EP2170288A2 - Pellets enthaltend pharmazeutische substanz, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung - Google Patents

Pellets enthaltend pharmazeutische substanz, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung

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Publication number
EP2170288A2
EP2170288A2 EP08716523A EP08716523A EP2170288A2 EP 2170288 A2 EP2170288 A2 EP 2170288A2 EP 08716523 A EP08716523 A EP 08716523A EP 08716523 A EP08716523 A EP 08716523A EP 2170288 A2 EP2170288 A2 EP 2170288A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
pellets
particles
pharmaceutical
droplets
dispersion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP08716523A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Burkhard Schlütermann
Frédéric GERBER
Michael Jacob
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG
Original Assignee
ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG
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Filing date
Publication date
Application filed by ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG filed Critical ADD Advanced Drug Delivery Technologies AG
Publication of EP2170288A2 publication Critical patent/EP2170288A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the invention relates to pellets containing a pharmaceutical substance with a breaking strength of more than 0.001 Newton, processes for their preparation and pharmaceutical preparations based on such pellets.
  • pellets for example, there are pharmaceutical pellets containing a so-called starter core based on a pharmaceutical excipient, which is coated with a layer containing a pharmaceutical agent.
  • starter cores for example, sucrose crystals or spherical bodies from an excipient combination of sucrose and starch have been proposed for these purposes.
  • particles based on microcrystalline cellulose there are particles based on microcrystalline cellulose.
  • spherical, particularly rapidly disintegrating bodies can be produced by special aggregation processes in the fluidized bed, which may contain, among other things, water-soluble carbohydrates as the main component.
  • a low water content and / or a lower water absorption capacity of such pellets can bring about improved process and stability behavior in the case of chemically labile or unstable active substances.
  • pharmaceutical excipients which are tolerated and are accepted by diabetics should increasingly be used.
  • the present invention is now intended to provide pellets which can be advantageously used for the production of pharmaceutical preparations.
  • pellets are to be provided which have a high mechanical strength. Furthermore, pellets are to be provided which are water-soluble and / or less hygroscopic.
  • pellets according to the invention are spherical as possible over a broad particle size range.
  • the pellets obtained should also be suitable in particular for further processing into oral administration forms, in particular those with a modified release profile.
  • the products produced are intended to permit a distribution of a pharmaceutical active substance to many subunits, which is advantageous from a bio-pharmaceutical point of view, in particular for modified-release preparations, since products based on this formulation concept show a low variability of the pharmacokinetic parameters.
  • the present invention is also intended to provide an oral pharmaceutical preparation which offers improved conditions for a controlled and robust further processing, in particular the application of coatings.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of pellets containing a pharmaceutical substance, preferably having a breaking strength of more than 0.001 Newton and in particular more than 0.05 Newton (hereinafter also abbreviated as "N"), comprising the steps:
  • the invention furthermore relates to pellets which contain a pharmaceutical substance and which preferably have a breaking strength of more than 0.001 Newton and in particular more than 0.05 Newton.
  • pharmaceutical substance is intended to designate drugs, pharmaceutical excipients and mixtures of such components.
  • the pharmaceutical substance contains a pharmaceutical excipient or mixtures of pharmaceutical excipients, in particular it consists thereof.
  • a pharmaceutical excipient or mixtures of pharmaceutical excipients in particular it consists thereof.
  • auxiliaries are, for example, binders, fillers and / or disintegrants.
  • composition It is preferably a water-soluble and / or non-hygroscopic pharmaceutical excipient.
  • preferred adjuvants are sucrose-free.
  • water-soluble a water solubility of more than 50 mg per liter at 20 0 C is understood to mean, preferably of more than 200 mg per liter at 20 ° C.
  • a substance is classified as "non-hygroscopic" if it does not absorb more than 10% by weight, in particular not more than 5%, of water when stored for 24 hours at a relative humidity of 50% at a temperature of 20 ° C.
  • auxiliaries are mono-, di- or polysaccharides and / or sugar alcohols, for example arabinose, ribose, xylose, glucose, mannose, galactose, fructose, lactose, maltose, trehalose, isomalt, inulin, mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol, Erythritol and mixtures thereof.
  • sugar alcohols for example arabinose, ribose, xylose, glucose, mannose, galactose, fructose, lactose, maltose, trehalose, isomalt, inulin, mannitol, sorbitol, xylitol, maltitol, Erythritol and mixtures thereof.
  • mannitol is used as a pharmaceutical excipient.
  • the pellets according to the invention preferably contain the adjuvants listed above, in particular mannitol, in an amount of more than 50 to 100%, in particular from 80 to 100%.
  • the pellets consist essentially of the pharmaceutical excipient, especially of mannitol.
  • the pharmaceutical substance contains a pharmaceutical active substance.
  • a pharmaceutical active substance any drug that is solid at room temperature is possible.
  • the drug is not enzymes or ibuprofen.
  • the pellets according to the invention which contain a pharmaceutical excipient, are in a preferred embodiment so-called starter pellets, also known in English as “starter spheres.”
  • the starter pellets are also referred to as "cores.”
  • the cores essentially consist of Nuclei containing mannitol, or preferably consisting essentially of the pharmaceutical excipient mannitol, are referred to as mannitol nuclei
  • the starter pellets are usually coated with a drug-containing layer, In particular, starter pellets containing mannitol are preferred.
  • the pellets according to the invention are preferably spherical.
  • a particle is referred to as spherical when the length-to-width ratio (that is, the ratio of the length (largest dimension) of the particle divided by the width (smallest dimension) at an angle of 90 ° with respect to the length is determined) is less than about 1.4.
  • the length-to-width ratio of a spherical particle is less than about 1.3, more preferably less than about 1.2, even more preferably less than about 1.1, and most preferably less than about 1.05.
  • the particles are also characterized by their size.
  • the particle size distribution can be determined by sieve analysis. Unless otherwise stated, the particle size refers to the weight average.
  • the weight average particle diameter (D 50 ) is from 0.1 to 3 mm, more preferably from 0.15 to 1 mm. Depending on the intended use, weight-average particle diameters of, for example, 150 to 350 ⁇ m or 300 to 500 ⁇ m may be preferred.
  • the pellets according to the invention preferably have a narrow particle size distribution.
  • the particle size distribution is characterized by the ratio Dio / D 9O .
  • the ratio is preferably 0.4 to 1, more preferably 0.5 to 1, in particular 0.6 to 1.
  • Dio is the particle size at which 10% of the particles are smaller than this particle size
  • D 50 the particle size at which 50% of the particles are smaller than this particle size
  • D 90 the particle size at which 90% of the particles are smaller as this particle size.
  • the pellets of the invention may also have a preferred bulk density of from 0.5 to 1 g / ml, more preferably from 0.6 to 0.8 g / ml.
  • the pellets according to the invention preferably have a breaking strength of more than 0.001 N. More preferably, the pellets of the present invention have a breaking strength of greater than 0.005N, 0.01N, 0.05N, 0.1N, 0.15N, 0.2N, 0.25N, 0.3N, 0 , 35 N 1 0.4 N, 0.45 N, 0.5 N, 0.55 N, 0.6 N, 0.65 N, 0.7 N, 0.75 N, 0.8 N, 0 , 85 N, 0.9 N, 0.95 N, 1 N, 1, 5 N, 2 N, 2.5 N, 3 N, 3.5 N, 4 N, 4.5 N or alternatively 5 N on , Usually, the breaking strength is not more than 25 N or alternatively 10 N. In a preferred embodiment, the pellets have a breaking strength of 0.05 N to 10 N. The breaking strength is determined as follows:
  • the fracture strength of the spherical samples is measured on individual samples by uniaxial vertical loading between two horizontal jaws with plane-parallel surfaces.
  • the two jaws are made from pieces of a commercial (IOO) silicon wafer. Breaking strength is measured by recording a controlled force-displacement curve with a resolution of 2 mN in the range of 0 to 25 N.
  • the sample is placed on the lower jaw, after which the upper jaw is progressively lowered.
  • the force-displacement curve shows a first kink at the first contact of the sample with the upper jaw and reflects in the first section the alignment of the possibly not perfectly spherical sample between the two jaws. From this point, the elastic response of the sample is measured for the time being.
  • breaking strength here in units of N, "Newton"
  • the breaking strength may depend on the average particle diameter.
  • the quotient of breaking strength to weight average particle diameter is 0.005 to 10 [N / mm], more preferably 0.05 to 5 [N / mm], especially 0.5 to 3 [N / mm].
  • the invention also includes any combination of the embodiments described above.
  • the subject of the present invention is also a product comprising a plurality of particles.
  • a product comprises a collective of particles, typically 50 or more, preferably 100 or more particles.
  • a product according to the invention predominantly comprises particles which fulfill the particle criteria according to the invention.
  • at least 90%, in particular at least 95% and most preferably at least 98% of the particles have the properties described above with regard to breaking strength, weight-average particle diameter and length-width ratio.
  • pellets can be produced by the method of the present invention. As already explained, it has been found according to the invention that it is possible to produce spherical particles from individual droplets of a dispersion.
