CN110028497A - 一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法 - Google Patents

一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法。具体地，本发明涉及(Z)‑5‑(2‑羟基‑3‑(2‑(3‑甲基‑5‑氧代‑1‑(5,6,7,8‑四氢萘‑2‑基)‑1H‑吡唑‑4(5H)‑亚基)肼基)苯基)呋喃‑2‑羧酸(式(I)化合物)二乙醇胺盐的B晶型、一乙醇胺盐的A晶型及其制备方法。本发明所得到式(I)化合物的二乙醇胺盐的B晶型、一乙醇胺盐的A晶型在吸湿性方面具有优势。

Description

一种血小板生成素模拟物的乙醇胺盐的结晶形式及制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及化学名为(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸的化合物的二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型及制备方法。
背景技术
血小板生成素(TPO)是体内刺激血小板生成的造血生长因子，可通过与特异性受体(c-Mpl)结合，调节巨核细胞增殖、分化、成熟，从而形成血小板，增加循环血中的血小板数。2008年11月，由GSK公司开发的世界上首个小分子TPO模拟物艾曲波帕(eltrombopag)被美国FDA批准上市，并在2009年在欧洲上市。
WO2009092276公开了一种新的小分子TPO模拟物，如式(I)所示，可明显激活TPO受体cMpl；其小鼠体内激活TPO受体cMpl的能力达到艾曲波帕的2-3倍，WO2010142137公开了该化合物的二乙醇胺盐，CN104844582A公开了式(I)化合物二乙醇胺盐的A晶型、晶型的制备方法。
同一药物的不同晶型，其稳定性及生物利用度等方面可能存在明显差异，从而影响药物疗效。因此，研究式(I)化合物的新晶型，为药物研究提供更多信息具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供式(I)化合物的乙醇胺盐的新晶型，为药物研究提供更多信息。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(I)所示化合物的二乙醇胺盐B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.326、10.737、13.427处有特征峰。
优选地，所述式(I)所示化合物的二乙醇胺盐B晶型在5.326、7.998、9.202、10.737、13.427、16.152处有特征峰。
更优选地，所述式(I)所示化合物的二乙醇胺盐B晶型在5.326、7.998、9.202、10.737、13.427、16.152、24.681、26.575处有特征峰。
更优选地，所述式(I)所示化合物的二乙醇胺盐B晶型在5.326、7.998、9.202、10.737、12.262、13.427、16.152、17.563、22.219、23.284、23.474、24.681、26.575处有特征峰。
本发明提供一种式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.763、7.500、10.255、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595处有特征峰。
优选地，所述式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型在5.763、7.500、10.255、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595、23.516处有特征峰。
优选地，所述式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型在5.763、7.500、10.255、11.101、11.702、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595、19.173、19.766、20.801、21.481、22.326、23.001、23.516处有特征峰。
更优选地，所述式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型在5.763、7.500、10.255、11.101、11.702、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595、19.173、19.766、20.801、21.481、22.326、23.001、23.516、24.770、26.061、27.308、27.924、28.246、29.947、31.146、32.319、32.837、35.771、37.194、38.661、39.696、40.602、42.932处有特征峰。
本发明还提供了包含式(I)所示化合物的二乙醇胺盐B晶型的药物组合物，所述药物组合物包含B晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了包含式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型的药物组合物，所述药物组合物包含A晶型与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了一种由前述晶型A或B任意一种制备而成的药物组合物。进一步地，所述药物组合物中还含有自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂中的药用辅料。本发明还涉及一种制备药物组合物的方法，包括使式(I)所示化合物的二乙醇胺盐B晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明还提供了前述晶型A或B的化合物在制备血小板生成素模拟物和血小板生成素受体激动剂中的用途。
本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，包括使式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
本发明还提供了包含式(I)所示化合物的二乙醇胺盐B晶型的药物组合物在制备血小板生成素模拟物和血小板生成素受体激动剂中的用途。
本发明还提供了包含式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型的药物组合物在制备血小板生成素模拟物和血小板生成素受体激动剂中的用途。
通过X-射线粉末衍射仪(XRPD)、差示扫描量热仪(DSC)、热重仪(TGA)及动态水蒸气吸附仪(DVS)对所得到式(I)所示化合物的乙醇胺盐的新晶型进行了表征，及定性研究。
发明详述
在本申请的说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“X-射线粉末衍射图谱或XRPD”是指根据布拉格公式2d sinθ＝nλ(式中，λ为X射线的波长，衍射的级数n为任何正整数，一般取一级衍射峰，n＝1)，当X射线以掠角θ(入射角的余角，又称为布拉格角)入射到晶体或部分晶体样品的某一具有d点阵平面间距的原子面上时，就能满足布拉格方程，从而测得了这组X射线粉末衍射图。
本发明所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本发明所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度，2θ的误差范围为±0.1～±0.3，可以为-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，优选±0.2。
本发明还涉及，包括式(I)所示的化合物的二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型，以及任选的一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型。例如，本发明的式(I)所示的化合物的二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型的药物制剂可以配制为片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
此外，本发明所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。当用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物制剂还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外给药时，所述药物制剂可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物制剂中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物制剂可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物制剂可制成吸入剂或喷雾剂等。在某些优选的实施方案中，本发明的式(I)所示的化合物的二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或药物中。在某些优选的实施方案中，本发明式(I)所示的化合物的二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型以单位剂量的形式存在于药物组合物或药物中。
本发明式(I)化合物A和/或B晶型可用于制备治疗与血小板生成素有关的疾病或病症的药物中的用途。因此，本申请还涉及，本发明式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型用于制备血小板生成素模拟物和血小板生成素受体激动剂中的用途。此外，本申请还涉及一种治疗与血小板生成素有关的疾病的方法，其包括给有此需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型，或者本发明的药物组合物。
发明的有益效果
与现有技术相比，本发明的晶型在吸湿性方面有优势，稳定性方面会更好。
附图说明
图1为式(I)所示化合物二乙醇胺盐B晶型的XRPD图谱。
图2为式(I)所示化合物二乙醇胺盐B晶型的DSC图谱。
图3为式(I)所示化合物二乙醇胺盐B晶型的TGA图谱。
图4为式(I)所示化合物一乙醇胺盐A晶型的XRPD图谱。
图5为式(I)所示化合物一乙醇胺盐A晶型的DSC图谱。
图6为式(I)所示化合物一乙醇胺盐A晶型的TGA图谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实验所用的测试仪器
1、X-射线衍射谱(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
仪器型号：Bruker D8Discover A25X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：10-48°
电压：40kV，电流：40mA
2、差示扫描量热仪(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
氮气吹扫速度：50mL/min
升温速率：10℃/min
温度范围：25-300℃
3、热重分析(Thermogravimetric Analysis，TGA)
仪器型号：Mettler Toledo TGA 2STARe System
氮气吹扫速度：20mL/min
升温速率：10℃/min
温度范围：25-300℃
4、动态水分吸附(Dynamic Vapour Sorption，DVS)
仪器型号：SMS DVS INTRINSIC
湿度范围：0-95％RH
步进：10％
温度：25℃
实施例1：式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型的制备
取1.0g(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸(按WO2009092276公开的方法制备)，冰水浴中加入10mL甲醇中，加毕，滴入266mg乙醇胺，加毕，室温搅拌，有大量固体析出，搅拌过夜，过滤，干燥，得到式(I)化合物二乙醇胺盐A晶型480mg，放置于94％RH的条件下，一段时间后发生晶型的转变，得到式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型。该结晶样品的X射线衍射谱图见图1，DSC谱图见图2，TGA谱图见图3，在约61.15℃、149.79℃和221.89℃有吸热峰，定义该晶型为二乙醇胺盐B晶型，其2θ特征峰位置如下表1所示：
表1、式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型特征峰
实施例2：式(I)化合物一乙醇胺盐A晶型的制备
取2.0g(Z)-5-(2-羟基-3-(2-(3-甲基-5-氧代-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-4(5H)-亚基)肼基)苯基)呋喃-2-羧酸(按WO2009092276公开的方法制备)，冰水浴中加入16.0g四氢呋喃/乙醇(V:V＝2：1)混合溶剂，加毕，滴入269mg乙醇胺，加毕，搅拌，补加四氢呋喃/乙醇(V:V＝2：1)混合溶剂至40g，搅拌3d，抽滤，40℃真空干燥得黄色固体2.1g。该样品的X射线衍射谱图见图4，DSC谱图见图5，TGA谱图见图6，其DSC图谱在约227.04℃有吸热峰，定义该晶型为一乙醇胺盐A晶型，其2θ特征峰位置如下表2所示：
表2、式(I)化合物一乙醇胺盐A晶型特征峰
实施例3：引湿性研究
取约20mg的式(I)化合物二乙醇胺盐A晶型、二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型分别置于DVS内，调控温湿度为25℃，90％RH。监控样品质量变化，直至达到平衡(dm/dt<0.02％/min)，记录吸湿增重百分比。
表3、式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型、一乙醇胺盐A晶型引湿性实验结果
样品名称 吸湿增重(％)
式(I)化合物二乙醇胺盐A晶型 13％
式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型 1％
式(I)化合物一乙醇胺盐A晶型 1％
由表3可知，在相同的湿度条件下，式(I)化合物二乙醇胺盐B晶型和式(I)化合物一乙醇胺盐A晶型吸湿性更弱，稳定性方面会更好。

