DE69932948T2

DE69932948T2 - Verfahren zur herstellung von teilchen unter verwendung eines superkritischen fluids

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Publication number: DE69932948T2
Application number: DE69932948T
Authority: DE
Inventors: Roy David MERRIFIED; Edmund Christopher Harlow VALDER; Peter John Harlow WARR; Robert GlaxoSmithKline Pharmaceut. Andrew Harlow SOUTER; Paulus Petrus AVONTUUR
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 1998-12-21
Filing date: 1999-12-21
Publication date: 2007-01-11
Anticipated expiration: 2019-12-22
Also published as: EP1169117B1; EP1169117B2; ATE306314T1; US6830714B1; CY1105172T1; DK1169117T4; JP4718011B2; EP1169117A1; ES2251250T3; DE69932948D1; JP2002532244A; WO2000037169A1; DK1169117T3; AU1876100A; GB9828204D0; ES2251250T5; DE69932948T3

Description

Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Materialien in einer teilchenförmigen Form und eine Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens. Insbesondere betrifft diese Erfindung ein solches Verfahren und eine solche Vorrichtung unter Verwendung einer Substanz in einem superkritischen fluiden Zustand.
Bestimmte verdichtbare Fluide, z.B. Gase, können als Lösungsverhinderungsmittel wirken. Ein „Lösungsverhinderungsmittel" ist eine Substanz, welche, wenn sie mit einem Lösungsmittel, wie einem organischen Lösungsmittel, gemischt wird, das Vermögen des Lösungsmittels zum Lösen von Gelöstem verringert. Folglich, wenn ein Lösungsverhinderungsmittel mit einer Lösung eines Gelösten in einem Lösungsmittel gemischt wird, kann die Löslichkeit des Gelösten derart verringert werden, dass das Gelöste aus der Lösung ausfällt. Zum Beispiel können einige verdichtete Gase als Lösungsverhinderungsmittel wirken, zum Beispiel Kohlendioxid bei Drucken von etwa ca. 30 bar. Jedoch tritt die lösungsverhindernde Wirkung von verdichtbaren Fluiden am stärksten auf, wenn das Fluid in einem superkritischen fluiden Zustand vorliegt.
Ein „superkritisches Fluid", wie es hier bezeichnet wird, ist ein Fluid, welches gleichzeitig bei oder über seinem kritischen Druck (Pc) und seiner kritischen Temperatur (Tc) vorliegt. Ein solches Fluid liegt unter derartigen Bedingungen vor, dass sein Molvolumen und Solvatisierungsvermögen durch Variieren der Temperatur und des Druckes des Fluids wesentlich verändert werden kann. Fluide, welche knapp unter ihrer wirklichen kritischen Temperatur und ihrem wirklichen kritischen Druck vorliegen, können auch solche Charakteristika zeigen und der Ausdruck „superkritisches Fluid" wie hier verwendet schließt auch solche Fluide ein.
Die Verwendung von superkritischen Fluiden bei der Herstellung von festen Materialien in einer teilchenförmigen Form wurde in einer sehr umfangreichen Weise dokumentiert, siehe zum Beispiel Tom J.W. und Debenedetti P.G. „Particle formation with supercritical fluids – A review" in J. Aerosol. Sci. 22(5), 555–584 (1991).
Eine Anzahl von Verfahren unter Verwendung von superkritischen Fluiden bei der Herstellung von Teilchen ist bekannt. Diese schließen das Verfahren einer schnellen Expansion einer superkritischen Lösung („RESS"), siehe zum Beispiel Tom J.W. und Debenedetti P.G. (vorstehend zitiert), das Gas-Lösungsverhinderungsmittel („GAS")-Verfahren, siehe zum Beispiel Gallagher P.M. et al., „Supercritical fluid science and technology", ACS Symp. Ser., 406, S. 334 (1989), und das Verfahren einer lösungsverbesserten Dispersion unter Verwendung von superkritischen Fluiden („SEDS"), siehe zum Beispiel Universität von Bradford GB 2,322,326 A , WO-A-9501221, WO-A-9600610, ein.
Momentane GAS-Verfahren, welche superkritische Fluide bei der Herstellung von Teilchen verwenden, isolieren Teilchen von Gelöstem durch Ausfällen aus einer Lösung unter Verwendung eines superkritischen Fluids wie Kohlendioxid als ein Lösungsverhinderungsmittel. Sie sind im Allgemeinen Chargenverfahren, bei welchen es schwierig ist, das Produkt von Gelöstem aus der Teilchenbildungskammer zu entfernen und bei welchen andere Nachteile bestehen. Feine Teilchen, welche aus einem schnellen Kristallisationsverfahren resultieren, können, während sie dem superkritischen Fluid bei diesen Verfahren lange ausgesetzt sind, Kristallwachstum unterliegen und während dem Cyclus des Druckablassens, welcher zum Ernten des Produkts erforderlich ist, können Veränderungen an dem Material stattfinden. Kleine, technisch gut geformte und kontrollierte Teilchen, wünschenswerterweise annähernd oder unter einem Mikron, sind unter Verwendung von bekannten superkritisches Fluid-GAS-Verfahren des Typs, auf welchen vorstehend Bezug genommen wird, schwierig zu erreichen. WO 97/31691 (Universität von Kansas) offenbart ein Verfahren zur Teilchenfällung und -beschichtung unter Verwendung eines superkritisches Fluid-GAS-Verfahrens.
Verfahren wie RESS bauen auf Sättigungskammern, um ein Material vor der Teilchenbildung zu lösen. Dies sind halbkontinuierliche Verfahren, welche einige Stunden dauern können, und es bestehen wieder Nachteile. Wenn die Sättigung erschöpft ist, kann die resultierende Lösung in der Konzentration variieren. Zusätzlich kann das Material in der Sättigung bei fortgeschrittenen Zeiten, erhöhten Temperaturen und erhöhten Drucken, welche mit einbezogen sind, einem Abbau oder einer Veränderung der physikalischen Form ausgesetzt sein.
Bei dem/der SEDS-Verfahren und -Vorrichtung lässt man ein Gemisch eines superkritischen Fluids und eines Lösungsmittels in einem stromabwärts liegenden Teilchenbildungsbehälter, welcher mit einer Gegendruckregulierungsvorrichtung bereitgestellt wird, expandieren. Das SEDS-Verfahren bezieht eine komplexe Düsenstruktur und eine Gegendruckregulierungsvorrichtung ein.
Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein alternatives, verbessertes Verfahren zur Herstellung von Teilchen unter Verwendung von superkritischen Fluiden bereit zu stellen, welches wenigstens teilweise die Probleme dieser Verfahren des Standes der Technik löst. Andere Aufgaben und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden aus der folgenden Beschreibung offensichtlich.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß dieser Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus einem Material gemäß Anspruch 1 bereitgestellt.
Eine Vorrichtung, welche zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignet ist, kann umfassen:
eine Vorrichtung zum miteinander in Kontakt bringen eines Stroms einer Dispersion des Materials in einem Lösungsmittel und eines Stroms einer verdichtbaren fluiden lösungverhindernden Substanz, so dass die Ströme sich unter Bildung eines Gemisches unter derartigen Bedingungen vereinigen, dass sich die Substanz in einem verdichteten Zustand befindet,
eine Leitung, die von dem Bereich, in dem die Ströme in Kontakt kommen, stromabwärts zu einer Öffnung verläuft, welche das Gemisch entlang fließen kann,
eine Vorrichtung, um den Druck und die Temperatur des Gemisches in der Leitung derart zu veranlassen, dass die Substanz zumindest über einen Teil entlang der Leitung in einem verdichteten Zustand bleibt,
einen Bereich, welcher stromabwärts mit der Öffnung in Wechselwirkung steht, wobei in diesem Bereich die Druck- und Temperaturbedingungen derart sind, dass sich die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz ausdehnt und das Material als ein Feststoff gewonnen wird.
In einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform liegt die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz in einem superkritischen fluiden Zustand vor und wenn sich die Substanz ausdehnt, expandiert die Substanz und geht in einen gasförmigen Zustand über und das Material wird als ein Feststoff gewonnen.
Der Ausdruck „Öffnung" wie hier verwendet schließt Auslass, Durchlass oder Loch, welche einen begrenzten Strom ermöglichen, z.B. einen Teil der Leitung, welcher enger ist als ein stromaufwärts liegender Teil der Leitung, oder ein Ventil, ein.
Der Ausdruck „verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz" wie hier verwendet schließt ein Fluid ein, dessen Dichte durch Veränderungen beim Druck variiert werden kann, was in einer Veränderung des Vermögens der Substanz, Material von Interesse zu lösen, resultiert. Typischerweise zeigt ein solches Fluid ein geringeres Vermögen, das Material zu lösen als das Lösungsmittel.
Bevorzugt wird bei dem Verfahren und einer Vorrichtung dieser bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform das Gemisch veranlasst, durch die Öffnung in einen stromabwärts liegenden Bereich zu fließen, in welchem die Druck- und Temperaturbedingungen derart sind, dass die superkritische fluide Substanz in einen gasförmigen Zustand übergeht und das Material in einem teilchenförmigen Zustand isoliert wird.
Der Ausdruck „Dispersion" wie hier verwendet schließt wahre Lösungen ein, bei welchen das Material als ein Gelöstes in dem Lösungsmittel in Lösung ist, und auch Suspensionen, bei welchen feste Teilchen oder flüssige Tropfen des Materials (z.B. wenn die Temperatur der Dispersion über dem Schmelzpunkt des Materials liegt) in dem Lösungsmittel suspendiert sind, und welche einiges gelöstes Material enthalten können. Abgeleitete Begriffe wie „dispergiert" werden entsprechend verstanden.
