CN103347856B - 多官能氮氧衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含钾通道开放剂和可作为抗氧化剂的活性氧物质(ROS)降解催化剂的多官能氮氧衍生物，以及包含它们的药物组合物。本发明的所述多官能化合物和药物组合物可用于治疗与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状。

Description

多官能氮氧衍生物及其用途
技术领域
本发明涉及包含钾通道开放剂的具有超氧离子(O2 -)催化降解性质的化合物并且涉及包含其的药物组合物。这些化合物用于治疗、预防和/或处理与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症和病状。
背景技术
在由缺血-再灌注或炎症诱导的氧化还原应激的实验模型中，已显示线粒体ATP-调节的钾通道的开放剂提供细胞保护作用。然而，对线粒体而非肌膜K+-ATP通道的特异性对消除全身性低血压的风险至关重要。
考虑到在治疗性施用抗氧化剂或K+-ATP通道开放剂的这些病理情况中所显示出的益处，而更实质性的益处可能来自(i)同时移除活性氧物质(ROS)和(ii)刺激内源性机制(通过开放K+-ATP通道)以保护免受氧化还原应激。如果这些作用在空间和时间上共定位，则将使此效应最大化。但是，这种共定位将不可能通过共施用两种不同药物(例如，单独的K+-ATP通道开放剂和抗氧化剂分子)发生，因为不可预测它们的组织分布、新陈代谢、清除、排泄和细胞内定位。
发明概要
根据本发明，已发现施用吡啶并氰基胍部分和3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷基氧的共轭物，一种自由基，更具体地讲，2-氰基-l-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)胍的氧基，非常利于治疗、预防和/或处理各种与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状，例如心肌缺血-再灌注损伤和肾缺血-再灌注损伤以及急性氯气吸入损伤。
在一个方面，因此，本发明涉及通式Ⅰ的多官能氮氧衍生物：
其中Y是N、CH或N(→O)，
或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，
其中
A是通过其末端-NH基团连接到吡啶、苯基或氧化吡啶环中任意碳原子的通式Ⅱ的部分：
X不存在或为-(CR2R2)n-；
R1不存在或为1至5个取代基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-NO2、-N(R6)2、-OCF3、-CF3、-OR6、-COR6、-COOR6、-CON(R6)2、-OCOOR6、-OCON(R6)2、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)亚烷基-COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2或-S(=O)R6，其中所述-(C1-C8)烷基和-(C1-C8)亚烷基-COOR6可任选地被-OH、-OR3、-OCF3、-CF3、-COR3、-COOR3、-OCOOR3、-OCON(R3)2、-(C1-C8)亚烷基-COOR3、-CN、-NH2、-NO2、-SH、-SR3、-(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、-N(R3)2、-CON(R3)2、-SO2R3或-S(=O)R3取代，或两个相邻的R1基团与它们所连接的碳原子形成5-或6-元碳环或杂环、(C6-C10)芳基或6-至10-元杂芳基；
每个R2独立地选自H、卤素、-OCF3、-CF3、-OR7、-COR7、-COOR7、-OCOOR7、-OCON(R7)2、-(C1-C8)亚烷基-COOR7、-CN、-NO2、-SH、-SR7、-(C1-C8)烷基、-N(R7)2、-CON(R7)2、-SO2R7、SO2N(R7)2或-S(=O)R7；或两个R2基团与它们所连接的碳原子形成5-或6-元碳环或杂环；
每个R3独立地选自(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基；
R4选自H、-COOR7、-(C1-C8)亚烷基-COOR7、-CN、-(C1-C8)烷基或-CON(R7)2；
R5选自H、-OH、-O-(C1-C8)烷基、-CO-(C1-C8)烷基、-COO-(C1-C8)烷基、-CN或-NH2；
每个R6独立地选自H、(C1-C8)烷基、(C3-C10)环烷基、4-12-元杂环基、(C6-C14)芳基或-(C1-C8)亚烷基-NH2；
每个R7独立地选自H、(C1-C8)烷基、-(C1-C8)亚烷基-NH2、(C3-C10)环烷基、4-12-元杂环基或(C6-C14)芳基，其中每个(除H外)可任选地被-OR6、-COR6、-COOR6、-OCOOR6、-OCON(R6)2、-(C1-C8)亚烷基-COOR6、-CN、-NO2、-SR6、-(C1-C8)烷基、-N(R6)2、-CON(R6)2、-SO2R6或-S(=O)R6取代；以及
n是整数1或2。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上定义的通式Ⅰ的多官能氮氧衍生物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载剂。
