ES2251250T5 - Procedimiento para producir particulas utilizando un fluido supercritico. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para la producción de partículas de un material en el que: una corriente de una dispersión del material en un disolvente y una corriente de una sustancia antidisolvente de fluido compresible se hacen entrar en contacto una con otra de forma que las corrientes se combinan para formar una mezcla bajo condiciones tales que la sustancia está en estado comprimido, caracterizado porque: la corriente de la dispersión y la sustancia antidisolvente de fluido compresible se hacen entrar en contacto en un conducto tubular y a continuación la mezcla se hace fluir a lo largo del conducto que se extiende corriente abajo desde la región en la que las corrientes entran en contacto, hacia un orificio que se abre del conducto directamente en una cámara de expansión de forma que la mezcla fluye a través del orificio en la cámara de expansión, la presión y temperatura de la mezcla en el conducto son tales que la sustancia antidisolvente de fluido compresible permanece en un estado comprimido durante por lo menos parte de la longitud del conducto, siendo la longitud del conducto de tal forma que el tiempo de residencia de la mezcla en el conducto es tal que ocurre la formación de partículas en el conducto, la presión y temperatura en la cámara de expansión son de tales que el antidisolvente de fluido compresible se descomprime en la misma y se convierte en la misma en un estado gaseoso y el disolvente sale como un vapor de la cámara de expansión, y el material se separa de la mezcla en la misma y en estado de partículas como consecuencia de la conversión del antidisolvente de fluido compresible en un gas.

Description

Procedimiento para producir partículas utilizando un fluido supercrítico.

Esta invención se refiere a un procedimiento para producir materiales sólidos en forma de partículas. En particular esta invención se refiere a tal procedimiento que utiliza una sustancia en un estado de fluido supercrítico.

Ciertos fluidos comprimibles, por ejemplo gases, pueden actuar como antidisolventes. Un "antidisolvente" es una sustancia que cuando se mezcla con un disolvente, tal como un disolvente orgánico, reduce el poder del disolvente para disolver solutos. Consecuentemente cuando un antidisolvente se mezcla con una disolución de un soluto en un disolvente, se puede reducir la solubilidad del soluto de forma que el soluto precipita de la disolución. Por ejemplo algunos gases comprimidos pueden actuar como antidisolventes, por ejemplo el dióxido de carbono a presiones superiores a aproximadamente 30 bar. Sin embargo el efecto antidisolvente de fluidos comprimibles se manifiesta más cuando el fluido está en estado de fluido supercrítico.

Un "fluido supercrítico" según se refiere en la presente memoria, es un fluido a o por encima de su presión crítica (Pc) y su temperatura crítica (Tc) simultáneamente. Tal fluido está bajo tales condiciones por lo cual su volumen molar y su poder de solvatación se pueden alterar significativamente variando la temperatura y la presión del fluido. Los fluidos que están ligeramente por debajo de su temperatura y presión críticas reales también pueden mostrar tales características y la terminología "fluido supercrítico" según se utiliza en la presente memoria también incluye tales fluidos.

El uso de fluidos supercríticos en la producción de materiales sólidos en forma de partículas se ha documentado ampliamente, véase por ejemplo Tom J. W. y Debenedetti P. G. "Particle formation with supercritical fluids - A review" en J. Aerosol Sci. 22(5), 555-584 (1991).

Se conocen varios procedimientos para utilizar fluidos supercríticos en la producción de partículas. Estos incluyen el procedimiento de Expansión Rápida de una Disolución Supercrítica ("RESS"), véase por ejemplo Tom J. W. y Debenedetti P. G. (op cit), el procedimiento Anti-Disolvente Gas ("GAS"), véase por ejemplo Gallagher P. M. et al, "Supercritical fluid science and technology", ACS Symp. Ser., 406, p334 (1989), y el procedimiento de Dispersión Mejorada de la Disolución utilizando Fluidos Supercríticos ("SEDS"), véanse por ejemplo los documentos de la Universidad de Bradford GB 2322326A, WO-A-9501221, WO-A-9600610.

Los procedimientos GAS actuales que utilizan fluidos supercríticos en la producción de partículas aíslan partículas de un soluto por precipitación a partir de una disolución utilizando un fluido supercrítico, tal como dióxido de carbono, como antidisolvente. Generalmente son procedimientos por lotes en los que el producto soluto es difícil de sacar de la cámara de formación de partículas y en los que existen otros defectos. Las partículas finas que resultan de los procedimientos de cristalización rápida pueden experimentar crecimiento cristalino durante la exposición prolongada al fluido supercrítico en estos procedimientos y pueden ocurrirle cambios al material durante el ciclo de despresurización requerido para recolectar el producto. Es difícil conseguir partículas pequeñas, bien diseñadas y controladas, deseablemente aproximándose o inferiores a un micrometro, utilizando procedimientos conocidos de fluido supercrítico GAS del tipo referido más arriba. El documento WO 97/31691 (Universidad de Kansas) describe un procedimiento para la precipitación y recubrimiento de partículas utilizando un procedimiento de fluido supercrítico GAS.

El documento US-A-5.639.441 describe un método para formar partículas de una sustancia, que comprende disolver la sustancia en un primer fluido no gaseoso para formar una solución, mezclar esta solución con un segundo fluido, supercrítico, después reducir rápidamente la presión para formar una dispersión de finas partículas de la sustancia en un medio gaseoso.

Procedimientos tales como RESS dependen de las cámaras de saturación para disolver el material antes de la formación de partículas. Estos son procedimientos semi continuos que pueden durar algunas horas y de nuevo existen defectos. Cuando el saturador se agota puede variar la concentración de la disolución resultante. Además, a los tiempos, temperaturas y presiones implicados, el material dentro del saturador puede estar sometido a degradación o a un cambio de forma física.

En el aparato y procedimiento SEDS se deja que una mezcla de un fluido supercrítico y un disolvente se expanda dentro de un recipiente de formación de partículas corriente abajo, que está equipado con un regulador de contrapresión. El procedimiento SEDS implica una estructura compleja de boquilla y un regulador de contrapresión.

Un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo, mejorado, utilizando fluidos supercríticos en la producción de partículas, que al menos en parte resuelva los problemas de los procedimientos de la técnica anterior. Otros objetos y ventajas de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción siguiente.

Descripción de la invención

Según esta invención, se proporciona un procedimiento para la producción de partículas de un material según la reivindicación 1.

Un aparato adecuado para llevar a cabo el procedimiento de esta invención puede comprender:

medios para hacer entrar en contacto una corriente de la solución del material en el disolvente y una corriente de una sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible una con otra de forma que las corrientes se combinan para formar una mezcla bajo condiciones tales que la sustancia está en estado comprimido,

un conducto que se extiende corriente abajo desde la región en la que las corrientes entran en contacto hacia un orificio, a través del cual la mezcla puede fluir,

medios para hacer que la presión y temperatura de la mezcla en el conducto sea tal que la sustancia permanezca en un estado comprimido por lo menos a lo largo de parte del conducto,

una región en comunicación corriente abajo con el orificio, región en la cual las condiciones de presión y temperatura son tales que la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible se descomprime y el material se recupera como un sólido.

En una realización preferida de esta invención la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible está en estado de fluido supercrítico, y cuando la sustancia se descomprime la sustancia se expande y se convierte en estado gaseoso, y el material se recupera como un sólido.

El término "orificio" según se utiliza en la presente memoria incluye una salida, abertura o agujero que permite un flujo restringido, por ejemplo una parte del conducto que es más estrecha que una parte corriente arriba del conducto, o una válvula.

La terminología "sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible" según se utiliza en la presente memoria incluye un fluido cuya densidad se puede variar por cambios en la presión que dan como resultado un cambio en la capacidad de la sustancia para disolver el material de interés. Típicamente tal líquido exhibe una capacidad más baja para disolver el material que el disolvente.

