CN108026059A - 四氢-n，n-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型，制备这样晶型的方法，及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

公开并表征了四氢‑N，N‑二甲基‑2，2‑二苯基‑3‑呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2‑73)的多晶型和四氢‑N，N‑二甲基‑2，2‑二苯基‑3‑呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2‑73)的代谢物。包括四氢‑N，N‑二甲基‑2，2‑二苯基‑3‑呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2‑73)的多晶型和代谢物的组合物，和用于治疗阿尔茨海默病方法。

Description

四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型，制 备这样晶型的方法，及其药物组合物
技术领域
本公开涉及四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型，以及其组合物，制备方法及用途。
背景技术
由于在持续寻求显示例如更好的生物利用度或更好的稳定性的改进药物制剂，有对更充分表征的、新的药物分子多晶型和衍生形式的持续需要。本发明中为该目的描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐和四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的多晶型和代谢物的表征。
发明概述
本公开包括四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型，其特征在于图1，图4，或图8中所示的PXRD谱。晶型的特征还在于图5或图9中所示的FTIR谱。晶型的特征还在于图6或图10中所示的1H-NMR谱。晶型的特征还在于图2，图3，图7，或图11所示的颗粒形状。晶型的特征还在于图2，图3，图7，或图11所示的颗粒大小。晶型可以具有板状晶习。晶型也可以具有针状晶习。晶型可以具有板条状晶习。还包括使用超临界流体(SCF)技术制备晶型的方法。还包括剂型，其包含治疗性神经保护量的晶型。还包括用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的晶型。还包括治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的晶型。
本公开还包括四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型I，其特征在于图1中所示的PXRD谱。据此的晶型I特征还在于如图2中所示的颗粒形状。晶型I的特征还在于如图3中所示的颗粒形状。晶型I的特征还在于如图2中所示的颗粒大小。晶型I的特征还在于如图3中所示的颗粒大小。晶型I的特征还在于板状晶习。还包括使用超临界流体(SCF)技术制备晶型I的方法。还包括剂型，其包含治疗性神经保护量的晶型I。还包括用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其包含治疗有效量的晶型I。还包括治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的晶型I.
本公开还包括四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型II，其特征在于图4中所示的PXRD谱。晶型II的特征还在于图5中所示的FTIR谱。晶型II的特征还在于图6中所示的1H-NMR谱。晶型II的特征还在于如图7中所示的颗粒形状。晶型II的特征还在于如图7中所示的颗粒大小。晶型II也可以具有板状晶习。还包括使用超临界流体(SCF)技术制备晶型II的方法。还包括剂型，其包含治疗神经保护量的晶型II。还包括用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其包含治疗有效量的晶型II。还包括治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的晶型II。
本公开还包括四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型III，其特征在于图8中所示的PXRD谱。晶型III的特征还在于图9中所示的FTIR谱。晶型III的特征还在于图10中所示的1H-NMR谱。晶型III的特征还在于如图11中所示的颗粒形状。晶型III的特征还在于如图11中所示的颗粒大小。晶体III也可以具有板条状晶习。还包括使用超临界流体(SCF)技术制备晶体III的方法。还包括剂型，其包含治疗性神经保护量的晶型III。还包括用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的晶型III。还包括治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的晶型III。