Claims (13)

1.一种式(I)所示化合物的二乙醇胺盐的B晶型，其特征在于：以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.326、10.737、13.427处有特征峰，
2.如权利要求1所述的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.326、7.998、9.202、10.737、13.427、16.152处有特征峰。
3.如权利要求1所述的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.326、7.998、9.202、10.737、13.427、16.152、24.681、26.575处有特征峰。
4.如权利要求1所述的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.326、7.998、9.202、10.737、12.262、13.427、16.152、17.563、22.219、23.284、23.474、24.681、26.575处有特征峰。
5.一种式(I)所示化合物的一乙醇胺盐A晶型，其特征在于：以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在2θ为5.763、7.500、10.255、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595处有特征峰，
6.如权利要求5所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.763、7.500、10.255、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595、23.516处有特征峰。
7.如权利要求5所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.763、7.500、10.255、11.101、11.702、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595、19.173、19.766、20.801、21.481、22.326、23.001、23.516处有特征峰。
8.如权利要求5所述的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.763、7.500、10.255、11.101、11.702、12.245、14.987、15.175、16.466、17.595、19.173、19.766、20.801、21.481、22.326、23.001、23.516、24.770、26.061、27.308、27.924、28.246、29.947、31.146、32.319、32.837、35.771、37.194、38.661、39.696、40.602、42.932处有特征峰。
9.一种制备药物组合物的方法，包括使如权利要求1-4任一项所述的B晶型或如权利要求5-8任一项所述的A晶型与至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。
10.含有权利要求1-4任一项所述的B晶型或如权利要求5-8任一项所述的A晶型的药物组合物，还包含一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.一种药物组合物，由权利要求1-8任一项所述的晶型和任选自药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂制备。
12.权利要求1-8任一项所述的晶型，权利要求10或11所述的组合物在制备血小板生成素模拟物和血小板生成素受体激动剂中的用途。
13.如权利要求1-4任一项所述的B晶型或如权利要求5-8任一项所述的A晶型，其特征在于所述2θ角误差范围是±0.2。
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