Preferentemente en el procedimiento y aparato de este aspecto preferido de la invención la mezcla se hace fluir a través del orificio dentro de una región corriente abajo en la cual las condiciones de presión y temperatura son tales que la sustancia en estado de fluido supercrítico se convierte en estado gaseoso y el material se aísla en estado de partículas. El material se disuelve en el disolvente y la formación de partículas ocurre vía un procedimiento de tipo GAS en el que el material sale de la disolución debido al efecto antidisolvente de la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, particularmente cuando esta es la sustancia en estado de fluido supercrítico preferida.

El procedimiento de esta invención puede ser completamente continuo y por lo menos en parte supera los problemas de los procedimientos de la técnica anterior al utilizar fluidos supercríticos en la producción de partículas destacados más arriba. No hay necesidad de una cámara de saturación y se puede minimizar el tiempo de permanencia del material en el fluido supercrítico.

El procedimiento de la invención es particularmente adecuado para el uso con materiales que son productos farmacéuticos, por ejemplo fármacos. Por ejemplo el procedimiento es adecuado para procesar tales materiales en los que se requieren partículas de forma definida para fabricar formas farmacéuticas orales por ejemplo comprimidos, píldoras etc. o para inhalación de partículas.

Las sustancias adecuadas que se pueden utilizar como la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible incluyen nitrógeno, etano, etileno, dióxido de carbono, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón y halocarbonos tales como trifluorometano y clorofluorometanos por ejemplo clorotrifluoro-metano. Sin embargo se prefiere el dióxido de carbono, entre otras cosas porque es barato, no inflamable, no tóxico y medioambientalmente benigno (aunque supuestamente un gas "invernadero"), y se prefiere en el presente procedimiento. Por ejemplo se puede utilizar el dióxido de carbono a una presión por encima de aproximadamente 30 bar, por ejemplo 40 bar o mayor. La sustancia se puede reciclar de forma que se puede minimizar la polución medioambiental.

Las sustancias adecuadas que se pueden utilizar como la sustancia en estado de fluido supercrítico son las conocidas generalmente por los expertos en la técnica, por ejemplo etano, etileno, dióxido de carbono, óxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón y halocarbonos tales como trifluorometano y clorofluorometanos por ejemplo clorotrifluorometano, según se ha listado más arriba. También se puede utilizar en algunas aplicaciones agua en estado de fluido supercrítico. Sin embargo se prefiere de nuevo el dióxido de carbono. La sustancia en estado de fluido supercrítico puede incluir opcionalmente uno o más modificadores, que pueden cambiar las propiedades intrínsecas del fluido supercrítico en o alrededor del punto crítico. Se conocen en la técnica los modificadores adecuados e incluyen por ejemplo metanol, etanol, isopropanol y acetona, que si están presentes pueden constituir hasta el 20% de la sustancia en estado de fluido supercrítico.

Las condiciones adecuadas de temperatura y presión para alcanzar un estado supercrítico para tales materiales se conocen a partir de la bibliografía, por ejemplo en el caso del dióxido de carbono del Chemical Engineers Handbook de Perry. Típicamente la presión y temperatura de la sustancia en estado de fluido supercrítico es probable que esté en el intervalo 1,01 Tc - 4,0 Tc y 1,01 Pc - 7,0 Pc. Por ejemplo el dióxido de carbono tiene una Tc de 31ºC y una Pc de 74 bar, y las condiciones adecuadas de temperatura y presión para generar un estado fluido supercrítico son 35-250ºC y una presión de 40 - 300 bar, preferentemente 40-80ºC y 50-120 bar, típicamente aproximadamente 70ºC y aproximadamente 80 bar.

Puede ser deseable utilizar una temperatura de funcionamiento en el conducto y las entradas que está por debajo del punto de fusión del material, y que puede por ejemplo estar por debajo de la Tc de la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible. También puede ser deseable utilizar temperaturas más bajas para aumentar la densidad de una sustancia en estado de fluido supercrítico. También puede ser deseable el uso de una presión alta para asegurar que la sustancia está en el estado de fluido supercrítico.

Los disolventes orgánicos adecuados para la disolución del material, incluyen ésteres alcanoato C_{1-5} de alquilo C_{1-5} tales como acetato de etilo, alcoholes C_{1-5} tales como metanol, y di-alquil C_{1-5} cetonas tales como acetona, y sus mezclas, tales como una mezcla alcohol-cetona tal como una mezcla metanol - acetona. También se pueden utilizar otros disolventes orgánicos, por ejemplo como los utilizados en procedimientos conocidos de GAS, tales como disolventes orgánicos halogenados. El disolvente se puede introducir como un sistema de dos fases (líquido y vapor).

Las concentraciones de disolución adecuadas para el material se pueden determinar experimentalmente por ejemplo 1-1000 g por L, por ejemplo 80 - 200 g por L, típicamente aproximadamente 100 g por L. Típicamente el disolvente puede estar saturado o casi saturado con el material, pero el procedimiento de la invención también se puede utilizar con disoluciones no saturadas y diluidas. Las concentraciones adecuadas del material en la solución y la mezcla, por ejemplo concentraciones de la disolución, se pueden determinar experimentalmente. La presencia de disolvente(s) en un fluido supercrítico cambiará la capacidad disolvente de la sustancia supercrítica. Las mezclas de disolventes tienen la ventaja de que si la solubilidad del material es más baja en un componente de tal mezcla que en otro componente, el grado de saturación de una disolución del material en tal mezcla de disolventes se puede cambiar sin cambiar la concentración total, que por la elaboración u otras consideraciones puede ser deseable fijar. Se prefiere una mezcla de metanol-acetona porque tanto el metanol como la acetona son miscibles con el dióxido de carbono supercrítico.

Por ejemplo en una realización preferida del procedimiento de esta invención y el aparato mediante el cual se puede llevar a cabo, se puede utilizar un sistema de tubo "T" o "Y" para hacer entrar en contacto la solución del material y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, por ejemplo la sustancia en estado de fluido supercrítico, una con otra y proporcionar el conducto. Por ejemplo el material se disuelve como un soluto en el disolvente orgánico como se describe más arriba, y la disolución se puede dosificar en una rama (el término "rama" utilizado en la presente memoria se refiere a cualquiera de los brazos laterales o el tallo vertical de una figura "T" o "Y") de un tubo T o Y, en un horno de temperatura controlada. En otra rama del tubo T o Y de temperatura controlada se dosifica la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, preferentemente en estado de fluido supercrítico, tal como dióxido de carbono, preferentemente supercrítico, comprimible. En tal disposición la tercera rama de la T o Y comprende el conducto. La intersección de las ramas puede ser una simple unión "T" o "Y" o se puede proporcionar una cámara de mezcla, por ejemplo una ampliación de los tubos, en la intersección.

En por lo menos la tercera rama, y en la intersección de las ramas, la temperatura y presión se mantienen de forma que la sustancia está en estado de antidisolvente fluido comprimible, en la forma preferida del procedimiento, en un estado supercrítico. Preferentemente la sustancia permanece en estado de fluido supercrítico durante la longitud total del conducto, por ejemplo desde la intersección de las ramas hasta el orificio. Por ejemplo en el caso del dióxido de carbono preferido los anteriormente mencionados típicamente aproximadamente 70ºC y aproximadamente 80 bar son representativos de las condiciones de temperatura y presión adecuadas para alcanzar un estado de fluido supercrítico.

