ES2232158T3 - Procedimiento para la formacion de particulas. - Google Patents
Procedimiento para la formacion de particulas.Info
- Publication number
- ES2232158T3 ES2232158T3 ES99937888T ES99937888T ES2232158T3 ES 2232158 T3 ES2232158 T3 ES 2232158T3 ES 99937888 T ES99937888 T ES 99937888T ES 99937888 T ES99937888 T ES 99937888T ES 2232158 T3 ES2232158 T3 ES 2232158T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- fluid
- solution
- suspension
- supercritical fluid
- primary
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D11/00—Solvent extraction
- B01D11/04—Solvent extraction of solutions which are liquid
- B01D11/0403—Solvent extraction of solutions which are liquid with a supercritical fluid
- B01D11/0411—Solvent extraction of solutions which are liquid with a supercritical fluid the supercritical fluid acting as solvent for the solvent and as anti-solvent for the solute, e.g. formation of particles from solutions
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
- B01J2/04—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops in a gaseous medium
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Devices And Processes Conducted In The Presence Of Fluids And Solid Particles (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Procedimiento por formar partículas de una sustancia, comprendiendo el procedimiento: (a) preparar una solución o suspensión de la sustancia en un medio; (b) introducir la solución o suspensión en un vaso de formación de partículas a través de unos medios de admisión de fluidos; e (c) introducir un fluido supercrítico primario, capaz de actuar de antidisolvente para la sustancia, en el vaso de formación partículas, bajo unas condiciones que permiten al fluido supercrítico extraer el medio de la solución o suspensión y, por lo tanto, provocar la formación de partículas de la sustancia; caracterizado en que se introduce un fluido secundario en el vaso de formación de partículas en el flujo del fluido supercrítico primario, curso arriba del punto de contacto entre el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión, presentando el fluido secundario una capacidad para extraer el medio menor que la del fluido supercrítico primario.
Description
Procedimiento para la formación de partículas
La presente invención se refiere a la formación
controlada de productos de partículas utilizando fluidos
supercríticos. Se dispone un procedimiento para la formación de
sustancias en forma de partículas, y también un producto de
partículas del procedimiento.
Es conocido formar partículas de una sustancia de
interés disolviéndola o suspendiéndola en un medio apropiado y
utilizar después un fluido supercrítico para extraer el medio, bajo
condiciones supercríticas, para provocar una precipitación de
partículas finas.
Una técnica particular para llevar a cabo esto se
conoce como "SEDS" (Dispersión Mejorada por Solución mediante
Fluidos Supercríticos). Esto se describe en
WO-95/01221 y (en forma modificada) en
WO-96/00610. La esencia de la SEDS es que una
solución o suspensión de una sustancia de interés, en un medio
apropiado, se cointroduce en un vaso de formación de partículas con
un fluido supercrítico, de manera que la dispersión y la extracción
del medio tienen lugar de una manera sustancialmente simultánea por
la acción de fluido supercrítico, y de manera sustancialmente
inmediata al introducir los fluidos en el vaso. La presión y la
temperatura en el vaso se controlan cuidadosamente durante este
proceso.
La SEDS permite un elevado grado de control sobre
condiciones tales como la presión, la temperatura y las velocidades
de flujo del fluido, y sobre la dispersión física de la
solución/suspensión, en el punto exacto en el cual se produce la
formación de partículas (es decir, en el punto en el que el medio se
extrae en el fluido supercrítico). Permite, por lo tanto, un
excelente control sobre el tamaño, la forma y otras propiedades
fisicoquímicas de las partículas formadas.
La SEDS también permite formar partículas muy
rápidamente, y de hecho puede ser tan eficaz que, bajo determinadas
condiciones, la formación de partículas resulta un poco demasiado
rápida y pueden producirse obstrucciones en el sistema. Típicamente,
las obstrucciones se producen en el punto en el que los fluidos se
encuentran y entran en el vaso de formación de partículas, que
también es el punto de formación de partículas. Los fluidos se
introducen a través de unos medios de admisión apropiados,
típicamente una boquilla, y es aquí donde se producen las
obstrucciones.
El fluido supercrítico que comúnmente se utiliza
más para extraer el medio es el dióxido de carbono supercrítico,
debido a su coste relativamente bajo, su no toxicidad y sus
apropiados valores de temperatura y presión crítica. Sin embargo, en
muchos casos, el dióxido de carbono es un extractor tan eficaz que,
de nuevo, da lugar a una rápida formación de partículas y
obstrucciones.
Si se bloquea una entrada de fluido, tal como una
boquilla, la presión se acumula rápidamente curso arriba del punto
de entrada de los fluidos al vaso de formación de partículas. Sin
embargo, el bombeado de los fluidos tiende a seguir hasta que se la
obstrucción se despeja o bien el sistema experimenta una
sobrepresión, dando lugar a cortes de bombeo y a que todo el sistema
se suspenda.
Este problema puede superarse en parte alterando
las condiciones de funcionamiento.
Por ejemplo, podría utilizarse una solución más
diluida de la sustancia de interés, una velocidad de flujo más
elevada para esa solución (respecto a la del fluido supercrítico),
una menor velocidad de flujo para el fluido supercrítico, etc. Estas
modificaciones pueden ser eficaces, pero no en todos los casos, y no
siempre en grado satisfactorio. Además, una reducción de la
velocidad de flujo de fluido supercrítico puede afectar
excesivamente a las características de las partículas formadas (en
particular, el control del tamaño).
La presente invención tiene como objetivo
solucionar, o por lo menos mitigar, el problema y, por lo tanto,
mejorar respecto a ciertas técnicas de formación de partículas de
fluidos supercríticos actuales, en particular la SEDS. Se pretende,
de este modo, extender las aplicaciones útiles de la tecnología de
formación de partículas de fluidos supercríticos.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente
invención, se dispone un procedimiento para la formación de
partículas de una sustancia, comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una solución o suspensión de la
sustancia en un medio;
(b) introducir la solución o suspensión en un
vaso de formación de partículas a través de medios de admisión de
fluidos; e
(c) introducir un fluido supercrítico primario
capaz de actuar de antidisolvente para la sustancia, en el vaso de
formación de partículas, bajo unas condiciones en las que el fluido
supercrítico extrae el medio de la solución o suspensión y, por lo
tanto, provoca la formación de partículas de la sustancia;
caracterizado en que en el vaso de formación de
partículas se introduce un fluido secundario en el flujo del fluido
supercrítico primario, curso arriba del punto de contacto entre el
fluido supercrítico primario y la solución o suspensión, presentando
el fluido supercrítico secundario una menor capacidad para extraer
el medio que el fluido supercrítico primario.
