ｍｍである。

図５は、本装置の代替構造を示す。本例では、溶液は、上側部分１０１内のチャネル１１０を介して供給される。チャネル１１０の断面は、円形の帯の形状を有する。ＣＯ_２はチャネル１０３を介して供給され、円錐チャンバー１１４を介して混合手段１１２へ供給される。円板１０２は本装置の下部を形成し、円板１０２の位置はロッド１２０により調節されることが可能である。上側部分１０１と円板１０２との間には小さい隙間が形成され、この隙間が本装置の出口１１３を構成する。

代替として、噴霧剤は液体であってもよいが、これは、溶液／懸濁液に使用される液体にとっての貧溶媒であるべきである。従って、例えば溶液／懸濁液が水であれば、噴霧液はアセトンであってもよく、その逆も可である。

例１
モデル物質として、分子量が低く結晶性であるブデソニドを使用した。溶媒及び超臨界貧溶媒には各々、アセトン（分析用）及び純度９９．９９％の液体ＣＯ_２を使用した。各実験ランに先行して、異なる濃度のブデソニドを準備した。

プロセスの再現精度に関しては、アセトン内濃度（１％Ｗ／ｖ）のブデソニドを使用した。前記物質の溶液は、Ｊａｓｃｏ８８０−ＰＵ ＨＰＬＣポンプにより、下側部分へ接続される管４を介して装置へ供給される。液体ＣＯ_２を−９℃まで冷却し、次にＴＨＡＲ設計ポンプにより１００ｍｌの粒子製造容器（ＴｈａｒＤｅｓｉｇｎ）へとＴ継手を介して容器５及び上側部分へ分配した。水槽及びＪａｓｃｏ８８０−８１背圧調整器を使用して、各々粒子製造容器内部の温度を摂氏６０度及び圧力を１００バールに制御した。貧溶媒ＣＯ_２の流量は１８ｇ／分、ブデソニド溶液の流量は０．２ｍｌ／分であった。溶液を全てポンピングした時点で容器への溶液の分配を停止し、ＣＯ_２をポンピングして粉状化した。全システムを減圧し、粒子を収集した。

Ｘ線回折（ＸＲＤ）及び走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により、再結晶化された粉末の特性を調べた。Ｘ線による粉末回折では、結晶性において出発物質からの変化は認められなかった。出発物質及び処理後の物質のＳＥＭ写真は、本発明によるノズルによって形成された粒子がナノメートル・レンジのサイズであり、形状は均一であることを明確に示した。

例１と同じ条件を使用して連続３回行った複製実験の結果、同じサイズ・レンジ及び同じ結晶性を有する粒子が得られ、プロセスの再現性が実証された。
例２
この実験では、溶液系の流量を０．２、０．６、１．２ｍｌ／分と変更し、その他の試験条件は第１の実験と同じにした。この場合も、ＳＥＭ写真による粒子のサイズ及び形態は第１の実験の場合と同様であった。

例３
使用した条件は例１と同じであるが、車両系の流量を０．３ｍｌ／分と僅かに高くして、同じ試験物質ブデソニドをイソプロパノール（２％Ｗ／ｖ）から結晶化させた。イソプロパノールは粒子の形態に影響を与え、１乃至２マイクロメートルの範囲の形の良い粒子をもたらした。

例４
この例では、ブデソニドの濃度を１．２５％Ｗ／ｖにして、例１と同じ温度及び圧力条件を使用してアセトンから結晶化させた。車両系の流量は１．５ｍｌ／分であり、貧溶媒ＣＯ_２の流量は１００ｇ／分であった。ＳＥＭ写真によるこの場合の粒子サイズは、２００ナノメートルであった。

本発明による第１の実施形態の断面図。 図１における詳細部の平面図。 図１の別の詳細部の底面図。 本発明による第２の実施形態の断面図。 本発明による第３の実施形態の断面図。

Claims (37)

