MXPA00008428A - Metodo de formacion de particulas. - Google Patents

Abstract

Un metodo para formar particulas de una sustancia, que comprende: (a) preparar una solucion o suspension (6) de la sustancia, en un vehiculo; (b) introducir la solucion o suspension en un recipiente de formacion de particulas (1), via un medio de alimentacion de fluido (5); y (c) introducir (8-10) capaz de actuar como un antisolvente para el substrato, bajo condiciones tales que permitan al fluido supercritico, extraer el vehiculo de la solucion o suspension y por ello causar la formacion de particulas del substrato; en donde un fluido secundario (12) (preferiblemente supercritico) es introducido en el recipiente de formacion de particulas con la solucion o suspension y/o fluido supercritico primario, corriente arriba de en el punto en el cual ocurre la formacion de particulas, el fluido secundario (12), que tiene una capacidad mas baja para extraer al vehiculo que la del fluido supercritico primario. La invencion tambien provee el uso de tal fluido secundario (12) para el proposito de eliminar, al menos substancialmente, el bloque de los medios de alimentacion del fluido y/o de la linea(s) de suministro a los medios de alimentacion, en tal metodo de formacion de particulas, y/o para el proposito de reducir las fluctuaciones de presion en los medios de admision del fluido y/o la lineas (s) de suministro de fluido.

Description

MÉTODO DE FORMACIÓN DE PARTÍCULAS Campo de la invención Esta invención se relaciona a la formación controlada de productos particulados, usando fluidos supercríticos. Provee un método para la formación de substancias en forma particulada, y también un producto particulado del método.

Antecedentes de la invención Es conocida la formación de partículas de una sustancia de interés mediante su disolución o suspensión en un vehículo adecuado, y después usando un fluido supercritico extraer el vehículo, bajo condiciones supercriticas, para causar la precipitación de partículas finas.

Una técnica particular para hacer esto, es conocida como "SEDS" (Solución de Dispersión Elevada mediante Fluidos Supercríticos) . Esta, se describe en WO-95/01221 y (en una forma modificada) en WO-96/00610. La esencia del método SEDS es que la solución o suspensión de una sustancia de interés, en un vehículo apropiado, es cointroducida en un recipiente de formación de partículas con un fluido supercrítico, de manera tal que la dispersión y la extracción del vehículo, ocurre substancialmente, simultáneamente por la acción del fluido supercrítico, y substancialmente, inmediatamente por la introducción de los fluidos en el recipiente. La presión y temperatura dentro del recipiente son controladas cuidadosamente durante este proceso.

El proceso SEDS permite un alto grado de control sobre las condiciones, tales como la presión, la temperatura y las velocidades de flujo de los fluidos, y sobre la dispersión física de la solución/suspensión, en el punto exacto donde ocurre la formación de partículas (esto es en el punto donde el vehículo se extrae en el fluido supercrítico) . Ello, por lo tanto permite un excelente control sobre el tamaño, la forma y otras propiedades fisicoquímicas de la partículas formadas.

El proceso SEDS también permite a la partículas ser formadas muy rápidamente, en verdad puede ser tan efectivo, que bajo algunas condiciones, la formación de partículas es un poco, demasiado rápido y pueden ocurrir bloqueos en el sistema. Típicamente, los bloqueos ocurren en el punto donde los fluidos se encuentran y entran al recipiente de formación de partículas, el cual es también el punto de la formación de partículas. Los fluidos se introducen a través de un medio adecuado de admisión, típicamente una válvula, y es aquí que ocurren los bloqueos.

El fluido supercrítico más comúnmente usado para extraer al fluido es dióxido de carbono supercrítico, debido a su costo relativamente bajo, su no toxicidad y sus valores de temperatura y presión critica convenientes. Sin embargo, en muchos casos el dióxido de carbono es un extractor tan efectivo que otra vez, lleva a una rápida formación de partículas y a bloqueos.

Si una admisión de fluido tal como una válvula, se bloquea, se eleva rápidamente la presión corriente arriba del punto de entrada de los fluidos al recipiente de formación de partículas. El bombeo de los fluidos tiende, sin embargo, a continuar hasta que, ambos, el bloqueo se desvanece o el sistema se sobre presuriza, llevando a que las bombas se detengan y el proceso completo sea abortado.

Este problema puede, en parte, ser superado, mediante la alteración de las condiciones de operación. Por ejemplo, se puede usar una solución más diluida de la sustancia de interés, una velocidad de flujo más alta de esta solución (con relación a la del fluido supercrítico), una velocidad de flujo más baja para el fluido supercrítico, etc. Estas modificaciones pueden ser efectivas, pero no en todos los casos y no siempre en una extensión satisfactoria. Además, el bajar la velocidad de flujo del fluido supercrítico puede afectar excesivamente las características (en particular, el control del tamaño) de las partículas formadas .