En el procedimiento de la invención, el fluido
secundario actúa eficazmente como "diluyente" para los otros
fluidos. Su presencia disminuye la velocidad de formación de
partículas y así ayuda a evitar obstrucción de los medios de
admisión del fluido. De este modo, la formación de partículas puede
"aplazarse" un tiempo suficiente para que se produzca junto
curso abajo de los medios de admisión del fluido, de modo que las
partículas formadas no puedan crear obstrucciones.
Siempre que se utilice una cantidad adecuada de
fluido secundario, no parece que éste interfiera demasiado en la
naturaleza del proceso de formación de partículas -en otras
palabras, todavía puede conseguirse un buen control sobre las
características de las partículas formadas. De hecho, el fluido
secundario puede proporcionar realmente una dispersión mejorada de
la solución o suspensión y, por lo tanto, un mejor producto.
El procedimiento de la invención puede utilizarse
en cualquier situación de formación de partículas en la que
nucleación y precipitación se producen demasiado rápido, por ejemplo
cuando el medio elegido es muy soluble en el fluido supercrítico
primario elegido, o en elevadas concentraciones de la sustancia de
destino en la solución o suspensión.
El procedimiento de la invención resulta
particularmente útil cuando las partículas se forman utilizando
procesos SEDS; de hecho, esto puede mejorarse sobre la SEDS a la vez
que mantienen todas las ventajas habituales de la misma.
En consecuencia, la mayoría de las
características técnicas de la SEDS, tal como se describe en WO -
95/01221 y WO-96/00610, también se aplican a la
presente invención. La información técnica contenida en las
publicaciones anteriores, acerca de la ejecución de la SEDS, también
puede ser aplicable al llevar a cabo la presente invención.
En la siguiente descripción, el término "fluido
supercrítico" significa un fluido que se encuentra
sustancialmente en su presión crítica (P_{c}) y temperatura
crítica (T_{c}), o por encima de ellas, de manera simultánea. En
la práctica, es probable que la presión del fluido se encuentre en
el intervalo entre 1,01 y 7,0 de su presión crítica, y su
temperatura en el intervalo entre 1,01 y 7,0 de su temperatura
crítica (en Kelvin).
El término "medio" significa un fluido que
puede llevar sólido o sólidos en la solución o suspensión. Un medio
puede estar compuesto por uno o más fluidos componentes. El medio
utilizado en la presente invención debe ser sustancialmente soluble
en el fluido supercrítico primario elegido, para permitir su
extracción en el punto de formación de partículas.
El término "solución supercrítica" significa
uno o más fluidos supercríticos junto con uno o más medios que éste
o éstos han extraído y disuelto. La propia solución debe encontrarse
todavía en estado supercrítico, por lo menos en el vaso de formación
de partículas.
Los términos "dispersar" y "dispersión"
se refieren a la formación de pequeñas gotas, o de otros elementos
de fluido análogos, de la solución o suspensión y/o del medio.
La sustancia a la que se aplica el procedimiento
de la invención puede ser cualquier sustancia que necesite ser
producida en forma de partículas. Puede ser un sustrato para un uso
farmacéutico o como fármaco. Sin embargo, el producto en partículas
también puede ser un producto de uso en cerámica, explosivos o
industrias fotográficas; un producto alimenticio; un tinte; un
recubrimiento; etc. Puede ser orgánico o inorgánico, monomérico o
polimérico. En cada caso, el principio sobre el cual se basa el
procedimiento de la invención sigue siendo el mismo; el técnico sólo
necesita regular las condiciones de trabajo con el fin de realizar
un control apropiado sobre las partículas que se forman.
La sustancia puede ser en forma de un solo
componente o de múltiples componentes -podría comprender, por
ejemplo, una mezcla íntima de dos materiales, o un material en una
matriz de otro, o un material recubierto sobre un substrato de otro,
u otras mezclas similares. El producto en partículas, formado a
partir de la sustancia que utiliza el procedimiento de la invención,
también puede ser en forma de componentes múltiples -dichos
productos pueden elaborarse a partir de disoluciones o suspensiones
que contengan solamente materiales de partida de un único
componente, siempre que las disoluciones/suspensiones se introduzcan
con el fluido primario y secundario de la manera correcta (puede
introducirse más de una solución/suspensión en el vaso de formación
de partículas con el fluido supercrítico primario).
El producto de partículas también puede ser una
sustancia formada a partir de una reacción in situ (es decir,
inmediatamente antes o durante el contacto de la solución/suspensión
con el fluido supercrítico primario) entre dos o más sustancias
reactivas, cada una en un medio apropiado. Las citadas
modificaciones, que suponen el uso de reacciones in situ y/o
más de una solución o suspensión de una sustancia de interés, se
describe en relación con la SEDS en WO-95/0221 y
WO-96/00610, y también puede aplicarse al llevar a
cabo la presente invención.
El fluido supercrítico primario puede ser
cualquier fluido supercrítico apropiado, por ejemplo, dióxido de
carbono supercrítico, nitrógeno, óxido nitroso, hexafluoruro de
azufre, xenón, etileno, clorotrifluorometano, etano o
trifluorometano. Un fluido supercrítico particularmente preferido es
el dióxido de carbono supercrítico, debido a su coste, toxicidad,
inflamabilidad y temperatura crítica relativamente reducidos.
El fluido supercrítico primario puede contener
opcionalmente uno o más modificadores, por ejemplo metanol, etanol,
isopropanol o acetona. Si se utilizan modificadores, preferiblemente
no constituyen más de un 20%, y más preferiblemente entre un 1% y un
10%, del volumen molar del fluido supercrítico. El propio término
"modificador" es bien conocido para los expertos en la materia.