  • the particles preferably have a compact construction. Furthermore, it is preferred if the particles have a homogeneous surface structure (surface texture).
  • the process gas jet is essential for mass transport as well as for heat transport.
  • the process according to the invention comprises stages (a) to (d).
  • step (a) of the method according to the invention a solution or dispersion of a pharmaceutical substance is provided.
  • the pharmaceutical substance is provided by dissolving or dispersing in a solvent as a solution or dispersion.
  • pharmaceutical excipients are dissolved or dispersed, more preferably the aforementioned saccharides and / or sugar alcohols; especially mannitol.
  • dispersion is to be understood broadly in the context of this invention, which includes solid / liquid and liquid / phase systems, that is to say the term dispersion encompasses suspensions and emulsions.
  • the dispersant used for solutions, emulsions or suspensions is preferably water.
  • organic solvents or mixtures of two or more organic solvents as dispersants.
  • suitable organic solvents are alcohols, esters or chlorinated solvents such as methylene chloride.
  • mixtures of water with organic solvents are possible. Examples are water / alcohol or water / ethyl acetate. Preferably, water is used as the sole solvent.
  • step (b) of the process according to the invention droplets are generated by spraying the solution or dispersion into a process space.
  • the solution or dispersion is usually sprayed in at elevated temperature.
  • the temperature depends on the nature of the substance to be processed.
  • the Einsprühtemperatur should be at least 40 0 C below the melting temperature of the pharmaceutical substance.
  • the solution or dispersion at a temperature of 10 to 150 0 C, especially sprayed from 30 to 120 0 C, in particular from 60 to 100 0 C.
  • a spray rate of from 20 to 200, in particular from 30 to 50 g / min is used.
  • step (c) of the process according to the invention repeated passing of solid particles on sprayed-in droplets in the process space takes place with the aid of a preferably defined process gas jet.
  • a process gas jet is used to repeatedly pass solid particles past sprayed droplets.
  • the process gas may be, for example, air or an inert gas, such as nitrogen, carbon dioxide or a noble gas.
  • the process gas jet at a temperature between 10 0 C and 150 0 C, preferably from 60 ° to 110 0 C.
  • jet layer is understood to mean that the completely fluidized solid particles are in a temporally stable, closed solid flow.
  • the jet layer is generated by means of the defined process gas jet.
  • three fluidization states or zones are to be distinguished.
  • the acceleration of the solid particles takes place under the action of the defined process gas jet, wherein the particles in this zone move in the direction of flow of the process gas jet.
  • the process gas jet is guided vertically upwards. Accordingly, in the ejection zone of the jet layer, there is a vertically upwardly directed flow.
  • the particles change their direction of flow. There is one Cross flow before.
  • the particles enter a third zone or return zone. There, the particles then have an oppositely directed movement, until they finally return to the influence of the defined guided gas flow and are carried along again in the first zone. In the return zone, the particles typically move under the influence of gravity.
  • the spraying of the dispersion can be carried out by two-fluid and multi-fluid nozzles. Furthermore, it is possible to effect the spraying by pressure nozzles. Alternatively, dripping may be accomplished by rotary atomizers, jet cutters, ultrasonic drippers, and other devices known to those skilled in the art.
  • solid-particle nuclei by injecting droplets of a solution or dispersion into the process space and solidifying these droplets, it is possible to form solid-particle nuclei, which are then brought into contact with further droplets to form particles of the desired size.
  • solid particles may be supplied from outside in the process. For example, too small particles taken from the process can be returned to the process space as seed material. Likewise, too large particles removed from the process or agglomerates of particles may be crushed by any size reduction unit and returned to the process space as seed material.
  • step (d) of the process the particles formed are taken from the process space as a function of the particle size.
  • the material discharge of the finished product from the process space or material transport into a further downstream process space can take place in the region of the transition of the crossflow to the downward solids flow.
  • the particles discharged from the process space are not classified.
  • the particles discharged from the process space are classified by one or more viewing devices.
  • the method according to the invention can be carried out, for example, with the aid of a device as described in DE 103 22 062 A1 (zigzag sifter).
  • zigzag sifter The content of this application is incorporated herein by reference.
  • the method according to the invention is carried out using a device as shown in the attached Figure 1. This will be explained in detail below.
  • the amount of process gas 10 (usually heated air) required for solidifying the particles to be produced is fed to a supply air chamber 17 with a rectangular cross-section 9 and limiting side walls 5.
  • the process gas 10 is distributed and enters via stomata 1 in the process chamber 8 in the form of gas jets 2.
  • the process gas stream which preferably enters the gap 1 horizontally, is preferably deflected upwards into the process space 8 by the deflecting part 3 and flows into the apparatus as a kind of free jet.
  • the apparatus cross-section can optionally increase in the expansion zone 14, so that the speed of the process gas flow steadily decreases towards the top.
  • the gas exits the apparatus as waste gas 11 above the expansion zone 14 via the exhaust air part 19 into which optionally a dedusting system (for example filter cartridges or textile filter elements) can be integrated.
  • a dedusting system for example filter cartridges or textile filter elements
  • one or more spray nozzles 7 are arranged, which spray in the same direction upward to the process gas jet and serve to introduce the dispersion. Due to the high particle loading in the core zone 22 results in the Bedüsungszone 22 very advantageous conditions for the heat and mass transfer. Furthermore, it is achieved that the dispersion deposits as far as possible on the particles and thus they are wetted uniformly on the particle surfaces. The uniform wetting with simultaneous high solids circulation between the spray area and return zone 24 causes a very uniform liquid film is formed. The solidification process solidifies the dispersion and the solid remains on the particle surface.
  • the process gas can discharge part of the particles as well as fines and dusts as solids-laden exhaust air 20 out of the process chamber 8.
  • the filter system optionally integrated in the exhaust air part 19 or dedusting plants downstream of the apparatus can be used.
  • compressed air pulses 18 can be used to return the retained particles as separated solid 21 into the process space 8.
  • the dust return is facilitated by the fact that the upward process gas flow is essentially localized and thus the be returned attributable particles outside the gas jet safely. Due to the suction effect in the vicinity of the gas inlet gap 1, this mechanism is additionally promoted. Alternatively, particles separated from the exhaust air can be returned to the process space 8.
  • 29 different feeders 26 may be arranged in the lower region of the inclined side walls.
  • the fine particles Due to the high speed of the process gas jet in the vicinity of the gas inlet gap 1, the fine particles are sucked and fed to the Bedüsungszone 22, where they are wetted with dispersion and participate in the growth process.
  • Optionally built-in baffles 16 support the gas jet, enhance the suction effect and improve the supply of solids in the Bedüsungszone 22 inside. Possibly occurring agglomeration effects are minimized, since in the spraying area very high flow velocities and thus higher separation forces occur than in fluidized beds. As a result, particles are separated and grow into granules of spherical shape.
  • the flow profile of the process gas in the process chamber 8 furthermore causes fine particles which are returned from the optionally integrated filter system into the process space not to fall back into the spraying zone 22. As a result, the adhesion of fine particles and consequent agglomeration processes is prevented.
  • the apparatus can optionally be equipped with different feed systems 13 for solids.
  • particles can be supplied to the process, which can be obtained by comminution of, for example, (too large) granules or / and consist of too small granules. These particles then serve as granulation nuclei or as starter filling to shorten the commissioning time.
  • additives in solid form can be introduced into the process, which are to be embedded in the granules.
  • the apparatus can be provided with discharge elements 4 in order to be able to remove particles from the process space 8. This can be done for example by a Overflow or by a volumetric discharge (eg a rotary valve) or by a gravity funnel (eg, a zig-zag sifter acted upon with visual gas or a riser sight).
  • mechanical units 27 may be mounted in the process space 8, but preferably in the area of the return zone 24, on the inclined walls to produce by comminution sufficient fines as nuclei for the granulation process.
  • the return zone 24 can optionally be used for positioning of heaters or other heat transfer devices 28.
  • the apparatus wall may be double-walled in order to use it, for example, using liquid or gaseous heat carriers for heating or cooling the walls.
  • optimum surface temperatures can be adjusted, for example, to avoid product deposits.
  • spray nozzles 6 can optionally be arranged, which preferably spray downwards but also partly upwards.
  • the liquid formulation can be injected in order to produce, for example by spray-drying / spray hardening in the apparatus granulation.
  • additives or other components in liquid form can be sprayed over some of the spraying devices 6 and 7 and thus homogeneously embedded in the granule structure.
  • the spray nozzles 7 pass through the temperature-charged supply air chamber 17, optionally the liquid-carrying parts can be provided with insulation or different cooling or heating systems 12 in order to prevent damage to the liquid formulation.
  • Another advantage of the process according to the invention is the very simple structure to call, the high reliability and
  • the pellets produced by the process according to the invention are preferably inert, non-hygroscopic and spherical and have a smooth surface. They preferably have a high mechanical strength, a high density and low abrasion. They have a narrow particle distribution, wherein the average particle diameter can be adjusted as desired. In particular, they are suitable as starter pellets.