Eine Teilchenbildung kann bei dem Verfahren und der Vorrichtung an jedwedem Punkt nach dem Mischen der Ströme stattfinden. Zum Beispiel kann in dem Gemisch das Material in dem Lösungsmittel und/oder Gemisch gelöst werden und eine Teilchenbildung kann über ein Verfahren vom RESS-Typ stattfinden. Zusätzlich oder alternativ kann das Material in dem Lösungsmittel gelöst werden und eine Teilchenbildung kann über ein Verfahren vom GAS-Typ stattfinden, bei welchem das Material aus der Lösung kommt aufgrund der lösungsverhindernden Wirkung der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz, insbesondere wenn diese die bevorzugte superkritische fluide Substanz ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vollständig kontinuierlich ablaufen und überwindet zumindest teilweise die Probleme von Verfahren des Standes der Technik unter Verwendung von superkritischen Fluiden bei der Herstellung von vorstehend herausgestellten Teilchen. Es besteht kein Bedarf für eine Sättigungskammer und die Verweilzeit des Materials in einem superkritischen Fluid kann minimiert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders zur Verwendung mit Materialien geeignet, welche pharmazeutische Materialien, z.B. Arzneistoffmaterialien, sind. Zum Beispiel ist das Verfahren zur Verarbeitung von solchen Materialien geeignet, wo Teilchen von definierter Form zur Verarbeitung zu oralen Dosierungsformen, z.B. Tabletten, Pillen, usw., oder für teilchenförmige Inhalation erforderlich sind.
Geeignete Substanzen, welche als die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz verwendet werden können, schließen Stickstoff, Ethan, Ethylen, Kohlendioxid, Stickstoff(I)-oxid, Schwefelhexafluorid, Xenon und Halogenkohlenstoffe wie Trifluormethan und Chlorfluormethane z.B. Chlortrifluormethan ein. Jedoch ist Kohlendioxid bevorzugt, unter anderem deshalb, weil es billig, nicht entflammbar, nicht toxisch und unschädlich für die Umwelt (obwohl es vermutlich ein „Treibhaus"-Gas ist) ist und es ist im vorliegenden Verfahren bevorzugt. Zum Beispiel kann Kohlendioxid bei einem Druck von über ca. 30 bar, z.B. 40 bar oder höher verwendet werden. Die Substanz kann recycelt werden, so dass die Umweltverschmutzung minimiert werden kann.
Geeignete Substanzen, welche als die superkritische fluide Substanz verwendet werden können, sind jene, welche dem Fachmann im Allgemeinen bekannt sind, z.B. Ethan, Ethylen, Kohlendioxid, Stickstoff(I)-oxid, Schwefelhexafluorid, Xenon und Halogenkohlenstoffe wie Trifluormethan und Chlorfluormethane z.B. Chlortrifluormethan, wie vorstehend aufgelistet. Superkritisches fluides Wasser kann auch bei einigen Verwendungen verwendet werden. Jedoch ist Kohlendioxid wieder bevorzugt. Die superkritische fluide Substanz kann gegebenenfalls einen oder mehrere Modifikator(en) einschließen, welche(r) die intrinsischen Eigenschaften des superkritischen Fluids bei oder etwa dem kritischen Punkt verändern kann/können. Geeignete Modifikatoren sind auf dem Fachgebiet bekannt und schließen zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol und Aceton ein, welche wenn vorhanden bis zu 20% der superkritischen fluiden Substanz ausmachen können.
Geeignete Bedingungen von Temperatur und Druck zum Erreichen eines superkritischen Zustandes für solche Materialien sind aus der Literatur bekannt, zum Beispiel im Falle von Kohlendioxid aus Chemical Engineers Handbook von Perry. Typischerweise liegen der Druck und die Temperatur der superkritischen fluiden Substanz wahrscheinlich im Bereich von 1,01 Tc bis 4,0 Tc und 1,01 Pc bis 7,0 Pc. Zum Beispiel hat Kohlendioxid eine Tc von 31°C und einen Pc von 74 bar und geeignete Bedingungen von Temperatur und Druck zur Erzeugung eines superkritischen fluiden Zustandes sind 35 bis 250°C und ein Druck von 40 bis 300 bar, bevorzugt 40 bis 80°C und 50 bis 120 bar, typischerweise ca. 70°C und ca. 80 bar.
Es kann wünschenswert sein, eine Arbeitstemperatur in der Leitung und den Einlässen zu verwenden, welche unter dem Schmelzpunkt des Materials liegt und welche zum Beispiel unter der Tc der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz sein kann. Es kann auch wünschenswert sein, niedrigere Temperaturen zur Erhöhung der Dichte einer superkritischen fluiden Substanz zu verwenden. Die Verwendung eines hohen Druckes, um sicher zu stellen, dass sich die Substanz im superkritischen fluiden Zustand befindet, kann auch wünschenswert sein.
Geeignete Lösungsmittel, insbesondere zum Lösen des Materials, schließen organische Lösungsmittel wie C_1-5-Alkyl-C_1-5-alkanoatester wie Ethylacetat, C_1-5-Alkohole wie Methanol und Di-C_1-5-Alkylketone wie Aceton, Wasser und Gemische davon, wie ein Alkohol-Keton-Gemisch wie ein Methanol-Aceton-Gemisch, ein. Andere Lösungsmittel, z.B. wie sie in bekannten GAS-Verfahren verwendet werden, wie halogenierte organische Lösungsmittel können auch verwendet werden. Das Lösungsmittel kann als ein Zwei-Phasen-System (Flüssigkeit und Dampf) eingebracht werden.
Geeignete Lösungskonzentrationen für die Dispersion, z.B. eine Lösung, des Materials können experimentell bestimmt werden, z.B. 1 bis 1000 g pro 1, z.B. 80 bis 200 g pro 1, typischerweise ca. 100 g pro 1. Typischerweise kann das Lösungsmittel mit dem Material gesättigt oder nahezu gesättigt sein, aber das erfindungsgemäße Verfahren kann auch mit nicht gesättigten und verdünnten Lösungen verwendet werden. Geeignete Konzentrationen des Materials in der Dispersion und dem Gemisch, z.B. Lösungskonzentrationen, können experimentell bestimmt werden. Die Gegenwart von Lösungsmittel(n) in einem superkritischen Fluid wird das Lösungsmittelvermögen der superkritischen Substanz verändern. Gemische von Lösungsmitteln haben den Vorteil, dass, wenn die Löslichkeit des Materials in einer Komponente eines solchen Gemisches niedriger ist als in einer anderen Komponente, der Sättigungsgrad einer Lösung des Materials in einem solchen Gemisch von Lösungsmitteln verändert werden kann ohne die Gesamtkonzentration zu verändern, für welche es aufgrund von Verarbeitung oder anderen Erwägungen wünschenswert sein kann, dass sie nicht verändert wird. Ein Methanol-Aceton-Gemisch ist bevorzugt, da sowohl Aceton als auch Methanol mit superkritischem Kohlendioxid mischbar sind.
Zum Beispiel kann in einer bevorzugten erfindungsgemäßen Ausführungsform des Verfahrens und in der Vorrichtung, mit welcher es durchgeführt werden kann, ein „T"- oder „Y"-Rohrsystem verwendet werden, um die Dispersion des Materials und die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz, z.B. die superkritische fluide Substanz, miteinander in Kontakt zu bringen und um die Leitung bereit zu stellen. Zum Beispiel kann das Material dispergiert werden, z.B. gelöst als ein Gelöstes in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt in einem organischen Lösungsmittel wie vorstehend beschrieben, und die Lösung kann in ein Glied (der hier verwendete Ausdruck „Glied" betrifft jedweden der vertikalen Rohransätze oder der Seitenarme einer „T"- oder „Y"-Figur) eines T- oder Y-Rohrs in einem Temperatur geregelten Ofen dosiert werden. In ein anderes Glied des Temperatur geregelten T- oder Y-Rohrs wird die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz dosiert, bevorzugt in einem superkritischen fluiden Zustand, wie verdichtbares, bevorzugt superkritisches, Kohlendioxid. In einer solchen Anordnung umfasst das dritte Glied des T- oder Y-Rohrsystems die Leitung. Der Übergang der Glieder kann ein einfacher „T"- oder „Y"-Übergang oder eine Mischkammer sein, z.B. kann eine Vergrößerung des Rohres an dem Übergang bereitgestellt werden.
Mindestens im dritten Glied und am Übergang der Glieder werden die Temperatur und der Druck derart aufrechterhalten, dass die Substanz in einem verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Zustand vorliegt; in der bevorzugten Form des Verfahrens in einem superkritischen Zustand. Bevorzugt bleibt die Substanz in einem superkritischen fluiden Zustand über die gesamte Länge der Leitung, z.B. von dem Übergang der Glieder bis zur Öffnung. Zum Beispiel im Falle des bevorzugten Kohlendioxids sind die vorstehend erwähnten typischen ca. 70°C und ca. 80 bar repräsentativ für geeignete Temperatur- und Druckbedingungen, um einen superkritischen fluiden Zustand zu erreichen.
Geeignete Strömungsgeschwindigkeitsverhältnisse der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz, z.B. superkritische fluide Substanz : Dispersion können experimentell bestimmt werden. Ein Verhältnis von superkritischer fluider Substanz : Dispersion, z.B. Lösung, von 50 oder weniger : 1 ist bevorzugt, zum Beispiel im Bereich von 50 : 1 bis 10 : 1, zum Beispiel typischerweise etwa 30 : 1 bis 15 : 1. Am Übergang der Glieder des T- oder Y-Rohrs treffen die zwei Ströme aufeinander und ein Mischen beginnt. Ein Mischen kann auch stattfinden und/oder sich fortsetzen, wie die Lösung und die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz entlang dem dritten Glied des T- oder Y-Rohrsystems fließen.