Las relaciones adecuadas de caudales de la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, por ejemplo fluido supercrítico, sustancia : solución se pueden determinar experimentalmente. Se prefiere una relación de sustancia fluida supercrítica : solución, por ejemplo, disolución, de 50 o menos : 1 por ejemplo en el intervalo 50:1 - 10:1, por ejemplo típicamente alrededor de 30:1 - 15:1. Las dos corrientes se encuentran en la intersección de las ramas del tubo T o Y y la mezcla comienza. La mezcla también puede ocurrir o/y continuar mientras la disolución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible fluyen a lo largo de la tercera rama de la T o Y.

En esta realización del procedimiento y aparato el orificio se puede proporcionar en el extremo corriente abajo del conducto, por ejemplo cuando el conducto comprende una rama del tubo T o Y anteriormente mencionado, el orificio puede estar en el extremo alejado de la intersección de las ramas.

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Introducción de aditivos y modificadores

En una realización adicional del procedimiento de esta invención se pueden introducir uno o más aditivos y/o modificadores en la mezcla del material, el disolvente y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, y para este propósito el aparato puede estar provisto de medios de introducción para la introducción de tales aditivo(s)
y/o modificadores. Tales uno o más aditivos pueden ser líquidos o sólidos o mezclas de los mismos. Por ejemplo el aditivo, especialmente un aditivo sólido, se puede introducir como una dispersión (según se define más arriba) en un vehículo portador adecuado, típicamente un líquido o gas. Si uno o más de tales aditivo(s) es un sólido o líquido el efecto de introducir el aditivo puede ser la co-formulación del material y el aditivo, y el producto de esta realización del procedimiento puede ser una mezcla del soluto y el aditivo. Las cantidades y proporciones del aditivo relativas al material ventajosamente se pueden dosificar con precisión.

Tales uno o más aditivos se pueden introducir en diversos puntos en el procedimiento de esta invención y el aparato en que se lleva a cabo.

Por ejemplo el aditivo, por ejemplo un aditivo sólido, se puede introducir como una dispersión (según se define más arriba) en un vehículo portador adecuado en la corriente de entrada de la solución del material y/o de la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, y el aparato puede estar provisto de medios de introducción adecuados para este propósito. Adicional o alternativamente el aditivo, que incluye su vehículo portador si se utiliza, se puede mezclar con una o ambas de las corrientes de entrada por ejemplo disolviendo o suspendiendo el aditivo en la solución del material antes de que este se introduzca.

Adicional o alternativamente los uno o más aditivo(s) se pueden introducir por separado en la región en la que las corrientes se mezclan, y el aparato puede estar provisto de medios de entrada adecuados para este propósito.

Adicional o alternativamente tal aditivo, por ejemplo un aditivo sólido junto con su vehículo portador si se utiliza, se puede introducir en la mezcla de la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible en la región en la que las corrientes de la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible entran en contacto una con otra, vía los medios de introducción adecuados en el aparato. Por ejemplo los medios de introducción para el aditivo en la región en la que las corrientes de la disolución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible entran en contacto una con otra pueden comprender una disposición de tubo "X", siendo las corrientes respectivas de la solución del material y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible introducidas, por ejemplo, vía dos ramas respectivas de la disposición de tubo "X", el aditivo, que incluye su vehículo portador si se utiliza, se puede introducir en el flujo vía una tercera rama del tubo "X", y la cuarta rama de la "X" puede comprender el conducto. En esta disposición el orificio puede estar en el extremo de la cuarta rama alejado de la intersección de las ramas.

Adicional o alternativamente tal aditivo(s), que incluye su vehículo portador si se utiliza, se puede introducir en la mezcla de la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible en el conducto entre la región en la que la disolución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible se encuentran y el orificio, vía los medios de introducción adecuados en el aparato localizados para alimentar el aditivo en el conducto. Por ejemplo los medios de introducción para el aditivo y su vehículo portador, si se utiliza, en el conducto pueden comprender una disposición de tubo "T" o "Y" adicional, localizada corriente abajo del punto en el que se encuentran la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible. Por ejemplo el conducto puede comprender dos ramas de tal tubo "T" o "Y" junto con la mezcla de solución y flujo de sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, y el aditivo y cualquier vehículo fluido si se utiliza se pueden introducir en el flujo vía la tercera rama del tubo "T" o "Y".

El aditivo, incluyendo su vehículo portador si se utiliza, se puede introducir en la mezcla en un punto corriente abajo de la parte del procedimiento y aparato en la que la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible se descomprime, por ejemplo en la que una sustancia fluida supercrítica se convierte en estado gaseoso, y el material se separa como un sólido.

El aditivo puede ser un material excipiente tal y como se entiende en tecnología farmacéutica. Un material excipiente puede, por ejemplo, comprender un material vehicular, material de carga o de formación de matriz tales como materiales inorgánicos inertes tal como sílice, celulosa y derivados de celulosa tal como hidroxipropilmetil celulosa, polisacáridos tales como azucares, por ejemplo manitol, agentes tensioactivos (algunos agentes tensioactivos son líquidos) y otros agentes modificadores de la tensión superficial tal como lauril sulfato sódico. Un material excipiente también puede comprender un material de recubrimiento que recubre partículas del material. Por ejemplo si la solución contiene partículas sólidas del material éstas se pueden recubrir con un excipiente disuelto mientras éste sale de de la disolución, por ejemplo vía expansión de la mezcla en la región corriente abajo.

El vehículo portador puede, por ejemplo, ser una sustancia disolvente o de suspensión, tal como un líquido orgánico. El vehículo portador puede ser un fluido acuoso, por ejemplo agua sola o agua en mezcla con un líquido orgánico. Tal fluido acuoso puede tener el efecto ventajoso de animar la formación de partículas del material disolvente a partir de la mezcla por medio de un efecto antidisolvente, y puede, por ejemplo, ser un buen disolvente para un excipiente disuelto.

Si se utiliza un vehículo portador, la composición de la mezcla del vehículo y el aditivo se puede determinar experimentalmente para satisfacer cualquier requerimiento particular, por ejemplo para proporcionar la proporción deseada de materiales excipientes en mezcla con el soluto. La proporción de material a excipiente puede variar en intervalos amplios dependiendo de la naturaleza del material y el excipiente, por ejemplo solo se puede necesitar una pequeña proporción de un tensioactivo, pero un excipiente formador de matriz puede comprender la mayoría de una co-formulación con un material. En el caso de formulaciones placebo el producto puede ser 100% excipientes tales como un excipiente de carga o formador de matriz. Por ejemplo el excipiente se puede introducir en una proporción excipiente : material de 0,01 - 100:1. La concentración de aditivo, por ejemplo excipiente, en cualquier vehículo portador se puede determinar experimentalmente para satisfacer propósitos particulares.

Se pueden utilizar modificadores, que son líquidos o gases, para ajustar la capacidad disolvente del disolvente, la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, o la mezcla de los mismos, y adicional o alternativamente se pueden introducir en los puntos anteriormente mencionados en el procedimiento y aparato en los que los se pueden introducir los aditivos. Según se ha mencionado anteriormente, los modificadores adecuados incluyen metanol, etanol, isopropanol y acetona.

El procedimiento, y aparato para llevar a cabo el procedimiento, descritos anteriormente en el que se produce una mezcla de un material y el aditivo introduciendo el aditivo, típicamente como una suspensión o disolución en un vehículo portador fluido, en una corriente que comprende el material y una sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible particularmente una sustancia fluida supercrítica, típicamente en presencia de un disolvente para el material, bajo condiciones en las que la sustancia está en un estado de antidisolvente en estado de fluido comprimible, por ejemplo fluido supercrítico, y haciendo a continuación fluir la corriente mezclada en una región corriente abajo en la que la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible se descomprime, se cree que es novedoso y es un aspecto adicional de la invención.

Control de presión y temperatura

La presión y temperatura de la mezcla de componentes en el procedimiento de esta invención se puede controlar mediante diversas técnicas en el procedimiento y aparato para poner en práctica esta invención.