La presente invención ayuda a superar o al menos a mitigar el problema, y de aquí que mejora algunas de las técnicas actuales de formación de partículas por fluidos supercríticos, en particular el método SEDS. Ayudando así, a extender las aplicaciones útiles de la tecnología de formación de partículas por fluidos supercríticos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN. De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, hay provisto un método para la formación de partículas de una sustancia, el método que comprende: (a) preparar una solución o suspensión de la sustancia en un vehículo; (b) introducir la solución en un recipiente de formación de partículas, vía un medio de admisión de fluido; (c) cointroducir con la solución o suspensión un fluido supercrítico primario, capaz de actuar como un antisolvente para la sustancia, bajo condiciones que permitan al fluido supercrítico extraer al vehículo de la solución o suspensión y por lo tanto causar la formación de partículas de la sustancia; en donde un fluido secundario se introduce en el recipiente de formación de partículas con la solución o suspensión y/o el fluido supercrítico primario, corriente arriba del punto en el cual ocurre la formación de las partículas, el fluido secundario, que tiene una capacidad más baja para extraer al vehículo, que la del fluido supercrítico primario.

En el método de la invención, el fluido secundario, efectivamente actúa como un "diluyente" para los otros fluidos. Su presencia aminora la velocidad la velocidad de formación de las partículas y así puede ayudar a prevenir el bloqueo del medio de admisión del fluido. La formación de partículas puede así ser "pospuesta", lo suficiente para que ocurra justo corriente debajo del medio de admisión de fluido, de manera que las partículas formadas no puedan crear bloqueos.

Siempre que el fluido secundario se use en una cantidad adecuada, parece no interferir extremadamente con la naturaleza del proceso de formación de partículas- en otras palabras, se puede lograr un buen control sobre las características de las partículas formadas. Efectivamente, el fluido secundario puede actualmente, proveer una elevación de la dispersión de la solución o suspensión, y por lo tanto un mejor producto.

El método de la invención puede ser usado en cualquier situación de formación de partículas, donde la nucleación y la precipitación ocurre demasiado rápido, por ejemplo cuando el vehículo elegido es altamente soluble en el fluido supercrítico primario elegido, o a altas concentraciones de la sustancia objetivo en la solución o suspensión.

El método de esta invención es particularmente útil cuando las partículas se forman usando el proceso SEDS; en verdad puede mejorarlo, mientras retiene todas las ventajas usuales del método SEDS.

Por consiguiente, la mayoría de las características técnicas del método SEDS, como se describen en WO-95/01221 y WO-96/00610, aplican también para la presente invención. La información técnica contenida en las publicaciones anteriores, como para la ejecución del proceso SEDS, pueden también ser aplicables cuando se lleva a cabo la presente invención y como tales, WO-95/01221 y WO-96/00610 se proyectan para ser leídos junto con la presente solicitud.

En la siguiente descripción, el término "fluido supercrítico" significa un fluido que se encuentra en, o sobre su presión critica (pc) y temperatura critica (Tc) simultáneamente. En la práctica, la presión del fluido es apropiada para estar en el rango de entre 1.01 y 7.0 de su presión critica, y su temperatura en el rango de entre 1.01 y 7.0 de su temperatura critica (en Kelvin) .

El término "vehículo" significa un fluido que es capaz de transportar un sólido o sólidos en solución o suspensión. Un vehículo puede estar compuesto de uno o más fluidos componentes. El vehículo usado en la presente invención debería ser sustancialmente soluble en el fluido supercrítico primario elegido, para permitir su extracción en el punto de la formación de las partículas.

El término "solución supercitica" significa uno o más fluidos supercríticos junto con uno o más vehículos que él o ellos han sido extraídos y disueltos. La solución debería aun estar en el estado supercrítico, al menos dentro del recipiente de formación de partículas.

Los términos "disperso" y "dispersión" se refieren a la formación de gotitas, o de otros elementos fluidos análogos, de la solución o suspensión y/o del vehículo.

La sustancia a la cual se aplica el método de la invención, puede ser cualquier sustancia que necesite ser producida en forma particulada. Puede ser una sustancia para su uso en o como un farmacéutico. Sin embargo, el producto particulado puede también ser un producto de uso en las industrias de la cerámica, explosivos o fotografía; un producto alimenticio; un tinte; un recubrimiento; etc. Puede ser orgánico o inorgánico, monomerico o polimerico. En cada caso, el principio tras el método de la invención es el mismo; el técnico necesita solamente ajustar las condiciones de operación para efectuar apropiadamente el control sobre las partículas que se forman.

La sustancia puede ser una forma simple o una forma de multicomponentes - podría por ejemplo comprender una mezcla íntima de dos materiales, o un material en una matriz de otro, o un mineral recubierto de un substrato de otro, u otras mezclas similares. El producto particulado, formado a partir de la sustancia usando el método de la invención, puede también estar en una forma multicomponentes- tales productos pueden ser hechos a partir de soluciones o suspensiones que contienen solamente un solo componente de los materiales iniciales, siempre que las soluciones/suspensiones se introduzcan con los fluidos primario y secundario en la forma correcta (más de una solución/suspensión puede ser introducida en el recipiente de formación de partículas con el fluido supercrítico primario) .

El producto particulado puede también ser una sustancia formada a partir de una reacción in situ (esto es, inmediatamente antes de, o cuando, la solución/suspensión contacte al fluido supercrítico primario) entre dos o más sustancias reaccionantes, cada una transportada por un vehículo apropiado. Tales modificaciones, que involucran el uso de reacciones in situ y/o más de una solución o suspensión de una sustancia de interés se describen en conexión con el proceso SEDS en WO-95/0221 y WO-96/00610, Y pueden también se aplicadas cuando se lleva acabo la presente invención.