  • the pellets of the present invention may be treated with a drug-containing dispersion for the purpose of drug screening, i. to build up a drug layer to be sprayed in the fluidized bed.
  • the active ingredient is applied in dissolved or suspended form to the pellet of the invention.
  • Suitable solvents and suspending agents are water or alcohols such as methanol, ethanol or isopropanol or ketones such as acetone and mixtures of water and the organic solvents just described. Binders, release agents, stabilizers or other auxiliaries can be added to the dispersion medium described.
  • a functional coating for stabilization, taste masking or modification of the release properties can be applied.
  • enteric-coated films that modulate drug release i. delaying layers or retarding coatings applied to the pellets.
  • the pellet coated in this way may contain an outer separating layer or an outer phase.
  • pellets coated with active ingredient as described above are, in a preferred embodiment, pellets containing mannitol, and in particular pellets consisting essentially of mannitol.
  • the active substances are preferably chemically labile or unstable and moisture-sensitive pharmaceutical active substances, such as, for example, Duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, such as duloxetine hydrochloride, or agents from the group of proton pump inhibitors, such as e.g. Pantoprazole, esomeprazole, omeprazole, lansoprazole, rabeprazole and their salts.
  • pellets which have a mannitol core and a drug layer in which the active ingredient is duloxetine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably duloxetine hydrochloride.
  • a pellet containing a pharmaceutical substance wherein the pellets have a breaking strength greater than 0.001 Newton.
  • Pellets according to any one of items 1 to 5 comprising a water-soluble and / or non-hygroscopic and sucrose-free pharmaceutical excipient.
  • Pellets according to any one of items 1 to 9 constructed from a mannitol nucleus and thereon a layer containing a pharmaceutically active substance.
  • step (d) removing particles from the process space as a function of the particle size. 12. The method according to item 11, wherein in step (b) a solution or dispersion at a temperature of 60 to 100 0 C is sprayed.
  • pellets as defined in any one of items 1 to 10 or 25 for the manufacture of a pharmaceutical dosage form, in particular for the production of a tablet, a capsule or a sachet.
  • a mannitol solution having a temperature of 90 ° C.-100 ° C. was sprayed into an apparatus characterized by the structure described above.
  • the supply of at about 75 0 C. preheated process air flow of about 100 m 3 / h was carried out via 2 longitudinally extending through the apparatus gas supply column.
  • the dispersion was sprayed into the process air stream at a barometric pressure of 2.3 bar via a two-fluid nozzle, sprayed vertically with compressed air, into the process air stream.
  • the process room contained about 500 g of mannitol powder.
  • the sifter Due to the pressure setting, the sifter mainly supplied material with a grain fraction between 160 ⁇ m and 315 ⁇ m.
  • the thus isolated pellets had a bulk density of about 0.7 g / ml.
  • the mannitol pellets were very round, of uniform grain distribution, very hard and had a smooth and shiny surface.
  • a mannitol solution having a temperature of 70 - sprayed into an apparatus 80 0 C, which is characterized by the above-described structure.
  • the supply of preheated to about 75 0 C process air flow of about 100 m 3 / h was carried out over 2 longitudinally extending through the apparatus gas supply column.
  • the dispersion was over a pressurized, vertically spraying two-fluid nozzle sprayed into the process air jet at an air pressure of 2.3 bar.
  • the process room contained about 500 g of mannitol powder.
  • the sifter Due to the pressure setting, the sifter mainly supplied material with a grain fraction between 315 ⁇ m and 500 ⁇ m.
  • the thus isolated pellets had a bulk density of about 0.7 g / ml.
  • the mannitol pellets were smooth, round and hard.
  • Duloxetine hydrochloride is completely dissolved in a 50:50 w / w mixture of ethanol and water (11.25% w / w solid). Methocel E6 LV is added to the solution so prepared (15.00% w / w total solids).
  • This solution is sprayed onto mannitol pellets with a grain size of 315-500 ⁇ m (75% increase in weight).
  • the mannitol pellets are fluidized in a fluidized bed apparatus of appropriate size (eg, smooth GPCG 1) with sausage insert and subsequently sprayed with the active ingredient solution.
  • the solution is sprayed with an air pressure of 2.0 bar.
  • the process room contains about 400 g of mannitol pellets.
  • the production of suitable Mannitol pellets are described in the above examples. The process conditions are listed below:
  • duloxetine hydrochloride-containing pellets containing mannitol as a starter core are chemically more stable to duloxetine hydrochloride-containing pellets containing a starter core of microcrystalline cellulose of comparable particle size.
  • Duloxetine hydrochloride-containing pellets with microcrystalline cellulose as the starting material were prepared under the same conditions as described above. The chemical stability of the two samples immediately after preparation was investigated by HPLC. The table below compares the chemical stability of the various duloxetine-hydrochlohd lots. The analysis method is briefly explained below.
  • HPLC instrument Rapid Resulotion System 1200 Series from Agilent Technologies
  • a weighed amount of standard sample is weighed into a 250 ml amber glass volumetric flask. 200 ml of the solvent are added from water / acetonitrile and the samples are placed in the ultrasonic bath for about 15 minutes. After cooling to room temperature, the sample solutions are adjusted to the mark with the solvent, filtered through a 0.22 ⁇ m PVDF filter into brown vials, discarding the first 2 ml, and subsequently injected.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis solcher Pellets.

Description

Pellets enthaltend pharmazeutische Substanz, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
Beschreibung
Die Erfindung betrifft Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis solcher Pellets.
Pharmazeutische Substanzen enthaltende Pellets sind bekannt. Beispielsweise gibt es pharmazeutische Pellets, die einen so genannten Starterkern auf Basis eines pharmazeutischen Hilfsstoffes enthalten, der mit einer Schicht überzogen ist, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält. Als Starterkerne wurden zu diesen Zwecken beispielsweise Saccharosekristalle oder kugelige Körper aus einer Hilfsstoffkombination aus Saccharose und Stärke vorgeschlagen. Weiterhin gibt es Teilchen auf Basis von mikrokristalliner Zellulose. Außerdem ist bekannt, dass sphärische, besonders schnell zerfallende Körper durch spezielle Aggregationsverfahren in der Wirbelschicht hergestellt werden können, die als Hauptbestandteil unter anderem wasserlösliche Kohlenhydrate enthalten können.
Die Eigenschaften der vorbekannten Starterkerne sind jedoch nicht immer zufrieden stellend. Die etablierten Herstellungsverfahren für Starterpellets auf Saccharosebasis sind außerdem sehr zeitaufwendig und kostenintensiv. Insbesondere weisen vorbekannte Starterkerne den Nachteil auf, dass sie unvorteilhafte diätetische und kariogene Eigenschaften haben, nicht immer ausreichende mechanische Stabilität zeigen und bei niedriger Luftfeuchte Wasser aufnehmen können.
Ein geringer Wassergehalt und/oder eine geringere Wasseraufnahmefähigkeit solcher Pellets kann bei chemisch labilen bzw. instabilen Wirkstoffen ein verbessertes Prozess- und Stabilitätsverhalten bewirken. Generell sollen in zunehmendem Masse auch pharmazeutische Hilfsstoffe eingesetzt werden, die verträglich sind und von Diabetikern akzeptiert werden.
Es besteht somit ein Bedarf an der Entwicklung von neuen Herstellungsprozessen und Starterpellets mit verbessertem Produktprofil. Ebenfalls besteht Bedarf an der Entwicklung von Pellets, die pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Mit der vorliegenden Erfindung sollen nun Pellets bereitgestellt werden, die zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten vorteilhaft verwendet werden können.
Insbesondere sollen Pellets bereitgestellt werden, die eine hohe mechanische Festigkeit aufweisen. Weiterhin sollen Pellets bereitgestellt werden, die wasserlöslich und/oder wenig hygroskopisch sind.
Weiterhin ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung dieser Pellets bereit zu stellen.
Insbesondere soll ein Verfahren bereitgestellt werden, dass es ermöglicht, die erfindungsgemäßen Pellets über ein breites Kornspektrum möglichst kugelförmig zu erhalten. Die erhaltenen Pellets sollen sich ferner insbesondere zur Weiterverarbeitung zu oralen Darreichungsformen, insbesondere solchen mit modifiziertem Freisetzungsprofil, eignen.
