PL204362B1 - Sposób przygotowania cząstek substancji - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek, a zwłaszcza, choć nie wyłącznie, wytwarzania cząstek o kontrolowanych rozmiarach i/lub określonej postaci krystalicznej.

Wiele gałęzi przemysłu wymaga spełniania przez stałe materiały surowcowe w postaci rozdrobnionej, rygorystycznych wymagań co do rozmiaru i kształtu. Niektóre z nich wymagają bardzo małych cząstek lub kryształów ze ściśle określonymi ograniczeniami co do zakresu wymiaru i kształtu.

W przemyśle spoż ywczym, korzystne byłoby otrzymywanie surowców w postaci proszków zawierających cząstki stałe o bardzo niewielkich rozmiarach z wąskimi tolerancjami, w celu bardziej równomiernego rozprowadzania składników zapachowych w sporządzane produkty żywnościowe.

Gałęzie przemysłu związane z substancjami barwiącymi w postaci materiałów barwnikowych i pigmentów wymagają bardzo drobnych, jednorodnych, ściśle określonych materiałów cząstkowych, dla lepszego i bardziej równomiernego rozprowadzania takich barwników i pigmentów w zawiesinie lub roztworze, w zawierających je farbach malarskich, farbach drukarskich i środkach do drukowania tkanin.

Przemysł tworzyw sztucznych również potrzebuje wielu różnych materiałów polimerowych o bardzo drobnych cząstkach, jak na przykład polistyren, polichlorek winylu, poliakryloamid itp.

Właściwość nazywana polimorfizmem polega na możliwości występowania materiałów krystalicznych w różnych postaciach strukturalnych niezależnie od ich wzajemnej nierozróżnialności chemicznej. Postać krystaliczna czy struktura krystaliczna może mieć wpływ na właściwości materiału. Ze względu na to, poza kontrolą rozmiarów cząstek (numeru sita) tych surowców, w niektórych gałęziach przemysłu wymaga się kryształów o ściśle określonym kształcie z rygorystycznym wyłączeniem kryształów o podobnej wielkości lecz o innych kształtach.

Przemysł chemiczny i farmaceutyczny mają szczególne zapotrzebowanie na materiały o niewielkich cząstkach do szerokiego zakresu zastosowań. Na przykład stosowanie składników surowcowych i półproduktów o niewielkich rozmiarach cząstek jest korzystne z powodu łatwości ich rozpuszczania, zwiększonej reaktywności chemicznej i zwiększonej łatwości suszenia.

Przemysł farmaceutyczny w szczególności ma znaczne wymagania na stosowanie cząstek o kontrolowanej wielkoś ci w preparatach farmaceutycznych. Istnieje kilka sposobów dostę pnych dla zorganizowania kontrolowanych systemów zaopatrzenia w substancje farmaceutyczne. Rozmiary cząstek i postać krystaliczna są ważnymi właściwościami mającymi wpływ na wydajność i skuteczność pobieranych drogą doustną środków farmaceutycznych, czy to tabletek, proszków, czy zawiesin. Niewielkie cząstki o postaci mikrokrystalicznej, dzięki ich dużej powierzchni, są wchłaniane znacznie szybciej, niż cząstki duże, a zatem mają szybsze działanie. Prawdziwe jest również zdanie odwrotne. Zatem tempo uwalniania składników czynnych można kontrolować przez kontrolę rozmiaru cząstek, z których sporzą dzony jest ś rodek farmaceutyczny.

Kontrola rozmiaru cząstek jest ważna również w sytuacjach, kiedy lek wprowadzany jest przez skórę, na przykład przy stosowaniu środków przeciwbólowych i leków rozszerzających naczynia, na przykład wyciągów z pieprzowca, stosowanych jako środek do leczenia i do przyspieszania leczenia zwichnięć i urazów mięśni.

Czopki, które ze względu na ich skuteczność polegającą na możliwości wprowadzania aktywnego środka farmaceutycznego przez błonę śluzową odbytnicy, okazały się wartościowym środkiem podawania leków. W ostatnich latach zyskała popularność opinia, że znaczne zalety mogą mieć tak zwane „plastry skórne” nasycone środkami aktywnymi farmaceutycznie. Plastry do leczenia metodą hormonalnej terapii zastępczej i plastry nikotynowe są obecnie w szerokim użyciu i są skutecznymi środkami wprowadzania aktywnych molekuł przez naskórek.

W niektórych zastosowaniach, kiedy pożądane jest dł ugotrwał e wprowadzanie leku, na przykł ad w niektórych znanych preparatach na przeziębienie, stosuje się mieszaninę cząstek o różnych rozmiarach, dla rozłożenia działania leczniczego w dłuższym okresie czasu.

Tradycyjnie za środki odpowiednie do spowodowania rozdrobnienia czyli zmniejszania rozmiarów cząstek materiału stałego, uważano mielenie lub rozcieranie. Metodę tę udoskonaliło rozdrabnianie mikrocząstkowe, które pozwala otrzymywać jeszcze mniejsze cząstki.