El fluido supercrítico primario puede ser cualquier fluido supercrítico adecuado, por ejemplo dióxido de carbono supercrítico, nitrógeno, oxido nitroso, hexafluoruro de azufre, xenón, etileno, clorotrifluorometano, etano o trifluor?metano. Un fluido supercrítico particularmente preferido es dióxido de carbono supercrítico, debido a su costo relativamente bajo, toxicidad, flamabilidad y temperatura crítica.

El fluido supercrítico primario puede contener opcionalmente uno o más modificadores, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol o acetona. Cuando se usa un modificador, 'preferiblemente constituye no más del 20%, y más preferiblemente entre el 1% y el 10% del volumen molar del fluido supercrítico. El término "modificador" es en sí, bien conocido por aquellos expertos en la técnica. Un modificador (o cosolvente) puede ser descrito como un químico que, cuando se agrega a un fluido supercrítico, cambia las propiedades intrínsecas del fluido en o alrededor de su punto critico.

El vehículo puede ser cualquier fluido apropiado, que disuelva o suspenda a la sustancia de interés y es en sí, sustancialmente soluble en el fluido supercrítico primario elegido (pero menos soluble en el fluido secundario) . La elección del vehículo en cualquier caso partículas depende de la naturaleza de la sustancia, del fluido supercrítico primario, del fluido secundario y de otros criterios prácticos incluyendo aquellos que gobiernan al producto final deseado. El término "vehículo" abarca una mezcla de dos o más fluidos que juntos, tienen las características necesarias respecto a la sustancia de interés y los otros fluidos involucrados.

La elección de una combinación adecuada de fluido supercrítico primario, modificador (cuando se desee), fluido secundario y vehículo para cualquier producto deseado será buena dentro de las capacidades de una persona de habilidad ordinaria en la técnica.

El fluido supercrítico primario debe ser capaz de actuar como un antisolvente para la sustancia. Debe por lo tabto ser miscible con el vehículo elegido de manera que pueda extraer al vehículo de la solución o suspensión, pero no debe en ese punto, extraer o disolver a la sustancia en sí, cuando las partículas se formen. En otras palabras, debe se elegido de manera que la sustancia es para todos los propósitos prácticos insoluble en él.

La elección de las condiciones de operación adecuadas para permitir la extracción y que ocurra la formación de partículas será adecuada dentro de las capacidades de la persona experta en la técnica. Generalmente, las condiciones en el recipiente de formación de partículas deben ser tales que el fluido supercrítico primario, y la solución supercrítica que se forme cuando extraiga al vehículo, ambos permanezcan en la forma supercrítica durante algún tiempo, en el recipiente. La extracción del vehículo por el fluido supercrítico primario es entonces, efectivamente, inmediata cuando la solución/suspensión y el fluido supercrítico primario se ponen en contacto (lo cual es preferible, como en el proceso SEDS, en el punto donde ambos fluidos entran al recipiente de formación de partículas) . Esto permite la rápida formación de productos particulados puros y secos. Las presiones exactas y temperaturas necesarias para lograr esta situación dependen por supuesto, de la naturaleza del fluido supercrítico primario y de la sustancia, el vehículo y los otros fluidos que se están usando.

El fluido secundario se elige primariamente por tener una capacidad más baja para la elección del vehículo que la del fluido supercrítico primario, lo que significa que el vehículo es menos soluble en el fluido secundario que en el fluido primario bajo las condiciones de operación (en particular, la temperatura y presión) que se están usando. Esto es, para que el fluido secundario no extraiga al vehículo en una cantidad significativa de la solución o suspensión - esta entonces, solamente presente para aminorar la velocidad de formación de las partículas, y no interfiere con la naturaleza de la formación de las partículas.

La capacidad extractiva de vehículo del fluido secundario es preferiblemente, tan grande como menos de la mitad de la del fluido supercrítico primario, más preferiblemente tan grande como menos del 30% , más preferiblemente tan grande como menos del 20%, tan grande como alrededor del 10%. Las capacidades extractivas de hasta menos del 10% de la del fluido supercrítico primario pueden ser logradas a veces, por ejemplo cuando se usa un gas noble tal como el helio como el fluido secundario.

Más preferiblemente, el fluido secundario casi no tiene capacidad en absoluto para disolver al vehículo elegido.

El fluido secundario debería también ser inerte con respecto a la sustancia y el vehículo, otra vez para no interferir con el producto particulado.

El fluido secundario es típicamente, en sí un fluido supercrítico (especialmente tomando en cuenta las condiciones de operación en las que es cointroducido con los otros fluidos), sin embargo, no necesita, necesariamente ser así. Podría, por ejemplo ser un líquido que sea completamente miscible con el fluido supercrítico primario y así formar con el fluido supercrítico primario una solución que tiene, en forma global, una capacidad extractiva más baja para el vehículo que la del fluido primario solo.

El nitrógeno supercrítico es un fluido secundario particularmente útil, especialmente donde la sustancia ha sido disuelta o suspendida en uno o más solventes orgánicos.