Un modificador (o codisolvente) puede describirse como una sustancia
química que, cuando se añade a un fluido supercrítico, modifica las
propiedades intrínsecas del fluido en su punto crítico o
aproximadamente en el mismo.
El medio puede ser cualquier fluido apropiado que
disuelva o bien suspenda la sustancia de interés y sea
sustancialmente soluble en el fluido supercrítico primario elegido
(pero menos soluble en el fluido secundario). La selección de un
medio en cualquier caso particular dependerá de la naturaleza de la
sustancia, del fluido supercrítico primario, del fluido secundario y
de otros criterios prácticos incluyendo aquellos que determinan el
producto final deseado. El término "medio" comprende una mezcla
de dos o más fluidos que juntos presentan las características
necesarias respecto a la sustancia de interés y los otros fluidos
implicados.
La opción de una combinación apropiada de fluido
supercrítico primario, modificador (si se desea), fluido secundario
y medio para cualquier producto deseado serán las convenientes
dentro de las capacidades del experto en la materia.
El fluido supercrítico primario debe ser capaz de
actuar como antidisolvente para la sustancia. Por lo tanto, tiene
que ser miscible con el medio elegido de manera que pueda extraer el
medio de la solución o suspensión, pero en ese punto no debe extraer
o disolver la propia sustancia a medida que se forman las
partículas. En otras palabras, debe seleccionarse de manera que la
sustancia sea insoluble en el mismo para todos los objetivos
prácticos.
La selección de unas condiciones de trabajo
apropiadas para permitir que se produzca la extracción y la
formación de partículas serán las apropiadas dentro de las
capacidades del experto en la materia. En general, las condiciones
en el vaso de formación de partículas deben ser tales que el fluido
supercrítico primario, y la solución supercrítica que se forma
cuando se extrae el medio, permanezcan ambos en forma supercrítica
mientras se encuentren en el vaso. La extracción del medio por parte
del fluido supercrítico primario se realiza entonces eficazmente y
de manera inmediata cuando la solución/suspensión y el fluido
supercrítico primario entran en contacto (lo cual se produce
preferiblemente, como en el proceso SEDS, en el punto en el que
ambos fluidos entran en el vaso de formación de partículas). Esto
permite la formación rápida de productos en partículas puros y
secos. Es evidente que las presiones y temperaturas exactas
necesarias para lograr esta situación dependen de la naturaleza del
fluido supercrítico primario y de la sustancia, el medio y otros
fluidos que se utilicen.
El fluido secundario se selecciona principalmente
de manera que presente una menor capacidad para el medio elegido que
la del fluido supercrítico primario, por lo cual se entiende que el
medio es menos soluble en el fluido secundario que en el primario
bajo las condiciones de trabajo que se utilizan (en particular,
temperatura y presión). Esto es para que el fluido secundario no
extraiga ninguna medida significativa el medio de la solución o
suspensión -entonces solamente se encuentra presente para reducir la
velocidad de formación de partículas, y no interfiere en la
naturaleza de esa formación de partículas.
La capacidad de extracción del medio del fluido
secundario es preferiblemente menor de la mitad de la del fluido
supercrítico primario, más preferiblemente menos del 30%, más
preferiblemente menos de un 20%, tal como un 10% aproximadamente.
Algunas veces pueden conseguirse capacidades de extracción del medio
de incluso menos de un 10% de la del fluido supercrítico primario,
por ejemplo utilizando como fluido secundario un gas noble tal como
helio.
Todavía más preferiblemente, el fluido secundario
no tiene casi capacidad para disolver el medio seleccionado.
El fluido secundario también debe ser inerte
respecto a la sustancia y el medio, de nuevo para no interferir en
el producto de partículas.
El propio fluido secundario es típicamente un
fluido supercrítico (teniendo especialmente en cuenta las
condiciones de trabajo en las cuales se cointroduce con los otros
fluidos), sin embargo no es necesario que sea forzosamente así.
Podría ser, por ejemplo, un líquido que fuese totalmente miscible
con el fluido supercrítico primario y, de este modo, formase una
solución con el fluido supercrítico primario que presente una
capacidad de extracción para el medio tal que sea en general
inferior que la del fluido primario solo.
El nitrógeno supercrítico es un fluido secundario
particularmente útil, sobre todo si la sustancia se ha disuelto o se
ha suspendido en uno o más disolventes orgánicos. El nitrógeno
supercrítico tiene una capacidad de extracción para disolventes
orgánicos inferior a la del dióxido de carbono supercrítico (el
fluido supercrítico primario utilizado normalmente), pero también es
miscible con él. También puede usarse helio como fluido supercrítico
secundario, que tiene una capacidad casi nula para la mayoría de los
disolventes orgánicos utilizados comúnmente.
Sin embargo, el helio supercrítico es mucho más
caro que el nitrógeno supercrítico, y por esa razón puede no ser tan
preferible.
La cantidad de fluido secundario que se
cointroduce en el vaso de formación de partículas (en otras
palabras, su presión y velocidad de flujo respecto a las de los
otros fluidos que se introducen) dependerá de muchos factores,
incluyendo la naturaleza de la sustancia, el medio y el fluido
supercrítico primario, la concentración de la solución o suspensión
y las velocidades de flujo de la solución o suspensión y el fluido
supercrítico primario. Todos estos factores afectan a la rapidez con
la que la solución/suspensión se vuelve supersaturada cuando el
fluido supercrítico primario extrae el medio del mismo, y por lo
tanto a la rapidez con la que se produce la formación de
partículas.