Die hergestellten Produkte sollen eine Verteilung eines pharmazeutischen Wirkstoffs auf viele Untereinheiten erlauben, was aus bio-pharmazeutischer Sicht insbesondere für modifiziert freisetzende Zubereitungen vorteilhaft ist, da Produkte, die auf diesem Formulierungskonzept beruhen, eine geringe Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zeigen. Mit der vorliegenden Erfindung soll auch ein orales pharmazeutisches Präparat bereitgestellt werden, das verbesserte Voraussetzungen für eine kontrollierte und robuste Weiterverarbeitung, insbesondere das Aufbringen von Überzügen, bietet.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass ein Aufbau entsprechender Pellets aus einzelnen Tröpfchen einer Dispersion möglich ist, wenn die Tröpfchen mit Hilfe eines geeignet temperierten Prozessgasstrahls so geführt werden, dass Teilchen aus einer bereits solidifizierten Dispersion erneut mit Tröpfchen in Kontakt kommen können. Im Unterschied zur Herstellung von Teilchen aus einer Dispersion in einem herkömmlichen Sprühturm werden die sich bildenden Teilchen in einem geeigneten Prozessraum solange im Kreis geführt, bis sie durch wiederholte Anlagerung von Tröpfchen der Dispersion die gewünschte Größe erreicht haben.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, bevorzugt mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton und insbesondere mehr als 0,05 Newton (nachfolgend auch als „N" abgekürzt), umfassend die Stufen:
(a) Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion einer pharmazeutischen Substanz;
(b) Erzeugen von Tröpfchen durch Einsprühen der Lösung oder Dispersion in einen Prozessraum;
(c) Wiederholtes Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen in dem Prozessraum mit Hilfe eines bevorzugt definiert geführten Prozessgasstrahls;
(d) Entnehmen von Teilchen aus dem Prozessraum in Abhängigkeit von der Teilchengröße.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Pellets, die eine pharmazeutische Substanz enthalten und die bevorzugt eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton und insbesondere von mehr als 0,05 Newton aufweisen. Der Ausdruck „pharmazeutische Substanz" soll Arzneistoffe, pharmazeutische Hilfsstoffe sowie Gemische solcher Komponenten bezeichnen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Hilfsstoff oder Gemische pharmazeutischer Hilfsstoffe, insbesondere besteht sie daraus. Bevorzugt werden pharmazeutische Hilfsstoffe verwendet, die in Fiedler: „Encyclopedia of Excipients", 5. Auflage 2002, Editio Cantor Verlag, beschrieben sind. Harnstoff gilt im Rahmen dieser Anmeldung nicht als pharmazeutische Substanz.
Beispiele für pharmazeutische Hilfsstoffe sind beispielsweise Bindemittel, Füllmittel und/oder Sprengmittel.
Bevorzugt handelt es sich um einen wasserlöslichen und/oder nicht hygroskopischen pharmazeutischen Hilfsstoff. Ferner sind bevorzugte Hilfsstoffe saccharosefrei.
Unter wasserlöslich wird eine Wasserlöslichkeit von mehr als 50 mg pro Liter bei 20 0C verstanden, bevorzugt von mehr als 200 mg pro Liter bei 20 °C.
Als „nicht hygroskopisch" wird ein Stoff eingestuft, wenn er bei einer Lagerung von 24 Stunden bei einer relativen Luftfeuchte von 50 % bei einer Temperatur von 20 0C nicht mehr als 10 Gewichtsprozent, insbesondere nicht mehr als 5 % Wasser aufnimmt.
Beispiele für bevorzugte Hilfsstoffe sind Mono-, Di- oder Polysaccharide und/oder Zuckeralkohole, beispielsweise Arabinose, Ribose, Xylose, Glucose, Mannose, Galactose, Fructose, Lactose, Maltose, Trehalose, Isomalt, Inulin, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Maltitol, Erythritol und Gemische davon.
Insbesondere wird Mannitol als pharmazeutischer Hilfsstoff verwendet. Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Pellets die vorstehend aufgeführten Hilfsstoffe, insbesondere Mannitol, in einer Menge von mehr als 50 bis 100 %, insbesondere von 80 bis 100 %. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bestehen die Pellets im Wesentlichen aus dem pharmazeutischen Hilfsstoff, speziell aus Mannitol.
In einer alternativen Ausführungsform enthält die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff. Hierbei ist grundsätzlich jeder Arzneistoff möglich, der bei Raumtemperatur fest ist. Gegebenenfalls handelt es sich bei dem Arzneistoff nicht um Enzyme oder Ibuprofen.
Bei den erfindungsgemäßen Pellets, die einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthalten, handelt es sich in einer bevorzugten Ausführungsform um so genannte Starterpellets, im Englischen auch als „Starter spheres" bekannt. Die Starterpellets werden auch als Kerne bezeichnet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform bestehen die Kerne im Wesentlichen aus dem pharmazeutischen Hilfsstoff, speziell aus Mannitol. Kerne, die Mannitol enthalten oder vorzugsweise im Wesentlichen aus dem pharmazeutischen Hilfsstoff Mannitol bestehen, werden als Mannitolkerne bezeichnet. Die Starterpellets werden üblicherweise mit einer ein Arzneimittel enthaltenden Schicht überzogen. Insbesondere sind Starterpellets enthaltend Mannitol bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Pellets sind bevorzugt kugelförmig. Erfindungsgemäß wird ein Teilchen als kugelförmig bezeichnet, wenn das Länge-Breite-Verhältnis (das heißt das Verhältnis der Länge (größte Abmessung) des Teilchens, dividiert durch die Breite (kleinste Abmessung), die in einem Winkel von 90° in Bezug auf die Länge festgestellt wird) weniger als etwa 1 ,4 beträgt. Vorzugsweise beträgt das Länge-Breite-Verhältnis eines kugelförmigen Teilchens weniger als etwa 1 ,3, stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als etwa 1 ,05. Die Teilchen sind darüber hinaus durch ihre Größe charakterisiert. Die Teilchengrößenverteilung kann durch Siebanalyse bestimmt werden. Soweit nichts anderes angegeben ist, bezieht sich die Teilchengröße auf das Gewichtsmittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der gewichtsmittlere Teilchendurchmesser (D50) 0,1 bis 3 mm, mehr bevorzugt von 0,15 bis 1 mm. Je nach Anwendungszweck können alternativ gewichtsmittlere Teilchendurchmesser von beispielsweise 150 bis 350 μm oder 300 bis 500 μm bevorzugt sein.
Die erfindungsgemäßen Pellets haben zudem bevorzugt eine enge Korngrößenverteilung. Die Korngrößenverteilung ist gekennzeichnet durch das Verhältnis Dio/D9O. Im Rahmen der Erfindung liegt das Verhältnis bevorzugt bei 0,4 bis 1 , mehr bevorzugt bei 0,5 bis 1 , insbesondere bei 0,6 bis 1.
Dio ist hierbei die Teilchengröße, bei der 10 % der Teilchen kleiner sind als diese Teilchengröße, D50 hierbei die Teilchengröße, bei der 50 % der Teilchen kleiner sind als diese Teilchengröße, D90 hierbei die Teilchengröße, bei der 90 % der Teilchen kleiner sind als diese Teilchengröße.
Die erfindungsgemäßen Pellets können zudem eine bevorzugte Schüttdichte von 0,5 bis 1 g/ml, mehr bevorzugt von 0,6 bis 0,8 g/ml aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Pellets weisen bevorzugt eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 N auf. Mehr bevorzugt weisen die erfindungsgemäßen Pellets eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,005 N, 0,01 N, 0,05 N, 0,1 N, 0,15 N, 0,2 N, 0,25 N, 0,3 N, 0,35 N1 0,4 N, 0,45 N, 0,5 N, 0,55 N, 0,6 N, 0,65 N, 0,7 N, 0,75 N, 0,8 N, 0,85 N, 0,9 N, 0,95 N, 1 N, 1 ,5 N, 2 N, 2,5 N, 3 N, 3,5 N, 4 N, 4,5 N oder alternative 5 N auf. Üblicherweise ist die Bruchfestigkeit nicht mehr als 25 N oder alternativ 10 N. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Pellets eine Bruchfestigkeit von 0,05 N bis 10 N auf. Die Bruchfestigkeit wird wie folgt bestimmt:
Die Bruchfestigkeit der kugelförmigen Proben wird an einzelnen Proben durch uniaxiale vertikale Belastung zwischen zwei horizontalen Backen mit planparallelen Flächen gemessen. Die zwei Backen bestehen aus Stücken eines kommerziellen (IOO)-Siliziumwafers. Die Messung der Bruchfestigkeit erfolgt durch die Aufnahme einer kontrollierten Kraft-Weg-Kurve mit einer Auflösung von 2 mN im Bereich von 0 bis 25 N.
Die Probe wird auf der unteren Backe platziert, worauf die obere Backe progressiv herabgefahren wird. Die Kraft-Weg-Kurve zeigt einen ersten Knick beim ersten Kontakt der Probe mit der oberen Backe und widerspiegelt im ersten Abschnitt die Ausrichtung der möglicherweise nicht perfekt kugelförmigen Probe zwischen den beiden Backen. Ab diesem Punkt wird vorerst die elastische Antwort der Probe gemessen. Bei Überschreiten der Bruchfestigkeit vermindert sich die bei geregeltem Weg anliegende Kraft sprunghaft. Die unmittelbar vor dem Bruch vorliegende Kraft wird hier Bruchfestigkeit (hier in Einheiten von N, "Newton") genannt.