En una técnica la presión y temperatura de la mezcla, tanto si se introduce un aditivo como si no, en el conducto se mantienen por medio de las dimensiones del conducto siendo tales como para generar una contrapresión en parte o todo el conducto entre la región en la que se encuentran las corrientes y el orificio. La longitud de tal conducto es tal que el tiempo de permanencia de la mezcla en el conducto es de tal forma que la formación de partículas ocurre en el conducto. Por ejemplo el conducto puede ser un tubo de longitud sustancialmente mayor que su diámetro interior.

Por ejemplo, longitudes de conducto de 0,1 cm a 5000 cm, preferentemente 1 - 100 cm con diámetros internos de 0,01 a 1 mm pueden ser adecuadas para mantener una contrapresión utilizando las condiciones de flujo mencionadas en la presente memoria en relación con el procedimiento de la invención, pero se pueden determinar experimentalmente otras dimensiones adecuadas, por ejemplo en un aumento de escala del procedimiento a escala de producción. Por supuesto tales dimensiones se pueden aumentar de escala, o se pueden utilizar, en paralelo, varios de tales conductos para proporcionar un procedimiento a escala industrial.

En otra técnica se puede introducir un gas presurizado en el flujo de la mezcla entre la región en la que se encuentran las corrientes y el orificio, es decir en el conducto, y el aparato puede estar provisto de medios de introducción de gas presurizado adecuados para hacer esto. En esta técnica el conducto puede ser de nuevo un tubo de longitud sustancialmente mayor que su diámetro interior. La introducción del gas presurizado puede ayudar a la presión y temperatura de la mezcla en el conducto a ser de tal forma que la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible permanezca en estado de fluido supercrítico, evitando de ese modo la necesidad de un regulador de contrapresión, que puede tender a bloquearse, posibilitando el uso de un aparato mecánicamente simplificado. Adicionalmente el gas presurizado puede ayudar a mantener el conducto y/u orificio libre de atascos y puede ayudar a quitar el disolvente de las partículas formadas.

Como se ha mencionado anteriormente la presión del gas presurizado introducido puede generar una contrapresión y temperatura en esa parte del conducto para mantener la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible en estado supercrítico, en particular entre el punto en el que se combinan las corrientes y el punto en el que se introduce el gas presurizado.

Los medios de introducción de gas presurizado pueden comprender medios para introducir el gas presurizado directamente en el conducto. Por ejemplo, esto puede comprender una entrada lateral en el conducto por la cual se puede introducir el gas presurizado en el conducto.

Por ejemplo, el conducto por si mismo puede ser en forma de un tubo "T" o "Y", con el conducto que comprende dos ramas del tubo T o Y, y la entrada lateral que comprende la tercera rama de la T o Y. La entrada se puede posicionar en cualquier sitio entre el punto en el que se encuentran las corrientes de la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible tal como un fluido supercrítico y el orificio, por ejemplo en cualquier sitio a lo largo de la longitud del conducto, pero puede ser preferible posicionar la entrada lateral cerca del orificio, por ejemplo dentro del 30% de la distancia desde el orificio al punto en el que se encuentran las corrientes, o en el que se introduce el aditivo. Introduciendo el gas presurizado en esta posición corriente arriba del orificio es posible asegurar que el gas presurizado genera una contrapresión corriente arriba del orificio, permitiendo de ese modo que la mezcla en el conducto corriente arriba del punto en el que se introduce el gas presurizado esté a una presión adecuada, por ejemplo de manera que la sustancia esté en estado de fluido supercrítico. Se prefiere introducir el gas presurizado corriente abajo del punto en el conducto en el que ocurre la formación de partículas, para por ejemplo asegurar que la formación de partículas ocurre en un ambiente de fluido supercrítico. Este punto se puede determinar experimentalmente.

Se puede utilizar cualquier gas presurizado que en términos prácticos sea inerte con respecto al material, el disolvente, la sustancia antidisolvente en estado de fluido supercrítico y los aditivos si se utilizan. Por ejemplo, los gases adecuados incluyen nitrógeno, aire o dióxido de carbono. Típicamente el gas introducido puede estar a una presión de por ejemplo 50 - 100 bar, por ejemplo aproximadamente 100 bar. El gas presurizado se puede pre-calentar a una temperatura adecuada, por ejemplo sustancialmente la misma temperatura que la de la mezcla en el conducto, antes de la introducción en las corrientes mezcladas para reducir la probabilidad de enfriamiento de la corriente mezclada.

En otra técnica de control, en la que la mezcla fluida de componentes formada en cualquier etapa del procedimiento anteriormente descrito fluye a lo largo del conducto en una dirección de una presión alta corriente arriba a una presión más baja corriente abajo, el flujo de la mezcla se restringe en el conducto, entre una zona de presión alta corriente arriba y una zona de presión más baja corriente abajo, y se introduce un fluido de control de flujo en el conducto corriente arriba de la restricción, siendo la presión del fluido de control de flujo igual a o mayor que la presión del fluido que fluye corriente arriba de la restricción.

El aparato adecuado puede incluir una restricción en el conducto, y puede estar previsto para introducir tal fluido de control de flujo en el conducto en el lado corriente arriba de la restricción.

Esta técnica en el procedimiento y aparato puede posibilitar el control de la presión en el fluido que fluye tanto corriente abajo como corriente arriba de la restricción entre dos zonas a diferentes presiones. Esta manera de control puede ser menos sensible a contaminar y puede proporcionar un medio de prevenir la condensación o solidificación de un fluido que fluye expandiéndose.

La restricción puede ser cualquier estrechamiento del conducto, por ejemplo la restricción puede ser un orificio o una válvula o un trozo de conducto que es más estrecho que un trozo de conducto corriente arriba. Para que el caudal sea controlable, el área de la sección transversal del conducto en la restricción debe ser igual o mayor que la requerida en el flujo máximo del fluido que fluye entre las partes del conducto corriente arriba y corriente abajo de la restricción para el diferencial de presión dado entre estas partes.

La restricción se puede situar en cualquier posición en el conducto, por ejemplo en un punto a lo largo del conducto a lo largo del cual fluye la mezcla fluida, o en un punto en el que el conducto se junta con un vaso de expansión. Por ejemplo el orificio puede estar localizado corriente arriba, de manera adecuada inmediatamente corriente arriba, del orificio en el procedimiento y aparato de la invención, por ejemplo en el punto en el que el orificio se encuentra con la región corriente abajo. De este modo se pueden controlar la presión corriente arriba del orificio y el flujo a través del orificio.

La relación entre el caudal que se va a controlar, el caudal del fluido de control y el área de la sección transversal de la restricción se puede determinar utilizando cálculos de ingeniería.

El fluido de control de flujo puede ser también un gas o un líquido. El fluido de control de flujo puede ser por ejemplo la misma sustancia que la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible. El fluido de control de flujo puede, por ejemplo, comprender el gas presurizado anteriormente mencionado, y la introducción de este gas presurizado se puede utilizar para controlar el sistema.

El fluido de control de flujo se introduce, en la corriente del fluido que fluye, corriente arriba de la restricción, y se puede, por ejemplo, introducir en el conducto por medio de una o más entradas laterales. El fluido de control de flujo se puede introducir inmediatamente, o a una corta distancia, corriente arriba de la restricción.

La presión del fluido de control de flujo, antes de mezclarlo con la mezcla de componentes en el conducto, debe ser por lo menos igual a la presión máxima del fluido que fluye inmediatamente corriente arriba de la restricción para asegurar que el fluido de control de flujo fluye dentro del fluido que fluye y por ejemplo que el fluido que fluye no entra de manera indeseable en una entrada lateral. Variando el caudal del fluido de control de flujo, se puede controlar la presión corriente arriba de la restricción independiente del caudal del fluido que fluye. Por ejemplo cuando el caudal del fluido de control de flujo es cero, el caudal del fluido que fluye puede estar en un máximo.