In dieser Ausführungsform des Verfahrens und der Vorrichtung kann die Öffnung am stromabwärts liegenden Ende der Leitung bereitgestellt werden; zum Beispiel, wenn die Leitung ein Glied des vorstehend erwähnten T- oder Y-Rohrs umfasst, kann die Öffnung am Ende des Gliedes entfernt vom Übergang der Glieder vorhanden sein.
Einbringung von Additiven und Modifikatoren
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens können ein oder mehrere Additiv(e) und/oder Modifikator(en) in das Gemisch aus dem Material, dem Lösungsmittel und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz eingebracht werden und für diesen Zweck kann die Vorrichtung mit Einbringungsvorrichtungen zur Einbringung eines/von solchen Additiv(s/en) und/oder Modifikator(s/en) bereitgestellt werden. Ein oder mehrere solche Additive können Flüssigkeiten oder Feststoffe oder Gemische davon sein. Zum Beispiel kann das Additiv, insbesondere ein festes Additiv, als eine Dispersion (wie vorstehend definiert) in ein geeignetes Trägermedium, typischerweise in eine Flüssigkeit oder ein Gas, eingebracht werden. Wenn ein oder mehrere solche(s) Additiv(e) ein Feststoff oder eine Flüssigkeit ist/sind, kann die Wirkung der Einbringung des Additivs eine Coformulierung des Materials und des Additivs sein und das Produkt dieser Ausführungsform des Verfahrens kann ein Gemisch des Gelösten und des Additivs sein. Die Menge und Anteile des Additivs relativ zu dem Material können vorteilhafterweise genau dosiert werden.
Ein oder mehrere solche Additive können bei unterschiedlichen Punkten in das erfindungsgemäße Verfahren und die Vorrichtung, in welcher es durchgeführt wird, eingebracht werden.
Zum Beispiel kann das Additiv, z.B. ein festes Additiv, als eine Dispersion (wie vorstehend definiert) in einem geeigneten Trägermedium in den Zufuhrstrom der Dispersion aus dem Material und/oder der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz eingebracht werden und die Vorrichtung kann mit geeigneten Einbringungsvorrichtungen für diesen Zweck bereitgestellt werden. Zusätzlich oder alternativ kann das Additiv, einschließlich seines Trägermediums wenn verwendet, mit einem oder beiden der Zufuhrströme zum Beispiel durch Lösen oder Suspendieren des Additivs in der Dispersion des Materials vor dessen Zufuhr gemischt werden.
Zusätzlich oder alternativ kann/können das eine oder mehrere Additiv(e) getrennt in den Bereich eingebracht werden, in dem sich die Ströme mischen, und die Vorrichtung kann mit geeigneten Zufuhrvorrichtungen für diesem Zweck bereitgestellt werden.
Zusätzlich oder alternativ kann ein solches Additiv, z.B. ein festes Additiv zusammen mit seinem Trägermedium wenn verwendet, in das Gemisch aus der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz in dem Bereich eingebracht werden, in dem die Ströme der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz über geeignete Einbringungsvorrichtungen in der Vorrichtung miteinander in Kontakt kommen. Zum Beispiel kann die Einbringungsvorrichtung für das Additiv in dem Bereich, in dem die Ströme der Lösung und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz miteinander in Kontakt kommen, eine „X"-Rohranordnung umfassen, wobei die jeweiligen Ströme der Dispersion des Materials und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz zum Beispiel über zwei einzelne Glieder der „X"-Rohranordnung eingebracht werden, wobei das Additiv, einschließlich seines Trägermediums wenn verwendet, in den Strom über ein drittes Glied des „X"-Rohrs eingebracht werden kann und das vierte Glied des „X"-Rohrsystems die Leitung umfassen kann. Bei dieser Anordnung kann die Öffnung am Ende des vierten Gliedes entfernt vom Übergang der Glieder vorhanden sein.
Zusätzlich oder alternativ kann/können ein solche(s) Additiv(e), einschließlich seines/ihres Trägermediums wenn verwendet, in das Gemisch aus der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz in der Leitung zwischen dem Bereich, in dem die Lösung und die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz aufeinandertreffen, und der Öffnung über eine geeignete Einbringungsvorrichtung in der Vorrichtung, welche zum Einführen des Additivs in der Leitung lokalisiert ist, eingebracht werden. Zum Beispiel kann die Einbringungsvorrichtung für das Additiv und sein Trägermedium, wenn verwendet, in der Leitung eine weitere „T"- oder „Y"-Rohranordnung umfassen, welche stromabwärts liegend von dem Punkt lokalisiert ist, in dem die Dispersion und die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz aufeinandertreffen. Zum Beispiel kann die Leitung zwei Glieder eines solchen „T"- oder „Y"-Rohrs umfassen, welche entlang das Gemisch aus der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz fließt, und das Additiv und jedweder fluide Träger wenn verwendet kann in den Strom über das dritte Glied des „T"- oder „Y"-Rohrs eingebracht werden.
Das Additiv, einschließlich seines Trägermediums wenn verwendet, kann in das Gemisch an dem Punkt unterhalb dem Teil des Verfahrens und der Vorrichtung eingebracht werden, in dem sich die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz ausdehnt, z.B. in dem eine superkritische fluide Substanz in einen gasförmigen Zustand übergeht und sich das Material als ein Feststoff abtrennt.
Ein solches Additiv kann ein Exzipient, wie es in der pharmazeutischen Technologie verstanden wird, sein. Ein Exzipient kann zum Beispiel ein Trägermaterial, einen Füllstoff oder ein Matrix bildendes Material wie inerte anorganische Materialien wie Kieselsäure, Cellulose und Cellulose-Derivate wie Hydroxypropylmethylcellulose, Polysaccharide wie Zucker, z.B. Mannitol, oberflächenaktive Mittel (einige oberflächenaktive Mittel sind Flüssigkeiten) und andere oberflächen-modifizierende Mittel wie Natriumlaurylsulfat umfassen. Ein Exzipient kann auch ein Beschichtungsmaterial umfassen, welches Teilchen des Materials überzieht. Wenn die Dispersion zum Beispiel feste Teilchen des Materials enthält, können diese mit einem gelösten Exzipienten überzogen werden, wie dieser aus der Lösung kommt, z.B. über Expansion des Gemisches im stromabwärts liegenden Bereich.
Das Trägermedium kann zum Beispiel ein Lösungsmittel oder eine Suspensionssubstanz, wie eine organische Flüssigkeit, sein. Das Trägermedium kann ein wässriges Fluid zum Beispiel Wasser selbst oder Wasser als ein Gemisch mit einer organischen Flüssigkeit sein. Ein solches wässriges Fluid kann die vorteilhafte Wirkung einer Stimulierung der Bildung von Teilchen des Lösungsmittelmaterials aus dem Gemisch mit Hilfe einer lösungsverhindernden Wirkung aufweisen und kann zum Beispiel ein gutes Lösungsmittel für einen gelösten Exzipienten sein.
Wenn ein fluides Trägermedium verwendet wird, kann die Zusammensetzung aus dem Gemisch des Trägers und dem Additiv experimentell bestimmt werden, so dass jedwede besondere Anforderung erfüllt wird, zum Beispiel die Bereitstellung eines gewünschten Anteils des Exzipienten im Gemisch mit dem Gelösten. Der Anteil des Materials in Bezug auf den Exzipienten kann über große Bereiche abhängig von der Natur des Materials und des Exzipienten variieren, zum Beispiel kann nur ein kleiner Anteil eines grenzflächenaktiven Mittels benötigt werden, aber ein Matrix bildender Exzipient kann die Masse einer Coformulierung mit einem Material umfassen. Im Falle von Plazeboformulierungen kann das Produkt zu 100% Exzipienten wie einen Füllstoff oder einen Matrix bildenden Exzipienten aufweisen. Zum Beispiel kann der Exzipient in einem Verhältnis von Exzipient : Material von 0,01 bis 100 : 1 eingebracht werden. Die Konzentration an Additiv, z.B. an Exzipient in jedwedem Trägermedium, kann experimentell bestimmt werden, so dass sie für besondere Zwecke geeignet ist.
Modifikatoren, welche Flüssigkeiten oder Gase sind, können zur Einstellung des Lösungsmittelvermögens des Lösungsmittels, der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz oder des Gemisches davon verwendet werden und können zusätzlich oder alternativ an den vorstehend erwähnten Punkten in das Verfahren und die Vorrichtung eingebracht werden, in denen Additive eingebracht werden können. Wie vorstehend erwähnt, schließen geeignete Modifikatoren Methanol, Ethanol, Isopropanol und Aceton ein.
Man nimmt an, dass das vorstehend beschriebene Verfahren und die Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens, wobei ein Gemisch aus einem Material und dem Additiv durch Einbringen des Additivs, typischerweise als eine Suspension oder Lösung in einem fluiden Trägermedium, in einen Strom hergestellt wird, welcher das Material und eine verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz, insbesondere eine superkritische fluide Substanz, typischerweise in der Gegenwart eines Lösungsmittels für das Material, unter Bedingungen umfasst, bei welchen die Substanz in einem verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden, z.B. superkritischen fluiden, Zustand vorliegt und dann veranlasst wird, dass der gemischte Strom in einen stromabwärts liegenden Bereich fließt, wo sich die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz ausdehnt, neu sind und eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform darstellen.
Druck- und Temperaturregelung
Der Druck und die Temperatur des Gemisches der Komponenten in dem erfindungsgemäßen Verfahren können durch verschiedene Techniken in dem Verfahren und der Vorrichtung der Erfindung geregelt werden.