Niestety, wszystkie rodzaje mechanicznego rozcierania, mielenia, rozdrabniania mikrocząstkowego lub ścierania ciał stałych na proszki powodują zniszczenie postaci krystalicznej i wprowadzanie do proszku energii cieplnej z nieuniknionym podwyższeniem temperatury tego ciała stałego. W najlepszym przypadku może to nie mieć wpływu na składnik aktywny farmakologicznie. Jednak, w niektóPL 204 362 B1 rych przypadkach może to powodować redukcję skuteczności działania preparatu zawierającego składniki czynne.

Pewną drogą do złagodzenia i uniknięcia takiego wzrostu temperatury byłyby sposoby zwane „rozdrabnianiem w zamrożeniu” polegające na odbieraniu ciepła prawie w tempie jego generowania poprzez wprowadzanie ciekłego azotu lub stałego dwutlenku węgla na powierzchnie szlifowane. Jednak nawet ten proces nie może się odbyć bez zniszczenia krystalicznej postaci materiału.

Innym środkiem wytwarzania niewielkich cząstek z roztworów mieszanin jest „suszenie rozpyłowe”. Ten proces był szeroko wykorzystywany w ciągu ponad czterdziestu lat jako środek wytwarzania niewielkich cząstek rozpuszczalnych w wodzie ciał stałych naparu kawowego dla otrzymania produktu znanego jako „kawa instant”.

Zgodnie z tą metodą, gorący (często przegrzany) roztwór wodny zawierający mieszaninę, jest wtryskiwany z dużą prędkością do dużej komory przez „atomizer”, czyli otwór, którego zadaniem jest tworzenie bardzo małych kropelek. Kropelki opadają pod działaniem siły ciężkości napotykając spiralny wznoszący się strumień suchego gorącego powietrza, wtryskiwanego do komory przy jej podstawie. Przy przechodzeniu gorącego powietrza w górę przez komorę w przeciwprądzie do opadających kropelek roztworu odbywa się wymiana ciepła i następuje wysuszenie kropelek. Otrzymany suchy proszek jest zbierany z dna komory do dalszej przeróbki.

Ten proces ma wady polegające na tym, że uniemożliwia jego wykorzystanie na szeroką skalę do ogólnego preparowania niewielkich cząstek pewnych związków, na przykład składników farmaceutycznie czynnych. Wprowadzenie ciepła do wtryskiwanego naparu mogłoby powodować rozkład składnika farmaceutycznie czynnego. Wystawienie na działanie powietrza może powodować utlenienie składnika. Ponadto, wszystkie składniki, których wytwarzanie tą metodą byłoby pożądane musiałyby być sporządzane w roztworze wodnym, co w przypadku niektórych składników może być trudne, jeśli nie niemożliwe. Poza tym, atomizacja preparatu połączona z nagrzewaniem i szybkim suszeniem często powoduje nadanie cząstkom energii statycznej, zwiększając niebezpieczeństwo pożaru i wywołując higroskopijność cząstek.

W ostatnich latach w wielu gałęziach przemysłu intensywne badania naukowe metod analogicznych do suszenia rozpyłowego, lecz z użyciem nadkrytycznego płynnego dwutlenku węgla w charakterze rozpuszczalnika.

Ta metoda opiera się na osobliwej właściwości dwutlenku węgla (przy temperaturze wyższej od jego temperatury krytycznej wynoszącej 31°C) i bardzo dużym ciśnieniu (w zakresie od 100 barów do 400 barów, czyli od 10 MPa do 40 MPa) „rozpuszczaniu” niektórych środków farmaceutycznych i innych materiałów, jak na przykład esencje olejkowe, środki zapachowe i smakowe. Przy stosowaniu tej procedury do wytwarzania bardzo małych cząstek, substancję rozpuszczaną (na przykład aktywny składnik farmaceutyczny) umieszcza się w komorze mogącej wytrzymać nadciśnienie 300-500 barów (30-50 MPa). Komora z zawartością jest nagrzewana zwykle do 30-40°C i substancja rozpuszczana jest doprowadzana do styku z dwutlenkiem węgla i poddawana działaniu przepływu tego dwutlenku węgla pod ciśnieniem zwykle 100-400 barów (10-40 MPa). Niektóre z substancji rozpuszczanych okazują się „rozpuszczalne” w tym nadkrytycznym strumieniu płynu.

Jeżeli strumień roztworu nadkrytycznego przepuszcza się do drugiej komory, w której ciśnienie jest utrzymywane na poziomie niższym lub nawet na poziomie ciśnienia atmosferycznego, właściwości rozpuszczające dwutlenku węgla się zmniejszają lub znikają, i tworzy się chmura bardzo drobnych cząstek substancji rozpuszczonej, w postaci mgły. Niekiedy jest możliwe zbieranie tej mgły i w ten sposób sporządzanie preparatu bardzo silnie rozdrobnionego ciała rozpuszczonego.

Jedną z głównych wad tej procedury jest jej koszt; niezwykle wysokie są nakłady inwestycyjne na różne komory, pompy, dysze, wymienniki ciepła itp., z których wszystkie muszą wytrzymywać bardzo duże wartości ciśnienia i pracować w tych warunkach.

Ponadto, dwutlenek węgla, będąc gazem kwasowym, w obecności wody może powodować zmniejszenie pH wskaźnika substancji rozpuszczanej do niedopuszczalnie niskiego poziomu.