Cuando el caudal del fluido de control de flujo está en su caudal más alto el caudal del fluido que fluye está cerca de cero y depende de la presión del fluido de control de flujo antes de mezclarlo. En tal situación la restricción puede resistir el flujo del fluido de control de flujo y de ese modo genera una contrapresión corriente arriba de la restricción para retener el flujo del fluido que fluye. Si la presión del fluido de control de flujo es aproximadamente la presión del fluido que fluye corriente arriba de la restricción el fluido de control de flujo actuará como un cierre de presión entre una zona de presión alta corriente arriba de la restricción y una zona de presión baja corriente abajo de la restricción. Si la presión del fluido de control de flujo es igual a la presión en la zona corriente arriba de la restricción, tiene lugar el flujo nulo del fluido que fluye. Ventajosamente, sin embargo, tal disposición es capaz de aliviar subidas de presión procedentes de la zona de alta presión. Si la presión del fluido de control de flujo está ligeramente por debajo de la presión en la zona corriente arriba de la restricción del fluido de control de flujo, ocurre un flujo de sangría del fluido que fluye, desde la zona de presión alta a la zona de presión baja.

Puede tener lugar algún flujo de difusión desde la zona de alta presión a la zona de baja presión. El dispositivo y método de esta invención se puede organizar para minimizar el flujo de difusión.

La presión y caudales del fluido que fluye y el fluido de control de flujo respectivos, se puede controlar utilizando equipos, por ejemplo sensores de presión y flujo, válvulas, etc., convencionales en la técnica de control de fluidos. Para controlar la presión de un fluido que fluye en una zona de alta presión corriente arriba de la restricción, independientemente del caudal del fluido se puede usar, por ejemplo, el siguiente mecanismo de control.

Se puede colocar un sensor de presión en la zona de alta presión, corriente arriba del punto en el que se introduce el fluido de control de flujo en el fluido que fluye. La señal de este sensor se utiliza para controlar el caudal del fluido de control de flujo, por ejemplo utilizando sistemas de control que son evidentes para los expertos en la técnica. Se pueden utilizar diversos tipos de sistemas de control para controlar el caudal del fluido de control de flujo, tales como una válvula accionada o una bomba regulable. Los sistemas de control alternativos serán evidentes para los expertos en la técnica.

Puede ocurrir la condensación o solidificación desventajosas de la corriente del fluido que fluye debido al efecto de enfriamiento de la expansión. Así, para prevenir la condensación o solidificación, se puede necesitar transferir calor a un fluido en expansión. La mezcla directa del fluido en expansión con un vehículo de calor es el modo más rápido para alcanzar esto. Por ejemplo en el procedimiento de la presente invención se puede introducir un fluido portador de calor en la mezcla que fluye a lo largo del conducto. En la presente invención el fluido de control de flujo puede ser por si mismo un vehículo de calor, y se puede seleccionar o controlar su temperatura para prevenir la condensación o solidificación. Como un ejemplo, si el dióxido de carbono a 70ºC y 150 bar se expande adiabáticamente, entonces se forma dióxido de carbono líquido o hielo seco a presiones por debajo de 73 bar. Por adición de exceso de nitrógeno, aire o dióxido de carbono de una temperatura muy superior a 70ºC, es posible la expansión a presión atmosférica sin la formación de hielo seco.

Por ejemplo, el fluido de control de flujo se puede precalentar antes de la introducción en el flujo del fluido que fluye. Se puede determinar una temperatura adecuada a la que se puede precalentar el fluido de control de flujo vigilando el fluido que fluye, corriente abajo de la restricción, por ejemplo por la presencia de condensación o solidificación.

Las técnicas de control de más arriba se pueden utilizar juntas o de manera separada.

Se seleccionan los parámetros del procedimiento de esta invención y el aparato en el que se lleva a cabo tales como las condiciones del flujo de entrada de la solución, la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible, el aditivo y fluido, y el fluido de control de flujo, por ejemplo en las ramas respectivas de las disposiciones de tubo "T", "Y" o "X", la longitud y/o diámetro interno del conducto, las dimensiones del orificio, la posición en el conducto en la cual se introduce el aditivo (si se utiliza), o el gas presurizado (si se utiliza) y la presión a la que se introduce el gas, para dar una contrapresión en el conducto entre el punto en el que se mezclan las corrientes de la solución y la sustancia fluida supercrítica y el orificio, que asegura que a la temperatura dentro del conducto la sustancia está en, o cerca de, la supercriticidad. Por ejemplo, en el caso del dióxido de carbono preferido a los anteriormente mencionados típicamente aproximadamente 70ºC es adecuada una contrapresión de aproximadamente 80 bar. Las condiciones de entrada, por ejemplo la presión de entrada y la velocidad de entrada del fluido adicional y/o del gas presurizado relativamente se controlan fácilmente y proporcionan un medio conveniente por el que se puede afinar fácilmente la contrapresión en el conducto, por ejemplo para mantener la sustancia en el conducto en el estado supercrítico preferido.

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Orificio y región corriente abajo

El orificio puede comprender el extremo abierto de un calibre estrecho, por ejemplo tubo capilar por ejemplo el extremo abierto de un conducto de diámetro interno estrecho. Alternativamente el orificio se puede proporcionar de forma separada en el extremo del conducto por ejemplo como uno o más agujeros perforados con láser. El orificio puede comprender parte de un cabezal pulverizador que incluye múltiples orificios, o una válvula tolerante a partículas sólidas.

Corriente abajo del orificio es una región corriente abajo en la cual las condiciones de presión y temperatura son de forma tal que la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible se descomprime, y si es un fluido supercrítico se expande en un estado gaseoso y el disolvente se elimina del material para producir partículas. Las condiciones adecuadas de presión y temperatura para cualquier aplicación particular se pueden determinar experimentalmente, pero para las sustancias en estado de fluido supercrítico y disolventes referidos en la presente memoria típicamente en la región corriente abajo la presión puede ser 1-20 bar, preferentemente por ejemplo alrededor de atmosférica, y la temperatura puede ser 0-50ºC, por ejemplo alrededor de temperatura ambiente. El orificio puede abrirse directamente en la región corriente abajo. Puede ser deseable calentar el ambiente de la región corriente abajo de forma tal que un exceso de la sustancia en un estado gaseoso se lleve el disolvente residual del producto. En el aparato para poner en práctica la invención la región corriente abajo puede comprender una cámara de expansión.

En el procedimiento de la invención también es deseable organizar la recogida de las partículas que se forman, y el aparato en el que el procedimiento se lleva a cabo puede estar provisto de una región corriente abajo para la recogida de las partículas. El aparato puede, por ejemplo, incorporar un medio para la recogida de las partículas, por ejemplo un ciclón para la separación de las partículas de la corriente de gas expandido y/o un filtro para la retención de las partículas. La mezcla que sale del orificio contiene partículas finas que se recogen en la región corriente abajo. Por ejemplo una salida de la cámara de expansión/recogida, a lo largo de la cual puede fluir desde la cámara de recogida la salida gaseosa, puede conducir a un filtro y/o ciclón mediante los cuales se recoge el producto en partículas.