本发明的多官能氮氧衍生物和药物组合物用于治疗、预防和/或处理与高水平的活性氧物质(ROS)和氧化应激相关的疾病、病症和病状。因此，在另一个方面，本发明提供如上定义的通式I的多官能氮氧衍生物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以用于治疗与高水平的ROS和氧化应激相关的疾病、病症或病状。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗与高水平的ROS和氧化应激相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括对有需要的个体施用治疗有效量的如上定义的通式I的多官能氮氧衍生物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
附图简述
图1显示如实施例11中所述的在经受心肌缺血-再灌注(I/R)损伤(MIRI)模型的大鼠中所测量的平均动脉压(mmHg)，表明当化合物2在再灌注前以1mg/kg静脉推注(IVbolus)，然后2mg/kg/小时持续静脉输注施用时，未产生全身低血压。
图2A-2B显示实施例11中所述的MIRI大鼠模型中化合物2所提供的组织学保护，表明当化合物2在再灌注前以1mg/kg静脉推注，然后2mg/kg/小时持续静脉输注施用时，明显降低心肌髓过氧化物酶(MPO)(2A)和组织梗塞(2B)(p<0.01对I/R+媒介物；每组n=10只大鼠)。通过单因素ANOVA，然后进行Bonferroni事后检验进行多重比较来分析结果。将所有值和文本表示为N只动物的平均值±平均值的标准误差(SEM)。
图3A-3C阐述了MIRI，即，严重的肌细胞坏死、浮肿和中性粒细胞浸润在如实施例11中所述经受冠状动脉阻塞(20分钟)及随后再灌注(2小时)的大鼠(3A)；假手术对照，即经受了除冠状动脉阻塞外的相同手术程序的大鼠(3B)；和经受了相同手术程序并在再灌注前利用化合物2以1mg/kg静脉推注，然后2mg/kg/h持续静脉输注处理的大鼠(3C)中的组织学影响。如所示，化合物2明显地减弱由MIRI诱导的损伤的实质上所有组织学特征。
图4A-4C显示出在再灌注前将化合物2加入实施例12中所述的肾缺血-再灌注损伤的鼠模型中，明显地减弱血浆血尿素氮(BUN)和肌酸酐的升高(分别见图4A和4B)，和肾髓过氧化物酶(MPO)(4C)的升高(p<0.01对媒介物对照)。
图5A-5B显示了在急性氯气吸入损伤(CILI)的鼠模型中，在氯气暴露后，腹膜内注射(IP)施用化合物2(在0.5mlD5W中30mg/kg/剂量)，相对于安慰剂组(D5W)，分别降低雄性Balb/c小鼠中的MPO升高(表明多形核白细胞(PMN)浸润)(5A)，和肺组织学损伤(5B)52%(p<0.0001)和43%(p<0.001)。
图6显示了组织学分数，表明在盐溶液中配制，并在Cl2暴露后2小时和6小时通过腹膜内注射以0.25ml体积给药的化合物2，以剂量依赖性方式减弱肺损伤，每种剂量3mg至80mg(或每天6mg至160mg)。将值表示为N只动物的平均值±平均值的标准误差(SEM)。组织学分数为：假手术/媒介物：平均值=0(n=2只小鼠，分数0、0)；Cl2+媒介物：平均值3.2，SE0.37(n=5，分数2、3、3、4、4)；Cl2+80mg/kg：0.70，SE0.45(n=5，分数0、1、1、1、1.5)；Cl2+30mg/kg：1.4SE0.51(n=5，分数0、1、1、2、3)；Cl2+10mg/kg：2.2，SE0.37(n=5，分数1、2、2、3、3)；Cl2+3mg/kg：3.0，SE0.32(n=5，分数2、3、3、3、4)。
图7显示与盐水媒介物组相比较，通过腹膜内推注对雄性Balb/c小鼠给药的化合物2未表现对血糖水平的任何显著影响。
发明详述
本发明提供了如上定义的通式I的化合物，文中也称为“多官能氮氧衍生物”，其包含钾通道开放剂和可作为抗氧化剂的活性氧物质(ROS)降解催化剂。如文中所用，术语“活性氧物质(ROS)降解催化剂”指可作为过氧化物或其它ROS(包括过氧化物、羟基、过氧亚硝酸盐、过氧碳酸盐、次氯酸和过氧化氢)的清除剂，或催化解毒过氧化物或其它ROS的基团。将优先清除或催化解毒过氧化物的抗氧化剂称为“过氧化物歧化酶模拟物”(“SOD-模拟物”)或“过氧化物歧化酶模仿物”(“SOD-模仿物”)。ROS过氧化物、羟基、过氧亚硝酸盐、过氧碳酸盐、次氯酸和过氧化氢在生物学上被认为是非所需的。此ROS降解催化剂为氮氧自由基(NO-)。
本发明的多官能氮氧衍生物用于预防和治疗炎性和再灌注疾病、病症或病状。通过钾通道开放剂和共价连接的ROS降解活性，本发明的化合物确保添加钾通道开放剂同时和在空间上伴随ROS水平的下降，所述ROS包括过氧亚硝酸盐、过氧碳酸盐、过氧化氢、羟基和其其它氧化剂代谢物。
如文中所用，术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，并且优选为优选氟、氯或溴。
如文中所用，术语“烷基”通常意指具有1-8个碳原子的直链或支链饱和烃基并且包括，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、正己基、正庚基、正辛基等。优选的是(C1-C6)烷基，更优选(C1-C4)烷基，最优选甲基和乙基。术语“烯基”和“炔基”通常意指具有2-8个碳原子并分别具有一个双键或三键的直链和支链烃基，并且包括乙烯基、丙烯基、3-丁烯-1-基、2-乙烯基丁基、3-辛烯-1-基等，和丙炔基、2-丁炔-1-基、3-戊炔-1-基等。优选的是C2-C6烯基和炔基，更优选C2-C4烯基和炔基。
术语“亚烷基”通常意指具有1-8个碳原子的二价直链或支链烃基，并且包括，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、2-甲基亚丙基、亚戊基、2-甲基亚丁基、亚己基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基、2,3-二甲基亚丁基、亚庚基、亚辛基等。优选的是(C1-C6)亚烷基，更优选(C1-C4)亚烷基，最优选(C1-C2)亚烷基。
如文中所用，术语“环烷基”意指具有3-10个碳原子的单-或双环饱和烃基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.1]庚基等，其例如可被一个或多个烷基取代。