Z amerykań skiego dokumentu patentowego nr US 5 770 559 znany jest sposób, w którym wytwarza się roztwór poprzez rozpuszczenie substancji w odpowiednim rozpuszczalniku, następnie taki roztwór rozpyla się w postaci małych kropel w dużej ilości rozpuszczalnika, w którym ta substancja jest nierozpuszczalna, dla wytrącenia osadu. Jako jedyny przykład rozpuszczalnika, w którym substancja jest nierozpuszczalna podano dwutlenek węgla w stanie nadkrytycznym.

Dokument WO 96/2998 ujawnia sposób wytwarzania mikrokulek poprzez rozpuszczanie polimeru polisacharydowego w rozpuszczalniku. Roztworem napełnia się zbiornik, a następnie od dołu wpro4

PL 204 362 B1 wadza się tam rozpuszczalnik, w którym substancja się nie rozpuszcza. Ten rozpuszczalnik jest w stanie nadkrytycznym, a jako przykł ad takiego rozpuszczalnika podano tylko dwutlenek wę gla.

Celem niniejszego wynalazku jest rozwiązanie problemów związanych z wytwarzaniem cząstek stałych. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem sposób przygotowania cząstek substancji, charakteryzujący się tym, że:

(i) poddaje się separacji preparat zawierający drugi rozpuszczalnik stanowiący rozpuszczalnik organiczny i tę substancję oraz kontaktuje się ten preparat z pierwszym rozpuszczalnikiem w mieszaczu (108) włączonym w obieg, przez co oddziela się drugi rozpuszczalnik od substancji za pomocą pierwszego rozpuszczalnika, lub (ii) doprowadza się do kontaktu tę substancję z pierwszym rozpuszczalnikiem, dla wytworzenia mieszaniny i poddaje się otrzymaną mieszaninę procesowi separacji, który powoduje rozdzielenie przynajmniej części substancji z pierwszego rozpuszczalnika, przy czym proces rozdzielania obejmuje przechodzenie mieszaniny od pierwszego obszaru o ciśnieniu P1 do drugiego obszaru o ciśnieniu P2, gdzie P1 jest większe od P2, i w którym w etapach (i) oraz (ii) pierwszy rozpuszczalnik kontaktuje się z powyższym preparatem lub powyż sza substancja stanowi fluoropochodną węglowodoru C1-C4 w stanie ciekł ym.

Korzystne jest, jeżeli fluoropochodna węglowodoru C1-C4 nie zawiera atomów chloru oraz zawiera tylko jeden lub więcej atomów węgla, fluoru i wodoru. Korzystne jest, jeżeli fluoropochodna węglowodoru stanowi fluoropochodną węglowodoru C1-C3, a korzystniej, fluoropochodną węglowodoru C1-C2. Korzystna jest zwłaszcza fluoropochodna węglowodoru C2.

Fluoropochodna węglowodoru może zawierać do 10, korzystnie do 8, korzystniej do 6, a zwł aszcza do 4, atomów fluoru. Korzystne jest, jeż eli ta fluoropochodna wę glowodoru zawierać przynajmniej 2, a korzystniej 3, atomy fluoru.

Korzystne jest, jeżeli ta fluoropochodna węglowodoru jest alifatyczna. Korzystne jest, jeżeli fluoropochodna węglowodoru jest nasycona.

Według korzystnego sposobu według wynalazku fluoropochodna węglowodoru może mieć punkt wrzenia pod ciśnieniem atmosferycznym poniżej 20°C, korzystnie poniżej 10°C, a jeszcze korzystniej poniżej 0°C, zwłaszcza poniżej -10°C. Punkt wrzenia może być wyższy od -90°C, korzystnie wyższy od -70°C, jeszcze korzystnie powyżej -50°C.

Korzystną fluoropochodna węglowodoru jest tetrafluoroetan, przy czym najkorzystniejszy jest

1,1,1,2-tetrafluoroetan (znany również jako HFC 134A). HFC 134A wrze przy -26°C pod ciśnieniem atmosferycznym i ma ciśnienie par przy 20°C wynoszące 5 barów (0,5 MPa) nadciśnienia. Jest on chemicznie obojętny, nie będąc ani zasadowym, ani kwasowym, jest niepalny, nietoksyczny i nie niszczy warstwy ozonowej. HFC 134A ma bardzo małą lepkość (0,22 centypuaza= 0,00022 Ns/m²), a zatem nadaje się do pompowania z dużą szybkością przy bardzo dużej turbulencji i prostopadle przez bardzo małe otwory przy umiarkowanym przykładanym ciśnieniu. Rozpuszczalnik gazowy może z ł atwoś cią być sprężany w ciecz i moż e być wył apywany prawie cał kowicie do recyklingu.

Jakkolwiek w niektórych zastosowaniach może być wykorzystywany w zasadzie czysty HFC 134A, to ponieważ jest on bardzo złym rozpuszczalnikiem, może być mieszany z niewielkimi ilościami innych ko-rozpuszczalników dla skorygowania właściwości rozpuszczania.

Zatem pierwszy rozpuszczalnik w korzystnym sposobie według wynalazku może zawierać korozpuszczalnik, korzystnie wybrany spośród węglowodorów C2-C6, eterów węglowodorów i węglowodorów o właściwościach polarnych. Ko-rozpuszczalnik jest dobrany odpowiednio do oddziaływania na punkt wrzenia i/lub właściwości rozpuszczania fluoropochodnej węglowodoru C1-C4 dla danej substancji i/lub preparatu zawierającego tę substancję, i korzystnie tworzy z nią mieszaninę azeotropową.