Por estas razones, la cantidad de fluido
secundario utilizado se define mejor de una manera funcional. Es
preferible añadir, en una cantidad suficiente para eliminar la
obstrucción, por lo menos sustancialmente, de los medios de admisión
de fluido, y/o de una o más de las líneas de alimentación utilizadas
para suministrar fluidos a los medios de admisión, a medida que se
produce la formación de partículas. El término "obstrucción"
puede tomarse en general para referirse a la acumulación de sólidos
en una línea de fluido, lo cual tiene el efecto de limitar el
diámetro utilizable de la línea por al menos un 5%, normalmente un
25% o por lo menos un 50% y, en casos extremos, un 75% o más. El
fluido secundario puede añadirse en una cantidad suficiente
solamente para eliminar obstrucciones "totales", es decir, de
aproximadamente un 90% o más del diámetro utilizable de la línea,
cuyas obstrucciones pueden dar lugar a menudo a la desconexión del
aparato al activarse en funcionamiento unos dispositivos de
seguridad de presión.
El periodo en el cual se evitan dichas
obstrucciones, utilizando la presente invención, puede ser tan largo
o corto como se desee. De manera ideal, la reducción/eliminación de
la obstrucción resulta eficaz durante todo, o sustancialmente todo,
el proceso de formación de partículas. Sin embargo, lo importante es
que la magnitud y/o la frecuencia de obstrucción sea menor,
utilizando el procedimiento de la invención, que cuando se lleva a
cabo el mismo proceso pero sin el fluido secundario.
En términos prácticos, la cantidad de fluido
secundario necesaria para eliminar obstrucciones podría expresarse
como una cantidad suficiente para reducir, preferiblemente
sustancialmente para eliminar, fluctuaciones de presión en los
medios de admisión de fluidos y/o en una o más de las líneas de
alimentación utilizadas para suministrar fluidos a los medios de
admisión. El término "fluctuaciones de presión" se refiere aquí
las fluctuaciones mayores de un 30% de la presión de fluido de
referencia relevante, preferiblemente mayor de un 10%, más
preferiblemente de mayor de un 5%. En el caso de fluctuaciones en
los medios de admisión de fluidos, la presión de referencia, sobre
la cual se moderan las fluctuaciones, puede tomarse como la del
fluido supercrítico primario.
Las citadas fluctuaciones de presión se producen
(además de las fluctuaciones de fondo relativamente pequeñas
producidas por las bombas de fluido) cuando se obstruye la entrada,
la obstrucción se despeja, y a continuación se vuelve a obstruir de
nuevo. Pueden medirse de manera convencional, utilizando por ejemplo
un transductor de presión estándar para controlar la presión en los
medios de admisión o, más convenientemente, en una o más de las
líneas de alimentación de fluida, tal como la línea de alimentación
para la solución/suspensión. Siempre que la cantidad de fluido
secundario utilizado sea justo la suficiente para eliminar estas
fluctuaciones de presión, puede asegurarse que no se producen
pequeñas obstrucciones, ni de ningún tipo. Naturalmente, también
pueden utilizarse cantidades menores que esa, pero con un efecto
menor. También pueden utilizarse cantidades mayores, pero debe
tenerse cuidado en no emplear una cantidad tan grande que se pierda
sobre las características físicas del producto de partículas
formado. También, la cantidad no debe ser tan grande que, bajo las
condiciones de trabajo utilizadas, el fluido secundario pueda
extraer el medio en cualquier medida apreciable.
El fluido secundario se añade preferiblemente en
un flujo regulable. De esta manera, la velocidad de flujo del fluido
secundario puede controlarse para asegurar que los medios de
admisión no se bloqueen, a la vez que también mantienen el control
sobre el producto final. El procedimiento de la invención puede
implicar también, de este modo, el control de la presión en los
medios de admisión y/o en una o más de las líneas de suministro de
fluido, y la regulación del flujo del fluido secundario para reducir
o eliminar las fluctuaciones de presión. La invención puede
utilizarse entonces fácilmente para producir una gran variedad de
sustancias en forma de partículas a partir de disoluciones o
suspensiones de una amplia gama de concentraciones.
El fluido secundario se introduce en el vaso de
formación de partículas en el flujo del fluido supercrítico
primario, curso arriba de su punto de contacto con la solución o
suspensión. Adicionalmente puede introducirse con la
solución/suspensión. Una manera adecuada de conseguir dicha mezcla
es:
- utilizando una conexión en T en la(s)
línea(s) de alimentación importante(s), de manera que
por ejemplo el fluido supercrítico primario y el fluido secundario
se mezclen curso arriba de los medios de admisión de fluidos, y haga
contacto con la solución o suspensión.
El procedimiento mediante el cual la solución o
suspensión y el fluido supercrítico primario se cointroducen y hacen
contacto entre sí para producir la formación de partículas es
preferiblemente el procedimiento conocido como SEDS, o una versión
modificada del mismo, tal como se describe en
WO-95/01221 o WO-96/00610. La
presente invención es particularmente útil, en combinación con el
proceso de SEDS, para evitar la obstrucción de los medios de
admisión de fluidos si la formación de partículas se produce, por
otra parte, demasiado rápidamente.
En el proceso SEDS, se cointroducen la solución o
suspensión y el fluido supercrítico primario en el vaso de formación
de partículas de tal manera que el propio fluido supercrítico
primario sirve para dispersar la solución o suspensión, al mismo
tiempo que extrae el medio del mismo. Esto proporciona un control
muy elevado sobre las partículas formadas.
Cuando se lleva a cabo la SEDS, los medios de
admisión de fluidos son típicamente una boquilla coaxial que
presenta dos o más conductos, de la manera descrita en
WO-95/01221 y WO96/00610. Dichas boquillas tienden a
presentar unas salidas relativamente estrechas, y es en esas salidas
donde los fluidos hacen contacto entre sí y se produce la formación
de partículas. De este modo, son particularmente propensas a
obstrucciones, las cuales pueden paliarse utilizando el
procedimiento de la presente invención.
Cualquier otra modificación del proceso SEDS,
descrito en WO95/01221 o bien en WO-96/00610, o de
hecho cualquier otra literatura disponible, puede combinarse también
en general con el procedimiento de la presente invención.
En la invención, las velocidades de flujo
relativas de los fluidos cointroducidos en el vaso de formación de
partículas pueden utilizarse para controlar el tamaño y la
distribución de tamaño de las partículas formadas, por ejemplo al
usar el fluido supercrítico primario para dispersar la solución o
suspensión como en la SEDS. Preferiblemente, la velocidad de flujo
del fluido supercrítico primario es mucho mayor que la de la
solución o suspensión -esto da lugar a la formación de elementos
fluidos generalmente más pequeños (por ejemplo, pequeñas gotas) de
la solución o suspensión, y por lo tanto se forman partículas
relativamente pequeñas que presentan una estrecha distribución de
tamaño cuando el fluido supercrítico primario extrae el medio de los
elementos fluidos.