Bei einer Technik werden der Druck und die Temperatur des Gemisches, ob ein Additiv eingebracht ist oder nicht, in der Leitung mit Hilfe der Abmessungen der Leitung derart beibehalten, dass ein Gegendruck in einem Teil oder der gesamten Leitung zwischen dem Bereich, in dem die Ströme aufeinandertreffen, und der Öffnung erzeugt wird. Die Länge einer solchen Leitung sollte derart sein, dass die Verweilzeit des Gemisches in der Leitung derart ist, dass die Teilchenbildung in der Leitung stattfindet. Zum Beispiel kann die Leitung ein Rohr mit einer wesentlich größeren Länge als seine Bohrung sein.
Zum Beispiel können Leitungslängen von 0,1 cm bis 5000 cm, bevorzugt von 1 bis 100 cm, mit Innenbohrungen von 0,01 bis 1 mm unter Verwendung der vorstehend hier in Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren erwähnten Strömungsbedingungen zum Beibehalten eines solchen Gegendrucks geeignet sein, aber andere geeignete Abmessungen, z.B. bei einer Maßstabsvergrößerung des Verfahrens in den Herstellungsmaßstab, können experimentell bestimmt werden. Solche Abmessungen können natürlich maßstäblich vergrößert werden oder es können mehrere solche Leitungen parallel verwendet werden, um ein Verfahren im Industriemaßstab bereit zu stellen.
Bei einer anderen Technik kann ein unter Druck stehendes Gas in den Strom des Gemisches zwischen dem Bereich, in dem die Ströme aufeinandertreffen, und der Öffnung, d.h. in die Leitung, eingebracht werden, und die Vorrichtung kann mit einer geeigneten Einbringungsvorrichtung für unter Druck stehendes Gas bereitgestellt werden, um dies durchzuführen. Bei dieser Technik kann die Leitung wieder ein Rohr mit einer wesentlich größeren Länge als seine Bohrung sein. Die Einbringung des unter Druck stehenden Gases kann unterstützend sein, dass der Druck und die Temperatur des Gemisches in der Leitung derart sind, dass die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz in einem superkritischen fluiden Zustand bleibt, wobei der Bedarf für eine Gegendruckregelungseinrichtung vermieden wird, welche dazu neigen kann, blockiert zu werden, was die Verwendung einer mechanisch vereinfachten Vorrichtung ermöglicht. Zusätzlich kann das unter Druck stehende Gas unterstützend sein, die Leitung und/oder die Öffnung frei von Blockaden zu halten und es kann unterstützend sein, das Lösungsmittel von den gebildeten Teilchen abzuziehen.
Wie vorstehend erwähnt kann der Druck des eingebrachten unter Druck stehenden Gases einen Gegendruck und eine Temperatur in diesem Teil der Leitung erzeugen, um die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz in einem superkritischen Zustand beizubehalten, insbesondere zwischen dem Punkt, in dem sich die Ströme vereinigen, und dem Punkt, in dem das unter Druck stehende Gas eingebracht wird.
Die Einbringungsvorrichtung für das unter Druck stehende Gas kann eine Vorrichtung zur direkten Einbringung des unter Druck stehenden Gases in die Leitung umfassen. Dies kann zum Beispiel einen Seiteneinlass in die Leitung, durch welchen das unter Druck stehende Gas in die Leitung eingebracht werden kann, umfassen.
Zum Beispiel kann die Leitung selbst in der Form eines „T"- oder „Y"-Rohrs sein, wobei die Leitung zwei Glieder des T- oder Y-Rohrs umfasst und der Seiteneinlass das dritte Glied des T- oder Y-Rohrsystems umfasst. Der Einlass kann irgendwo zwischen dem Punkt, in dem die Ströme der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz wie ein superkritisches Fluid aufeinandertreffen, und der Öffnung, z.B. irgendwo entlang der Länge der Leitung, positioniert sein, aber es kann bevorzugt sein, den Seiteneinlass nahe der Öffnung zu positionieren, z.B. innerhalb 30% des Abstandes von der Öffnung zu dem Punkt, wo die Ströme aufeinandertreffen oder in dem das Additiv eingebracht wird. Durch Einbringen des unter Druck stehenden Gases an dieser Position oberhalb der Öffnung ist es möglich, sicher zu stellen, dass das unter Druck stehende Gas einen Gegendruck oberhalb der Öffnung erzeugt, wobei es ermöglicht wird, dass das Gemisch in der Leitung oberhalb des Punktes, in dem das unter Druck stehende Gas eingebracht wird, bei einem geeigneten Druck vorliegt, zum Beispiel derart, dass die Substanz in einem superkritischen fluiden Zustand vorliegt. Es ist bevorzugt, das unter Druck stehende Gas unterhalb des Punktes in der Leitung, in dem die Teilchenbildung stattfindet, einzubringen, um so zum Beispiel sicher zu stellen, dass die Teilchenbildung in einer superkritischen fluiden Umgebung stattfindet. Dieser Punkt kann experimentell bestimmt werden.
Jedwedes unter Druck stehende Gas kann verwendet werden, welches unter praktischen Gesichtspunkten relativ zum Material, zum Lösungsmittel, zu der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz und zu den Additiven, wenn verwendet, inert ist. Zum Beispiel schließen geeignete Gase Stickstoff, Luft oder Kohlendioxid ein. Typischerweise kann das eingebrachte Gas bei einem Druck von zum Beispiel 50 bis 100 bar, zum Beispiel ca. 100 bar, vorliegen. Das unter Druck stehende Gas kann auf eine geeignete Temperatur vorgewärmt werden, z.B. auf im Wesentlichen die gleiche Temperatur wie sie das Gemisch in der Leitung vor der Einbringung in die gemischten Ströme aufweist, um die Wahrscheinlichkeit einer Kühlung des gemischten Stroms zu verringern.
Bei einer anderen Regelungstechnik, wobei das fluide Gemisch der gebildeten Komponenten in jedweder Stufe des vorstehend beschriebenen Verfahrens entlang der Leitung in der Richtung von einem stromaufwärts vorhandenen hohen Druck zu einem stromabwärts vorhandenen niedrigen Druck fließt, ist der Strom des Gemisches in der Leitung zwischen einer stromaufwärts liegenden Hochdruckzone und einer stromabwärts liegenden Niederdruckzone begrenzt und ein Strömungsregelungsfluid wird oberhalb der Begrenzung in die Leitung eingebracht, wobei der Druck des Strömungsregelungsfluids gleich oder größer als der Druck des strömenden Fluids oberhalb der Begrenzung ist.
Geeigneterweise kann die Vorrichtung eine Begrenzung in der Leitung einschließen und kann für eine Einbringung eines solchen Strömungsregelungsfluids in die Leitung auf der stromaufwärts liegenden Seite der Begrenzung bereitgestellt werden.
Diese Technik bei dem Verfahren und der Vorrichtung kann eine Regelung des Druckes in dem strömenden Fluid entweder unterhalb oder oberhalb der Begrenzung zwischen zwei Zonen bei unterschiedlichen Drucken ermöglichen. Diese Art der Regelung kann weniger empfindlich für Verschmutzung sein und kann ein Mittel zur Verhinderung von Kondensation oder Verfestigung eines expandierenden strömenden Fluids bereitstellen.
Die Begrenzung kann jedwede Verengung der Leitung sein, zum Beispiel kann die Begrenzung eine Öffnung oder ein Ventil oder ein Stück der Leitung sein, welches enger ist als ein stromaufwärts liegendes Stück der Leitung. Damit die Strömungsgeschwindigkeit regulierbar ist, sollte die Querschnittsfläche der Leitung an der Begrenzung gleich oder größer sein, als beim maximalen Strom des strömenden Fluids zwischen den Teilen der Leitung oberhalb und unterhalb der Begrenzung für den gegebenen Druckunterschied zwischen diesen Teilen erforderlich ist.
Die Begrenzung kann an jedweder Position in der Leitung platziert sein, zum Beispiel an einem Punkt entlang der Leitung, entlang welcher das Fluidgemisch fließt, oder an einem Punkt, in dem die Leitung und ein Expansionsbehälter aneinanderstoßen. Zum Beispiel kann die Öffnung oberhalb, geeigneterweise direkt oberhalb der Öffnung bei dem Verfahren und Vorrichtung der Erfindung lokalisiert sein, z.B. an dem Punkt, in dem die Öffnung und der stromabwärts liegende Bereich aneinanderstoßen. Durch diese Vorrichtung kann der Druck oberhalb der Öffnung und der Strom durch die Öffnung geregelt werden.
Das Verhältnis zwischen der Strömungsgeschwindigkeit, welche geregelt wird, der Strömungsgeschwindigkeit des Regelungsfluids und der Querschnittsfläche der Begrenzung kann unter Verwendung von technischen Berechnungen bestimmt werden.
Das Strömungsregelungsfluid kann auch ein Gas oder eine Flüssigkeit sein. Das Strömungsregelungsfluid kann zum Beispiel die gleiche Substanz wie die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz sein. Das Strömungsregelungsfluid kann zum Beispiel das vorstehend erwähnte unter Druck stehende Gas umfassen und die Einbringung dieses unter Druck stehenden Gases kann zur Regelung des Systems verwendet werden.
Das Strömungsregelungsfluid wird in den Strom des strömenden Fluids oberhalb der Begrenzung eingebracht und kann zum Beispiel in die Leitung mit Hilfe von einem oder mehreren Seiteneinlässen eingebracht werden. Das Strömungsregelungsfluid kann direkt, oder in einem kleinen Abstand, oberhalb der Begrenzung eingebracht werden.