W korzystnym aspekcie sposobu według wynalazku ko-rozpuszczalnik może być jednym węglowodorów C2-C6, który może być alicykliczny lub alifatyczny. Korzystnie należy on do alkanów lub cykloalkanów, jak etan, n-propan, i-propan, n-butan lub i-butan. Ko-rozpuszczalnikiem może być również eter węglowodoru, zwłaszcza dialkiloeter, na przykład eter dimetylowy, eter metylowo-etylowy lub eter dietylowy. Ko-rozpuszczalnikiem może być również węglowodór o właściwościach polarnych, na przykład z grupy o stałej dielektrycznej powyżej 5. Odpowiednie ko-rozpuszczalniki obejmują alkohole, na przykład metylowy, etylowy i izobutylowy oraz ketony, na przykład aceton.

Korzystne jest, jeżeli pierwszy rozpuszczalnik zawiera większą część fluoropochodnej węglowodoru C1-C4. Korzystnie przynajmniej 90% wagowo, korzystniej przynajmniej 93% wagowo a szczególnie korzystnie przynajmniej 97% wagowo pierwszego rozpuszczalnika stanowi fluoropochodna węglowodoru C1-C4. Pozostałość może stanowić jeden lub więcej spośród opisanych powyżej koPL 204 362 B1 rozpuszczalników. Kiedy pierwszy rozpuszczalnik zawiera ko-rozpuszczalnik, może zawierać, od 1%-50% wagowo, korzystnie od 2%-30% wagowo a najkorzystniej od 2%-20% wagowo tego korozpuszczalnika.

Korzystnie ko-rozpuszczalnik tworzy mieszaninę azeotropową z fluoropochodną węglowodoru C1-C4, tak że jego proporcja w pierwszym rozpuszczalniku pozostanie stała nawet po wielokrotnej redestylacji pierwszego rozpuszczalnika.

Kiedy w korzystnym wariancie sposobu według wynalazku w etapie (i) do kontaktu jest doprowadzany preparat zawierający substancję, to preparat ten stanowi roztwór. Roztwór może być roztworem właściwym lub roztworem koloidalnym. Roztwór koloidalny może być zolem, emulsją, żelem lub inną matrycą koloidalną.

Korzystnie preparat zawiera drugi rozpuszczalnik, który zawiera rozpuszczalnik organiczny. Korzystnie substancja jest rozpuszczalna w drugim rozpuszczalniku.

Odpowiednim drugim rozpuszczalnikiem może być rozpuszczalnik wybrany spośród takich rozpuszczalników, jak alkohole, zwłaszcza alkohole alifatyczne, jak metanol, etanol 1-propanol lub 2-propanol, ketony, zwłaszcza korzystne mogą być ketony alifatyczne, ketony dialkilowe, jak aceton lub keton metylowo-izobutylowy, kwasy organiczne, korzystnie kwas octowy, amidy, na przykład dwualkiloamid-N,N', pochodne kwasu karboksylowego, na przykład bezwodniki, jak bezwodnik kwasu octowego, pochodne cyjankowe, na przykład cyjanowodór lub cyjanek alkilowy, amoniak, cząsteczki zawierające siarkę, octany, korzystnie octan metylu, octan etylu i octan butylu, etery, korzystnie eter dwumetylowy i eter dwuetylowy, alkany lub pochodne alkanowe, korzystnie dichlorometan i dichloroetan, tetrahydrofuran, toluen, heksan, heptan i mieszaniny eteru naftowego. Drugi rozpuszczalnik może stanowić połączenie dwóch lub więcej spośród wyżej wymienionych, w dowolnym stosunku. Korzystnie drugi rozpuszczalnik jest mieszalny z pierwszym rozpuszczalnikiem. W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku proces separacji obejmuje etap powodowania powstawania kropelek mieszaniny wytworzonej w etapach (i) lub (ii) i proces separacji może obejmować przepuszczanie otrzymanej mieszaniny z pierwszego obszaru o ciśnieniu P1 do drugiego obszaru, o ciśnieniu P2, przy czym P1 jest większe, niż P2. Korzystnie proces separacji obejmuje etap powodowania powstawania kropelek otrzymanej mieszaniny w drugim obszarze.

Kontakt między substancją lub preparatem a pierwszym rozpuszczalnikiem może się odbywać w komorze z mieszaniem, lub korzystnie, w przypadku preparatu zawierającego daną substancję , we włączonym w obieg mechanicznym lub statycznym mieszalniku. Odpowiedni włączony w obieg mieszacz zawiera dwie współśrodkowe konstrukcje rurowe, przy czym preparat jest podawany przez jedną rurę, a przez inną jest podawany pierwszy rozpuszczalnik. Korzystnie preparat jest podawany przez rurę zewnętrzną, a pierwszy rozpuszczalnik jest podawany przez rurę wewnętrzną. Odpływowy koniec dołączonego mieszalnika może być dostosowany konstrukcyjnie do realizowania kontaktu między preparatem a pierwszym rozpuszczalnikiem.