La velocidad de flujo del fluido secundario,
respecto a la del fluido supercrítico primario, también dependerá de
los materiales implicados y el grado de obstrucción que se pretende
vencer. La velocidad de flujo del fluido secundario podría
representar típicamente una fracción molar entre 0,05 y 0,8
aproximadamente, preferiblemente una fracción molar entre 0,25 y 0,5
aproximadamente, de la suma de los flujos del fluido primario y
secundario. Estas velocidades serían adecuadas, por ejemplo, si se
utiliza nitrógeno supercrítico como fluido secundario y dióxido de
carbono supercrítico como fluido supercrítico primario.
Los fluidos que se cointroducen en el vaso de
formación de partículas se elaboran idealmente de una manera suave,
continua y substancialmente con menos impulso, preferiblemente. Esto
ayuda a evitar el retorno de fluidos hacia los medios de admisión lo
cual también podría dar lugar a la precipitación de las partículas
en posiciones indeseables y la bloqueo del aparato. Para garantizar
dicho flujo de fluido puede utilizarse un aparato convencional.
De acuerdo con un segundo aspecto de la presente
invención, se dispone un producto en forma de partículas utilizando
el procedimiento del primer aspecto.
La invención se describirá ahora sólo a modo de
ejemplo con referencia a los dibujos ilustrativos que se acompañan,
en los cuales:
La figura 1 es una ilustración esquemática de
aparato que puede ser utilizado para llevar a cabo un procedimiento
de acuerdo con la presente invención;
La figura 2 muestra, también de manera
esquemática, parte de unos medios de admisión de fluidos que pueden
emplearse en el aparato de la figura 1;
Las figuras 3-5 son ilustraciones
esquemáticas de tipos de aparato de formación de partículas
alternativos al de la figura 3 que se utilizan para llevar a cabo el
procedimiento de la invención; y
Las figuras 6-13 son unos
gráficos de fluctuaciones de presión observadas en la boquilla de
admisión de fluido en los experimentos que se describen a
continuación.
El aparato de la figura 1 incluye un vaso de
formación de partículas 1 que contiene un dispositivo de retención
de partículas (tal como un filtro o ciclón) 2. La temperatura en el
interior del vaso 1 se controla por medio del horno que lo rodea 3,
y su presión interior por medio del regulador de presión de retorno
4. Tanto la temperatura como la presión se controlan cuidadosamente
para mantener en todo momento las condiciones supercríticas en el
interior del vaso 1 mientras está funcionando. Los fluidos se
introducen en el vaso a través de cualquier entrada de fluido
apropiada, representada aquí por la boquilla 5.
En funcionamiento, se introduce una solución o
suspensión 6 de una sustancia de interés en un medio apropiado, a
través de una bomba 7 y la boquilla 5, en el vaso de formación de
partículas.
Se introduce también un fluido supercrítico
primario (tal como dióxido de carbono supercrítico) a través de la
boquilla 5 -en el caso ilustrado, se hace pasar dióxido de carbono
desde la fuente 8 a través de un refrigerador 9, una bomba 10 y un
intercambiador de calor 11 para convertirlo a su estado supercrítico
antes de que entre en la boquilla.
Se introduce un fluido secundario 12, tal como
nitrógeno supercrítico, en la línea de suministro de fluido
supercrítico curso arriba de la boquilla, para que ambos fluidos
supercríticos se dispongan en contacto con la solución/suspensión 6,
y entren juntos en el vaso de formación de partículas.
La formación de partículas se produce en el vaso
1, preferiblemente en la salida de la boquilla 5, y las partículas
formadas se recogen en el dispositivo de retención 2. Los fluidos
pueden eliminarse a través del regulador de presión de retorno 4, un
medidor de caudal 13 y un conducto 14.
Con este aparato se utiliza un transductor de
presión (no mostrado), preparado para controlar las fluctuaciones de
presión en la línea del suministro que conecta la boquilla a la
fuente de solución/suspensión o a la fuente de fluido supercrítico
primario. El transductor se dispondrá preferiblemente en la línea de
suministro para la solución/suspensión, la cual es esencialmente no
compresible. El transductor proporcionará entonces una señal que
indica las variaciones de presión en la boquilla.
La figura 2 muestra con mayor detalle un
dispositivo de entrada de fluido y un aparato asociado que pueden
utilizarse como parte del aparato de la figura 1. En este caso, la
entrada de fluido comprende una boquilla de dos conductos coaxiales
15. La solución/suspensión 6 puede introducirse a través del
conducto interior de la boquilla 16, y el fluido supercrítico
primario y el fluido secundario a través del conducto exterior
17.
El fluido primario y secundario se mezclan
utilizando un conector en T 18 curso arriba de la boquilla. Los
componentes marcados 19 son amortiguadores de impulsos e
intercambiadores de calor para los dos flujos de fluido, utilizados
para garantizar flujos de fluido suaves y para disponer el fluido
primario y secundario a temperaturas similares en la entrada de la
boquilla.
En el aparato alternativo de la figura 3 (en el
cual se emplean los mismos números de referencia para elementos
análogos), el fluido secundario 12 se introduce en la línea de
suministro de fluido supercrítico primario curso arriba del
intercambiador de calor 11. Ambos fluidos se disponen juntos a la
temperatura de trabajo correcta. Esto minimiza la perturbación
provocada por la introducción del fluido secundario, lo cual podría
afectar, por otra parte, a la temperatura y la presión de fluido
supercrítico primario de entrada.
La figura 4 muestra cómo puede introducirse un
fluido secundario en la línea de suministro de solución/suspensión,
de nuevo curso arriba de la boquilla de fluido de entrada 5. La
figura 5 muestra cómo puede introducirse en la boquilla de manera
independiente de los otros fluidos, haciendo contacto solamente con
ellos justo curso arriba del punto de formación de partículas o en
el mismo.