如文中所用，术语“碳环”指由3-10个碳原子组成的饱和或不饱和(即，包含至少一个不饱和键)环。优选的是5-或6-元碳环，例如环戊烷、环戊烯、环己烷、环己烯等。
术语“杂环”表示具有4-12个原子的单-或多-环非芳香族环，其包含至少一个碳原子和一个至三个，优选1-2个选自硫、氧或氮的杂原子，其可为饱和或不饱和的，即，包含至少一个不饱和键。优选的是5-或6-元杂环。如文中所用，术语“杂环基”指通过从任意环原子中移除氢而从如文中定义的杂环衍生的任意单价基团。此基团实例包括，但不限于，哌啶基、4-吗啉基或吡咯烷基。
术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的芳香族碳环基，其由单个环或多个缩合或通过共价键连接的环组成，例如，但不限于，苯基、萘基、菲基和联苯基。芳基可任选地被一个或多个基团取代，每个基团独立地选自卤素(例如，F、Cl或Br)、(C1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基、-COO(C1-C8)烷基、-CN或NO2。
术语“杂芳基”指由单-或多-环杂芳香族环衍生的基团，其含有1至3个，优选1-2个选自N、O和S的杂原子。当杂芳基是单环时，其优选地为5-6-元环基团，例如，但不限于，吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻嗪基、吡唑基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、1,2,3-三嗪基、1,3,4-三嗪基和1,3,5-三嗪基。多环杂芳基优选地由两个环组成，例如，但不限于，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、咪唑并[1,2-α]吡啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吡啶并[l,2-a]嘧啶基和1,3-苯并二噁英基。杂芳基可被取代。应了解，当多环杂芳基被取代时，取代可在碳环和/或杂环的任何一者中。
在某些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N，即，其中基团A连接到吡啶环的位置2、3、4、5或6的化合物。表1中所示的具体的此类化合物为这样的化合物，其中A连接到吡啶环的位置2、3或4，并且(i)X不存在，即，1-(1-羟基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)胍衍生物、1-(1-羟基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)胍衍生物或1-(1-羟基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)胍衍生物的氧基(分别为式Ia-1、Ia-2或Ia-3)；(ii)X是-(CR2R2)n-，其中n是1，即，1-(1-羟基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)胍衍生物、l-(l-羟基哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)胍衍生物或1-(1-羟基哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)胍衍生物的氧基(分别为式Ia-4、Ia-5或Ia-6)；或(iii)X为-(CR2R2)n-，其中n为2，即，1-(1-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3-(吡啶-2-基)胍衍生物、1-(1-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3-(吡啶-3-基)胍衍生物或1-(1-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3-(吡啶-4-基)胍衍生物的氧基(分别为式Ia-7、Ia-8或Ia-9)。更具体的此类化合物为其中A连接到吡啶环的位置3或4的那些化合物。
表1：式Ia-1至Ia-9的多官能氮氧衍生物
在其它实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH，即，其中基团A连接到苯环的任意位置的化合物。表2所示的具体的此类化合物为这样的化合物，其中(i)X不存在，即，l-(l-羟基吡咯烷-3-基)-3-苯基胍衍生物的氧基(式Ib-1)；(ii)X是-(CR2R2)n-，其中n是1，即，1-(1-羟基哌啶-4-基)-3-苯基胍衍生物的氧基(式Ib-2)；或(iii)X是-(CR2R2)n-，其中n为2，即，1-(1-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3-苯基胍衍生物的氧基(式Ib-3)。
表2：式Ib-1至Ib-3的多官能氮氧衍生物
在其它实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N(→O)，即，其中基团A连接到氧化吡啶环的位置2、3、4、5或6的化合物。表3中所示的具体的此类化合物为这样的化合物，其中A连接到氧化吡啶环的位置2、3或4，以及(i)X不存在，即，l-(l-羟基吡咯烷-3-基)-3-(l-氧基吡啶-2-基)胍衍生物、1-(1-羟基吡咯烷-3-基)-3-(l-氧基吡啶-3-基)胍衍生物或1-(1-羟基吡咯烷-3-基)-3-(1-氧基吡啶-4-基)胍衍生物的氧基(分别为式Ic-1、Ic-2或Ic-3)；(ii)X是-(CR2R2)n-，其中n是1，即，1-(1-羟基哌啶-4-基)-3-(1-氧基吡啶-2-基)胍衍生物、1-(1-羟基哌啶-4-基)-3-(1-氧基吡啶-3-基)胍衍生物或1-(1-羟基哌啶-4-基)-3-(1-氧基吡啶-4-基)胍衍生物的氧基(分别为式Ic-4、Ic-5或Ic-6)；或(iii)X是-(CR2R2)n-，其中n是2，即，1-(1-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3-(1-氧基吡啶-2-基)胍衍生物、1-(1-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3-(l-氧基吡啶-3-基)胍衍生物或1-(1-羟基氮杂环庚烷-4-基)-3-(1-氧基吡啶-4-基)胍衍生物的氧基(分别为式Ic-7、Ic-8或Ic-9)。更具体的此类化合物为其中A连接到吡啶环的位置3或4的那些化合物。