El nitrógeno supercrítico tiene una capacidad extractiva más baja para los solventes orgánicos que la del dióxido de carbono supercrítico (el fluido supercrítico primario más comúnmente usado), pero es también miscible con él. El helio supercrítico puede también ser usado como un fluido secundario, que tiene una capacidad casi cero para los solventes orgánicos más comúnmente usados. Sin embargo, el helio supercrítico es mucho más caro que el nitrógeno supercrítico, y por esta razón puede no ser tan preferido.

La cantidad de fluido secundario cointroducido en el recipiente de formación de partículas (en otras palabras, su presión y velocidad relativa con respecto a quellos otros fluidos que se introducen) dependerá de muchos factores, incluyendo la naturaleza de la sustancia, el vehículo y el fluido supercrítico primario, la concentración de la solución o suspensión y las velocidad de flujo de la solución o suspensión y del fluido supercrítico primario. Todos estos factores afectan el que tan rápidamente la solución/suspensión se vuelve supersaturada cuando el fluido supercrítico primario extrae al vehículo de ellas, y por lo tanto cuan rápidamente ocurra la formación de partículas.

Por estas razones, la cantidad de fluido secundario usado es mejor definida en una manera funcional. Es preferible agregar una cantidad suficiente para eliminar, al menos substancialmente, el bloqueo del medios de admisión del fluido y/o de uno o más de las líneas de suministro usadas para suministrar fluidos al medio de admisión, cuando ocurra la formación de las partículas. "Bloqueo" puede generalmente significar la formación de sólidos en una línea de fluido, que tiene el efecto de restringir los diámetros usables de la línea en al menos 5%, usualmente al menos 25% o al menos 50% y, en casos extremos, 75% o más. El fluido secundario puede ser agregado en una cantidad suficiente solamente para eliminar los bloqueos "totales", esto es, de alrededor de 90% o más del diámetro usable de la línea, cuyo bloqueo puede llevar frecuentemente a la detención del aparato cuando los dispositivos de seguridad de la presión son activados durante la operación.

El periodo durante el cual tales bloqueos se previenen, usando la presente invención, pueden ser tan largo o corto como se desee. Idealmente, la reducción del bloqueo/eliminación es efectiva a través del proceso de formación de partículas completo, o substancialmente completo. Sin embargo, lo importante es que la extensión y/o la frecuencia de los bloqueos es menor, usando el método de la invención, que cuando se lleva acabo el mismo proceso pero sin el fluido secundario.

En términos prácticos, la cantidad de fluido secundario necesario para eliminar los bloqueos, podría ser expresado como una cantidad suficiente para reducir, preferiblemente para eliminar substancialmente, las fluctuaciones de presión en el medio de admisión del fluido y/o en una o más de las líneas de suministro de fluido usadas para suministrar fluidos al medio de admisión. El término "fluctuaciones de presión", significa aquí, fluctuaciones más grandes que el 30% de la presión de fluido de la base de la línea pertinente, preferiblemente más grande que el 10%, más preferiblemente más grande que el 5%-. En este caso de fluctuaciones en el medio de admisión, la presión de la base de la línea, en la cual son medidas las fluctuaciones, puede ser tomada como aquella del fluido supercrítico primario.

Tales fluctuaciones de presión ocurren (en adición a las pequeñas fluctuaciones antecedentes causadas por el fluido de las bombas) cuando la admisión se bloquea, los bloqueos desaparecen y subsecuentemente se bloquean otra vez. Estas pueden ser medidas en maneras convencionales, por ejemplo usando un transductor estándar de presión para monitorear la presión en el medio de admisión o, más convenientemente, en una o más de las líneas de suministro de fluido, tal como la línea de suministro de la solución/suspensión. Mientras la cantidad de fluido secundario usada sea solo suficiente para eliminar estas fluctuaciones de presión, uno puede estar seguro de que no ocurrirán bloqueos o serán muy pequeños. Naturalmente, las cantidades menores, también pueden ser usadas, pero con un efecto más pequeño. Las cantidades más grandes pueden también ser usadas, pero debe tomarse cuidado de no usar una cantidad más grande como para perder el control sobre las características físicas del producto particulado formado. También, la cantidad debería no ser tan grande que, bajo las condiciones de operación usadas, el fluido secundario sea capaz de extraer el vehículo en una extensión apreciable.

El fluido secundario se agrega preferiblemente en un flujo ajustable. De este modo, la velocidad de flujo del fluido secundario puede ser controlada para asegurar que el medio de admisión no se bloquee, mientras que también se mantiene el control sobre el producto final. El método de la invención puede así también involucrar, el monitoreo de la presión en el medio de admisión de fluido y/o en una o más de las líneas de suministro de fluido, y ajustar el flujo del fluido secundario para reducir o eliminar las fluctuaciones de presión la invención puede entonces fácilmente ser usada para producir una amplia variedad de substancias en una forma particulada, a partir de soluciones o suspensiones de un amplio rango de concentraciones.

El fluido secundario puede ser cointroducido en el recipiente de formación de partículas en una manera conveniente. Puede ser introducido en el flujo, cualesquiera, del fluido supercrítico primario o de la solución o suspensión, corriente arriba de su punto de contacto. Podría incluso ser introducido con cada uno del fluido supercrítico primario y la solución/suspensión separadamente. Una forma conveniente de lograr tal mezclado es mediante el uso de una conexión T en la línea (s) de suministro relevante (s) , de modo que por ejemplo el fluido supercrítico primario y el fluido secundario se mezclen corriente arriba del medio de admisión del fluido, y contacten juntos a la solución o suspensión.