本公开还包括代谢物ANAVEX19-144，其特征在于图12中所示的PXRD谱。代谢物ANAVEX19-144的特征还在于图13中所示的DSC-TGA数据。代谢物ANAVEX19-144的特征还在图14中所示的FTIR谱。代谢物ANAVEX19-144特征还在于如图15中所示的颗粒形状。代谢物ANAYEX19-144特征还在于如图15所示的颗粒大小。代谢物ANAVEX19-144也可以有针状晶习。还包括使用超临界流体(SCF)技术制备代谢物ANAVEX19-144的方法。还包括剂型，其包含治疗神经保护量的代谢物ANAVEX19-144。还包括用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的代谢物ANAVEX19-144。还包括治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的代谢物ANAVEX19-144。
本公开还包括代谢物ANAVEX19-144，其特征在于图17中所示的PXRD谱。代谢物ANAVEX19-144的特征还在于图18中所示的DSC-TGA数据。代谢物ANAVEX19-144特征还在于如图16中所示的颗粒形状。代谢物ANAVEX19-144特征还在于如图16所示的颗粒大小。还包括使用超临界流体(SCF)技术制备代谢物ANAVEX19-144的方法。还包括剂型，其包含治疗神经保护量的代谢物ANAVEX19-144。还包括用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的代谢物ANAVEX19-144。还包括治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的代谢物ANAVEX19-144。
附图简述
为了描述可以获得本公开的优点和特征的方式，参考在附图中示出的其实施方式。理解这些附图仅描述本公开的示例性实施方式，并且因此不被认为是对其范围的限制，通过使用附图，本文中的原理以附加的特征和细节进行描述和解释，其中：
图1描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型I的粉末X射线衍射(PXRD)谱特征；
图2描述了显示在超临界流体方法中使用乙腈作为溶剂生产的四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型I的颗粒大小和形态的扫描电子显微镜(SEM)显微图像；
图3描述了显示在超临界流体方法中使用乙醇作为溶剂生产的四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型I的颗粒大小和形态的SEM显微图像；
图4描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型II的PXRD谱特征；
图5描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型II的傅立叶变换红外(FTIR)谱特征；
图6描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型II的质子核磁共振(1H-NMR)谱特征；
图7描述了显示四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型II的颗粒大小和形态的SEM显微图像；
图8描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型物III的PXRD图谱特征；
图9描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型III的FTIR谱特征；
图10描述了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型III的1H-NMR谱特征。
图11描述了显示四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的多晶型III的颗粒大小和形态的SEM显微图像；
图12描述了在超临界流体方法中使用乙醇作为溶剂生产的代谢物ANAVEX19-144的PXRD图谱特征；
图13描述了在超临界流体方法中使用乙醇作为溶剂生产的代谢物ANAVEX19-144的DSC-TGA数据特征；
图14描述了在超临界流体方法中使用乙醇作为溶剂生产的代谢物ANAVEX19-144的FTIR谱特征；
图15描述了显示在超临界流体方法中使用乙醇作为溶剂生产的代谢物ANAVEX19-144的颗粒大小和形态的SEM显微图像；
图16描述了显示在超临界流体方法中使用二氯甲烷作为溶剂生产的代谢物ANAVEX19-144的颗粒大小和形态的SEM显微图像；
图17描述了在超临界流体方法中使用二氯甲烷作为溶剂生产的代谢物ANAVEX19-144的PXRD谱特征；和
图18描述了在超临界流体方法中使用二氯甲烷作为溶剂生产的代谢物ANAVEX19-144的DSC-TGA数据特征。
发明详述
下面详细讨论本公开的各实施方式。尽管讨论了具体实施，但是应当理解，这仅仅是为了展示目的而做。相关领域的技术人员会认识到，可以使用其它组件和配置而不脱离本公开的精神和范围。
首先应当理解，尽管下面示出了一个或多个实施方式的展示性实施，但所公开的方法可以使用任何数量的技术来实施。本公开不应限于本文所示的展示性实施方案，附图和技术，而是可以在所附权利要求及其等同物全部范围的范围内进行修改。
在下面的讨论和权利要求中，术语“包括”和“包含”以开放式方式使用，因此应被解释为表示“包括但不限于...”。通过阅读以下详细描述并参照附图，借助本公开，下面更详细描述的各种特性会对本领域技术人员显而易见。
本公开涉及四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐，也称为ANAVEX2-73：