表3：式Ic-1至Ic-9的多官能氮氧衍生物
根据本发明，R1不存在或表示1至5个如上定义的取代基。然而，应了解，在其中Y为N或N(→O)的情况中，R1基团的最大数量仅限为4。
在某些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式Ia-1至Ia-9的化合物、通式Ib-1至Ib-3的化合物或通式Ic-1至Ic-9的化合物，其中R1不存在。
在其它实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式Ia-1至Ia-9的化合物、式Ib-1至Ib-3的化合物或通式Ic-1至Ic-9的化合物，其中R1是1、2、3、4或5，优选1或2，更优选1，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R6)2、-OR6、-OCF3、-CF3、-COR6、-COOR6、-CON(R6)2、-OCOOR6、-OCON(R6)2、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)亚烷基-COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2或-S(=O)R6，其中每个R6独立地为H、(C1-C8)烷基或-(C1-C8)亚烷基-NH2，优选H。
在其它实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式Ia-1至Ia-9的化合物、通式Ib-1至Ib-3的化合物或通式Ic-1至Ic-9的化合物，其中两个相邻的R1基团与它们所连接的吡啶环的碳原子形成5-或6-元碳环或杂环、(C6-C10)芳基或6-至10-元杂芳基。在这些实施方案中，通式I中A基团实际上连接到吡啶-、苯基或氧化吡啶-部分，此部分缩合成选自5-或6-元碳环或杂环、(C6-C10)芳基或6-至10-元杂芳基的单环基团或双环基团。此类多官能氮氧衍生物的非限制实例包括(i)通式I的化合物，其中Y是N，其中基团A连接到6,7,二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶、6,7,二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶、5,6,7,8-四氢喹啉、5,6,7,8-四氢异喹啉、2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶、3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶、喹啉、异喹啉、苯并[g]喹啉、苯并[g]异喹啉、1,5-萘啶、1,8-萘啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[3,2-g]喹诺酮部分；(ii)通式I的化合物，其中Y是CH，其中基团A连接到2,3-二氢-1H-茚、1,2,3,4-四氢萘、2,3-二氢苯并呋喃、色满、萘、蒽、喹啉、喹喔啉或苯并[g]喹啉部分；以及(iii)通式I的化合物，其中Y是N(→O)，其中基团A连接到l-氧基-6,7,二氢-5H-环戊烯并[b]吡啶、2-氧基-6,7,二氢-5H-环戊烯并[c]吡啶、l-氧基-5,6,7,8-四氢喹啉、2-氧基-5,6,7,8-四氢异喹啉、4-氧基-2,3-二氢呋喃并[3,2-b]吡啶、5-氧基-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶、1-氧基喹啉、2-氧基异喹啉、1-氧基苯并[g]喹啉、2-氧基苯并[g]异喹啉、1-氧基-1,5-萘啶、1-氧基-1,8-萘啶、5-氧基吡啶并[2,3-b]吡嗪或1-氧基吡啶并[3,2-g]喹啉部分。
在某些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式Ia-1至Ia-9的化合物、通式Ib-1至Ib-3的化合物或通式Ic-1至Ic-9的化合物，其中每个R2是H。
在某些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式Ia-1至Ia-9的化合物、通式Ib-1至Ib-3的化合物或通式Ic-1至Ic-9的化合物，其中每个R3独立地是(C1-C4)烷基，优选(C1-C2)烷基，更优选甲基。在具体的这些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是这样的化合物，其中R3是相同的。
在某些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式Ia-1至Ia-9的化合物、通式Ib-1至Ib-3的化合物或通式Ic-1至Ic-9的化合物，其中R4是H。
在某些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式Ia-1至Ia-9的化合物、通式Ib-1至Ib-3的化合物或通式Ic-1至Ic-9的化合物，其中R5是-CN。