Con relación a las figuras 1-5,
debe señalarse que si se utilizan gases de bajo punto de ebullición
como el nitrógeno, pueden producirse dificultades en el bombo de los
gases licuados. Existen bombas criogénicas, pero a escala de
laboratorio puede resultar más conveniente utilizar cilindros que
proporcionen 230 bar o servicio similar. Los gases pueden evacuarse
simplemente de sus cilindros de mayor presión hacia el vaso de
formación de partículas 1 que se encuentra a una presión inferior.
Su flujo puede controlarse mediante una válvula de aguja. Sin
embargo, también pueden utilizarse propulsores de gas para asegurar
un flujo constante y conseguir presiones mayores que las de los
cilindros de gas convencionales.
Los experimentos se llevaron a cabo utilizando un
aparato del tipo ilustrado en las figuras 1 y 2. Se utilizó dióxido
de carbono como fluido supercrítico primario, y nitrógeno
supercrítico como fluido secundario. Se utilizó el proceso SEDS para
producir partículas de paracetamol a partir de disoluciones de
paracetamol en etanol. Se emplearon concentraciones de paracetamol
relativamente altas, en las cuales se producen a menudo
obstrucciones de la boquilla (debe indicarse que una solución al 8%
p/v de paracetamol en etanol a 25ºC está cerca de la
saturación).
Durante los experimentos se introdujeron en el
sistema distintas cantidades de fluido secundario con el fin de
evaluar su efecto en las obstrucciones de la boquilla. En la
siguiente descripción se citan las velocidades de flujo del fluido
secundario en litros por minuto de gas bajo condiciones ambientales
medidas en la línea de salida más allá del regulador de presión de
retorno.
Todas las series se llevaron a cabo utilizando
una boquilla de dos conductos coaxiales con una punta de 200
micras.
Las primeras dos series fueron para investigar el
efecto de la sonicación en la reducción de obstrucciones -ésta es
una manera convencional de tratar el problema.
En cada serie, la presión de trabajo fue de 90
bar y la temperatura de trabajo de 60ºC. El caudal de dióxido de
carbono supercrítico fue de 9 ml/min y el de la solución de
paracetamol fue de 0,1 ml/min.
La Tabla 1 que se da a continuación resume las
ocho series realizadas.
Las fluctuaciones de presión en la boquilla,
observadas utilizando el transductor de presión, se ilustran en las
figuras 6-13 para las series experimentales
1-8 respectivamente. La siguiente Tabla 2 contiene
un resumen de estos resultados. Las fluctuaciones de presión media y
máxima mostradas son las presiones alcanzadas por encima de la
presión en el vaso de formación de partículas 1. Los picos en las
señales indican una constante obstrucción y desatasco de la
boquilla. El ruido de fondo en todas las series es debido a las
variaciones de presión relativamente pequeñas producidas por las
bombas de solución/suspensión alternativas.
En primer lugar, las series 1 y 2 demuestran que
el uso de ultrasonidos puede reducir el índice de obstrucción de la
boquilla para un 1% p/v de paracetamol en soluciones de etanol. Esto
puede atribuirse a un efecto de "desincrustación" de los
ultrasonidos, es decir, las partículas pueden agitarse libres de un
zona de obstrucción.
Las series 3 y 4 muestran cómo la utilización de
nitrógeno supercrítico a una velocidad de flujo relativamente baja
(3 l/min) puede reducir enormemente las obstrucciones de la
boquilla, incluso (serie 4) con una solución de paracetamol al 8%.
La serie 3, utilizando solamente una solución de paracetamol al 1%,
no mostró en absoluto obstrucción de la boquilla. En comparación, la
serie 5 (solución de paracetamol al 8%, pero sin fluido secundario)
experimentó obstrucciones en cuanto la solución del paracetamol
entró en la boquilla, provocando que las bombas de fluido alcanzaran
su límite de desconexión de presión de 500 bar y suspendieran la
serie sin formación de partículas. Es evidente que la mayor
concentración de paracetamol aumenta la velocidad de formación de
partículas, ya que hay que extraer menos disolvente antes de que la
solución se vuelva supersaturada.
A una concentración de paracetamol de un 8% p/v,
la serie 4 (3 l/min de nitrógeno supercrítico) mostró un reducido
índice de obstrucción de la boquilla y la serie 6 (5 l/min de
nitrógeno supercrítico) una reducción incluso mayor.
La serie 7 muestra el efecto de aumentar
demasiado el flujo de fluido secundario. A 10 l/min de nitrógeno
supercrítico, las obstrucciones de la boquilla se vuelven en
realidad mayores que a menores velocidades de flujo de nitrógeno.
Esto es debido a que, aunque el nitrógeno supercrítico es mucho
menos capaz que el dióxido de carbono supercrítico de extraer el
etanol de la solución de paracetamol, éste todavía presenta ciertas
propiedades extractivas. Los experimentos anteriores, utilizando gas
nitrógeno como único fluido extractor, han indicado que una
velocidad de flujo de 10 l/min es suficiente para producir
partículas utilizando un flujo de solución de paracetamol de 0,1
ml/min. Esto es lo que podría estar sucediendo en la serie 7. En
otras palabras, el nitrógeno puede estar complementando las
propiedades extractivas del dióxido de carbono y también eliminando
el disolvente, en un grado suficiente para producir una obstrucción
excesiva de la boquilla.
La serie 8 demuestra que este problema puede
superarse utilizando un fluido secundario alternativo con una
capacidad todavía menor para el disolvente del etanol. En este caso,
el nitrógeno supercrítico fue reemplazado por helio supercrítico -el
helio tiene una capacidad extractiva casi nula para casi todas las
sustancias y puede ser considerado como completamente inerte. La
serie 8 es una copia de la serie 6 excepto en que el helio se
sustituye por nitrógeno. Las fluctuaciones de presión se reducen
enormemente.