Die Bruchfestigkeit kann vom mittleren Teilchendurchmesser abhängen. In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt der Quotient aus Bruchfestigkeit zu gewichtsmittleren Teilchendurchmesser 0,005 bis 10 [N/mm], mehr bevorzugt 0,05 bis 5 [N/mm], insbesondere 0,5 bis 3 [N/mm].
Die Erfindung umfasst auch jegliche Kombination der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Produkt, das eine Mehrzahl von Teilchen umfasst. Ein derartiges Produkt umfasst ein Kollektiv von Teilchen, typischerweise 50 oder mehr, vorzugsweise 100 oder mehr Teilchen. Ein erfindungsgemäßes Produkt umfasst überwiegend Teilchen, die die erfindungsgemäßen Teilchenkriterien erfüllen. Vorzugsweise weisen mindestens 90 %, insbesondere mindestens 95 % und ganz besonders bevorzugt mindestens 98 % der Teilchen die vorstehend beschriebenen Eigenschaften im Hinblick auf Bruchfestigkeit, gewichtsmittleren Teilchendurchmesser und Länge-Breite- Verhältnis auf.
Die vorstehend beschriebenen Pellets können durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt werden. Wie bereits erläutert, wurde erfindungsgemäß festgestellt, dass es möglich ist, kugelförmige Teilchen aus einzelnen Tröpfchen einer Dispersion herzustellen.
Die Teilchen weisen vorzugsweise einen kompakten Aufbau auf. Weiterhin ist es bevorzugt, wenn die Teilchen eine homogene Oberflächenstruktur (Oberflächentextur) haben. Dabei ist es wesentlich, dass der Aufbau kugelförmiger Teilchen ermöglicht wird, indem vorgelegte oder aus der Dispersion gebildete Teilchen wiederholt mit Tröpfchen der Dispersion in Kontakt kommen, so dass kugelförmige Teilchen einer gewünschten Größe aufgebaut werden können. Dazu werden die Teilchen innerhalb eines Prozessraumes mit Hilfe eines definiert geführten Prozessgasstrahls bewegt. Teilchen, die eine gewünschte Größe erreicht haben, können den Prozessraum verlassen. Der Prozessgasstrahl ist sowohl für den Stofftransport als auch für den Wärmetransport wesentlich.
Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst die Stufen (a) bis (d).
In der Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine Lösung oder Dispersion einer pharmazeutischen Substanz bereitgestellt.
Bezüglich des Ausdrucks „pharmazeutische Substanz" wird auf vorstehende Ausführungen zu den erfindungsgemäßen Pellets verwiesen.
Die pharmazeutische Substanz wird durch Lösen oder Dispergieren in einem Lösungsmittel als Lösung oder Dispersion bereitgestellt. Für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete pharmazeutische Substanz gelten die vorstehenden Erläuterungen zur pharmazeutischen Substanz der erfindungsgemäßen Pellets. Demnach werden in einer bevorzugten Ausführungsform pharmazeutische Hilfsstoffe gelöst oder dispergiert, mehr bevorzugt die zuvor genannten Sacchahde und/oder Zuckeralkohole; insbesondere Mannitol.
Der Ausdruck „Dispersion" ist im Rahmen dieser Erfindung breit zu verstehen. Er umfasst fest/flüssig und flüssig/Phasensysteme, das heißt der Begriff Dispersion umfasst Suspensionen und Emulsionen.
Als Dispersionsmittel für Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen wird vorzugsweise Wasser eingesetzt. Ebenfalls sind organische Lösungsmittel oder Gemische aus zwei oder mehr organischen Lösungsmitteln als Dispersionsmittel möglich. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind Alkohole, Ester oder chlorierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid. Ferner sind Gemische von Wasser mit organischen Lösungsmitteln möglich. Beispiele sind Wasser/Alkohol oder Wasser/Ethylacetat. Bevorzugt wird Wasser als alleiniges Lösungsmittel verwendet.
In Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt ein Erzeugen von Tröpfchen durch Einsprühen der Lösung oder Dispersion in einen Prozessraum.
Das Einsprühen der Lösung oder Dispersion erfolgt üblicherweise bei erhöhter Temperatur. Die Temperatur hängt von der Beschaffenheit der zu bearbeitenden Substanz ab. Die Einsprühtemperatur sollte mindestens 40 0C unter der Schmelztemperatur der pharmazeutischen Substanz liegen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Lösung oder Dispersion bei einer Temperatur von 10 bis 150 0C, speziell von 30 bis 120 0C, insbesondere von 60 bis 100 0C eingesprüht.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Sprührate von 20 bis 200, insbesondere von 30 bis 50 g/min verwendet. In Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt ein wiederholtes Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen in dem Prozessraum mit Hilfe eines bevorzugt definiert geführten Prozessgasstrahls.
Erfindungsgemäß wird ein Prozessgasstrahl genutzt, um feste Teilchen wiederholt an eingesprühten Tröpfchen vorbeizuführen. Bei dem Prozessgas kann es sich beispielsweise um Luft oder ein Inertgas, wie Stickstoff, Kohlendioxid oder ein Edelgas handeln.
Insbesondere wird für solche Temperaturbedingungen im Prozessraum gesorgt, dass die Solidifizierung der Tröpfchen ausreichend verzögert ist, um eine Benetzung der bereits festen Teilchen mit den eingesprühten Tröpfchen der Dispersion und die Ausbildung kugelförmiger Strukturen zu ermöglichen. Andererseits wird erfindungsgemäß weitgehend vermieden, dass Teilchen mit einer flüssigen Oberfläche miteinander in Kontakt treten und verkleben.
Entsprechend weist der Prozessgasstrahl eine Temperatur zwischen 10 0C und 150 0C, bevorzugt von 60 ° bis 110 0C auf.
Erfindungsgemäß ist es bevorzugt, Tröpfchen der Dispersion und feste Teilchen in einer Strahlschicht miteinander in Kontakt zu bringen. Unter Strahlschicht wird verstanden, dass die vollständig fluidisierten festen Teilchen sich in einer zeitlich stabilen geschlossenen Feststoffströmung befinden. Die Strahlschicht wird mit Hilfe des definiert geführten Prozessgasstrahls erzeugt. Innerhalb der Strahlschicht sind drei Fluidisationszustände oder -zonen zu unterscheiden. In einer ersten Zone oder Auswurfzone erfolgt die Beschleunigung der festen Teilchen unter Einwirkung des definiert geführten Prozessgasstrahls, wobei sich die Teilchen in dieser Zone in der Strömungsrichtung des Prozessgasstrahls bewegen. Typischerweise wird der Prozessgasstrahl senkrecht nach oben geführt. Entsprechend herrscht in der Auswurfzone der Strahlschicht eine senkrecht nach oben gerichtete Strömung vor. In einer anschließenden zweiten Zone oder Fontänenzone ändern die Teilchen ihre Strömungsrichtung. Es herrscht eine Querströmung vor. Schließlich gelangen die Teilchen in eine dritte Zone oder Rücklaufzone. Dort weisen die Teilchen dann eine entgegen gerichtete Bewegung auf, bis sie schließlich wieder in den Einfluss des definiert geführten Gasstromes gelangen und in der ersten Zone erneut von diesem mitgeführt werden. In der Rücklaufzone bewegen sich die Teilchen typischerweise unter dem Einfluss der Schwerkraft. Das Versprühen der Dispersion kann durch Zwei- und Mehrstoffdüsen erfolgen. Weiterhin ist es möglich, das Versprühen durch Druckdüsen zu bewirken. Alternativ kann ein Vertropfen durch Rotationszerstäuber, Strahlschneider, Ultraschallzertropfer und andere dem Fachmann bekannte Vorrichtungen erfolgen.
Erfindungsgemäß ist es möglich, durch Einsprühen von Tröpfchen einer Lösung oder Dispersion in den Prozessraum und Solidifizieren dieser Tröpfchen Keime aus festen Teilchen zu bilden, die dann mit weiteren Tröpfchen in Kontakt gebracht werden, um Teilchen der gewünschten Größe zu bilden. Alternativ oder zusätzlich können bei dem Verfahren feste Teilchen von außen zugeführt werden. Beispielsweise können aus dem Prozess entnommene zu kleine Teilchen in den Prozessraum als Keimmaterial zurückgeführt werden. Ebenso können zu große aus dem Prozess entnommene Teilchen oder Agglomerate von Teilchen durch ein beliebiges Zerkleinerungsaggregat zerkleinert und in den Prozessraum als Keimmaterial zurückgeführt werden.
Im Stufe (d) des Verfahrens werden die gebildeten Teilchen dem Prozessraum in Abhängigkeit von der Teilchengröße entnommen. Der Materialaustrag des Fertigproduktes aus dem Prozessraum oder ein Materialtransport in einen weiteren nachgeschalteten Prozessraum kann im Bereich des Übergangs der Querströmung zu der nach unten gerichteten Feststoffströmung erfolgen. Gemäß einer Ausführungsform werden die aus dem Prozessraum ausgetragenen Teilchen nicht klassiert. Gemäß einer anderen Ausfϋhrungsform werden die aus dem Prozessraum ausgetragenen Teilchen klassiert durch einen oder mehrere Sichtapparate entnommen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise mit Hilfe einer Vorrichtung durchgeführt werden, wie sie in DE 103 22 062 A1 beschrieben ist (Zick-Zack- Sichter). Der Inhalt dieser Anmeldung wird durch Verweis zum Gegenstand der vorliegenden Anmeldung gemacht.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren unter Verwendung einer Vorrichtung, wie sie in der beigefügten Figur 1 gezeigt ist, durchgeführt. Dies wird nachstehend ausführlich erläutert.