已经报道，ANAVEX2-73在小鼠中显示对淀粉样蛋白毒性的神经保护潜力。特别地，已经报道了ANAVEX2-73减轻在脑室内(i.c.V.)注射淀粉样蛋白β25-35肽(Aβ25-35)的寡聚制剂一周后的小鼠中观察到的氧化应激，半胱天冬蛋白酶诱导，细胞损失和学习记忆缺陷。见J.Psychopharmacol.25(8)，1101-1117(2011)。更近报导了ANAVEX2-73阻断Aβ25-35诱导的P-Akt降低，P-GSK-3β增加，表明PI3K神经保护途径的活化。参见Neuropsychopharmacology38，1706-1723(2013)。在测试的剂量范围内，ANAVEX2-73减轻Tau对生理表位(AT-8抗体克隆)和病理表位(AT-100克隆)的过度磷酸化。ANAVEX2-73也已被报导降低Aβ25-35诱导的内源性Aβ1-42引晶(seeding)。
参考2013年7月12日提交的，Vamvakides等的，名为“ANAVEX2-73 AND CERAINANTICHOLINESTERASE INHIBITORS COMPOSITION AND METHOD FOR NEUROPROTECTION”的美国专利公开号 2014/0296211；2014年10月20日提交的，名为“A19-144，A2-73AND CERTAINANTICHOLINESTERASE INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHOD FOR ANTI-SEIZURETHERAPY”的USSN 62/065,833；名为“ANAVEX2-73FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER’SDISEASE”并与本文同日提交的美国专利申请；名为“ENANTIOMERS OF A2-73，ANALOGUES，AND SIGMA AGONIST ACTIVITY”并与本文同日提交的美国专利申请。这些申请和公开的教导以及本文引用的所有参考文献以引用的方式整体纳入。
本公开提供了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶体多晶型(晶型I)，其特征在于本文提供的PXRD和其它数据。
本公开提供了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的另一晶体多晶型(晶型I I)，其特征在于本文提供的PXRD和其它数据。
本公开还提供了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的另一晶体多晶型(晶型III)，其特征在于本文提供的PXRD和其它数据。
本公开还提供了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐代谢物(称为ANAVEX19-144)，其特征在于本文提供的PXRD和其它数据并具有结构：
本公开还提供了多晶型和代谢物材料在治疗阿尔茨海默氏病中的用途。
如图1-15详述的，通过粉末X射线衍射(PXRD)，热重分析(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，傅立叶变换红外(FTIR)光谱，质子核磁共振(1H-NMR)和扫描电子显微镜(SEM)表征四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)。
本公开还提供了制备四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)多晶型的方法。在一个实施方案中，本文公开的多晶型可以通过超临界流体(SCF)抗溶剂法生产。尽管在一些实施方案中，近临界流体也可以是合适的，在一个实施方案中，抗溶剂是超临界流体。“超临界流体”是同时等于或高于其临界压力(Pc)和临界温度(Tc)的流体。在实践中，流体的压力可能在其临界压力的1.01和7.0之间的范围内，而其温度在其临界温度的1.01和4.0之间的范围内(以开尔文为单位)。然而，某些流体(例如氦和氖)具有特别低的临界压力和温度，并且可能需要在超过这些临界值的操作条件下使用，例如高达相关临界值的200倍。术语“近临界流体”包括高压液体，其是等于或高于其临界压力但低于(尽管优选接近)其临界温度的流体，以及稠密蒸汽，其是等于或高于其临界温度但低于(尽管优选接近)其临界压力的流体。作为示例，高压液体可以具有其Pc约1.01和7倍之间的压力，和其Tc约0.5和0.99倍之间的温度。稠密蒸汽相应地可以具有其Pc约0.5和0.99倍之间的压力，和其Tc的约1.01和4倍之间的温度。
合适地，抗溶剂和溶液可以经具有各自出口的相应通道引入沉淀室，出口相对于彼此布置，使得通过第一通道引入的抗溶剂和通过第二通道引入的溶液在基本相同的点处进入沉淀室，该点基本是抗溶剂和溶液相遇的点。为了提供良好的混合和分散水平，抗溶剂和溶液可以例如经有末端彼此相邻的同轴通道的喷嘴共同进料到沉淀室中。可选地，可以将一种或多种抗溶剂流设置成冲击溶液流以提供良好的混合和分散水平。然而，其他混合架构也是可以的。合适的装置的实例特别从WO-3095/01221，WO-96/00610，WO-98/36825，WO-99/44733，WO-99/59710，WO-01/03821和WO-03/008082中已知，其通过引用的方式纳入本文。