El análisis de las partículas de paracetamol
formadas (utilizando, por ejemplo, un microscopio electrónico de
barrido) sugiere que la formación de partículas sólo se ve afectada
marginalmente por la cointroducción de un fluido secundario. En
particular, debe tenerse presente que el procedimiento de la
presente invención hace posible formar productos de partículas
utilizables en situaciones en las que por otra parte existirían
demasiadas obstrucciones para que se produjera una formación de
partículas.
Claims (10)
1. Procedimiento por formar partículas de una
sustancia, comprendiendo el procedimiento:
(a) preparar una solución o suspensión de la
sustancia en un medio;
(b) introducir la solución o suspensión en un
vaso de formación de partículas a través de unos medios de admisión
de fluidos; e
(c) introducir un fluido supercrítico primario,
capaz de actuar de antidisolvente para la sustancia, en el vaso de
formación partículas, bajo unas condiciones que permiten al fluido
supercrítico extraer el medio de la solución o suspensión y, por lo
tanto, provocar la formación de partículas de la sustancia;
caracterizado en que se introduce un
fluido secundario en el vaso de formación de partículas en el flujo
del fluido supercrítico primario, curso arriba del punto de contacto
entre el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión,
presentando el fluido secundario una capacidad para extraer el medio
menor que la del fluido supercrítico primario.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado en que el fluido supercrítico primario y la
solución o suspensión se cointroducen en el vaso de formación de
partículas de manera que el propio fluido supercrítico primario
sirve para dispensar la solución o suspensión, a la vez que extrae
el medio del mismo, cointroduciéndose los fluidos a través de unos
medios de admisión de fluidos que permiten que entren ambos en el
recipiente en el mismo, o substancialmente en el mismo, punto, que
es también el mismo, o substancialmente el mismo, que el punto en el
que se encuentran, y en el cual el propio fluido supercrítico
primario sirve para dispensar la solución o suspensión.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, caracterizado en que la capacidad del
fluido secundario para extraer el medio es menor de un 30% de la del
fluido supercrítico primario.
4. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el fluido
secundario es un fluido supercrítico.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
caracterizado en que el fluido supercrítico primario es
dióxido de carbono supercrítico y el fluido secundario es nitrógeno
supercrítico.
6. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el fluido
secundario se introduce en un flujo regulable, implicando
adicionalmente el procedimiento el control de la presión en la
medios de admisión de fluido y/o en una o más líneas de suministro
de fluido, y la regulación del flujo de fluido secundario para
reducir o eliminar fluctuaciones de presión.
7. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que el fluido
secundario se introduce en el flujo del fluido supercrítico primario
y de la solución o suspensión, curso arriba de su punto de contacto
mutuo.
8. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado en que la
velocidad de flujo del fluido supercrítico representa una fracción
molar entre 0,05 y 0,8 aproximadamente de la suma de los flujos del
fluido primario y secundario.
9. Uso, en un procedimiento para formar
partículas de una sustancia que comprende:
(a) preparar una solución o suspensión de la
sustancia en un medio;
(b) introducir la solución o suspensión en un
vaso de formación partículas a través de unos medios de admisión de
fluidos; e
(c) introducir un fluido supercrítico primario,
capaz de actuar de antidisolvente para la sustancia, en el vaso de
formación de partículas, bajo unas condiciones que permiten al
fluido supercrítico extraer el medio de la solución o suspensión y,
por lo tanto, provocar la formación de partículas de la
sustancia,
de un fluido secundario que tiene una capacidad
para extraer el medio menor que la del fluido supercrítico primario,
introduciéndose el fluido secundario en el vaso de formación de
partículas en el flujo del fluido supercrítico primario, curso
arriba del punto de contacto entre el fluido supercrítico primario y
la solución o suspensión, con el fin de eliminar, por lo menos
substancialmente, obstrucciones en los medios de admisión de
fluidos, y/o de una o más de las líneas de suministro utilizadas
para suministrar fluidos a los medios de admisión, a medida que se
produce la formación de partículas.
10. Uso, en un procedimiento para formar
partículas de una sustancia que comprende:
(a) preparar una solución o suspensión de la
sustancia en un medio;
(b) introducir la solución o suspensión en un
vaso de formación partículas a través de unos medios de admisión de
fluidos; e
(c) introducir un fluido supercrítico primario,
capaz de actuar de antidisolvente para la sustancia, en el vaso de
formación de partículas, bajo unas condiciones que permiten al
fluido supercrítico extraer el medio de la solución o suspensión y,
por lo tanto, provocar la formación de partículas de la
sustancia,
de un fluido secundario que tiene una capacidad
para extraer el medio menor que la del fluido supercrítico primario,
introduciéndose el fluido secundario en el vaso de formación de
partículas en el flujo del fluido supercrítico primario, curso
arriba del punto de contacto entre el fluido supercrítico primario y
la solución o suspensión, con el fin de reducir fluctuaciones de
presión en los medios de admisión de fluidos, y/o en una o más de
las líneas de suministro utilizadas para suministrar fluidos a los
medios de admisión de fluido.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9804379 | 1998-03-02 | ||
| GBGB9804379.7A GB9804379D0 (en) | 1998-03-02 | 1998-03-02 | Method of particle formation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2232158T3 true ES2232158T3 (es) | 2005-05-16 |
Family
ID=10827831
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99937888T Expired - Lifetime ES2232158T3 (es) | 1998-03-02 | 1999-02-26 | Procedimiento para la formacion de particulas. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1060008B1 (es) |