Die zur Verfestigung der herzustellenden Teilchen erforderliche Menge an Prozessgas 10 (in der Regel erwärmte Luft) wird einer Zuluftkammer 17 mit rechteckigem Querschnitt 9 und begrenzenden Seitenwänden 5 zugeführt. In der Zuluftkammer 17 verteilt sich das Prozessgas 10 und tritt über Spaltöffnungen 1 in den Prozessraum 8 in Form von Gasstrahlen 2 ein. Der vorzugsweise horizontal in den Spalt 1 eintretende Prozessgasstrom wird durch das Umlenkteil 3 vorzugsweise nach oben in den Prozessraum 8 hinein umgelenkt und strömt als eine Art Freistrahl in den Apparat hinein. Im Weiteren kann sich der Apparatequerschnitt optional in der Expansionszone 14 vergrößern, so dass sich die Geschwindigkeit der Prozessgasströmung nach oben hin stetig verringert. Das Gas verlässt den Apparat als Abgas 11 oberhalb der Expansionszone 14 über das Abluftteil 19, in das optional ein Entstaubungssystem (z.B. Filterpatronen oder Textilfilterelemente) integriert werden kann.
Im Prozessraum 8 befindet sich eine Menge an Teilchen, die durch den Prozessgasstrahl nach oben hin mitgerissen werden. Im oberen Bereich des Prozessraumes 8 sowie in der darüber befindlichen Expansionszone 14 nimmt die Gasgeschwindigkeit ab, so dass die aufwärts strömenden Teilchen seitlich aus dem Gasstrahl 23 heraustreten und in den Prozessraum 8 zurückfallen. Der Prozessraum 8 wird im unteren Bereich von geneigten Seitenwänden 29 begrenzt. Bedingt durch diese Seitenneigung werden die Teilchen unter Wirkung der Schwerkraft über die Rücklaufzone 24 in Richtung des Gaseintritts 13 und des Spaltes 1 befördert, wo sie anschließend wieder vom Prozessgas in den Prozessraum 8 mitgerissen werden. Durch diesen Mechanismus bildet sich eine sehr gleichförmige Feststoffzirkulation 15 bestehend aus einer Aufwärtsströmung und einem Rücklauf in Richtung des Prozessgaseintrittes. Dadurch liegt auch bei sehr geringen Mengen an Teilchen im Prozessraum 8 in der Kernzone oberhalb des Umlenkteiles 3 eine hohe Partikeldichte vor. In diesem Bereich werden ein oder mehrere Sprühdüsen 7 angeordnet, die gleichgerichtet zum Prozessgasstrahl nach oben sprühen und zum Einbringen der Dispersion dienen. Durch die hohe Partikelbeladung in der Kernzone ergeben sich in der Bedüsungszone 22 sehr vorteilhafte Bedingungen für den Wärme- und Stoffübergang. Weiterhin wird erreicht, dass sich die Dispersion weitestgehend an den Teilchen abscheidet und diese somit gleichmäßig an den Partikeloberflächen benetzt werden. Das gleichmäßige Benetzen bei gleichzeitiger hoher Feststoffzirkulation zwischen Bedüsungsbereich und Rücklaufzone 24 bewirkt, dass ein sehr gleichmäßiger Flüssigkeitsfilm gebildet wird. Durch den Erstarrungsprozess verfestigt sich die Dispersion und der Feststoff verbleibt auf der Teilchenoberfläche. Dadurch wachsen die Granulate sehr gleichförmig und homogen, was zu einer sehr engen Korngrößenverteilung und einer homogenen Partikelstruktur führt. Das Prozessgas kann einen Teil der Partikel sowie Feingut und Stäube als feststoffbeladene Abluft 20 aus dem Prozessraum 8 ausgetragen. Zur Abscheidung dieser Teilchen können das im Abluftteil 19 optional integrierte Filtersystem oder dem Apparat nachgeschaltete Entstaubungsanlagen verwendet werden. Im Falle einer integrierten Entstaubungsanlage 25 können beispielsweise Druckluftimpulse 18 genutzt werden, um die zurückgehaltenen Partikel als abgetrennten Feststoff 21 in den Prozessraum 8 zurückzuführen.
Im Vergleich zu Wirbelschichtapparaten mit integrierten Filteranlagen wird die Staubrückführung dadurch erleichtert, dass die aufwärts gerichtete Prozessgasströmung im Wesentlichen örtlich begrenzt ist und somit die zurückzuführenden Teilchen außerhalb des Gasstrahles sicher absinken können. Durch die Sogwirkung in der Nähe des Gaseintrittsspaltes 1 wird dieser Mechanismus zusätzlich gefördert. Alternativ können von der Abluft abgeschiedene Teilchen in den Prozessraum 8 zurückgeführt werden. Dazu können im unteren Bereich der geneigten Seitenwände 29 verschiedenartige Zuführungen 26 angeordnet sein.
Bedingt durch die hohe Geschwindigkeit des Prozessgasstrahls in der Nähe des Gaseintrittsspaltes 1 werden die feinen Partikel angesaugt und der Bedüsungszone 22 zugeführt, wo diese mit Dispersion benetzt werden und am Wachstumsprozess teilnehmen.
Optional eingebaute Leitbleche 16 stützen den Gasstrahl, verstärken den Sogeffekt und verbessern die Zuführung der Feststoffe in die Bedüsungszone 22 hinein. Eventuell auftretende Agglomerationseffekte werden minimiert, da im Bedüsungsbereich sehr hohe Strömungsgeschwindigkeiten und somit höhere Trennkräfte als in Wirbelschichten auftreten. Dadurch werden Teilchen separiert und wachsen zu Granulaten mit Kugelgestalt. Das Strömungsprofil des Prozessgases im Prozessraum 8 bewirkt weiterhin, dass von der optional integrierten Filteranlage in den Prozessraum zurückgeführte Feinpartikel nicht in die Bedüsungszone 22 zurückfallen. Dadurch wird das Verkleben von Feinpartikeln und daraus folgende Agglomeratbildungsprozesse unterbunden. Zur kontinuierlichen Prozessführung kann der Apparat optional mit unterschiedlichen Eintragsystemen 13 für Feststoffe ausgerüstet werden. Dadurch können beispielsweise Partikel dem Prozess zugeführt werden, die durch Zerkleinerung von beispielsweise (zu großen) Granulaten gewonnen werden können oder/und aus zu kleinen Granulaten bestehen. Diese Teilchen dienen dann als Granulationskeime oder als Startfüllung zur Verkürzung der Inbetriebnahmezeit. Außerdem können hier Additive in fester Form in den Prozess eingeschleust werden, die in die Granulate eingebettet werden sollen. Weiterhin kann der Apparat mit Austragsorganen 4 versehen werden, um Partikel aus dem Prozessraum 8 entnehmen zu können. Dies kann beispielsweise durch einen Überlauf oder durch ein volumetrisches Austragsorgan (z.B. eine Zellenradschleuse) oder auch durch einen Schwerkraftsichter (z.B. einen mit Sichtgas beaufschlagten Zick-Zack-Sichter oder einen Steigrohrsichter) erfolgen. Optional können mechanische Aggregate 27 im Prozessraum 8, jedoch vorzugsweise im Bereich der Rücklaufzone 24 an den geneigten Wänden angebracht werden, um durch Zerkleinerung ausreichend Feinmaterial als Keime für den Granulatbildungsprozess zu erzeugen. Weiterhin kann die Rücklaufzone 24 optional zur Positionierung von Beheizungen oder anderen Wärmeübertragungseinrichtungen 28 genutzt werden. Beispielsweise kann die Apparatewand doppelwandig ausgeführt sein, um diese beispielsweise unter Nutzung von flüssigen oder gasförmigen Wärmeträgern zur Beheizung oder Kühlung der Wände zu verwenden. Somit lassen sich optimale Oberflächentemperaturen einstellen, um beispielsweise Produktablagerungen zu vermeiden. Im Prozessraum 8 oder in den darüber liegenden Apparateteilen, der Expansionszone 14 und dem Abluftteil 19, können optional Sprühdüsen 6 angeordnet werden, die vorzugsweise nach unten aber auch teilweise nach oben sprühen. Hier kann ebenfalls die flüssige Formulierung eingedüst werden, um beispielsweise durch Sprühtrocknung / Sprüherstarrung im Apparat Granulationskeime zu erzeugen. Alternativ können über einige der Sprüheinrichtungen 6 und 7 Additive oder andere Komponenten in flüssiger Form eingesprüht und somit in die Granulatstruktur homogen eingebettet werden. Wenn die Sprühdüsen 7 die temperaturbeaufschlagte Zuluftkammer 17 passieren, können optional die flüssigkeitsführenden Teile mit Isolationen oder unterschiedlichen Kühl- oder Heizsystemen 12 versehen werden, um Schädigungen an der flüssigen Formulierung zu unterbinden.