En casos donde los bloqueos extremos podrían ocurrir de otra manera, el fluido secundario se introduce preferiblemente en el flujo de la solución/suspensión antes de que contacte al fluido supercrítico primario. En otras situaciones puede ser preferible introducir al fluido secundario con el fluido 'supercrítico primario.

El fluido secundario puede alternativamente ser introducido separadamente a los otros fluidos, de modo que solamente los contacte corriente arriba de, o incluso en el punto de, la formación de partículas.

El método mediante el cual la solución o suspensión y el fluido supercrítico primario son cointroducidos y contactados uno con el otro para causar la formación de partículas es preferiblemente el método conocido como SEDS, o una versión modificada del mismo, tal como se describe en WO-95/01221 o WO-96/00610. La presente invención es particularmente útil en combinación con el proceso SEDS, para prevenir el bloqueo del medio de admisión del fluido cuando la formación de partículas debería de otra manera ocurrir muy rápidamente. En el proceso SEDS, la solución o suspensión y el fluido supercrítico primario son cointroducidos en el recipiente de formación de partículas en tal modo que el fluido supercrítico primario, en si, sirve para dispersar la solución o suspensión, al mismo tiempo que se extrae el vehículo de ellas. Esto provee un muy alto grado de contro sobre las partículas formadas.

Cuando se lleva acabo el proceso SEDS, el medio de admisión del fluido es típicamente una válvula coaxial que tiene dos o más pasajes, de la forma descrita en WO-95/01221 y WO-96/00610. Tales válvulas tienden a tener salidas relativamente estrechas, y es en estas salidas que los fluidos se contactan unos con otros y ocurre la formación de partículas. Son así, las particularmente propensas a bloqueos, que pueden usar el método de la presente invención para aliviarlas.

Cualquier otra modificación al proceso SEDS, descrito en ambos, WO-95/01221 o WO-96/00610 o naturalmente en cualquier otra literatura disponible, puede también generalmente ser combinada con el método de la presente invención.

En la invención, la velocidades de flujo relativas de los fluidos co-introducidos en el recipiente de formación de partículas pueden ser usadas para controlar el tamaño y la distribución de tamaños de las partículas formadas, por ejemplo cuando se usa el fluido supercrítico primario para dispersar la solución o suspensión como en el proceso SEDS. Preferiblemente, la velocidad de flujo del fluido supercrítico primario es mucho más grande que aquella de la solución o suspensión- esto lleva a la formación de elementos fluidos generalmente pequeños (por ejemplo gotitas) de la solución o suspensión, y por lo tanto se forman partículas relativamente pequeñas que tienen una distribución de tamaño estrecha, cuando el fluido supercrítico primario extrae al vehículo de los elementos del fluido.

La velocidad de flujo del fluido secundario, con relación a el del fluido supercrítico primario, dependerá también de los materiales involucrados y de la extensión del bloqueo que se intente superar. La velocidad de flujo del fluido secundario podría típicamente representar entre 0.05 y 0.8 de la fracción molar, preferiblemente entre aproximadamente 0.25 y 0.5 de la fracción molar, de la suma de los flujos del fluido primario y secundario. Estas proporciones deberían ser adecuadas, por ejemplo, cuando se usa nitrógeno supercrítico como el fluido secundario y dióxido de carbono supercrítico como el fluido supercrítico primario.

Los fluidos que se cointroducen a el recipiente de formación de partículas están idealmente hechos para fluir de. manera veloz, continua y preferiblemente, substancialmente en una forma sin pulsaciones. Esto ayuda a prevenir la reintegración de los fluidos en el medio de admisión, lo cual podría también llevar a la precipitación de partículas en sitios indeseables y al bloqueo del aparato.

De acuerdo a un segundo aspecto de la presente invención, hay provisto un producto particulado formado usando el método del primer aspecto. La invención será descrita ahora por medio de un ejemplo solamente, con referencia a los dibujos ilustrativos adjuntos, de los cuales: la Fig. 1 es una ilustración esquemática del aparato que puede ser usado para llevar a cabo el método de acuerdo con la presente invención; la fig. 2 muestra, también esquemáticamente, parte de un medio de admisión de fluido que puede ser usado en el aparato de la Fig. 1; las Figs. 3-5 son ilustraciones esquemáticas de tipos alternativos de aparatos que pueden ser usados para llevar a cabo el método de la invención; y las Figs. 6-13 son gráficas de fluctuaciones de presión observadas en la válvula de admisión de fluido en el experimento descrito abajo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El aparato de la Fig. 1 incluye un recipiente de formación de partículas 1 que contiene un dispositivo de retención de partículas (tal como un filtro o un ciclón) 2. La temperatura dentro del recipiente 1 se controla por medio del horno que rodea al aparato 3, y su -presión interna por medio del regulador de presión de retroceso 4. Ambas, la temperatura y la presión son controladas cuidadosamente para mantener las condiciones supercríticas dentro del recipiente 1, todo el tiempo durante su operación. Los fluidos son introducidos en el recipiente vía cualquier admisión adecuada de fluidos, representado aquí por la válvula 5.