在某些具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N；A连接到吡啶环的位置2、3、4、5或6；R1不存在或是1至4个取代基，每个取代基独立地是卤素；X不存在或是-(CR2R2)n-，其中n是1或2；每个R2是H；每个R3独立地是(C1-C4)烷基，优选(C1-C2)烷基，更优选甲基；R4是H；并且R5是-CN。在某些更具体的实施方案中，R1是连接到吡啶环中任意有效碳原子的唯一取代基，即，在相对于基团A是相邻、相间或相对的位置连接到吡啶环的卤素。在其它更具体的实施方案中，R1表示2个取代基，每个取代基独立地连接到吡啶环的任意有效碳原子，即，在相对于彼此相邻、相间或相对的位置连接到吡啶环的两个卤素。说明书中所述的具体的此类化合物在本文以粗体的阿拉伯数字1-21标识(化合物4-7、11-14和18-21中每种化合物具有三种构型，标识为a-c)，其中它们的完整化学结构以下表4中描述。
在某些具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N；X不存在；R1不存在；R2是H；R3是甲基；并且A连接到吡啶环的位置2、3或4，即，2-氰基-1-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)胍(化合物1)；2-氰基-1-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)胍(化合物2)；或2-氰基-1-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)胍的氧基(化合物3)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N；X不存在；R1是F、Cl或Br，连接到吡啶环的位置6；R2是H；R3是甲基；并且A连接到吡啶环的位置2、3、4或5，即，2-氰基-l-(6-氟吡啶-2-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍、2-氰基-l-(6-氯吡啶-2-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-l-(6-溴吡啶-2-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物4a-4c)；2-氰基-l-(6-氟吡啶-3-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍、2-氰基-l-(6-氯吡啶-3-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-l-(6-溴吡啶-3-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物5a-5c)；2-氰基-1-(6-氟吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物6a-6c)；或2-氰基-1-(6-氟吡啶-5-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-5-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-5-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物7a-7c)。
在其它的具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N；X是-(CR2R2)n-，其中n是1；R1不存在；R2是H；R3是甲基；并且A连接到吡啶环的位置2、3或4，即，2-氰基-1-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)胍的氧基(化合物8)；2-氰基-1-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(吡啶-3-基)胍的氧基(化合物9)；或2-氰基-1-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-(吡啶-4-基)胍的氧基(化合物10)。
在另外的其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N；X是-(CR2R2)n-，其中n是1；R1是F、Cl或Br，连接到吡啶环的位置6；R2是H；R3是甲基；并且A连接到吡啶环的位置2、3、4或5，即，2-氰基-1-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-2-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基(分别为化合物11a-11c)；2-氰基-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基(分别为化合物12a-12c)；2-氰基-1-(6-氟吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基(分别为化合物13a-13c)；或2-氰基-1-(6-氟吡啶-5-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-5-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-5-基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基(分别为化合物14a-14c)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N；X是-(CR2R2)n-，其中n是2，R1不存在；R2是H；R3是甲基；并且A连接到吡啶环的位置2、3或4，即，2-氰基-1-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)-3-(吡啶-2-基)胍的氧基(化合物15)；2-氰基-1-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)-3-(吡啶-3-基)胍的氧基(化合物16)；或2-氰基-1-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)-3-(吡啶-4-基)胍的氧基(化合物17)。