Sposób wprowadzania mieszaniny do drugiej komory można wykorzystywać do wpływania na rozmiar cząstek otrzymywanej substancji w postaci cząstek stałych.

Korzystnie mieszanina jest rozpylana w drugim obszarze, na przykład za pomocą dyszy lub atomizera. Mieszanina może być rozpylana przez drobną dyszę tworząc w drugim obszarze mgłę drobnych kropelek. Rozmiar powstających kropelek można wykorzystywać, miedzy innymi, do kontroli rozmiaru wytwarzanych cząstek.

Korzystnie drugi obszar zawiera komorę pod ciśnieniem P2. W tym przypadku, korzystne jest wprowadzanie mieszaniny do górnej połowy komory.

Rozpylanie otrzymywanej mieszaniny w drugim obszarze o ciśnieniu zmniejszonym w porównaniu z pierwszym obszarem, powoduje odparowanie fluoropochodnej węglowodoru C1-C4 i tym samym rozdzielenie z tej fluoropochodnej węglowodoru C1-C4 przynajmniej części substancji.

Jeżeli substancja zawarta jest w preparacie, który zawiera drugi rozpuszczalnik, korzystnie ten drugi rozpuszczalnik jest rozdzielany od substancji za pomocą pierwszego rozpuszczalnika. Korzystnie wykorzystuje się fluoropochodną węglowodoru C1-C4 do transportu masy z drugiego rozpuszczalnika. Zatem, kiedy fluoropochodna węglowodoru C1-C4 jest rozdzielana od substancji, następuje równoczesne rozdzielanie drugiego rozpuszczalnika od tego składnika. Tak więc substancja wytrąca się z roztworu tworzą c czą stki stał e.

Korzystnie większość pierwszego rozpuszczalnika odparowuje. Korzystnie w procesie rozdzielania prawie cała ilość pierwszego rozpuszczalnika zostaje rozdzielona od substancji. Jeżeli substan6

PL 204 362 B1 cja jest zawarta w preparacie, to korzystne jest, jeżeli większość, a lepiej w zasadzie cała ilość drugiego rozpuszczalnika jest rozdzielana podczas procesu separacji.

W korzystnym wariacie sposobu według wynalazku odparowywanie pierwszego rozpuszczalnika może być wspomagane przez doprowadzanie ciepła do drugiego obszaru lub do dyszy, w ilości równoważnej ciepłu parowania pierwszego rozpuszczalnika.

Korzystnie cząstki substancji zbierają się na spodzie komory drugiego obszaru.

Odparowany pierwszy rozpuszczalnik jest usuwany, korzystnie, z drugiego obszaru przez pierwszy odpływ. Jeżeli drugi obszar stanowi komorę, to korzystnie pierwszy odpływ jest usytuowany na wierzchu komory.

Jeżeli substancja jest zawarta w preparacie, który zawiera drugi rozpuszczalnik, to korzystnie drugi rozpuszczalnik jest usuwany z drugiego obszaru za pośrednictwem tego samego odpływu co pierwszy rozpuszczalnik. W rozwiązaniu alternatywnym, drugi rozpuszczalnik może być usuwany z drugiego obszaru za pomocą innego odpływu, niż pierwszy rozpuszczalnik.

Substancja może być nierozpuszczalna lub trudno rozpuszczalna w pierwszym rozpuszczalniku. Korzystnie rozpuszczalność substancji w pierwszym rozpuszczalniku jest mniejsza niż 20% w/w, korzystniej mniejsza, niż 10% w/w a najkorzystniej poniżej 5% w/w, a szczególnie korzystnie poniżej 2% w/w. Korzystnie rozpuszczalność substancji w pierwszym rozpuszczalniku wynosi tylko do 1%, korzystniej tylko do 0,5%, w szczególności tylko do 0,3%, a w wyjątkowo korzystnym przypadku tylko do 0,1%.

Jeżeli substancja jest trudno rozpuszczalna w drugim rozpuszczalniku i/lub pierwszym rozpuszczalniku, to każda kropelka mieszaniny rozpylonej w drugim obszarze będzie zawierała tylko niewielką ilość substancji. Zatem, cząstki substancji wytrąconej z każdej kropelki będą miały niewielki rozmiar.

Płukanie wydzielonej substancji dodatkowymi porcjami pierwszego rozpuszczalnika i następne suszenie może z dać substancję w postaci proszku krystalicznego w bardzo wąskim zakresie rozmiarów cząstek i specyficzną morfologicznie ziarnistą postać, strukturę i kształt.

Opisany powyżej sposób może mieć rozliczne zastosowania do otrzymywania cząstek wielu różnych substancji. Korzystnie substancja jest składnikiem aktywnym wybranym spośród substancji smakowych, zapachowych, tworzyw sztucznych, pigmentów, barwników i związków aktywnych biologicznie, jak środki farmaceutyczne, leki syntetyczne i semisyntetyczne oraz pestycydy.