Der Druck des Strömungsregelungsfluids vor dem Mischen mit dem Gemisch der Komponenten in der Leitung sollte mindestens gleich dem maximalen Druck des strömenden Fluids direkt oberhalb der Begrenzung sein, um sicher zu stellen, dass das Strömungsregelungsfluid in das strömende Fluid fließt und dass zum Beispiel das strömende Fluid nicht unerwünschterweise in einen Seiteneinlass eintritt. Durch Variieren der Strömungsgeschwindigkeit des Strömungsregelungsfluids kann der Druck oberhalb der Begrenzung unabhängig von der Strömungsgeschwindigkeit des strömenden Fluids geregelt werden. Zum Beispiel wenn die Strömungsgeschwindigkeit des Strömungsregelungsfluids null ist, kann die Strömungsgeschwindigkeit des strömenden Fluids maximal sein.
Wenn die Strömungsgeschwindigkeit des Strömungsregelungsfluids am höchsten ist, ist die Strömungsgeschwindigkeit des strömenden Fluids nahe null und hängt vom Druck des Strömungsregelungsfluids vor dem Mischen ab. In einer solchen Situation kann die Begrenzung dem Strom des Strömungsregelungsfluids entgegenstehen und dabei einen Gegendruck oberhalb der Begrenzung erzeugen, um den Strom des strömenden Fluids zurückzuhalten. Wenn der Druck des Strömungsregelungsfluids über dem Druck des strömenden Fluids oberhalb der Begrenzung liegt, wird das Strömungsregelungsfluid als eine Druckschleuse zwischen einer Hochdruckzone oberhalb der Begrenzung und einer Niederdruckzone unterhalb der Begrenzung wirken. Wenn der Druck des Strömungsregelungsfluids gleich dem Druck in der Zone oberhalb der Begrenzung ist, findet keine Strömung des strömenden Fluids statt. Vorteilhafterweise jedoch ist eine solche Anordnung in der Lage einen Druckausgleich der Hochdruckzone herbeizuführen. Wenn der Druck des Strömungsregelungsfluids etwas unter dem Druck in der Zone oberhalb der Begrenzung des Strömungsregelungsfluids liegt, findet eine Entlüftungsströmung des strömenden Fluids von der Hochdruckzone zur Niederdruckzone statt.
Eine Diffusionsströmung kann von der Hochdruckzone zur Niederdruckzone stattfinden. Die Vorrichtung und das erfindungsgemäße Verfahren können so angeordnet werden, dass eine Diffusionsströmung minimiert wird.
Der Druck und die Strömungsgeschwindigkeiten des jeweiligen strömenden Fluids und des Strömungsregelungsfluids können unter Verwendung von auf dem Fachgebiet der Strömungsregelung herkömmlicher Ausrüstung, z.B. Druck- und Strömungssensoren, Ventilen usw., geregelt werden. Zur Regelung des Druckes eines strömenden Fluids in einer Hochdruckzone oberhalb der Begrenzung kann unabhängig von der Strömungsgeschwindigkeit des Fluids zum Beispiel der folgende Regelungsmechanismus verwendet werden.
Ein Drucksensor kann in der Hochdruckzone oberhalb des Punktes, in dem das Strömungsregelungsfluid in das strömende Fluid eingebracht wird, platziert werden. Das Signal dieses Sensors wird zur Regelung der Strömungsgeschwindigkeit des Strömungsregelungsfluids verwendet, z.B. unter Verwendung von Regelungssystemen, welche für den Fachmann offensichtlich sind. Verschiedene Typen von Regelungssystemen können zur Regelung der Strömungsgeschwindigkeit des Strömungsregelungsfluids verwendet werden, wie ein betätigtes Ventil oder eine regelbare Pumpe. Alternative Regelungssysteme werden für den Fachmann offensichtlich sein.
Nachteilige Kondensation oder Verfestigung des strömenden Fluidstroms kann wegen der Kühlwirkung der Expansion stattfinden. Folglich kann es notwendig sein, um eine Kondensation oder Verfestigung zu verhindern, dass Wärme auf ein expandierendes Fluid übertragen wird. Direktes Mischen des expandierenden Fluids mit einem Wärmetransportmittel ist der schnellste Weg, um dies zu erreichen. Zum Beispiel kann beim erfindungsgemäßen Verfahren ein Wärmetransportfluid in das entlang der Leitung fließende Gemisch eingebracht werden. In der vorliegenden Erfindung kann das Strömungsregelungsfluid selbst ein Wärmetransportmittel sein und seine Temperatur kann gewählt oder geregelt werden, um eine Kondensation oder Verfestigung zu verhindern. Wenn Kohlendioxid bei 70°C und 150 bar adiabatisch expandiert, dann wird als ein Beispiel flüssiges Kohlendioxid oder Trockeneis bei Drucken unter 73 bar gebildet. Durch Zugabe von überschüssigem Stickstoff, Luft oder Kohlendioxid einer Temperatur von deutlich über 70°C ist eine Expansion auf Atmosphärendruck ohne die Bildung von Trockeneis möglich.
Zum Beispiel kann das Strömungsregelungsfluid vor der Einbringung in die Strömung des strömenden Fluids vorgewärmt werden. Eine geeignete Temperatur, auf welche das Strömungsregelungsfluid vorgewärmt werden kann, kann durch Beobachten des strömenden Fluids, z.B. des Vorhandenseins von Kondensation oder Verfestigung, unterhalb der Begrenzung bestimmt werden.
Die vorstehenden Regelungstechniken können zusammen oder getrennt verwendet werden.
Solche Parameter des erfindungsgemäßen Verfahrens und der Vorrichtung, in welcher es durchgeführt wird, wie die Zufuhrstrombedingungen der Dispersion, der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz, des Additivs und des Fluids und des Strömungsregelungsfluids, zum Beispiel in die jeweiligen Glieder der „T"-, „Y"- oder „X"-Rohranordnungen, die Länge und/oder die Bohrung der Leitung, die Abmessungen der Öffnung, die Position in der Leitung, bei welcher das Additiv (wenn verwendet) oder das unter Druck stehende Gas (wenn verwendet) eingebracht wird, und der Druck, bei welchem das Gas eingebracht wird, werden gewählt, um einen Gegendruck in der Leitung zwischen dem Punkt, in dem sich die Ströme der Dispersion und der superkritischen fluiden Substanz mischen, und der Öffnung zu ergeben, welcher sicherstellt, dass bei der Temperatur in der Leitung die Substanz bei oder nahe dem superkritischen Zustand vorliegt. Zum Beispiel im Falle des bevorzugten Kohlendioxids ist bei den vorstehend erwähnten typischen ca. 70°C ein Gegendruck von ca. 80 bar geeignet. Die Zufuhrbedingungen, z.B. Zufuhrdruck und Zufuhrrate des weiteren Fluids und/oder des unter Druck stehenden Gases, werden relativ einfach geregelt und stellen ein praktisches Mittel, durch welches der Gegendruck in der Leitung einfach abgestimmt werden kann, bereit, zum Beispiel um die Substanz in der Leitung in dem bevorzugten superkritischen Zustand zu halten.
Öffnung und stromabwärts liegender Bereich
Die Öffnung kann das offene Ende eines Rohrs mit enger Bohrung, z.B. eine Kapillare, z.B. das offene Ende einer Leitung mit enger Bohrung umfassen. Alternativ kann die Öffnung getrennt am Ende der Leitung bereitgestellt werden, z.B. als ein oder mehrere lasergebohrte Löcher. Die Öffnung kann einen Teil eines Sprühkopfes, einschließlich Mehrfachöffnungen, oder ein für teilchenförmige Feststoffe tolerantes Ventil umfassen.
Unterhalb der Öffnung befindet sich ein stromabwärts liegender Bereich, in welchem die Druck- und Temperaturbedingungen derart sind, dass sich die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz ausdehnt und, wenn sie ein superkritisches Fluid ist, sie in einen gasförmigen Zustand expandiert und das Lösungsmittel von dem Material entfernt wird, um Teilchen zu erhalten. Geeignete Bedingungen für Temperatur und Druck für jedwede besondere Verwendung können experimentell bestimmt werden, aber für die superkritischen fluiden Substanzen und Lösungsmittel, auf welche hier Bezug genommen wird, kann typischerweise im stromabwärts liegenden Bereich der Druck bei 1 bis 20 bar, bevorzugt zum Beispiel bei etwa atmosphärischem Druck, liegen und die Temperatur kann 0 bis 50°C, zum Beispiel etwa Umgebungstemperatur, sein. Die Öffnung kann sich direkt in den stromabwärts liegenden Bereich eröffnen. Es kann wünschenswert sein, die Umgebung des stromabwärts liegenden Bereichs derart zu erwärmen, dass Restlösungsmittel durch einen Überschuss der Substanz in einem gasförmigen Zustand aus dem Produkt entfernt wird. In der Vorrichtung der Erfindung kann der stromabwärts liegende Bereich eine Expansionskammer umfassen.
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es auch wünschenswert für das Sammeln der Teilchen, welche gebildet werden, zu sorgen und die Vorrichtung, in welcher das Verfahren durchgeführt wird, kann mit einem stromabwärts liegenden Bereich zum Sammeln der Teilchen bereitgestellt werden. Die Vorrichtung kann zum Beispiel eine Vorrichtung zum Sammeln der Teilchen enthalten, z.B. einen Zyklon zur Trennung der Teilchen von dem expandierten Gasstrom und/oder einen Filter zum Zurückhalten der Teilchen. Das Gemisch, welches aus der Öffnung austritt, enthält feine Teilchen, welche in dem stromabwärts liegenden Bereich gesammelt werden. Zum Beispiel kann ein Auslass aus der Expansions-/Sammelkammer, entlang welchem der gasförmige Auslass aus der Sammelkammer fließen kann, zu einem solchen Filter und/oder Zyklon, durch welche das teilchenförmige Produkt gesammelt wird, führen.