En su uso, una solución o suspensión 6 de una sustancia de interés en un vehículo apropiado es introducido, vía una bomba 7 y la válvula 5, dentro del recipiente de formación de partículas. Un fluido supercrítico primario (tal como dióxido de carbono supercrítico) es también introducido vía la válvula 5- en el caso ilustrado, la fuente de dióxido de carbono 8, pasa a través de un enfriador 9, la bomba 10 y el intercambiador de calor 11 para convertirlo a su estado supercrítico antes de su entrada a la válvula.

Un fluido secundario 12, tal como nitrógeno supercrítico, se introduce en la línea de suministro del fluido supercrítico primario, corriente arriba de la válvula, de manera que, ambos fluidos supercríticos contacten a la solución/suspensión 6, y entren juntos al recipiente de formación de partículas.

La formación de las partículas ocurre en el recipiente 1, preferiblemente a la salida de la válvula 5, y las partículas formadas se colectan en el dispositivo de retención 2. los fluidos pueden ser retirados vía el regulador de presión de retroceso 4 , el medidor de flujo 13 y el venteo 14.

Un transductor de presión se usa con el aparato (no se muestra), configurado para monitorear las fluctuaciones de presión en la línea de suministro que conecta a la válvula con la fuente de solución/suspensión o a la fuente de fluido supercrítico primario. El transductor se colocara preferiblemente en la línea de suministro para la solución /suspensión que es esencialmente no compresible. El transductor proveerá entonces un indicio, indicando las fluctuaciones de presión en la válvula.

La Fig. 2 muestra en más detalle un dispositivo de admisión de fluido y un aparato asociado, que puede ser usdo como parte del aparato de la Fig. 1. En este caso la admisión del fluido comprende una válvula coaxial de dos pasajes 15. la solución/suspensión 6 puede ser 6 introducida a través del pasaja interior de la válvula 16, y el fluido supercrítico primario y el fluido secundario a través del pasaje exterior 17.

Los fluidos primario y secundario se mezclan usando un conector T 18, corriente arriba de la válvula. Los componentes etiquetados 19 son amortiguadores de pulso e intercambiadores de calor para el flujo de los dos fluidos, usados para asegurar el rápido flujo del fluido y llevar a los fluidos primario y secundario a temperaturas similares en la admisión de la válvula.

En el aparato alternativo de la Fig. 3 (en el cual se usan los mismos números de referencia para las partes análogas), el fluido secundario 12 se introduce en la línea de suministro de fluido supercrítico primario, corriente arriba del intercambiador de calor 11. Ambos fluidos se traen juntos a la temperatura de operación correcta. Esto minimiza la perturbación causada por 'la introducción del fluido secundario, que podría de otra manera, afectar la temperatura y la presión del fluido supercrítico primario entrante.

La Fig. 4 muestra , como otra alternativa, el fluido secundario puede ser introducido en la línea de suministro de la solución suspensión, otra vez, corriente arriba de la válvula de admisión de fluido 5. La Fig. 5 muestra como puede ser introducido en la válvula separadamente de los otros fluidos, solamente contactándolos justo corriente arriba de, o en, el punto de formación de las partículas.

En conexión con las Figs. 1-5, debería ser señalado que cuando se usan gases de bajo punto de ebullición tales como el nitrógeno, pueden surgir dificultades en el bombeo de los gases licuados, existen las bombas criogénicas, pero para la escala de laboratorio puede ser más conveniente usar cilindros que proveen un servicio a 230 bar o similar. Los gases pueden simplemente ser venteados de sus cilindros a alta presión, dentro del recipiente de formación de partículas 1 que está a una presión más baja. Su flujo puede ser controlado mediante una válvula de aguja. Sin embargo, los aumentadores de presión de gas pueden también ser usados para asegurar la consistencia del flujo y para lograr presiones más altas que aquellas de los cilindros convencionales de gas.

Ejemplos experimentales.

Los experimentos se llevaron acabo usando aparatos del tipo ilustrado en las Figs. 1 y 2. se usó dióxido de carbono como el fluido supercrítico primario, y nitrógeno supercrítico como el fluido secundario. El proceso SEDS se usó para producir partículas de paracetamol, a partir de soluciones de paracetamol en etanol. Se usaron concentraciones de paracetamol relativamente altas, a las cuales ocurrían bloqueos de la válvula frecuentemente (debería notarse que una solución al 8% p/v de paracetamol en etanol a 25°C esta cercana a la saturación) .

Durante los experimentos, diferentes cantidades del fluido secundario se introdujeron en el sistema, para evaluar su efecto sobre los bloqueos de la válvula. En la siguiente descripción, la velocidades de flujo del fluido secundario se midieron en litros por minuto de gas bajo condiciones ambiente cuando se midieron en la línea de venteo más allá del regulador de presión de retroceso.

Todas las corridas se llevaron acabo usando una válvula coaxial de dos pasajes que tenía una punta de válvula de 200 micrómetros.

Las primeras dos corridas fueron para investigar el efecto de la sonicación en bloqueos reducidos- esta es una manera convencional de tratar con el problema.