Para algunas aplicaciones, particularmente cuando la mezcla que emerge en el orificio contiene agua, por ejemplo si como se ha mencionado anteriormente se ha utilizado un vehículo portador acuoso para introducir un aditivo, puede ser deseable proporcionar medios de secado en la región corriente abajo para eliminar el disolvente y especialmente el agua del producto. Los medios de secado adecuados pueden arrastrar las partículas en la región corriente abajo en una corriente de gas, preferentemente caliente, que, por ejemplo, puede ser un gas inerte o aire. Por consiguiente en el procedimiento de la invención se pueden secar los materiales llevados en un vehículo acuoso y el agua se puede eliminar, y el aparato de la invención puede incorporar un medio de secado para este propósito. En el aparato de la invención para este propósito se puede utilizar un secadero atomizador del tipo generalmente conocido, y se puede utilizar el conducto como la línea de alimentación de entrada de tal secadero atomizador. Por ejemplo el cabezal de pulverización del secadero atomizador puede comprender el orificio, o se puede utilizar el orificio como el cabezal de pulverización de un secadero atomizador por lo demás convencional. En tal construcción se proporcionan medios para introducir una corriente de gas calentado, por ejemplo el aire alrededor del orificio, donde fluye alrededor del orificio, arrastra y seca las partículas formadas en el procedimiento. El flujo de gas, por ejemplo aire, puede arrastrar la corriente de partículas a dentro de la cámara de expansión corriente abajo.

Por ejemplo, el orificio puede comprender un cabezal de pulverización en la parte superior de una cámara de expansión, y el cabezal de pulverización y/o la parte superior de la cámara se pueden calentar mediante un calentador adecuado. El aire se puede circular a través del calentador y alrededor del cabezal de pulverización, mientras que arrastra las partículas formadas en el procedimiento. La suspensión de partículas-aire se puede arrastrar a través de la cámara de expansión, mientras se seca, y a un separador de ciclón. Por ejemplo el flujo de salida de la cámara de expansión corriente abajo puede conducir a un secadero atomizador/colector, tal como un atomizador Buchi^{TM}, que contiene tanto un ciclón como un filtro tal como un filtro "HEPA" (filtro de Partículas de Aire de Alta Eficacia). Las partículas sólidas se pueden separar y recoger en el ciclón, mientras que el aire y los gases que resultan de la expansión se aspiran vía el filtro HEPA.

Las partes del aparato de la invención que están en contacto con la dispersión, el disolvente fluido comprimible, aditivo, vehículo, gas comprimido etc., por ejemplo la disposición de tubo "T", "Y" o "X" del aparato se pueden construir de metal inerte tal como el acero inoxidable u otro material inerte. Por ejemplo, el tubo T, Y o X puede comprender tubería de acero de diámetro interior estrecho. Es deseable utilizar tubería de diámetro interior tan ancho como sea práctico, para reducir atascos. Se ha encontrado adecuada la tubería de diámetro interior 0,1 - 1,00 mm, pero evidentemente para una escala industrial se puede utilizar tubería de diámetro interior más ancho, y/o se pueden utilizar en paralelo más de un aparato de los anteriormente descritos.

El aparato también puede incluir medios para recuperar el disolvente y/o la sustancia disolvente de fluido comprimible, por ejemplo el dióxido de carbono, y opcionalmente reciclarlo. El aparato puede comprender más de una región corriente abajo, permitiendo de ese modo el funcionamiento sustancialmente continuo del aparato a través del cambio de una región corriente abajo a otra, por ejemplo vía una disposición de válvula en el conducto. La región corriente abajo puede ser una cámara cerrada, haciendo fácil mantener condiciones estériles y reduciendo el riesgo de polución medioambiental o contaminación de las partículas del producto con la atmósfera o la humedad.

Adecuadamente el material procesado en el procedimiento y aparato de la invención puede ser un producto farmacéutico, y el procedimiento y aparato de esta invención se puede utilizar para aislar tales materiales como partículas finas de un tamaño deseablemente pequeño por ejemplo alrededor de 1 - 20 micrometros.

La invención se describirá ahora por medio del ejemplo no limitante solo con referencia a las Figs 1, 2 y 3 de los dibujos que la acompañan que muestran esquemáticamente el aparato de esta invención, y la Fig. 4 que muestra una técnica de control utilizando un fluido de control de flujo.

Ejemplo 1

Refiriéndonos a la Fig. 1 se describe un aparato para llevar a cabo el procedimiento de la invención.

Se disuelve un material que es un compuesto orgánico antibiótico carbapenem junto con 1% peso/peso de un agente tensioactivo docusato sódico en acetato de etilo a una concentración de disolución de 10 mg/ml, y esta disolución se dosifica a un caudal de 1 ml/min, vía una bomba (no mostrada) a través de la válvula dosificadora 10 a una rama 11 de un tubo T en un horno 12 de temperatura controlada.

El dióxido de carbono se dosifica en otra rama 13 del tubo T de temperatura controlada, vía la válvula dosificadora 14. Este dióxido de carbono se obtiene a partir de una fuente de alta presión del gas (no mostrada). Los medios para proporcionar dióxido de carbono a partir de tal fuente de una manera adecuada para ser utilizado en un procedimiento de fluido supercrítico se conocen bien en la técnica. En las ramas 11 y 13, y en la intersección 15 de las ramas 11 y 13, la temperatura y la presión se monitorizan mediante los monitores 16 y se mantienen por medio del control de temperatura del horno 12, las válvulas 10 y 14, y las bombas etc. (no mostradas) utilizadas para administrar la dispersión y el dióxido de carbono respectivamente, de forma que el dióxido de carbono se mantiene en un estado supercrítico, utilizándose una temperatura de 70ºC y 80 bar. Las ramas 11, 13 del tubo T se hicieron de tubería de acero inoxidable de diámetro interno 0,75 mm, siendo también investigados y encontrados adecuados diámetros internos de 0,1 a 1 mm.

En la intersección 15 de las ramas 11 y 13 del tubo T se encuentran y mezclan las corrientes respectivas de disolución y dióxido de carbono. A continuación la mezcla de disolución y dióxido de carbono supercrítico fluye por un conducto 17 de diámetro interior estrecho que se extiende corriente abajo desde la intersección 15 de las ramas 11 y 13, siendo el tallo del tubo T. La longitud del conducto 17 es tal que entre la intersección 15 y un orificio 18 corriente abajo que es el extremo abierto del conducto 17, se genera una contrapresión de tal forma que en el conducto el dióxido de carbono permanece en estado supercrítico, por ejemplo a los anteriormente mencionados típicamente aproximadamente 70ºC, una contrapresión de aproximadamente 80 bar es una contrapresión adecuada.

En el experimento descrito el conducto 17 tenía una longitud de 55 cm entre la intersección 15 y el orificio 18, con un diámetro interno de 0,1 mm.

El orificio 18 se abre en un ambiente controlado de presión y temperatura, es decir una cámara de expansión 19, en la que las condiciones de temperatura y presión son de tal forma que el dióxido de carbono se expande en un estado gaseoso normal, por ejemplo, siendo adecuadas una temperatura de aproximadamente 20ºC y presión atmosférica. En la cámara 19 se separa una co-formulación del soluto carbapenem y el tensioactivo a partir del flujo y se recoge en un filtro 110 en el recipiente 19 como partículas finas 111, de forma de aguja de aproximadamente 8 micrometros de largo y útiles para propósitos farmacéuticos. La presión y temperatura en el recipiente 19 se monitorizan mediante el monitor 112. El exceso de dióxido de carbono y vapor de disolvente sale del recipiente 19 vía la chimenea 113 de salida, que puede conducir a un filtro de finos (no mostrado). La temperatura en el recipiente 19 se controla por medio de un calentador de tipo conocido (no mostrado).