Für einige Verwendungen, insbesondere wenn das an der Öffnung auftretende Gemisch Wasser enthält, z.B. wenn wie vorstehend erwähnt ein wässriges Trägermedium zur Einbringung eines Additivs verwendet wurde, kann es wünschenswert sein, eine Trocknungsvorrichtung im stromabwärts liegenden Bereich bereit zu stellen, um Lösungsmittel und insbesondere Wasser von dem Produkt zu entfernen. Geeigneterweise kann die Trocknungsvorrichtung die Teilchen in dem stromabwärts liegenden Bereich in einem Strom von, bevorzugt erwärmtem, Gas mitführen, welches zum Beispiel ein inertes Gas oder Luft sein kann. Demgemäß können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Materialien, welche in einem wässrigen Träger getragen werden, getrocknet werden und Wasser kann entfernt werden und die Vorrichtung der Erfindung kann eine Trocknungsvorrichtung für diesen Zweck enthalten. In der Vorrichtung der Erfindung kann für diesen Zweck ein Sprühtrockner eines im Allgemeinen bekannten Typs verwendet werden und die Leitung kann als die Zufuhrbeschickungsleitung eines solchen Sprühtrockners verwendet werden. Zum Beispiel kann der Sprühkopf des Sprühtrockners die Öffnung umfassen oder die Öffnung kann als der Sprühkopf eines ansonsten herkömmlichen Sprühtrockners verwendet werden. In einem solchen Aufbau wird eine Vorrichtung zur Einbringung eines Stroms von erwärmtem Gas, z.B. von Luft um die Öffnung, wobei es um die Öffnung fließt, die in dem Verfahren gebildeten Teilchen mitführt und trocknet, bereitgestellt. Der Strom aus Gas, z.B. Luft, kann den Strom von Teilchen in die stromabwärts liegende Expansionskammer ziehen.
Zum Beispiel kann die Öffnung einen Sprühkopf am oberen Teil einer Expansionskammer umfassen und der Sprühkopf und/oder der obere Teil der Kammer können durch eine geeignete Erwärmungsvorrichtung erwärmt werden. Luft kann durch die Erwärmungsvorrichtung und um den Sprühkopf gezogen werden, wobei sie die in dem Verfahren gebildeten Teilchen mitführt. Die Luft-Teilchen-Suspension kann durch die Expansionskammer, wo sie trocknet, und in eine Zyklon-Trennvorrichtung gezogen werden. Zum Beispiel kann der Auslassstrom aus der stromabwärts liegenden Expansionskammer zu einer Sprühtrockner/Sammelvorrichtung, wie einem Buchi^TM-Sprühtrockner, welcher sowohl einen Zyklon als auch einen Filter wie einen „HEPA"-(High Efficiency Particulate Air)-Filter enthält, führen. Die festen Teilchen können in dem Zyklon abgetrennt und gesammelt werden, während die Luft und die aus der Expansion resultierenden Gase über den HEPA-Filter abgeführt werden.
Die Teile der Vorrichtung der Erfindung, welche mit der Dispersion, dem verdichtbaren fluiden Lösungsmittel, dem Additiv, dem Träger, dem verdichteten Gas usw. in Kontakt kommen, z.B. die „T"-, „Y"- oder „X"-Rohranordnung der Vorrichtung, können aus inertem Metall wie Edelstahl oder einem anderen inerten Material gebaut werden. Zum Beispiel kann das T-, Y- oder X-Rohr Stahlrohrleitungen mit enger Bohrung umfassen. Es ist wünschenswert, solche Rohrleitungen mit einer Bohrung zu verwenden, welche so weit ist, dass sie praktikabel ist, um ein Blockieren zu verringern. Man fand, dass Rohrleitungen mit Bohrungen von 0,1 bis 1,00 mm geeignet sind, aber für ein Verfahren im Industriemaßstab können eindeutig Rohrleitungen mit größerer Bohrung verwendet werden und/oder es können mehr als eine der vorstehend beschriebenen Vorrichtungen parallel verwendet werden.
Die Vorrichtung kann auch eine Vorrichtung zum Rückgewinnen des Lösungsmittels und/oder der verdichtbaren fluiden Lösungsmittelsubstanz, z.B. des Kohlendioxids, und gegebenenfalls Recyceln von diesen einschließen. Die Vorrichtung kann mehr als einen solchen stromabwärts liegenden Bereich umfassen, wobei der im Wesentlichen kontinuierliche Betrieb der Vorrichtung durch Schalten von einem stromabwärts liegenden Bereich zu einem anderen, z.B. über eine Ventilanordnung an der Leitung, ermöglicht wird. Der stromabwärts liegende Bereich kann eine geschlossene Kammer sein, was es einfach macht, sterile Bedingungen aufrecht zu erhalten, und das Risiko von Umweltverschmutzung und Verunreinigung der Produktteilchen mit der Atmosphäre oder Feuchtigkeit verringert.
Geeigneterweise kann das Material, welches in dem Verfahren und der Vorrichtung der Erfindung verarbeitet wird, ein pharmazeutisches Material sein und das Verfahren und die Vorrichtung dieser Erfindung können zur Isolierung von solchen Materialien als feine Teilchen einer wünschenswert kleinen Größe, z.B. von etwa 1 bis 20 Mikron, verwendet werden.
Folglich stellt die Erfindung in einer dritten Ausführungsform ein teilchenförmiges Produktmaterial bereit, welches unter Verwendung des Verfahrens und/oder der Vorrichtung dieser Erfindung hergestellt wird.
Die Erfindung wird nun über den Weg des nicht-einschränkenden Beispiels nur mit Bezug auf die 1, 2 und 3 der angefügten Zeichnungen, welche schematisch Vorrichtungen dieser Erfindung zeigen, und 4, welche eine Regelungstechnik unter Verwendung eines Strömungsregelungsfluids zeigt, beschrieben.
Beispiel 1
Bezugnehmend auf 1 wird eine Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens offenbart.
Ein Material, welches eine organische antibiotische Carbapenem-Verbindung ist, wird zusammen mit 1% w/w oberflächenaktivem Mittel Docusat-Natrium in Ethylacetat in einer Lösungskonzentration von 10 mg/ml gelöst und diese Lösung wird bei einer Strömungsgeschwindigkeit von 1 ml/min über eine Pumpe (nicht gezeigt) durch ein Dosierungsventil 10 in ein Glied 11 eines T-Rohrs in einem Temperatur geregelten Ofen 12 dosiert.
Kohlendioxid wird in ein anderes Glied 13 des Temperatur geregelten T-Rohrs über ein Dosierungsventil 14 dosiert. Dieses Kohlendioxid wird aus einer Hochdruckquelle des Gases (nicht gezeigt) erhalten. Vorrichtungen zur Bereitstellung von Kohlendioxid in einer geeigneten Weise aus einer solchen Quelle zur Verwendung in einem superkritischen fluiden Verfahren sind auf dem Fachgebiet bekannt. In den Gliedern 11 und 13 und am Übergang 15 der Glieder 11 und 13 werden die Temperatur und der Druck durch Beobachtungsvorrichtungen 16 beobachtet und durch Temperaturregelungsvorrichtungen des Ofens 12, Ventile 10 und 14 und die Pumpen usw. (nicht gezeigt) aufrechterhalten, welche zur Bereitstellung der jeweiligen Dispersion und des Kohlendioxids verwendet werden, so dass das Kohlendioxid in einem superkritischen Zustand gehalten wird, wobei eine Temperatur von 70°C und 80 bar verwendet wird. Die Glieder 11, 13 des T-Rohrs wurden aus Edelstahlrohrleitungen mit einer Innenbohrung von 0,75 mm hergestellt, wobei 0,1 bis 1 mm Innenbohrung auch untersucht und als geeignet befunden wurden.
Am Übergang 15 der Glieder 11 und 13 des T-Rohrs treffen die jeweiligen Ströme der Lösung und des superkritischen Kohlendioxids aufeinander und vermischen sich. Das Gemisch aus Lösung und superkritischem Kohlendioxid fließt dann die Leitung 17 mit enger Bohrung, welche vom Übergang 15 der Glieder 11 und 13 stromabwärts verläuft und der Stamm des T-Rohrs ist, hinunter. Die Länge der Leitung 17 ist derart, dass zwischen dem Übergang 15 und einer stromabwärts liegenden Öffnung 18, welche das offene Ende der Leitung 17 ist, ein Gegendruck erzeugt wird, so dass in der Leitung das Kohlendioxid in einem superkritischen Zustand bleibt, zum Beispiel bei den vorstehend erwähnten typischen ca. 70°C; ein Gegendruck von ca. 80 bar ist ein geeigneter Gegendruck.
Im beschriebenen Experiment hat die Leitung 17 zwischen dem Übergang 15 und der Öffnung 18 eine Länge von 55 cm mit einer Innenbohrung von 0,1 mm.
Die Öffnung 18 eröffnet in eine Druck und Temperatur geregelte Umgebung, d.h. in eine Expansionskammer 19, in welcher die Temperatur- und Druckbedingungen derart sind, dass sich das Kohlendioxid in einen normalen gasförmigen Zustand ausdehnt; zum Beispiel sind eine Temperatur von ca. 20°C und atmosphärischer Druck geeignet. In der Kammer 19 trennt sich eine Coformulierung aus dem Gelösten Carbapenem und dem grenzflächenaktiven Mittel von der Strömung und sammelt sich in einem Filter 110 in dem Behälter 19 als feine Teilchen 111 in Nadelform, welche ca. 8 Mikron lang sind und für pharmazeutische Zwecke nützlich sind. Der Druck und die Temperatur in dem Behälter 19 werden durch die Beobachtungsvorrichtung 112 beobachtet. Überschüssiges Kohlendioxid und Lösungsmitteldampf treten aus dem Behälter 19 über einen Austrittsstutzen 113, welcher zu einem Feinstfilter (nicht gezeigt) führen kann, aus. Die Temperatur im Behälter 19 wird durch eine Heizvorrichtung von bekanntem Typ (nicht gezeigt) geregelt.