1. 所定の物質の微粒子を製造するための装置であって、
   − 前記物質を含有する溶液または懸濁液のための第１の入口手段（４）と、
   − 噴霧剤のための第２の入口手段（３）と、
   − 前記溶液／懸濁液と噴霧剤とを混合するための混合手段（１２）と、
   − 前記粒子のための出口手段（１３）と、
   − 前記第１の入口手段（４）から前記混合手段（１２）までの第１の導管手段（９，１０）と、
   − 前記第２の入口手段（３）から混合手段（１２）までの第２の導管手段（１４，１１）と、を含み、前記第１（９，１０）及び第２（１４，１１）の導管手段は前記混合手段（１２）において互いに少なくとも３０゜、好適には少なくとも４５゜、最も好適には少なくとも９０゜の角度で出合い、
   前記装置は、第１の壁（７）を有する第１の部分（１）と、第２の壁（６）を有する第２の部分（２）とを含み、前記両壁は互いの間に空間を形成し、前記混合手段（１２）は前記空間によって形成されることと、前記壁（６，７）の少なくとも他方は前記空間の幅を調節できるように移動可能であることを特徴とする装置。
2. 前記少なくとも他方の可動壁（７）は他方の壁（６）に対して接近及び離間するように移動可能であることを特徴とする請求項１記載の装置。
3. 前記可動壁（７）は付勢手段によって前記他方の壁（６）の方向へ押圧されることを特徴とする請求項２記載の装置。
4. 前記付勢手段は機械的なばねであることを特徴とする請求項３記載の装置。
5. 前記第１（４）及び第２（３）の入口手段は前記第１の部分（１）を介して伸長し、前記第１の入口手段（４）及び前記第１の導管手段（９，１０）は前記第２の部分（２）を介して伸長することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の装置。
6. 前記空間は前記第２の導管手段（１４，１１）、前記混合手段（１２）及び前記出口手段（１３）を構成することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項に記載の装置。
7. 前記第２の入口手段（３）は直線的な延長部分を含み、その中心は前記装置の中心軸を画定することと、前記第２の導管手段（１４，１１）は混合手段（１２）へ接続される端部領域（１１）を含み、前記端部領域は前記装置の端に対して少なくとも３０゜、好適には少なくとも４５゜、最も好適には約９０゜の角度を成すことを特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項に記載の装置。
8. 前記端部領域（１１）は、前記第１及び第２の壁（７，８）によって少なくとも部分的に画定されることを特徴とする請求項７記載の装置。
9. 前記壁（７，６）は平坦な壁であることを特徴とする請求項８記載の装置。
10. 前記端部領域（１１）は前記軸の周囲３６０゜にわたって角度延長範囲を有することを特徴とする請求項７乃至９のいずれか１項に記載の装置。
11. 前記第１の導管手段（９，１０）は前記混合手段（１２）へ接続される端部分（１０）を有し、前記端部分（１０）は主要構成要素の軸方向へ伸長することを特徴とする請求項７乃至１０のいずれか１項に記載の装置。
12. 前記端部領域（１１）の方向はほぼ半径方向であり、前記端部分（１０）の方向はほぼ軸方向であることを特徴とする請求項７乃至１１のいずれか１項に記載の装置。
13. 前記端部分（１０）は延長されたスロットによって構成されることを特徴とする請求項１１または１２記載の装置。
14. 前記延長されたスロットは閉ループ、好適には円形ループを形成することを特徴とする請求項１３記載の装置。
15. 前記端部分（１０）は前記壁の一方（６）で終わることを特徴とする請求項１１乃至１４のいずれか１項に記載の装置。
16. 前記出口手段（１３）は前記第２の導管手段（１４，１１）に整合されることを特徴とする請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の装置。
17. 前記第１（４）及び第２（３）の入口手段は同軸であり、前記第２の入口手段（３）は前記第１の入口手段（４）を取り囲むことを特徴とする請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の装置。
18. 前記第２の導管手段（１４，１１）は前記第２の入口手段（３）の終端であるチャンバー（１４）を含むことを特徴とする請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の装置。
19. 前記第２の入口手段（３）は気体噴霧剤に適合化されることを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の装置。
20. 前記第２の入口手段（３）は液体噴霧剤に適合化されることを特徴とする請求項１乃至１８のいずれか１項に記載の装置。
21. 前記第２の入口手段（３）は超臨界段階の噴霧剤に適合化されることを特徴とする請求項１乃至２０のいずれか１項に記載の装置。
22. 所定の物質の微粒子を製造するための方法であって、
    − 噴霧剤の噴流を混合エリアへ供給するステップと、
    − 前記物質を含む溶液または懸濁液の液体噴流を前記混合エリアへ供給するステップと、
    − 前記粒子の噴流を前記混合エリアから回収するステップと、を含み、
    前記噴霧剤の噴流及び前記液体噴流はそれらが前記混合エリアにおいて互いに３０゜乃至１５０゜の範囲、好適には４５゜乃至１３５゜の範囲の角度で出合うように供給され、前記噴流は装置の第１の部分上の第１の壁と装置の第２の部分上の第２の壁との間に位置決めされる空間により形成される混合エリアへ供給されることと、前記空間の幅は調節可能であることを特徴とする方法。
23. 前記噴霧剤の噴流は気体噴流であることを特徴とする請求項２２記載の方法。
24. 前記噴霧剤の噴流は液体噴流であることを特徴とする請求項２２記載の方法。
25. 前記噴霧剤の噴流は超臨界状態の媒体であることを特徴とする請求項２１乃至２２のいずれか１項に記載の方法。
26. 前記角度は約９０゜であることを特徴とする請求項２２乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
27. 前記噴霧剤の噴流の供給及び粒子噴流の回収は、これらの噴流がほぼ整合されるように行われることを特徴とする請求項２２乃至２６のいずれか１項に記載の方法。
28. 前記噴霧剤は前記気体噴流が生成される空胴へ供給されることを特徴とする請求項２２乃至２７のいずれか１項に記載の方法。
29. ３６０゜の噴霧剤噴流が生成されることを特徴とする請求項２８記載の方法。
30. 前記溶液／懸濁液の噴流は延長される噴流を形成するように生成されることを特徴とする請求項２２乃至２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記溶液／懸濁液の噴流は閉ループ、好適には円形ループを形成するように生成されることを特徴とする請求項３０記載の方法。
32. 前記方法は請求項１乃至２１のいずれか１項に記載された装置の支援によって実行されることを特徴とする請求項２２乃至３１のいずれか１項に記載の方法。
33. ０．０５乃至１０μｍの範囲、好適には０．０５乃至１μｍの範囲のサイズの粒子を製造するための、請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載された方法の使用。
34. 医薬用原料の粒子を製造するための、請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載された方法の使用。
35. ０．０５乃至１０μｍの範囲、好適には０．０５乃至１μｍの範囲のサイズの粒子を製造するための、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載された装置の使用。
36. 医薬用原料の粒子を製造するための、請求項１乃至２１のいずれか１項に記載された装置の使用。
37. 請求項２２乃至３２のいずれか１項に記載の方法により取得される粒子。

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