表4：本文标识为化合物1-21的多官能氮氧衍生物
*其中F原子被Cl或Br替代的化合物分别具有与构型“b”或“c”相同的标识编号。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N；X是-(CR2R2)n-，其中n是2；R1是F、Cl或Br，连接到吡啶环的位置6；R2是H；R3是甲基；并且A连接到吡啶环的位置2、3、4或5，即，2-氰基-1-(6-氟吡啶-2-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-2-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-2-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍的氧基(分别为化合物18a-18c)；2-氰基-1-(6-氟吡啶-3-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-3-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍的氧基(分别为化合物19a-19c)；2-氰基-1-(6-氟吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-4-基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍的氧基(分别为化合物20a-20c)；或2-氰基-1-(6-氟吡啶-5-基)-3-(l-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍、2-氰基-1-(6-氯吡啶-5-基)-3-(l-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍或2-氰基-1-(6-溴吡啶-5-基)-3-(l-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍的氧基(分别为化合物21a-21c)。
在某些具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；A连接到苯环的任意位置；R1不存在或为1至5个取代基，每个取代基独立地是卤素；X不存在或为-(CR2R2)n-，其中n是1或2；每个R2是H；每个R3独立地是(C1-C4)烷基，优选(C1-C2)烷基，更优选甲基；R4是H；并且R5是-CN。在某些更具体的实施方案中，R1是连接到苯环中任意有效碳原子的唯一取代基，即，在相对于与基团A相邻、相间或相对的位置连接到苯环的卤素。在其它更具体的实施方案中，R1表示2个取代基，每个取代基独立地连接到苯环中任意有效碳原子，即，在相对于彼此相邻、相间或相对的位置连接到苯环的两个卤素。说明书中所述的具体的此类化合物在本文以粗体的阿拉伯字母22-39标识(化合物23-25、33-35和37-39中每一个化合物具有三种构型，标识为a-c)，其中它们的完整化学结构在以下表5中描述。
在一个具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X不存在；R1不存在；R2为H；并且R3为甲基，即，2-氰基-1-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)-3-苯基胍的氧基(化合物22)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X不存在；R2是H；R3是甲基；并且R1是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(2-氟苯基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍、2-氰基-1-(2-氯苯基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-1-(2-溴苯基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物23a-23c)；2-氰基-1-(3-氟苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍、2-氰基-1-(3-氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-1-(3-溴苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物24a-24c)；或2-氰基-1-(4-氟苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍、2-氰基-1-(4-氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-1-(4-溴苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物25a-25c)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X不存在；R2是H；R3是甲基；并且R1表示2个取代基，每个取代基独立地是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到苯环。