Beispiel 2
Bezugnehmend auf 2 wird eine andere Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens offenbart. In 2 sind Teile, welche jenen von 1 entsprechen, entsprechend nummeriert (d.h. die Merkmale in 2, die den Merkmalen 10, 11, 12, usw. in 1 entsprechen, sind in 2 als 20, 21, 22, usw. nummeriert) und die Rohrabmessungen, Temperaturen, Drucke, usw., welche in der Vorrichtung von 2 verwendet wurden, waren wie vorstehend mit Bezug auf 1 beschrieben. In der Vorrichtung von 2 hatte die Leitung 27 zwischen dem Übergang 25 und der Öffnung 28 eine Länge von 10 cm mit einer Innenbohrung von 0,75 mm, d.h. die gleiche Bohrung wie die T-Rohrglieder 21, 23.
Die Leitung 27 von 2 hat selbst die Form eines T-Rohrs mit einem Seiteneinlassrohr 214 einer Rohrleitung mit der gleichen Bohrung von 0,75 mm wie die Leitung 27 selbst. Eine Rohrleitung mit einer Bohrung von 0,15 mm wurde auch untersucht und als geeignet befunden. Im Experiment verbindet sich der Seiteneinlass 214 mit der Leitung 27 an einem Punkt, welcher 3 cm oberhalb der Öffnung 28 am offenen Ende der Leitung 27 liegt. Man ließ die Vorrichtung von 2 unter Verwendung der gleichen Materialien wie im Experiment unter Verwendung der Vorrichtung von 1 und bei der gleichen Temperatur und dem gleichen Druck laufen, während verdichteter Stickstoff bei ca. 100 bar durch den Seiteneinlass 214 über das Ventil 215 eingebracht wurde, wobei der Druck unter Verwendung der Beobachtungsvorrichtung 216 beobachtet wurde. Der Übergang 217 des Einlasses 214 und der Leitung 27 und eine kurze Länge des Einlasses 214 oberhalb des Übergangs 217 liegt innerhalb des Ofens 22, um zu ermöglichen, dass der Stickstoff vorgewärmt vor dem Aufeinandertreffen der Inhalte der Leitung 27 durch den Einlass 214 eingeführt wird.
Der Behälter 19, 29 der Vorrichtung von sowohl 1 als auch von 2 kann geöffnet werden, um zu ermöglichen, dass das gesammelte teilchenförmige Gelöste 111, 211 gesammelt wird.
Es wurde gefunden, dass unter Verwendung der Vorrichtung von 2, d.h. mit der Einbringung von unter Druck stehendem Gas, das Produkt Carbapenem 111, 211, welches in dem Behälter 19, 29 abgeschieden wurde, eine wünschenswerte Morphologie aufwies, welche sehr kleine nadelförmige Kristalle umfasste, die in der Länge von 1 bis 3 Mikron variierten, d.h. die kleiner waren als jene, welche über Beispiel 1 vorstehend erhalten wurden, und gute Rekonstitutionseigenschaften aufwiesen. Diese vorteilhafte Bildung von sehr kleinen Kristallen kann auf das unter Druck stehende Gas zurückgeführt werden, welches einen Gegendruck in der Leitung 27 erzeugt, so dass eine Teilchenbildung in einem superkritischen fluiden Bereich auftritt. Das Verunreinigungsprofil des Arzneistoffsubstanzprodukts unterschied sich nicht wesentlich von dem des Zufuhrausgangsmaterials und die Lösungsmittelreste waren minimal.
Beispiel 3
Eine weitere Vorrichtung der Erfindung ist in 3 gezeigt. In 3 sind Teile, welche jenen von 1 entsprechen, entsprechend nummeriert (d.h. die Merkmale in 3, die den Merkmalen 10, 11, 12, usw. in 1 entsprechen, sind in 3 als 30, 31, 32, usw. nummeriert).
In die Vorrichtung von 3 wurden eine Lösung der Arzneistoffverbindung Nabumeton und superkritisches Kohlendioxid in eine „T"-Rohranordnung wie in den 1 und 2 eingebracht, wobei die Innenbohrungen der Einlassrohre 31, 33 0,75 mm waren. Der gemischte Strom floss entlang der Leitung 37, welche eine Innenbohrung von ca. 0,5 mm (1/48 Zoll) aufwies. An einem Punkt 318, welcher 2,4 cm von dem Übergang 35 lokalisiert war, verbindet sich ein Seiteneinlass 319 mit der Leitung, wobei ein „T"-Übergang gebildet wird. Durch den Seiteneinlass 319 wurde ein Strom aus einer Suspension eingebracht, welche Exzipienten umfasste, die mit Wasser hergestellt worden waren. Der Strom dieses Gemisches wird durch das Ventil 320 und die Beobachtungsvorrichtung 321 geregelt.
Unterhalb des Punktes 318 wird die Länge der Leitung 37 bei einem praktikablen Minimum gehalten und die Innenbohrung wird auf 0,25 mm verengt. Die Öffnung 38 eröffnet in die Expansionskammer 39, in welcher der Druck durch die Beobachtungsvorrichtung 312 beobachtet wird. Die Expansionskammer 39 enthält keinen Filter, aber an dessen Stelle führt ein Auslass 322 zu einem Zyklon 323, mit Hilfe von welchem das teilchenförmige Produkt 324 gesammelt wird, und zu einem HEPA-Filter 325, durch welchen der gasförmige Ausstoß in die Atmosphäre austritt.
Unter Verwendung der Vorrichtung von 3 wurde das folgende Experiment durchgeführt. Eine Lösungsphase von 16,0 g der Verbindung Nabumeton, welche in einem Gemisch von 80 ml Methanol und 120 ml Aceton gelöst worden war (eine nahezu gesättigte Lösung), wurde mit einer Rate von 3 ml/min in das Glied 31 des „T"-Rohrs eingebracht. Kohlendioxid wurde in das Glied 33 des „T"-Rohrs mit einer Rate von 10 ml/min eingebracht. Man ließ das Gemisch entlang der Leitung 37 fließen, welche das dritte Glied des „T"-Rohrs war. Der Temperaturregelungsofen 32 wurde auf 100°C eingestellt, aber die genaue Temperatur in der Leitung 37 wurde nicht gemessen, sondern war ca. 55°C und der maximal gemessene Druck betrug 40 bar.
Eine Suspension, welche 4,0 g Exzipienten wie Matrix bildende Materialien und grenzflächenaktive Mittel, gelöst in und aufgefüllt auf 200 ml mit Wasser, umfasste, wurde mit einer Rate von 3 ml/min in die Leitung 37 über den Einlass 319 eingebracht.
Man ließ das Gemisch aus der Öffnung 38 am Ende der Leitung 37 in die Sammelkammer 39, wobei die Temperatur davon auf ca. 40°C gesetzt wurde, mit einem Innendruck von atmosphärischem Druck, aussprühen. Das teilchenförmige Produkt, welches im Filter 323 gesammelt worden war, war in der Form von feinen, kugelförmigen oder halbkugelförmigen weißen Teilchen, welche Aggregate einer Coformulierung von Nabumeton und den Exzipienten mit einer Größe von unter 20 Mikron waren, die im Wesentlichen wasserfrei waren und gute Lösungscharakteristika aufwiesen. Der Anteil an Nabumeton lag über eine Anzahl von Läufen des Verfahrens konstant zwischen 78,9 und 80,5% w/w.
3 zeigt auch in schraffierter Ausführung eine alternative Position für den Seiteneinlass bei 324 anstelle beim Punkt 318. Die Anordnung am Übergang 35 ist ein „X"-Rohrsystem, wobei die wässrige Substanz in dem Punkt eingebracht wird, in dem die Lösung und die superkritische fluide Substanz aufeinandertreffen. Das Ventil 325 und die Beobachtungsvorrichtung 326 regeln die Zufuhr der wässrigen Substanz am Punkt 324. In diesem alternativen Aufbau wird die Länge der Leitung 37 zwischen dem Übergang 35 und der Öffnung 318 minimal gehalten und die Innenbohrung der Leitung beträgt 0,25 mm.
Bezug nehmend auf 4 wird ein Aufbau gezeigt, welcher 41 insgesamt zeigt, der für den Übergang 217 von 2 geeignet ist. Der Aufbau 41 umfasst eine Leitung 42, welche eine Röhre ist, z.B. die Leitung 27 von 2, welche entlang ein strömendes Fluid (z.B. Kohlendioxid bei 200 bar und 80°C) in der durch den Pfeil ‚A’ gezeigten Strömungsrichtung von einer stromaufwärts liegenden Hochdruck- zu einer stromabwärts liegenden Niederdruckrichtung fließt. Es befindet sich eine Begrenzung 43 in der Leitung, welche eine Verengung (z.B. mit 150 Mikrometern Durchmesser) in der Querschnittsfläche der Röhre 42 ist. Im Bereich 4H oberhalb der Begrenzung 43 liegt das strömende Fluid bei einem hohen Druck P1 vor und im Bereich 4L unterhalb der Begrenzung 43 liegt das strömende Fluid bei einem niedrigeren Druck P2 als P1 vor (z.B. ist P1 200 bar und P2 ist atmosphärischer Druck). Die Querschnittsfläche der Begrenzung 43 ist an ihrer engsten Stelle gleich oder größer als jene, welche erforderlich ist, um die maximal geplante Strömung des strömenden Fluids entlang der Leitung 42 zu ermöglichen, wobei zum Beispiel mit den Abmessungen der Vorrichtung der 1, 2 und 3 die geplante maximale Strömungsgeschwindigkeit 3 kg CO₂ pro Stunde beträgt.