Sposób umożliwia również proste, skuteczne i pełne usuwanie z odzyskiwaniem i zawracaniem do obiegu, dla recyklingu dla powtórnego użycia całej fluoropochodnej i/lub ko-rozpuszczalnika pierwszego rozpuszczalnika, zarówno z produktu krystalicznego, jak i jego pozostałości z przepłukiwania. Poza tym, cały drugi rozpuszczalnik, który mógł być pierwotnie wykorzystywany do rozpuszczania substancji może być odzyskiwany z pierwotnego supernatantu lub filtratu i pozostałości po płukaniu, z których zebrano kryształ y, do powtórnego uż ycia. Rozdzielanie substancji moż e się odbywać w jednym etapie lub w wielu etapach kontaktu i rozdzielania. W dowolnym etapie lub we wszystkich tych etapach możliwa do wykorzystania jest technika zmiany parametrów fizycznych takich, jak temperatura, zmiana kierunku, ilość pierwszego rozpuszczalnika, względne stężenie substancji rozpuszczonej do rozpuszczalników, względne kompozycje mieszaniny rozpuszczalników i stosunek ilości drugiego rozpuszczalnika do ilości pierwszego rozpuszczalnika.

Według wynalazku możliwe jest produkowanie cząstek o rozmiarze zaledwie 2 mikrometrów. Jednak, na rozmiar cząstek produkowanych według wynalazku można wpływać w celu wytwarzania cząstek o dowolnych pożądanych rozmiarach przez zmianę lub kontrolowanie, na przykład następujących parametrów:

1. Stężenie substancji w preparacie.

2. Kompozycja pierwszego rozpuszczalnika.

3. Stosunek substancji lub preparatu do pierwszego rozpuszczalnika.

4. Tempo odparowywania pierwszego rozpuszczalnika.

5. Temperatura.

6. Różnica ciśnień między obszarem pierwszym i drugim.

7. Prędkości przepływu cieczy.

8. Konstrukcja dysz lub atomizerów i kształt komory.

Na typ kryształu, rozmiar i jednorodność można wpływać przez kontrolę następujących parametrów:

1. Temperatura.

2. Sposób i skuteczność mieszania.

3. Stężenie substancji w preparacie.

PL 204 362 B1

4. Typ i stężenie ko-rozpuszczalnika.

5. Prędkości przepływu.

6. Proporcje przepływów.

Korzystnie według wynalazku jest możliwe wytwarzanie cząstek o kontrolowanym pokroju kryształu. Wynalazek zapewnia również sposób wytwarzania niewielkich cząstek.

Urządzenie wykorzystywane w sposobie według wynalazku uwidoczniono w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia pierwszą odmianę wykonania urządzenia a fig. 2 drugą odmianę wykonania urządzenia.

Na fig. 1 przedstawiono pierwsze naczynie 2 mające wlot 4 na górnym końcu i wylot 6 na końcu dolnym. Korzystnie na wylocie 6 założona jest siatka filtracyjna (nie pokazana). Naczynie 2 może być wyposażone w napędzany silnikiem mieszalnik (nie pokazany) lub inny dogodny środek mieszający.

Wylot pierwszego naczynia 2 jest połączony z wlotem 9 drugiego naczynia 8, którego wlot 9 ma dyszę 10.

Do wylotu drugiego naczynia 8, którego wylot 18 znajduje się na wierzchu drugiego naczynia dołączona jest sprężarka 16. Wylot sprężarki 16 jest połączony z wlotem 4 pierwszego naczynia 2.

Całe urządzenie jest połączone za pośrednictwem sieci rur, wskaźników ciśnienia i temperatury, zaworów sterujących przepływem i ciśnieniem oraz kondensatora ułatwiającego wydzielanie i utrzymanie optymalnych krytycznych parametrów przepływu, temperatury i ciśnienia w każdej części urządzenia.

Urządzenie z fig. 1 można wykorzystywać do otrzymywania niewielkich cząstek substancji. W tym celu substancja jest załadowywana do naczynia 2 i mieszana z węglowodorem HFC aż do otrzymania roztworu lub szlamu. Mieszanina jest następnie filtrowana podczas opuszczania naczynia 2 przez wylot 6. Przechodzi ona przez dyszę 10, gdzie jest rozpylana do komory 12 drugiego naczynia 8, w postaci drobnej mgły lub kropelek oznaczonych 14.

W wyniku zmniejszonego ciśnienia w drugim naczyniu 8, HFC odparowuje z każdej kropelki pozostawiając drobne cząstki oznaczone 20, strąconej substancji opadające na dno naczynia, gdzie się zbierają.

Odparowany HFC jest usuwany z drugiego naczynia 8 przez wylot 18 i jest sprężany w celu zawrócenia do obiegu.

Proces może być realizowany na zasadzie półciągłej, lub, przy włączeniu podwójnej liczby naczyń, w postaci procesu całkowicie ciągłego.

Opcjonalnie, do drugiego naczynia 8 przez przewodzenie ścianek naczynia 8 lub za pośrednictwem dyszy 10 może być podawane ciepło. W rozwiązaniu alternatywnym, komora 12 może być ogrzewana przez wprowadzenie energii mikrofal lub przez bezpośrednią ponowną iniekcję do komory małego strumienia przegrzanego gazu. Odpowiedni gorący strumień gazu jest z łatwością osiągalny z wylotu sprężarki.

Obydwa naczynia 2, 8 mogą być zaopatrzone w płaszcz dla zapewnienia środków regulacji temperatury.

Fig. 2 przedstawia pierwsze naczynie 102 połączone za pośrednictwem sprężarki 106 i mieszacza 108 włączonego w obieg do drugiego naczynia 104.