根据本公开内容，通过超临界流体(SCF)方法制备四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的新晶型。基本方法包括在合适的溶剂如乙腈或乙醇中制备四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的溶液，并将溶液引入SCF环境，通常是压力容器中的超临界CO2。超临界CO2作为强力的抗溶剂发挥作用，使颗粒迅速沉淀。通过操纵SCF工艺参数，包括所用溶剂，流速，压力和温度，来生产四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)的不同多晶型。另外，SCF工艺参数的操作决定了SCF方法生产的晶体的颗粒大小、形态和晶习。
用于产生四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)三种多晶型(晶型I-III)的SCF工艺参数在表1-3中提供。如表1所示，通过将ANAVEX2-73起始材料置于乙腈或乙醇的溶剂中并通过超临界流体技术处理来生产晶形I。所得到的颗粒形状根据溶剂而不同。使用乙腈溶剂生产的晶型I的颗粒形状为板状。如本文所用，术语“板状”是指具有相似长度和宽度的平坦颗粒。使用乙醇溶剂生产的晶型I的颗粒形状是团块。如本文所用，术语“团块”是指两种或更多种颗粒形状类型的混合物。所得材料通过PXRD和SEM表征。ANAVEX2-73的晶型I的PXRD在图1中显示。显示晶型I的颗粒大小和形态的SEM显微图像在图2-3中显示。图2显示了使用乙腈溶剂生产的晶型I的颗粒大小和形态(板状形态)。图3显示了使用乙醇作为溶剂生产的晶型I的颗粒大小和形态(团块形态)。
如表2所示，通过将ANAVEX2-73起始材料置于乙腈，1∶9v/v三氟乙醇+乙醇，1∶1v/v丙酮+乙醇或3-甲基-1-丁醇的溶剂中来生产晶形II，并通过超临界流体技术处理它。在所有情况下，晶型II特征为板状晶习。所得材料通过PXRD和SEM表征。ANAVEX2-73的晶型II的PXRD在图4中显示。晶型II的进一步特征在于图5中所示的FTIR谱和图6中所示的1H-NMR。显示晶型II的颗粒大小和形态的SEM显微图像在图7中显示。
如表3所示，通过将ANAVEX2-73起始材料置于乙醇或1∶9V/V三氟乙醇+乙醇的溶剂中来制备晶型III，并通过超临界流体技术处理它。在所有情况下，晶型III特征为板条状的晶习。如本文所用，“板条状”是指长而薄的片状颗粒。所得材料通过PXRD和SEM表征。ANAVEX2-73的晶型III的PXRD在图8中显示。晶型III的特征还在于图9中所示的FTIR谱和图10中所示的1H-NMR。显示晶型III的颗粒大小和形态的SEM显微图像在图11中显示。
本公开还提供了四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的代谢物，ANAVEX19-144。ANAVEX19-144已被记录了类似于ANAVEX2-73的抗遗忘和神经保护潜能。参见例如J.of Psychopharmacol.25(8)，1101-1117(2011)。通过将ANAVEX19-144起始材料置于乙醇或二氯甲烷的溶剂中来生产ANAVEX19-144晶型，并通过超临界流体技术处理它。在40mg/mL乙醇溶液，200巴压力，80℃温度，20g/min流速的超临界CO2溶液和0.4mL/min的TS流工艺参数下，通过超临界流体技术生产的ANAVEX19-144晶型通过PXRD，FTIR，DSC和SEM进行表征，如图12-15所示。如图15中所示，ANAVEX19-144的晶型特征为针状晶体。相比之下，通过使用溶剂二氯甲烷的类似工艺参数生产的ANAVEX19-144的晶型显示出针状和板条型颗粒的混合晶习，如图16所示。使用二氯甲烷超临界流体技术生产的ANAVEX19-144的晶型产生了具有更好的流动特性和改进的下游处理流动性的粉末。ANAVEX19-144的晶型通过PXRD和DSC进一步表征，如图17-18所示。根据超临界流体技术在乙醇或二氯甲烷中生产的ANAVEX19-144的两种晶型在40℃，75％相对湿度下在未加盖的容器中储存1周，然后通过PXRD表征以确定两种形式的稳定性。一周后，两种晶型的PXRD没有显示任何差异，由此表明两种晶型在测试条件下是稳定的。

Claims (60)

1.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型，其特征在于图1，图4，或图8中所示的PXRD谱。
2.权利要求1的晶型，其特征还在于图5或图9中所示的FTIR谱。
3.权利要求1的晶型，其特征还在于图6或图10中所示的1H-NMR谱。
4.权利要求1的晶型，其特征还在于图2，图3，图7，或图11所示的颗粒形状。
5.权利要求1的晶型，其特征还在于图2，图3，图7，或图11所示的颗粒大小。
6.权利要求1的晶型，其中晶习是板状。
7.权利要求1的晶型，其中晶习是针状。
8.权利要求1的晶型，其中晶习是板条状。
9.制备权利要求1的晶型的方法，其中该方法使用超临界流体(SCF)技术。
10.剂型，其包含治疗性神经保护量的权利要求1的晶型。
11.用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-8任一项的晶型。
12.治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求1-8任一项的晶型。
13.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型I，其特征在于图1中所示的PXRD谱。
14.根据权利要求13的晶型I，其特征在于如图2中所示的颗粒形状。
15.根据权利要求13的晶型I，其特征在于如图3中所示的颗粒形状。
16.根据权利要求13的晶型I，其特征在于如图2中所示的颗粒大小。
17.根据权利要求13的晶型I，其特征在于如图3中所示的颗粒大小。
18.权利要求13的晶型，其中晶习是板状。