在具体的这些实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中R1表示2个取代基，每个取代基是Cl，在相对于A相邻和相邻的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(2,6-二氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(化合物26)；在相对于A相邻和相间的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(2,5-二氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍或2-氰基-1-(2,3-二氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(分别为化合物27和28)；在相对于A相邻和相对的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(化合物29)；在相对于A相间和相间的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(3,5-二氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(化合物30)；或在相对于A相间和相对的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(3,4-二氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基(化合物31)。
在另一个具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X是-(CR2R2)n-，其中n是1；R1不存在；R2是H；并且R3是甲基，即，2-氰基-1-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)-3-苯基胍的氧基(化合物32)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X是-(CR2R2)n-，其中n是1；R2是H；R3是甲基；并且R1是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(2-氟苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍、2-氰基-1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍或2-氰基-1-(2-溴苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基(分别为化合物33a-c)；2-氰基-1-(3-氟苯基)-3-(l-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍、2-氰基-1-(3-氯苯基)-3-(l-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍或2-氰基-1-(3-溴苯基)-3-(l-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基(分别为化合物34a-c)；或2-氰基-1-(4-氟苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍、2-氰基-1-(4-氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍或2-氰基-1-(4-溴苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基(分别为化合物35a-c)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X是-(CR2R2)n-，其中n是1；R2是H；R3是甲基；并且R1表示2个取代基，每个取代基独立地是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到苯环。
在另一个具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X是-(CR2R2)n-，其中n是2；R1不存在；R2是H；并且R3是甲基，即，2-氰基-1-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)-3-苯基胍的氧基(化合物36)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X是-(CR2R2)n-，其中n是2；R2是H；R3是甲基；并且R1是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到苯环，即，2-氰基-1-(2-氟苯基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍、2-氰基-1-(2-氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍或2-氰基-1-(2-溴苯基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍的氧基(分别为化合物37a-c)；2-氰基-1-(3-氟苯基)-3-(l-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍、2-氰基-1-(3-氯苯基)-3-(l-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍或2-氰基-1-(3-溴苯基)-3-(l-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍的氧基(分别为化合物38a-c)；或2-氰基-1-(4-氟苯基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍、2-氰基-1-(4-氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍或2-氰基-1-(4-溴苯基)-3-(1-羟基-2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷-4-基)胍的氧基(分别为化合物39a-c)。