En cada corrida, la presión de operación fue de 90 bar y la temperatura de operación de 60°C. La velocidad de flujo del dióxido de carbono supercrítico fue de 9 mL/min, y la de la solución de paracetamol fue de 0.1 mL/min.

La tabla 1 de abajo, resume las ocho corridas llevadas acabo.

Tabla 1 * Flujo medido a la presión atmosférica usando un rotametro calibrado por C02 Resultados Las -fluctuaciones de la presión en la válvula, obseravadas usando el transductor de presión, están graficadas en las Figs 6-13 para las corridas experimentales 1-8 respectivamente. La Tabla 2 de abajo contiene un resumen de estos resultados. Las fluctuaciones de presión promedio y pico mostradas son las presiones alcanzadas arriba de la presión en el recipiente de formación de partículas 1. Las puntas en las gráficas indican el bloqueo continuo y el despeje de la válvula. El origen del ruido en todas las corridas es debido a las relativamente pequeñas variaciones de presión producidas por las bombas reciprocantes de la solución/suspensión.

Tabla 2 Discusión Primeramente, las corridas 1 y 2 demostraron que el uso de ultrasónicos puede reducir la incidencia de bloqueos de la válvula por soluciones 1% p/v de paracetamol en etanol. Esto puede ser atribuido a un efecto de "desincrustación" de los ultrasónicos, esto es, las partículas pueden ser sacudidas, liberándolas de un área de bloqueo.

Las corridas 3 y 4 muestran como el uso de nitrógeno supercrítico a una velocidad de flujo relativamente baja (3 l/min) pueden reducir enormemente los bloqueos de la válvula, incluso (corrida 4) con una solución de paracetamol al 8%. La corrida 3, usando solamente una solución de paracetamol al 1%, no mostró bloqueo de la válvula en absoluto. En comparación, la corrida 5 (solución de paracetamol al 8%, pero sin fluido secundario) sufrió de bloqueo tan pronto como la solución de paracetamol entró a la válvula, causando que las bombas de fluido alcanzaran su limite de presión de corte de 500 bar y abortaran la corrida sin formación de partículas. Las concentraciones más altas de paracetamol por supuesto, incrementan la velocidad de formación de partículas, porque menos solvente necesita ser extraído antes de que la solución se vuelva supersaturada.

A una concentración de paracetamol de 8% p/v, la corrida 4 (31/min de nitrógeno supercrítico) mostró una reducida incidencia de bloqueos de la válvula y la corrida 6 (51/min de nitrógeno supercrítico) incluso una reducción más grande) .

La corrida 7 demuestra el efecto del incremento del flujo del fluido secundario por mucho. A 10 l/min de nitrógeno supercrítico, los bloqueos de la válvula se vuelven actualmente más grandes que a velocidades de flujo más bajas. Esto es porque, aunque el nitrógeno supercrítico es mucho menos capaz que el dióxido de carbono supercrítico parab extraer etanol de la solución de paracetamol, todavía tiene propiedades extractivas. Los experimentos previos, usando nitrógeno gaseoso como el fluido extractor, han indicado que una velocidad de flujo de 10 l/min es suficiente para producir partículas usando un flujo de solución de paracetamol de 0.1 ml/min. esto es lo que podría estar ocurriendo en la corrida 7. en otras palabras, el nitrógeno puede estar suplementando las propiedades extractivas del dióxido de carbono y también removiendo solvente, en una extensión suficiente para causar un bloqueo excesivo de la válvula.

La corrida 8 demuestra que este problema puede ser superado mediante el uso de un fluido secundario alternativo con una capacidad para el solvente etanol aun más baja. En este caso, el helio supercrítico reemplaza al nitrógeno supercrítico- el helio tiene una capacidad extractiva para casi todas las sustancias de cerca de cero y puede ser considerado como completamente inerte. La corrida 8 replica la corrida 6 excepto con el helio substituyendo al nitrógeno. Las fluctuaciones de presión son enormemente reducidas.

El análisis de las partículas de concentración formadas (por ejemplo usando un microscopio de exploración por electrones) sugiere que la formación de partículas es solamente, afectada marginalmente por la cointroducción de un fluido secundario. En particular debería ser pensado que el método de la presente invención hace posible formar productos particulados útiles en situaciones donde de otra manera podría haber demasiados bloqueos por la formación de partículas para proceder.

Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método para realizar la invención, conocido por la solicitante es el que se presenta en la descripción anterior.