Als weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Prozesses ist der sehr einfache Aufbau zu nennen, der eine hohe Betriebssicherheit und
Störungsunempfindlichkeit mit sehr guter Reinigungsmöglichkeit verbindet. Somit werden verbesserte Produktionsbedingungen insbesondere hinsichtlich der Pharma- und Hygieneanforderungen bei Produktwechseln geschaffen. Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pellets sind bevorzugt inert, nicht hygroskopisch und späherisch und weisen eine glatte Oberfläche auf. Sie besitzen bevorzugt eine hohe mechanische Festigkeit, eine hohe Dichte und zeigen geringen Abrieb. Sie weisen eine enge Teilchenverteilung auf, wobei der mittlere Teilchendurchmesser wie gewünscht eingestellt werden kann. Insbesondere sind sie als Starterpellets geeignet.
Die erfindungsgemäßen Pellets können beispielsweise mit einer Wirkstoff-haltigen Dispersion zum Zwecke des Wirkstofflayerings, d.h. zum Aufbau einer Wirkstoff schicht, in der Wirbelschicht besprüht werden. Dabei kann die Wirkstoff- Dispersion zum Aufbau der Wirkstoff schicht den Wirkstoff gelöst, suspendiert oder emulgiert enthalten. Bevorzugt wird der Wirkstoff in gelöster oder suspendierter Form auf das erfindungsgemäße Pellet aufgezogen. Als Lösungs- und Suspendierungsmittel eignen sich Wasser oder Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Ketone wie Aceton sowie Mischungen von Wasser und den eben beschriebenen organischen Lösungsmitteln. Dem beschrieben Dispersionsmittel können Bindemittel, Trennmittel, Stabilisatoren oder sonstige Hilfsstoffe zugesetzt werden. Nach Auftrag der Wirkstoffschicht kann ein funktionales Coating zur Stabilisierung, Geschmacksmaskierung oder Modifizierung der Freisetzungseigenschaften aufgetragen werden. Im letzen Fall werden beispielsweise Magensaftresistente Filme, die Wirkstofffreisetzung modifizierende d.h. verzögernde Schichten oder retardierende Überzüge auf die Pellets aufgebracht.
Zwischen Wirkstoff und funktionalem Coating kann optional eine Zwischenschicht aus wasserlöslichen Polymeren bzw. wasserlöslichen Substanzen und anderen Hilfsstoffen eingefügt werden. Abschliessend kann das so überzogene Pellet eine äussere Trennschicht oder eine Aussenphase enthalten.
Die hier beschriebenen Beschichtungsvorgänge werden typischerweise in der Wirbelschicht ausgeführt. Die Pellets, die mit Wirkstoff überzogen werden, wie es vorstehend beschrieben wurde, sind in einer bevorzugten Ausführungsform Pellets, die Mannitol enthalten, und insbesondere Pellets, die im Wesentlichen aus Mannitol bestehen.
Bei den Wirkstoffen handelt es sich vorzugsweise um chemisch labile bzw. instabile und Feuchtigkeits-empfindliche pharmazeutische Wirkstoffe wie z.B. Duloxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wie Duloxetin- hydrochlorid, oder Wirkstoffe aus der Gruppe der Protonenpumpeninhibitoren, wie z.B. Pantoprazol, Esomeprazol, Omeprazol, Lansoprazol, Rabeprazol und deren Salze.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Pellets bereitgestellt, die einen Mannitolkern und eine Wirkstoffschicht aufweisen, in der der Wirkstoff Duloxetin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise Duloxetin- hydrochlorid, ist.
Besondere Ausführungsformen der Erfindung sind nachstehend wiedergegeben:
1. Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, wobei die Pellets eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton aufweisen.
2. Pellets nach Punkt 1 , wobei die Bruchfestigkeit zwischen 0,05 Newton und 10 Newton beträgt.
3. Pellets nach Punkt 1 oder 2, wobei der gewichtsmittlere Teilchendurchmesser 0,1 bis 3 mm beträgt.
4. Pellets nach einem der Punkte 1 bis 3, wobei das Länge-Breite-Verhältnis der Pellets weniger als etwa 1 ,4, bevorzugt von weniger als etwa 1 ,3, mehr bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als etwa 1 ,05 beträgt. 5. Pellets nach einem der Punkte 1 bis 4, wobei die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Hilfsstoff enthält.
6. Pellets nach einem der Punkte 1 bis 5 enthaltend einen wasserlöslichen und/oder nicht hygroskopischen und saccharosefreien pharmazeutischen Hilfsstoff.
7. Pellets nach einem der Punkte 1 bis 6 enthaltend einen saccharosefreien pharmazeutischen Hilfsstoff.
8. Pellets nach einem der Punkte 1 bis 7 enthaltend Mannitol.
9. Pellets nach einem der Punkte 1 bis 8, wobei die pharmazeutische Substanz einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
10. Pellets nach einem der Punkte 1 bis 9 aufgebaut aus einem Mannitolkern und darauf angebracht eine Schicht, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
11. Verfahren zur Herstellung von Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, bevorzugt mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 N, umfassend die Stufen:
(a) Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion einer pharmazeutischen Substanz;
(b) Erzeugen von Tröpfchen durch Einsprühen der Lösung oder Dispersion in einen Prozessraum;
(c) Wiederholtes Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen in dem Prozessraum mit Hilfe eines bevorzugt definiert geführten Prozessgasstrahls
(d) Entnehmen von Teilchen aus dem Prozessraum in Abhängigkeit von der Teilchengröße. 12. Verfahren nach Punkt 11 , wobei in Schritt (b) eine Lösung oder Dispersion bei einer Temperatur von 60 bis 100 0C eingesprüht wird.
13. Verfahren nach Punkt 11 oder 12, wobei die Lösung oder Dispersion ein organisches Lösungsmittel, ein Gemisch aus einem organischen Lösungsmittel und Wasser oder Wasser als Lösungsmittel enthält, wobei Wasser bevorzugt ist.
14. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 13, wobei eine Lösung verwendet wird, die bei der in Schritt (b) gewählten Einsprühtemperatur gesättigt oder übersättigt ist.
15. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 14, wobei eine Lösung oder Dispersion eines wasserlöslichen und/oder nicht hygroskopischen pharmazeutischen Hilfsstoffs verwendet wird.
16. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 15, wobei eine Lösung oder Dispersion eines saccharosefreien pharmazeutischen Hilfsstoffs verwendet wird.
17. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 16, wobei eine Mannitol enthaltende Lösung oder Dispersion verwendet wird.
18. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 17, wobei in dem Prozessraum eine Strahlschicht aus fluidisierten festen Teilchen ausgebildet ist.
19. Verfahren nach Punkt 18, wobei das Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen erfolgt, indem Tröpfchen der Dispersion in die Strahlschicht eingesprüht werden.
20. Verfahren nach Punkt 18 oder 19, wobei die Tröpfchen der Dispersion im Bereich der Auswurfzone in die Strahlschicht eingesprüht werden. 21. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 20, wobei die Tröpfchen gleichgerichtet zum Prozessgasstrahl eingesprüht werden.
22. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 21 , wobei die Tröpfchen in die Auswurfzone in dem Bereich eingesprüht werden, der an die Rücklaufzone angrenzt.
23. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 22, wobei die Temperatur des definiert geführten Prozessgasstrahls zwischen 10 0C und 150 0C, speziell zwischen 30 bis 120 0C, bevorzugt zwischen 60 0C und 110 0C liegt.
24. Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 23, wobei in den Prozessraum von außen feste Teilchen eingeführt werden.
25. Pellets, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Punkte 11 bis 24.
26. Verwendung von Pellets gemäß der Definition in einem der Punkte 1 bis 10 oder 25 zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, insbesondere zur Herstellung einer Tablette, einer Kapsel oder eines Sachets.
Beispiele
Die Erfindung wird anhand konkreter Anwendungsbeispiele veranschaulicht, ohne dadurch in irgendeiner Weise eingeschränkt zu werden.
Beispiel 1: Herstellung von Mannitolpellets
Es wurde eine Mannitollösung mit einer Temperatur von 90 0C - 100 0C in einen Apparat eingesprüht, der durch den zuvor beschriebenen Aufbau gekennzeichnet ist. Der Prozessraum ist gekennzeichnet durch einen rechteckigen Querschnitt und hat oberhalb der geneigten Seitenwände eine Querschnittsfläche von 0,25 x 0,2 = 0,05 m2 und eine Höhe von etwa 1 m. Die Zufuhr des auf etwa 75 0C vorgeheizten Prozessluftstromes von etwa 100 m3/h erfolgte über 2 längs durch den Apparat verlaufende Gaszuführungsspalte. Die Dispersion wurde über eine druckluftbeaufschlagte, vertikal nach oben sprühende Zweistoffdüse in den Prozessluftstrahl bei einem Luftdruck von 2.3 bar eingesprüht. Im Prozessraum befanden sich etwa 500 g an Mannitolpulver.