Ejemplo 2

Refiriéndonos a la Fig. 2 se describe otro aparato para llevar a cabo el procedimiento de la invención. En la Fig. 2 las partes correspondientes a las de la Fig. 1 están numeradas correspondientemente, (es decir las características en la Fig. 2 correspondientes a las características 10, 11, 12 etc. en la Fig. 1 se numeran 20, 21, 22 etc. en la Fig. 2) y las dimensiones de los tubos, temperaturas, presiones etc. utilizadas en el aparato de la Fig. 2 fueron como se describe más arriba con referencia a la Fig. 1. En el aparato de la Fig. 2 el conducto 27 tenía una longitud de 10 cm entre la intersección 25 y el orificio 28, con un diámetro interior de 0,75 mm, es decir el mismo diámetro interior que las ramas 21 y 23 del tubo T.

El conducto 27 de la Fig. 2 está él mismo en forma de un tubo T, que tiene un tubo 214 de entrada lateral de tubería del mismo diámetro interior 0,75 mm que el conducto 27 por si mismo. También se investigó y encontró adecuada la tubería de diámetro interior de 0,15 mm. En el experimento la entrada lateral 214 se unía al conducto 27 en un punto 3 cm por encima del orificio 28 en el extremo abierto del conducto 27. El aparato de la Fig. 2 se puso en marcha utilizando los mismos materiales que el experimento que usaba el aparato de la Fig. 1, y la misma temperatura y presión, aunque se introducía nitrógeno a aproximadamente 100 bar a través de la entrada lateral 214 vía la válvula 215, monitorizándose la presión utilizando el monitor 216. La intersección 217 de la entrada 214 y el conducto 27, y una corta longitud de la entrada 214 corriente arriba de la intersección 217 están dentro del horno 22, para permitir que el nitrógeno que se introduce a través de la entrada 214 se precaliente antes de encontrarse con los contenidos del conducto 27.

El recipiente 19, 29 del aparato de la Fig. 1 y de la Fig. 2 se puede abrir para permitir que se recoja el soluto 111, 211 en partículas recogido.

Utilizando el aparato de la Fig. 2, es decir con introducción del gas presurizado, se encontró que el producto carbapenem 11, 211 depositado en el recipiente 19, 29 estaba en una morfología deseable que comprendía cristales con forma de aguja extremadamente pequeños que variaban en longitud desde 1 a 3 micrometros, es decir más pequeños que los obtenidos vía el ejemplo 1 de más arriba y con buenas propiedades de reconstitución. Esta formación ventajosa de cristales muy pequeños puede ser atribuible al gas presurizado que causa una contra presión en el conducto 27 de tal forma que la formación de partículas ocurre en una región de fluido supercrítico. El perfil de impurezas del fármaco producido no difirió significativamente de el del producto de partida de entrada y los residuos de disolvente fueron mínimos.

Ejemplo 3

En la Fig. 3 se muestra un aparato adicional de la invención. En la Fig. 3 las partes que corresponden a las de la Fig. 1 están numeradas correspondientemente, (es decir las características en la Fig. 3 que corresponden a las características 10, 11, 12 etc. en la Fig. 1 se numeran 30, 31, 32 etc. en la Fig. 3).

En el aparato de la Fig. 3, se introduce una disolución del fármaco nabumetona y dióxido de carbono supercrítico en una disposición de tubo "T" como en las Figs. 1 y 2, siendo los diámetros internos de los tubos de entrada 31, 33 de 0,75 mm. La corriente mezclada fluye a lo largo del conducto 37, que tiene un diámetro interno de aproximadamente 0,5 mm (1/48 pulgada). En un punto 318 localizado a 2,4 cm de la intersección 35 se une al conducto una entrada 319 lateral para formar una intersección "T". A través de la entrada 319 lateral se introdujo un flujo de una suspensión que comprendía excipientes preparados con agua. El flujo de esta mezcla se controla mediante la válvula 320 y el monitor 321.

Corriente abajo del punto 318 la longitud del conducto 37 se mantiene en el mínimo práctico, y el diámetro interno se estrecha a 0,25 mm. El orificio 38 se abre a la cámara 39 de expansión en la que la presión se monitoriza mediante el monitor 312. La cámara 39 de expansión no incorpora un filtro, pero en su lugar una salida 322 conduce a un ciclón 323 por medio del cual se recoge el producto 324 en partículas, y a un filtro 325 HEPA mediante el cual la producción gaseosa sale a la atmósfera.

Se llevó a cabo el experimento siguiente utilizando el aparato de la Fig. 3. Se introdujo una fase de disolución de 16,0 g del compuesto nabumetona disuelto en una mezcla de 80 ml de metanol y 120 ml de acetona (una disolución casi saturada) a un caudal de 3 ml/min en la rama 31 del tubo "T". Se introdujo dióxido de carbono en la rama 33 del tubo "T" a un caudal de 10 ml/min. La mezcla se dejó fluir a lo largo del conducto 37 que era la tercera rama del tubo "T". El control de temperatura del horno 32 se fijó a 100ºC, pero la temperatura precisa en el conducto 37 no se midió pero era aproximadamente 55ºC, y la presión máxima medida fue 40 bar.

Se introdujo una suspensión que comprendía 4,0 g de excipientes tales como materiales formadores de matriz y tensioactivos disueltos en y preparados hasta 200 ml con agua, a un caudal de 3 ml/min en el conducto 37 vía la entrada 319.

La mezcla se pulverizó a través del orificio 38 en el extremo del conducto 37 en la cámara 39 de recogida, la temperatura de la cual se fijó a aproximadamente 40ºC, con una presión interna atmosférica. El producto en partículas recogido en el filtro 323 estaba en forma de finas partículas blancas esféricas o semi-esféricas, siendo los agregados de tamaño inferior a 20 micrometros de una co-formulación de nabumetona y los excipientes, sustancialmente anhidros y con buenas características de disolución. La proporción de nabumetona fue consistente entre 78,9 - 80,5% peso/peso sobre varias series del procedimiento.

La Fig. 3 también muestra con contorno discontinuo una posición alternativa para la entrada lateral en 324, en lugar de en el punto 318. La disposición del la intersección 35 es un sistema de tubo "X", con la sustancia acuosa que se introduce en el punto en el que se encuentran la disolución y la sustancia en estado de fluido supercrítico. La válvula 325 y el monitor 326 controlan la entrada de la sustancia acuosa en el punto 324. En esta construcción alternativa la longitud del conducto 37 entre la intersección 35 y el orificio 318 se mantiene mínima y el diámetro interno del conducto es 0,25 mm.

Refiriéndonos a la Fig. 4 se muestra el conjunto 41, una construcción adecuada para la intersección 217 de la Fig. 2. La construcción 41 comprende un conducto 42, que es un tubo, por ejemplo el conducto 27 de la Fig. 2, por el que fluye un fluido que fluye (por ejemplo dióxido de carbono a 200 bar y 80ºC) en la dirección del flujo mostrada por la flecha "A" desde una presión alta corriente arriba hacia una dirección de presión baja corriente abajo. Hay una restricción 43 en el conducto, que es un estrechamiento (por ejemplo de 150 micrómetros de diámetro) en le área transversal del tubo 42. En la región 4H corriente arriba de la restricción 43 el fluido que fluye está a una presión alta P1, y en la región 4L corriente abajo de la restricción 43 el fluido que fluye está a una presión más baja P2 que P1 (siendo por ejemplo P1 200 bar y siendo P2 presión atmosférica). El área transversal de la restricción 43 en su punto más estrecho es igual a o mayor que el requerido para permitir el flujo máximo proyectado del fluido que fluye a lo largo del conducto 42, por ejemplo con las dimensiones del aparato de las Figs 1, 2 y 3, el caudal máximo proyectado es 3 kg de CO_{2} por hora.

Hay un recurso 45 que es un tubo de entrada lateral (por ejemplo de 0,5 mm de diámetro), por el cual se puede introducir un fluido de control de flujo en el conducto 42, a una presión mayor que o igual a la presión P1 en la región corriente arriba 44H. El tubo 45 de entrada se localiza inmediatamente corriente arriba de la restricción 43.