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para la formación de partículas de una, sustancia, el método, caracterizado porque, comprende: (a) la preparación de una solución o suspensión de la sustancia en un vehículo; (b) la introducción de la solución o suspensión en un recipiente de formación de partículas, vía un medio de admisión de fluido, y (c) la introducción de un fluido supercrítico, capaz de actuar como un antisolvente para la sustancia, dentro del recipiente de formación de partículas, bajo condiciones que permitan al fluido supercrítico extraer al vehículo de la solución o suspensión y de aquí que se causa la formación de partículas de la sustancia; en donde un fluido secundario es introducido dentro del recipiente de formación de partículas en el flujo del fluido supercrítico primario, corriente arriba del punto de contacto entre el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión, el fluido secundario, que tiene una capacidad más baja para extraer al vehículo que la del fluido supercrítico primario. 2. Un método de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizado porque, el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión, son ambos introducidos en el recipiente de formación de partículas, vía el mismo medio de admisión de fluido. 3. Un método de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizado porque, el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión se cointroducen en el recipiente de formación de partículas, en la manera que el fluido supercrítico primario en si, sirve para dispersar la solución o la suspensión, al mismo tiempo que extrae al vehículo de ella. 4. Un método de acuerdo a la reivindicación 3, caracterizado porque, la solución o suspensión y el fluido supercrítico primario, son cointroducidos en el recipiente de formación de partículas a través de un medio de admisión de fluido, que les permite a ambos, entrar al recipiente en el mismo, o sustancialmente en el mismo punto, que es también el mismo que, o sustancialmente el mismo que, el punto donde se encuentran y en el cual el fluido supercrítico primario sirve para dispersar la solución o suspensión. 5. Un método de acuerdo a la reivindicación 3, o reivindicación 4 , caracterizado porque, el medio de admisión del fluido comprende una válvula que tiene dos o más pasajes coaxiales. 6. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fluido supercrítico primario, es dióxido de carbono supercrítico. 7. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fluido supercrítico primario contiene uno o más modificadores. 8. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la capacidad del fluido secundario para extraer al vehículo es tan grande como el menos del 30% de la del fluido supercrítico primario. 9. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el fluido secundario es un fluido supercrítico. 10. Un método de acuerdo a la reivindicación 9, caracterizado porque el fluido secundario es nitrógeno supercrítico. 11. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el fluido secundario se introduce en una cantidad suficiente para eliminar, al menos substancialmente, el bloqueo del medio de admisión del fluido, y/o una o más de las líneas de suministro usadas para suministrar fluidos al medio de admisión, cuando ocurre la formación de las partículas. 12. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el fluido secundario se introduce en una cantidad suficiente para reducir las fluctuaciones de presión en el medio de admisión de fluido y/o en una o más líneas de suministro, usadas para suministrar fluidos al medio de admisión. 13. Un método de acuerdo a la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado porque, el fluido secundario se introduce en una cantidad suficiente para eliminar o substancialmente eliminar, las fluctuaciones de presión en el medio de admisión del fluido y/o en una o más líneas de suministro usadas para suministrar fluidos al medio de admisión. 14. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el fluido secundario se introduce en un flujo ajustable, el método adiconalmente, que involucra el monitoreo de la presión en el medio de admisión del fluido y/o en una o más líneas de suministro, y ajustar el flujo del fluido secundario para reducir o eliminar las fluctuaciones de presión. 15. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, el fluido secundario se introduce en el flujo de ambos, el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión, corriente arriba de su punto de contacto uno con otro. 16. Un método de acuerdo a- cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la velocidad de flujo del fluido supercrítico primario, es más alta que la de la solución o suspensión. 17. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la velocidad de flujo del fluido secundario, representa entre aproximadamente 0.05 y 0.8 fracción molar de la suma de los flujos del fluido primario y secundario. 18. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, los fluidos que se introducen en el recipiente de formación de partículas son hechos para fluir en una forma sin pulsos o sustáncialmente en una forma sin pulsos. 19. Un método de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, la substancia es para usarse en o como un farmacéutico. 20. El uso de un método para la formación de partículas de una sustancia, que comprende: (a) preparar una solución o suspensión de la sustancia en un vehículo; (b) introducir la solución o suspensión en un recipiente de formación de partículas, vía un medio de admisión de fluido; y (c) introducir un fluido supercrítico primario, capaz de actuar como un antisolvente para la sustancia, en el recipiente de formación de partículas, bajo las condiciones que permitan al fluido supercrítico extraer el vehículo de la solución o suspensión y de aquí que cause la formación de partículas de la sustancia. de un fluido secundario que tiene una capacidad más baja para extraer el vehículo que la del fluido supercrítico. primario, el fluido secundario que se introduce al recipiente de formación de partículas en el flujo del fluido supercrítico primario, corriente arriba del punto de contacto entre el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión, para el propósito de eliminar, al menos substancialmente, el bloqueo del medio de admisión del fluido, y/o de una o más líneas de suministro de fluido usadas para suministrar fluido al medio de admisión, cuando ocurre la formación de partículas. 22. El uso, en un método para la formación de partículas de una sustancia, que comprende: (a) preparar una solución o suspensión de la sustancia en un vehículo; (b) introducir la solución o suspensión en un recipiente de formación de partículas, vía un medio de admisión de fluido; y (c) introducir un fluido supercrítico primario, capaz de actuar como un antisolvente para la sustancia, en el recipiente de formación de partículas, bajo las condiciones que permitan al fluido supercrítico extraer el vehículo de la solución o suspensión y de aquí causar la formación de partículas de la sustancia. de un fluido secundario que tiene una capacidad más baja para extraer el vehículo que la del fluido supercrítico primario, el fluido secundario que se introduce al recipiente de formación de partículas en el flujo del fluido supercrítico primario, corriente arriba del punto de contacto entre el fluido supercrítico primario y la solución o suspensión, para el propósito de reducir las fluctuaciones de presión en el medio de admisión de fluido y/o en una o más de las líneas de suministro usadas para suministrar fluidos al medio de admisión de fluido.