Der Sichter lieferte bedingt durch die Druckeinstellung vorwiegend Material mit einer Kornfraktion zwischen 160 μm - 315 μm. Die so isolierten Pellets hatten eine Schüttdichte von etwa 0,7 g/ml. Die Mannitolpellets waren sehr rund, von einheitlicher Kornverteilung, sehr hart und hatten eine glatte und glänzende Oberfläche.
Beispiel 2: Herstellung von Mannitolpellets
Es wurde eine Mannitollösung mit einer Temperatur von 70 - 80 0C in einen Apparat eingesprüht, der durch den zuvor beschriebenen Aufbau gekennzeichnet ist. Der Prozessraum ist gekennzeichnet durch einen rechteckigen Querschnitt und hat oberhalb der geneigten Seitenwände eine Querschnittsfläche von 0,25 x 0,2 = 0,05 m2 und eine Höhe von etwa 1 m. Die Zufuhr des auf etwa 75 0C vorgeheizten Prozessluftstromes von etwa 100 m3/h erfolgte über 2 längs durch den Apparat verlaufende Gaszuführungsspalte. Die Dispersion wurde über eine druckluftbeaufschlagte, vertikal nach oben sprühende Zweistoffdüse in den Prozessluftstrahl bei einem Luftdruck von 2,3 bar eingesprüht. Im Prozessraum befanden sich etwa 500 g an Mannitolpulver.
Der Sichter lieferte bedingt durch die Druckeinstellung hauptsächlich Material mit einer Kornfraktion zwischen 315 μm - 500 μm. Die so isolierten Pellets hatten eine Schüttdichte von etwa 0.7 g/ml. Die Mannitolpellets waren glatt, rund und hart.
Beispiel 3: Herstellung von Duloxetin-haltigen Pellets
Beschreibung des Wirkstofflayerings
Duloxetin-hydrochlorid wird in einer Mischung aus Ethanol und Wasser 50:50 w/w vollständig gelöst (11.25 % w/w Feststoff). Der so hergestellten Lösung wird Methocel E6 LV zugesetzt (15,00 % w/w Gesamt-Feststoff). Diese Lösung wird auf Mannitol Pellets mit einer Korngrösse von 315-500 um aufgesprüht (75 % Gewichtszunahme). Dazu werden die Mannitolpellets in einem Wirbelschichtapparatur entsprechender Grosse (z.B. Glatt GPCG 1 ) mit Wurstereinsatz fluidisiert und nachfolgend mit der Wirkstofflösung besprüht. Die Lösung wird mit einem Luftdruck von 2,0 bar eingesprüht. Im Prozessraum befinden sich etwa 400 g an Mannitolpellets. Die Herstellung geeigneter Mannitolpellets ist in den vorstehenden Beispielen beschrieben. Die Prozessbedingungen sind nachfolgend angeführt:
Beispiel 4: Stabilitätsuntersuchungen
Es konnte nun gezeigt werden, dass Duloxetin-hydrochlorid-haltige Pellets mit Mannitol als Starterkern gegenüber Duloxetin-hydrochlorid-haltigen Pellets, die einen Starterkern aus mikrokristalliner Cellulose vergleichbarer Korngrösse enthalten, chemisch stabiler sind. Duloxetin-hydrochlorid-haltige Pellets mit mikrokristalliner Cellulose als Startermaterial wurden unter den gleichen Bedingungen wie oben beschrieben hergestellt. Die chemische Stabilität der beiden Proben unmittelbar nach der Herstellung wurde mittels HPLC untersucht. Die nachstehende Tabelle vergleicht die chemische Stabilität der verschiedenen Duloxetin-hydrochlohd-Lose. Die Analysenmethode ist nachfolgend kurz erläutert.
HPLC Methode zur Bestimmung der verwandten Substanzen
Chromatograhie Bedingungen:
• HPLC Gerät: Rapid Resulotion System der 1200 Serie von Agilent Technologies
• Detektor: DAD • Säule: Zorbax Eclipse XDB-C18, 50 mm x 4.6 mm, 1.8 μm Korngrösse
• Vorsäule: C18 4 x 3 mm
• Wellenlänge: 220 nm
• Säulentemperatur: 30 0C
• Laufzeit: 3 min.
• Einspritzvolumen: 5 μl
Herstellung der Pufferlösung für Eluent:
0,5 ml HPLC reine Trifluoressigsäure werden in einem 1000 ml Messkolben in HPLC reinem Wasser gelöst und auf die Marke mit HPLC reinem Wasser eingestellt. Der Puffer wird mit einem 0,45 μm Filter filtriert. Die HPLC Methode läuft „isokratisch" mit einem Mischungsverhältnis von Puffer und Acetonitril von 65:35 (V/V).
Lösungsmittel für Standard und Proben:
Standard und Proben werden im Mischungsverhältnis Wasser - Acetonitrile 50:50 (V/V) angesetzt.
Eine genau gewogene Menge Standard Probe wird in einem 250 ml Braunglasmesskolben eingewogen. Dazu gibt man 200 ml von dem Lösungsmittel aus Wasser/Acetonitril und stellt die Proben für ca. 15 min ins Ultraschallbad. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur werden die Probelösungen auf die Marke mit dem Lösungsmittel eingestellt, mit einem 0.22 μm PVDF Filter in braune Vials filtriert, wobei die ersten 2 ml verworfen werden, und nachfolgend eingespritzt. K* Ul
Bezugszeichen:
1 Spaltöffnung(en)
2 Gasstrahl(en)
3 Umlenkteil
4 Austragsorgan
5 Seitenwand
6 Sprühdüse(n) in beliebige Richtungen sprühend
7 Sprühdüse(n) aufwärts sprühend
8 Prozessraum
9 Querschnitt einer Prozessstufe
10 Prozessgas
11 Abgas
12 Isolation mit Kühl- oder Heizsystem
13 Eintragssystem
14 Expansionszone
15 Feststoffzirkulation
16 Leitblech(e)
17 Zuluftkammer
18 Druckluftimpulse
19 Abluftteil
20 Feststoffbeladene Abluft
21 Abgetrennter und zurückgeführter Feststoff
22 Bedüsungszone
23 Partikelaustrittes aus dem Gasstrahl
24 Rücklaufzone
25 Entstaubungsanlage
26 Zuführungen

Claims

Patentansprüche
1. Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, wobei die Pellets eine Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 Newton, vorzugsweise zwischen 0,05 Newton und 10 Newton, aufweisen.
2. Pellets nach Anspruch 1 , wobei der gewichtsmittlere Teilchendurchmesser 0,1 bis 3 mm beträgt.
3. Pellets nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das Länge-Breite-Verhältnis der Pellets weniger als etwa 1 ,4, bevorzugt von weniger als etwa 1 ,3, mehr bevorzugt weniger als etwa 1 ,2, noch stärker bevorzugt weniger als etwa 1 ,1 und insbesondere weniger als etwa 1 ,05 beträgt.
4. Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend einen wasserlöslichen und/oder nicht hygroskopischen und saccharosefreien pharmazeutischen Hilfsstoff, wobei es sich vorzugsweise um Mannitol handelt.
5. Pellets nach einem der Ansprüche 1 bis 4, aufgebaut aus einem wirkstofffreien Kern, insbesondere einem Mannitolkern, und einer Schicht, die einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält.
6. Verfahren zur Herstellung von Pellets enthaltend eine pharmazeutische Substanz, bevorzugt mit einer Bruchfestigkeit von mehr als 0,001 N, umfassend die Stufen:
(a) Bereitstellung einer Lösung oder Dispersion einer pharmazeutischen Substanz;
(b) Erzeugen von Tröpfchen durch Einsprühen der Lösung oder Dispersion in einen Prozessraum;
(c) Wiederholtes Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen in dem Prozessraum mit Hilfe eines bevorzugt definiert geführten Prozessgasstrahls (d) Entnehmen von Teilchen aus dem Prozessraum in Abhängigkeit von der Teilchengröße.
7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei in dem Prozessraum eine Strahlschicht aus fluidisierten festen Teilchen ausgebildet ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Vorbeiführen von festen Teilchen an eingesprühten Tröpfchen erfolgt, indem Tröpfchen der Dispersion in die Strahlschicht eingesprüht werden, und zwar vorzugsweise im Bereich der Auswurfzone der Strahlschicht.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Tröpfchen gleichgerichtet zum Prozessgasstrahl eingesprüht werden.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei die Tröpfchen in die Auswurfzone in dem Bereich eingesprüht werden, der an die Rücklaufzone angrenzt.
11. Pellets, hergestellt nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 10.
12. Verwendung von Pellets gemäß der Definition in einem der Ansprüche 1 bis 5 oder 11 zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform, insbesondere zur Herstellung einer Tablette, einer Kapsel oder eines Sachets.
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