La presión, caudal y temperatura del fluido que fluye y del fluido de control de flujo y otras condiciones opcionales tales como la presencia de partículas sólidas o líquidas o gotitas (por ejemplo hielo, hielo seco o dióxido de carbono líquido) corriente abajo de la restricción 43, se pueden detectar mediante los monitores 46, 47, 48. La señal de salida de los monitores 46, 47 y 48 se pasa a un sistema de control (no mostrado) y se utiliza para controlar el dispositivo. Por ejemplo la entrada de fluido de control de flujo se puede controlar por medio de la válvula 49 de control en el tubo 45 de entrada. Por ejemplo, la temperatura del fluido de control de flujo se puede controlar por medo de un calentador eléctrico o un intercambiador de calor.

En funcionamiento, un flujo del fluido que fluye se dirige a lo largo del conducto 42, y se pasa a través de la restricción 43. El fluido de control de flujo se introduce vía la entrada 45. Si la presión P3 del fluido de control de flujo es mayor que la presión P1 en la región 44H corriente arriba, entonces el control de flujo genera una contrapresión contra el flujo del fluido que fluye en la dirección del flujo. Esta contrapresión reduce el flujo del fluido que fluye, y si la presión P3 y el caudal del fluido de control de flujo son suficientemente altos se puede controlar, minimizar o para propósitos prácticos, cortar completamente el flujo del fluido que fluye a través de la restricción 43, de forma que en efecto solo el fluido de control de flujo fluye a través de la restricción 43.

El fluido de control de flujo se puede pre-calentar antes de la introducción en la región 44 corriente arriba del conducto 42, por ejemplo por medio del tubo 45 de entrada que pasa a través de una región pre-calentada (no mostrada) antes de su unión con el conducto.

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Aunque en la Fig. 4 la región 45 corriente abajo del conducto 42 se muestra como una continuación similar a un tubo de la región 44 corriente arriba, la región 45 podría igualmente bien ser un recipiente u otra región a una presión P2 más baja que P1.

Por ejemplo en una forma específica del dispositivo 41, la región corriente arriba del conducto 44H puede ser un tubo, la región 44L corriente abajo puede ser un vaso de expansión, tal como 19, 29 y 39 de las Figs 1,2 y 3 sustancialmente a presión y temperatura ambiente, y el fluido de control de flujo puede ser dióxido de carbono comprimido. La presión P1 y la temperatura T1 en la región 44H corriente arriba pueden ser de tal forma que el dióxido de carbono está en estado supercrítico (T1 > 31ºC y P1 > 70 bar). Por lo tanto tal dispositivo 41 se puede situar corriente arriba, por ejemplo inmediatamente corriente arriba, del orificio 18, 28, 38.

Claims (26)

1. Un procedimiento para la producción de partículas de un material en el que:

una corriente de una solución del material como soluto en un disolvente orgánico y una corriente de una sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible se hacen entrar en contacto una con otra de forma que las corrientes se combinan para formar una mezcla bajo condiciones tales que la sustancia está en un estado antidisolvente fluido comprimible, caracterizado porque:

la corriente de la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible se hacen entrar en contacto en un conducto tubular y a continuación la mezcla se hace fluir a lo largo del conducto que se extiende corriente abajo desde la región en la que las corrientes entran en contacto, hacia un orificio que se abre del conducto directamente en una cámara de expansión de forma que la mezcla fluye a través del orificio en la cámara de expansión,

la presión y temperatura de la mezcla en el conducto son tales que la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible permanece en un estado antidisolvente fluido comprimible durante por lo menos parte de la longitud del conducto, siendo la longitud del conducto tal que el tiempo de permanencia de la mezcla en el conducto es tal que ocurre la formación de partículas por un proceso anti-disolvente en estado de gas en el que el material sale de la solución debido al efecto antidisolvente del antidisolvente en estado de fluido comprimible en el conducto,

la presión y temperatura en la cámara de expansión son tales que el antidisolvente en estado de fluido comprimible se descomprime dentro de ella y se convierte dentro de ella en un estado gaseoso y el disolvente sale como un vapor de la cámara de expansión, y el material se separa de la mezcla dentro de ella y en estado de partículas como consecuencia de la conversión del antidisolvente en estado de fluido comprimible en un gas.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible es una sustancia en estado de fluido supercrítico.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque en la cámara de expansión la presión es 1-20 bar, y la temperatura es 0-50ºC.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, caracterizado porque en la cámara de expansión la presión es aproximadamente la presión atmosférica.

5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible comprende dióxido de carbono.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque es dióxido de carbono está en estado de fluido supercrítico.

7. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el disolvente es un disolvente orgánico seleccionado de ésteres alcanoato C_{1-5} de alquilo C_{1-5}, alcoholes C_{1-5}, y di-alquil C_{1-5} cetonas, disolventes orgánicos halogenados, y sus mezclas.

8. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el disolvente se satura con el material.

9. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, caracterizado porque se utiliza una relación de sustancia en estado de fluido supercrítico : dispersión de 50 o menos : 1.

10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se introducen uno o más aditivos y/o modificadores en la mezcla del material, el disolvente y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible.

11. Un procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque uno o más de los aditivos es un sólido, y se introduce como una dispersión en un vehículo portador.

12. Un procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el aditivo y/o modificador se introduce en la corriente de entrada de la solución del material y/o la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible.

13. Un procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el aditivo y/o modificador se mezcla con una o ambas de las corrientes de entrada antes de que se introduzca.

14. Un procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el uno o más aditivos y/o modificador se introduce por separado en la región en la que se mezclan las corrientes.

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15. Un procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el uno o más aditivos y/o modificador se introduce en la mezcla de la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible en la región en la que las corrientes de dispersión y sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible entran en contacto una con otra.

16. Un procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el uno o más aditivos y/o modificador se introduce en la mezcla de la solución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible en el conducto entre la región en la que se encuentran la disolución y la sustancia antidisolvente en estado de fluido comprimible y el orificio.

17. Un procedimiento según la reivindicación 10 u 11, caracterizado porque el uno o más aditivos se introduce en la mezcla en la cámara de expansión.

18. Un procedimiento según una cualquiera de la reivindicaciones 10 a 17, caracterizado porque el uno o más aditivos es un material excipiente.

19. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la presión y temperatura de la mezcla en el conducto se mantienen por medio de las dimensiones del conducto siendo tales como para generar una contrapresión en parte o todo el conducto entre la región en la que se encuentran las corrientes y el orificio.

20. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se introduce un gas presurizado en el flujo de la mezcla entre la región en la que se encuentran las corrientes y el orificio, para así mantener la presión y temperatura de la mezcla en el orificio de tal forma que el antidisolvente en estado de fluido comprimible permanece en estado de antidisolvente fluido comprimible.

21. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se restringe el flujo de la mezcla en el conducto, entre una zona de alta presión corriente arriba y una zona de presión más baja corriente abajo, y se introduce un fluido de control de flujo en el conducto corriente arriba de la restricción, siendo la presión del fluido de control de flujo igual a o mayor que la presión del fluido que fluye corriente arriba de la restricción.

22. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se introduce un fluido portador caliente en la mezcla que fluye a lo largo del conducto.

23. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por los medios de secado en la cámara de expansión.

24. Un procedimiento según la reivindicación 23, caracterizado porque se introduce un aditivo en la mezcla de disolvente y antidisolvente en estado de fluido comprimible en un vehículo acuoso y se elimina el agua del material en partículas mediante los medios de secado.

25. Un procedimiento según la reivindicación 23 o 24, caracterizado porque los medios de secado arrastran las partículas en la cámara de expansión en una corriente de gas.

26. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se recogen las partículas que se forman en el procedimiento.