Es ist eine Vorrichtung 45 vorhanden, welche eine Seiteneinlassröhre (z.B. 0,5 mm Durchmesser) ist, durch welche ein Strömungsregelungsfluid (z.B. Kohlendioxid bei 200 bar und einer Temperatur von bis zu 200°C) in die Leitung 42 bei einem Druck von größer als oder gleich dem Druck P1 in den stromaufwärts liegenden Bereich 44H eingebracht werden kann. Die Einlassröhre 45 ist direkt oberhalb der Begrenzung 43 lokalisiert.
Der Druck, die Strömungsgeschwindigkeit und die Temperatur des strömenden Fluids und des Strömungsregelungsfluids und andere optionale Bedingungen wie das Vorhandensein von festen oder flüssigen Teilchen oder Tropfen (z.B. Eis, Trockeneis oder flüssigem Kohlendioxid) unterhalb der Begrenzung 43 können durch Beobachtungsvorrichtungen 46, 47, 48 nachgewiesen werden. Das Ausgangssignal der Beobachtungsvorrichtungen 46, 47 und 48 wird zu einem Regelungssystem (nicht gezeigt) geleitet und zur Regelung der Vorrichtung verwendet. Zum Beispiel kann die Zufuhr des Strömungsregelungsfluids mit Hilfe eines Regelungsventils 49 in der Einlassröhre 45 geregelt werden. Zum Beispiel kann die Temperatur des Strömungsregelungsfluids mit Hilfe einer elektrischen Heizvorrichtung oder eines Wärmetauschers geregelt werden.
Bei Verwendung wird eine Strömung des strömenden Fluids entlang der Leitung 42 geführt und geht durch eine Begrenzung 43. Ein Strömungsregelungsfluid wird über einen Einlass 45 eingebracht. Wenn der Druck P3 des Strömungsregelungsfluids größer ist als der Druck P1 in dem stromaufwärts liegenden Bereich 44H, dann erzeugt die Strömungsregelung einen Gegendruck gegen den Strom des strömenden Fluids in der Strömungsrichtung. Dieser Gegendruck verringert die Strömung des strömenden Fluids und wenn der Druck P3 und die Strömungsgeschwindigkeit des Strömungsregelungsfluids hoch genug sind, kann die Strömung des strömenden Fluids durch die Begrenzung 43 geregelt, minimiert oder für praktische Zwecke vollständig unterbrochen werden, so dass tatsächlich nur das Strömungsregelungsfluid durch die Begrenzung 43 fließt.
Das Strömungsregelungsfluid kann vor der Einbringung in den stromaufwärts liegenden Bereich 44 der Leitung 42 vorgewärmt werden, zum Beispiel mit Hilfe der Einlassröhre 45, welche durch einen Vorwärmungsbereich (nicht gezeigt) vor ihrem Übergang in die Leitung 42 geführt wird.
Obwohl in 4 der stromabwärts liegende Bereich 45 der Leitung 42 als eine röhrenförmige Fortsetzung des stromaufwärts liegenden Bereichs 44 gezeigt ist, könnte der Bereich 45 genauso ein Behälter oder ein anderer Bereich bei einem niedrigeren Druck P2 als P1 sein.
Zum Beispiel kann in einer speziellen Form der Vorrichtung 41 der stromaufwärts liegende Bereich der Leitung 44H eine Röhre sein, der stromabwärts liegende Bereich 44L kann ein Expansionsbehälter, wie 19, 29 und 39 der 1, 2 und 3 bei im Wesentlichen Umgebungsdruck und -temperatur, sein und das Strömungsregelungsfluid kann verdichtetes Kohlendioxid sein. Der Druck P1 und die Temperatur T1 im stromaufwärts liegenden Bereich 44H können derart sein, dass das Kohlendioxid in einem superkritischen Zustand (T1 > 31°C und P1 > 70 bar) vorliegt. Deshalb kann eine solche Vorrichtung 41 stromaufwärts liegend lokalisiert sein, z.B. direkt oberhalb der Öffnung 18, 28, 38.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Teilchen aus einem Material, wobei: ein Strom einer Dispersion des Materials in einem Lösungsmittel und ein Strom einer verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz miteinander in Kontakt gebracht werden, so dass die Ströme sich unter Bildung eines Gemischs unter derartigen Bedingungen vereinigen, dass sich die Substanz in verdichtetem Zustand befindet, dadurch gekennzeichnet, dass: der Strom der Dispersion und die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz in einer röhrenförmigen Leitung in Kontakt gebracht werden und das Gemisch dann veranlasst wird, entlang der Leitung, die von dem Bereich, in dem die Ströme in Kontakt kommen, stromabwärts verläuft, zu einer Öffnung zu fließen, die sich von der Leitung direkt in eine Expansionskammer eröffnet, so dass das Gemisch durch die Öffnung in die Expansionskammer fließt, der Druck und die Temperatur des Gemischs in der Leitung derart sind, dass die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz zumindest über einen Teil der Länge der Leitung in einem verdichteten Zustand bleibt, wobei die Länge der Leitung derart ist, dass die Verweilzeit des Gemischs in der Leitung derart ist, dass in der Leitung eine Teilchenbildung stattfindet, der Druck und die Temperatur in der Expansionskammer derart sind, dass sich die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz darin ausdehnt und darin in einen gasförmigen Zustand übergeht und Lösungsmittel als Dampf aus der Expansionskammer austritt und das Material sich infolge der Umwandlung der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz in ein Gas in einem teilchenförmigen Zustand von dem Gemisch darin trennt.
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz eine Substanz in einem superkritischen fluiden Zustand ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck in der Expansionskammer 1 bis 20 bar beträgt und die Temperatur 0 bis 50°C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck in der Expansionskammer bei etwa atmosphärischem Druck liegt.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz Kohlendioxid umfasst.
Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Kohlendioxid in einem superkritischen fluiden Zustand vorliegt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel ein organisches Lösungsmittel, ausgewählt aus C_1-5-Alkyl-C_1-5-alkanoatestern, C_1-5-Alkoholen und Di-C_1-5-alkylketonen, halogenierten organischen Lösungsmitteln, Wasser und Gemischen davon, ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel mit dem Material gesättigt ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Verhältnis von superkritischer fluider Substanz : Dispersion von 50 oder weniger : 1 verwendet wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Additive und/oder Modifikatoren in das Gemisch aus dem Material, dem Lösungsmittel und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz eingebracht werden.
Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass eines oder mehrere der Additive ein Feststoff ist/sind und als Dispersion in einem Trägermedium eingebracht wird/werden.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Additiv und/oder der Modifikator in den Zufuhrstrom der Dispersion des Materials und/oder der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz eingebracht wird/werden.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Additiv und/oder der Modifikator mit einem oder beiden Zufuhrströmen vor dessen Zufuhr gemischt wird/werden.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das/der eine oder mehrere Additiv(e) und/oder Modifikator(en) getrennt in den Bereich eingebracht wird/werden, in dem sich die Ströme mischen.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das/der eine oder mehrere Additiv(e) und/oder Modifikator(en) in das Gemisch aus der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz in dem Bereich eingebracht wird/werden, in dem die Ströme der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz miteinander in Kontakt kommen.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das/der eine oder mehrere Additiv(e) und/oder Modifikator(en) in das Gemisch aus der Dispersion und der verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Substanz in der Leitung zwischen dem Bereich, in dem die Lösung und die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz aufeinandertreffen, und der Öffnung eingebracht wird/werden.
Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Additiv(e) in das Gemisch in der Expansionskammer eingebracht wird/werden.
Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass das eine oder mehrere Additiv(e) ein Exzipient ist/sind.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Dispersion eine Lösung des Materials ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Druck und die Temperatur des Gemischs in der Leitung mit Hilfe der Abmessungen der Leitung derart beibehalten werden, dass ein Gegendruck in einem Teil oder der gesamten Leitung zwischen dem Bereich, in dem die Ströme aufeinandertreffen, und der Öffnung erzeugt wird.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein unter Druck stehendes Gas in den Strom des Gemischs zwischen dem Bereich, in dem die Ströme aufeinandertreffen, und der Öffnung eingebracht wird, um dadurch den Druck und die Temperatur des Gemischs in der Öffnung derart beizubehalten, dass die verdichtbare fluide lösungsverhindernde Substanz in einem verdichtbaren fluiden lösungsverhindernden Zustand bleibt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Strom des Gemischs in der Leitung zwischen einer stromaufwärts liegenden Hochdruckzone und einer stromabwärts liegenden Niederdruckzone begrenzt wird und ein Strömungsregelungsfluid oberhalb der Begrenzung in die Leitung eingebracht wird, wobei der Druck des Strömungsregelungsfluids gleich oder größer als der Druck des strömenden Fluids oberhalb der Begrenzung ist.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass ein Wärmetransportfluid in das Gemisch, das entlang der Leitung fließt, eingebracht wird.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Trocknungsvorrichtung in der Expansionskammer.
Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass ein Additiv in das Gemisch aus Lösungsmittel und verdichtbarer fluider lösungsverhindernder Substanz in einem wässrigen Träger eingebracht wird und Wasser aus dem teilchenförmigen Material mit Hilfe der Trocknungsvorrichtung entfernt wird.
Verfahren nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Trocknungsvorrichtung die Teilchen in der Expansionskammer in einem Strom aus Gas mitführt.
Verfahren nach einem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass Teilchen, die in dem Verfahren gebildet werden, gesammelt werden.