| JP (1) | JP4593777B2 (es) |
| AT (1) | ATE283110T1 (es) |
| AU (1) | AU753115B2 (es) |
| CA (1) | CA2321741C (es) |
| DE (1) | DE69922173T2 (es) |
| ES (1) | ES2232158T3 (es) |
| GB (2) | GB9804379D0 (es) |
| MX (1) | MXPA00008428A (es) |
| WO (1) | WO1999044733A1 (es) |
| ZA (1) | ZA991667B (es) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000075281A2 (en) | 1999-06-09 | 2000-12-14 | University Technology Corporation | Supercritical fluid-assisted nebulization and bubble drying |
| GB9915975D0 (en) | 1999-07-07 | 1999-09-08 | Bradford Particle Design Ltd | Method for the formation of particles |
| GB0027357D0 (en) | 2000-11-09 | 2000-12-27 | Bradford Particle Design Plc | Particle formation methods and their products |
| AU2002221320B2 (en) * | 2000-12-08 | 2006-06-15 | The University Of Sydney | Synthesis of small particles |
| AUPR197000A0 (en) | 2000-12-08 | 2001-01-11 | Unisearch Limited | Synthesis of small particles |
| GB0102075D0 (en) | 2001-01-26 | 2001-03-14 | Astrazeneca Ab | Process |
| EP1414633A4 (en) * | 2001-07-10 | 2005-01-26 | Univ Technology Corp | DEVICE AND METHOD FOR PRODUCING PARTICLES |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| GB0126716D0 (en) * | 2001-11-07 | 2002-01-02 | Advanced Phytonics Ltd | Method for the production of particles |
| JP2006525303A (ja) | 2003-05-08 | 2006-11-09 | ネクター セラピューティクス ユーケー リミティド | 微粒子物質 |
| EP1904219A4 (en) | 2005-07-15 | 2011-07-27 | Map Pharmaceuticals Inc | METHOD FOR FORMING PARTICLES |
| WO2008070279A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-06-12 | Crititech, Inc. | Method for precipitation of small medicament particles into use containers |
| PT2425820E (pt) | 2007-02-11 | 2015-08-04 | Map Pharmaceuticals Inc | Método de administração terapêutica de dhe para permitir o rápido alívio das enxaquecas ao mesmo tempo que minimiza o perfil de efeitos secundários |
| US8585943B2 (en) * | 2007-12-07 | 2013-11-19 | Xspray Microparticles Ab | Method and arrangement for the production of particles |
| US8323615B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8367427B2 (en) | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| MX350838B (es) | 2011-02-11 | 2017-09-18 | Grain Proc Corporation * | Composicion de sal. |
| GB201402556D0 (en) | 2014-02-13 | 2014-04-02 | Crystec Ltd | Improvements relating to inhalable particles |
| EP3325456A4 (en) | 2015-07-22 | 2019-01-23 | Anavex Life Sciences Corp. | CRYSTAL FORMS OF TETRA-HYDRO-N, N-DIMETHYL-2,2-DIPHENYL-3-FURANOMETHANAMINE HYDROCHLORIDE, METHOD FOR THE PREPARATION OF SUCH FORMS, AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
| CN111530103B (zh) * | 2020-05-08 | 2021-08-31 | 福建蓝烟新材料有限公司 | 一种超临界喷雾干燥方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9313642D0 (en) * | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| SI9400079B (sl) * | 1994-02-15 | 2003-02-28 | Dr. Weidner Eckhard, Dipl. Ing. | Postopek in naprava za pridobivanje in frakcioniranje majhnih delcev iz raztopin nasičenih s plinom |
| GB9413202D0 (en) * | 1994-06-30 | 1994-08-24 | Univ Bradford | Method and apparatus for the formation of particles |
| JP3986086B2 (ja) * | 1996-03-01 | 2007-10-03 | ザ ユニバーシティ オブ カンザス | 近臨界および超臨界反溶媒を用いる粒子析出方法および被覆方法 |
| GB9703673D0 (en) * | 1997-02-21 | 1997-04-09 | Bradford Particle Design Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| US6228394B1 (en) * | 1997-10-14 | 2001-05-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules |
-
1998
- 1998-03-02 GB GBGB9804379.7A patent/GB9804379D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-26 ES ES99937888T patent/ES2232158T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 AU AU32601/99A patent/AU753115B2/en not_active Expired
- 1999-02-26 EP EP99937888A patent/EP1060008B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 CA CA002321741A patent/CA2321741C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 WO PCT/GB1999/000587 patent/WO1999044733A1/en active IP Right Grant
- 1999-02-26 DE DE69922173T patent/DE69922173T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-26 JP JP2000534325A patent/JP4593777B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-26 MX MXPA00008428A patent/MXPA00008428A/es active IP Right Grant
- 1999-02-26 AT AT99937888T patent/ATE283110T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-01 GB GB9904658A patent/GB2334900B/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-02 ZA ZA9901667A patent/ZA991667B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2321741C (en) | 2007-10-30 |
| CA2321741A1 (en) | 1999-09-10 |
| JP4593777B2 (ja) | 2010-12-08 |
| GB9904658D0 (en) | 1999-04-21 |
| AU753115B2 (en) | 2002-10-10 |
| AU3260199A (en) | 1999-09-20 |
| EP1060008B1 (en) | 2004-11-24 |
| DE69922173T2 (de) | 2005-12-01 |
| GB2334900A (en) | 1999-09-08 |
| DE69922173D1 (de) | 2004-12-30 |
| GB9804379D0 (en) | 1998-04-22 |
| ZA991667B (en) | 1999-11-16 |
| GB2334900B (en) | 2000-04-19 |
| JP2002505182A (ja) | 2002-02-19 |
| EP1060008A1 (en) | 2000-12-20 |
| MXPA00008428A (es) | 2003-04-25 |
| WO1999044733A1 (en) | 1999-09-10 |
| ATE283110T1 (de) | 2004-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2232158T3 (es) | Procedimiento para la formacion de particulas. | |
| ES2251250T3 (es) | Procedimiento para producir particulas utilizando un fluido supercritico. | |
| US7087197B2 (en) | Particle formation | |
| ES2372032T3 (es) | Procesado de fluidos supercríticos: preparación de micropartículas de proteína y su estabilización. | |
| US7150766B2 (en) | Method of particle formation | |
| MXPA00011185A (es) | Metodo y aparato para formacion de particulas. | |
| EP1409123B1 (en) | Method and apparatus for preparing particles | |
| US20050085409A1 (en) | Particle formation | |
| ES2207109T3 (es) | Procedimiento y dispositivo para la obtencion de polvos estables, finamente divididos. | |
| ES2350208A1 (es) | Metodo para la produccion de micro y nano-burbujas monodispersas mediante co-flujo giratorio. | |
| US7186796B2 (en) | Method for drying water-borne materials | |
| ES2336524B1 (es) | Procedimiento para la preparacion de particulas. |