Przy uruchamianiu urządzenia z fig. 2 do pierwszego naczynia 102 wprowadza się odmierzoną ilość HFC. Następnie jest on w sposób ciągły zawracany przy odparowywaniu, za pomocą sprężarki 106. Z tego względu skroplony HFC przechodzi do naczynia 104 przez dyszę 100 włączonego w obieg mieszacza 108 i przechodzi przez wylot 112 naczynia 104 z powrotem do naczynia 102 w celu realizacji ciągłego cyklu.

Preparat zawierający substancję przeznaczoną do przetworzenia na postać drobnych cząstek w roztworze z rozpuszczalnikiem organicznym ładuje się do mieszacza 108 w obwodzie za pośrednictwem pompy 114. HFC z preparatem styka się we włączonym w obieg mieszaczu 108, bezpośrednio przed wyrzuceniem przez dyszę 100. HFC, jak stwierdzono, ma duże powinowactwo do rozpuszczalników organicznych. Zatem natychmiast po zetknięciu się obu substancji następuje transfer rozpuszczalnika organicznego z preparatu do HFC.

Mieszanina jest rozpryskiwana w komorze 116 naczynia 104 za pośrednictwem dyszy 100 tworząc mgłę drobnych kropelek, oznaczoną 118. Po przedostaniu się do środowiska komory 116 o zmniejszonym ciśnieniu, HFC z rozpuszczalnikiem organicznym odparowują a substancja wytrąca się z roztworu.

PL 204 362 B1

Cząstki substancji gromadzą się na filtrze 120 a HFC z rozpuszczalnikiem organicznym przechodzi przez filtr.

HFC zostaje zawrócony do obiegu, w sposób powyżej pisany a rozpuszczalnik organiczny gromadzi się w naczyniu 102. Na końcu przebiegu, zawracanie do obiegu HFC można prowadzić w ciągu określonego czasu dokonując płukania zebranego ciała stałego z usunięciem z preparatu wszelkich zanieczyszczeń śladowych nośnego rozpuszczalnika organicznego.

Przykłady 1 i 2 opisują wykorzystywane urządzenie i proces, w oparciu o postaci wykonania z fig. 1 i 2.

P r z y k ł a d 1

Kwas fenylooctowy (10 g) załadowano do pierwszego naczynia wyposażonego w mieszadło i szklany spiek przymocowany do dolnego odpływu.

Utrzymując zamknięty dolny wylot pierwszego naczynia, do pierwszego naczynia wprowadzono

1,1,1,2-tetrafluoroetan (2 kg). Tak powstałą zawiesinę wymieszano dla otrzymania roztworu kwasu fenylooctowego w tetrafluoroetanie.

Wlot sprężarki gazu połączono do drugiego naczynia (odparowującego), a wylot połączono z naczyniem do przechowywania tetrafluoroetanu za pośrednictwem chłodzącego wymiennika ciepła. Uruchomiono sprężarkę gazu.

Mieszaninę kwasu fenylooctowego w tetrafluoroetanie przepuszczono z pierwszego naczynia do drugiego naczynia za pośrednictwem elementu ograniczającego przepływ, na przykład niewielkiej dyszy otworkowej. Strumień i temperatura roztworu w każdym z naczyń, pierwszym i drugim, były regulowane tak, że ciśnienie w pierwszym naczyniu utrzymywało się a wartości około 6 barów (0,6 MPa) nadciśnienia a ciśnienie w drugim naczyniu na wartości około 0,75 barów (75 kPa) nadciśnienia.

Niewielka dysza otworkowa powoduje rozpylanie mieszaniny kwasu fenylooctowego i tetrafluoroetanu w drugim naczyniu w postaci drobnej mgły. Przy przechodzeniu mieszaniny z pierwszego obszaru, o wyższym ciśnieniu do drugiego obszaru, o ciśnieniu niższym, ciekły tetrafluoroetan odparowuje, powodując, że niewielkie cząstki kwasu fenylooctowego opadają zbierając się na dnie drugiego zbiornika.

P r z y k ł a d 2

Pierwsze naczynie ze stali nierdzewnej o pojemności 5 litrów dołączono za pośrednictwem sprężarki do komórki przepływowej do mieszania dwóch cieczy. Drugie naczynie ze stali nierdzewnej o pojemności 5 litrów wyposażono, na jego wylocie, w element filtrujący utworzony z płaskiego spieku szklanego. Wlot naczynia dołączono do komórki przepływowej do mieszania dwóch cieczy.

Fluoropochodną węglowodoru 134A (HFC - hydrofluorocarbon) (2 kg) załadowano do pierwszego naczynia. Uruchomiono sprężarkę, tak że HFC był zawracany w cyklu w sposób ciągły. Tempo recyklingu HFC utrzymywano na wartości 300 g/min.

W trzecim naczyniu sporządzono roztwór kwasu laurynowego (50 g) w acetonie (1 litr). Kwas laurynowy wprowadzono do komórki mieszającej z użyciem pompy zębatej, z prędkością przepływu 30 ml/min.