19.制备权利要求13-18任一项的晶型的方法，其中该方法使用超临界流体(SCF)技术。
20.剂型，其包含治疗性神经保护量的权利要求13-18任一项的晶型。
21.用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求13-18任一项的晶型。
22.治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求13-18任一项的晶型。
23.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型II，其特征在于图4中所示的PXRD谱。
24.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型II，其特征在于图5中所示的FTIR谱。
25.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型II，其特征在于图6中所示的1H-NMR谱。
26.根据权利要求23-25任一项的晶型II，其特征在于如图7中所示的颗粒形状。
27.根据权利要求23-25任一项的晶型II，其特征在于如图7中所示的颗粒大小。
28.权利要求23-25任一项的晶型II，其中晶习是板状。
29.制备权利要求23-28任一项的晶型II的方法，其中该方法使用超临界流体(SCF)技术。
30.剂型，其包含治疗神经保护量的权利要求23-28任一项的晶型II。
31.用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求23-28任一项的晶型II。
32.治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求23-28任一项的晶型II。
33.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型III，其特征在于图8中所示的PXRD谱。
34.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型III，其特征在于图9中所示的FTIR谱。
35.四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐的晶型III，其特征在于图10中所示的1H-NMR谱。
36.根据权利要求33-35任一项所晶型III，其特征在于如图11中所示的颗粒形状。
37.根据权利要求33-35任一项的晶型III，其特征在于如图11中所示的颗粒大小。
38.权利要求33-35任一项晶形III，其中晶习是板条状。
39.制备权利要求33-38任一项的晶型III的方法，其中该方法使用超临界流体(SCF)技术。
40.剂型，其包含治疗性神经保护量的权利要求33-38任一项的晶型III。
41.用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求33-38任一项的晶型III。
42.治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求33-38任一项的晶型III。
43.代谢物ANAVEX19-144，其特征在于图12中所示的PXRD谱。
44.代谢物ANAVEX19-144，其特征在于图13中所示的DSC-TGA数据。
45.代谢物ANAVEX19-144，其特征在于图14中所示的FTIR谱。
46.权利要求43-45任一项的代谢物ANAVEX19-144，其特征在于如图15中所示的颗粒形状。
47.权利要求43-45任一项的代谢物ANAVEX19-144，其特征在于如图15所示的颗粒大小。
48.权利要求43-45任一项的代谢物ANAVEX19-144，其中晶习是针状。
49.制备权利要求43-48任一项的代谢物ANAVEX19-144的方法，其中该方法使用超临界流体(SCF)技术。
50.剂型，其包含治疗性神经保护量的权利要求43-48任一项的代谢物ANAVEX19-144。
51.用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求43-48任一项的代谢物ANAVEX19-144。
52.治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求43-48任一项的代谢物ANAVEX19-144。
53.代谢物ANAVEX19-144，其特征在于图17中所示的PXRD谱。
54.代谢物ANAVEX19-144，其特征在于图18中所示的DSC-TGA数据。
55.权利要求53-54任一项的代谢物ANAVEX19-144，其特征在于如图16中所示的颗粒形状。
56.权利要求53-54任一项的代谢物ANAVEX19-144，其特征在于如图16中所示的颗粒大小。
57.制备权利要求53-56任一项的代谢物ANAVEX19-144的方法，其中该方法使用超临界流体(SCF)技术。
58.剂型，其包含治疗性神经保护量的权利要求53-56任一项的代谢物ANAVEX19-144。
59.用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求53-56任一项的代谢物ANAVEX19-144。
60.治疗受试者中阿尔茨海默氏病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的权利要求53-56任一项的代谢物ANAVEX19-144。
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