Po opuszczeniu komórki mieszającej doprowadzano do kontaktu HFC z roztworem kwasu laurynowego. Mieszanina była rozpylana w drugim naczyniu za pomocą komórki mieszającej. Przy zetknięciu się z roztworem kwasu laurynowego, aceton był przekazywany do HFC na zasadzie transferu masy. Po wejściu do drugiego naczynia (w którym panowało ciśnienie niższe, niż w pierwszym naczyniu), mieszanina HFC z acetonem odparowywała z wytwarzaniem niewielkich cząstek kwasu laurynowego opadającego i gromadzącego się na dnie drugiego naczynia.

Parametry krytyczne temperatury, ciśnienia i przepływu w czasie eksperymentu utrzymywano stałe.

Przepływ HFC utrzymywano w ciągu 5 minut po przeniesieniu całej partii roztworu kwasu laurynowego do drugiego naczynia. Następnie odzyskano HFC przez odwrócenie przepływu do cylindra magazynującego. Aceton odzyskiwano oddzielnie. Następnie urządzenie rozebrano dla otrzymania kwasu laurynowego, który zgromadził się na dnie drugiego naczynia w postaci suchych, drobnych cząstek o jednorodnych rozmiarach.

Wynalazek nie ogranicza się do szczegółów opisanych powyżej postaci wykonania. Wynalazek rozciąga się na dowolną nową właściwość lub nowe połączenie właściwości przedstawionych w niniejszym opisie lub na dowolny nowy etap lub nowe połączenie etapów dowolnego sposobu lub procesu przedstawionego w niniejszym opisie.

Claims (19)

1. Sposób przygotowania cząstek substancji, znamienny tym, że (i) poddaje się separacji preparat zawierający drugi rozpuszczalnik stanowiący rozpuszczalnik organiczny i tę substancję oraz kontaktuje się ten preparat z pierwszym rozpuszczalnikiem w mieszaczu (108) włączonym w obieg, przez co oddziela się drugi rozpuszczalnik od substancji za pomocą pierwszego rozpuszczalnika, lub (ii) doprowadza się do kontaktu tę substancję z pierwszym rozpuszczalnikiem, dla wytworzenia mieszaniny i poddaje się otrzymaną mieszaninę procesowi separacji, który powoduje rozdzielenie przynajmniej części substancji z pierwszego rozpuszczalnika, przy czym proces rozdzielania obejmuje przechodzenie mieszaniny od pierwszego obszaru o ciśnieniu P1 do drugiego obszaru o ciśnieniu P2, gdzie P1 jest większe od P2, i w którym w etapach (i) oraz (ii) pierwszy rozpuszczalnik kontaktuje się z powyższym preparatem lub powyższa substancja stanowi fluoropochodną węglowodoru C1-C4 w stanie ciekłym.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fluoropochodna węglowodoru C1-C4 jest wolna od atomów chloru.

3. Sposób według zastrz. 1 albo zastrz. 2, znamienny tym, że fluoropochodna węglowodoru C1-C4 jedynie zawiera jeden lub więcej atomów węgla, fluoru i wodoru.

4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że fluoropochodną węglowodoru stanowi fluoropochodna węglowodoru C1-C3.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fluoropochodna węglowodoru ma punkt wrzenia pod ciśnieniem atmosferycznym poniżej 20°C, a powyżej -90°C.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fluoropochodną węglowodoru stanowi tetrafluoroetan.

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że fluoropochodną węglowodoru stanowi

1,1,1,2-tetrafluoroetan.

8. Sposób zastrz. 1, znamienny tym, że pierwszy rozpuszczalnik zawiera ko-rozpuszczalnik.

9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że ko-rozpuszczalnik jest wybrany spośród węglowodorów C2-C6, eterów węglowodorów i węglowodorów o właściwościach polarnych.

10. Sposób według zastrz. 8 albo 9, znamienny tym, że ko-rozpuszczalnik z fluoropochodną węglowodoru C1-C4, tworzy mieszaninę azeotropową.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (i) preparat zawierający substancję stanowi roztwór, który zawiera tę substancję.

12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces separacji obejmuje etap powodowania powstawania kropelek mieszaniny wytworzonej w etapach (i) lub (ii).

13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces separacji obejmuje przepuszczanie mieszaniny wytworzonej w mieszaczu połączonym na stałe z pierwszego obszaru, o ciśnieniu P1, do drugiego obszaru o ciśnieniu P2, przy czym P1 jest większe, niż P2.

14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces separacji obejmuje etap powodowania powstawania kropelek otrzymanej mieszaniny w drugim obszarze.

15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że doprowadza się ciepło do drugiego obszaru lub dyszy wykorzystywanej do rozpylania mieszaniny do drugiego obszaru, dla wspomożenia odparowywania pierwszego rozpuszczalnika.

16. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie (ii) substancja jest rozpuszczalna w pierwszym rozpuszczalniku w stopniu mniejszym niż 20% wagowych.

17. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja jest wybrana z grupy obejmującej substancje smakowe, zapachowe, tworzywa sztuczne, pigmenty, barwniki i związki aktywne biologicznie.

18. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że substancja jest składnikiem aktywnym wybranym z grupy obejmującej środki farmaceutyczne, leki syntetyczne i semi-syntetyczne oraz pestycydy.

19. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że włączony w obieg mieszacz (108) obejmuje dwie współśrodkowe konstrukcje rurowe, przy czym preparat jest podawany przed jedną rurę, a pierwszy rozpuszczalnik jest podawany przez drugą rurę.