在其它具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是CH；X是-(CR2R2)n-，其中n是1；R2是H；R3是甲基；并且R1表示两个取代基，每个取代基独立地是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到苯环。
表5：本文标识为化合物22-39的多官能氮氧衍生物
*其中F原子被Cl或Br替代的化合物分别具有与构型b”或“c”相同的标识编号。
在某些具体的实施方案中，本发明的多官能氮氧衍生物是通式I的化合物，其中Y是N(→O)；A连接到吡啶环的位置2、3、4、5或6；R1不存在或为1至4个取代基，每个取代基独立地是卤素；X不存在或为-(CR2R2)n-，其中n是1或2；每个R2是H；每个R3独立地是(C1-C4)烷基，优选(C1-C2)烷基，更优选甲基；R4是H；并且R5是-CN。在某些更具体的实施方案中，R1是连接到氧化吡啶环的任意有效碳原子的唯一取代基，即，在相对于基团A相邻、相间或相对的位置连接到氧化吡啶环的卤素。在其它更具体的实施方案中，R1表示2个取代基，每个取代基独立地连接到氧化吡啶环的任意有效碳原子，即，在相对于彼此相邻、相间或相对的位置连接到氧化吡啶环的两个卤素。
本发明的多个多官能氮氧衍生物可根据本领域中已知的任意技术或程序合成，例如，如以下实施例部分中所述。
本发明的多官能氮氧衍生物可具有一个或多个不对称中心，并且因此可以作为对映异构体和非对映异构体存在，对映异构体即学异构体(R、S或外消旋体，其中某个对映异构体可具有90%、95%、99%或更高的光学纯度)。具体而言，那些手性中心可例如在1-羟基吡咯烷-3-基、1-羟基哌啶-4-基或1-羟基氮杂环庚烷-4-基部分的氧基的每一个碳原子中；也可在胍基部分的任一-NH基团或两者中。应了解，本发明涵盖所有此类对映异构体、异构体和其混合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。
可使用本领域已知的任意方法制备本发明的多官能氮氧衍生物的光学活性形式，例如，通过重结晶技术使外消旋形式拆分；通过手性合成；通过用手性溶剂进行萃取；或通过使用手性固定相进行层析分离。用于获得光学活性物质的方法的一个非限制性实例是穿过手性膜运输，即，借以使外消旋体与薄膜屏障接触，浓度差或压差导致优先穿过膜屏障运输，并且由于仅允许外消旋体的一个对映异构体通过的膜的非外消旋手性性质而发生的分离的技术。也可使用手性层析，包括模拟移动床层析。多种手性固定相可商购获得。
如上所述，发现施用化合物2非常利于治疗、预防和/或处理与氧化应激或内皮功能障碍相关的各种疾病、病症或病状。
如实施例11所示，在心肌缺血-再灌注损伤(MIRI)的大鼠模型中，化合物2显著降低心肌髓过氧化物酶(MPO)和组织梗塞。具体地说，然而与假手术对照相比，MIRI诱导的严重肌细胞坏死、水肿和中性粒细胞浸润(中心)，再灌注前施用化合物2明显减弱损伤的实质上所有组织学特征。而且，在用去甲肾上腺素预收缩的离体大鼠血管环系统中，发现化合物2与吡那地尔(pinacidil)相比，并非是很有效的离体血管扩张剂，其ED50大于吡那地尔一个对数，表明肌膜K+-ATP通道活化的损失。
实施例12显示了化合物2对肾缺血-再灌注损伤的鼠模型进一步保护。更具体地讲，再灌注前，将化合物2加入到经受肾蒂双侧夹闭的CD小鼠，明显减弱血浆血尿素氮和肌酸酐，以及肾髓过氧化物酶(一种中性粒细胞浸润的标记物)的升高；并且如通过组织学研究所揭示，对严重的肾小管坏死提供几乎完全的保护。
化合物2除了对缺血-再灌注损伤模型的治疗性质外，还发现其在急性氯气吸入损伤的鼠模型中可有效作为补救治疗，如实施例13所示。如具体所示，持续暴露于氯气后15分钟，对Balb/c小鼠施用的化合物2明显地降低多形核白细胞(PMN)浸润的升高(如心肌髓过氧化物酶(MPO)的水平所反映)和肺组织学损害。如进一步所示，化合物2以剂量依赖性方式减弱肺损伤，如通过改善的组织学分数所示例。
实施例14显示出与盐水媒介物组相比，化合物2对血糖水平未表现任何明显影响。
因此，在另一个方面，本发明提供一种药物组合物，其包含如上定义的通式I的多官能氮氧衍生物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，和药学上可接受的载剂。在具体的实施方案中，本发明的药物组合物包含多官能氮氧衍生物，其选自化合物1-39、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明的多官能氮氧衍生物和组合物可以多种制剂提供，例如，以药学上可接受的形式和/或以盐或溶剂化物(例如，水合物)形式，以及以多种剂量。本发明的多官能氮氧衍生物也可以药学上可接受的的前药的形式提供。
如文中所用，术语“前药”指可体内代谢或转化以提供如上定义的通式I的多官能氮氧衍生物的化合物，此过程称为生物活化。使用前药的基本原理通常是为了使吸收、分布、代谢和分泌最佳化，其中通常将前药设计成改善口服生物利用率，其中从胃肠道的不良吸收常常为限制因素，和/或增加药物对其所需靶标的选择性。根据本发明的前药的非限制性实例包括通过如下方式制备的化合物，经由适当的杂原子或连接基，将酯、氨基甲酸酯、碳酸酯或苄基加到吡啶环、苯环或氧化吡啶环，或加到通式I的多官能氮氧衍生物中的氰基胍部分以提供可体内代谢或转化以得到所述的多官能氮氧衍生物的相应化合物。所述修饰实例可见例如Horino等，Novelpotassiumchannelopenerprodrugswithaslowonsetandprolongeddurationofaction,Chem.Pharm.Bull(Tokyo),2000，48(4)，490-495；和Uematsu等，Pharmacokineticsandsafetyofanovel,long-acting,prodrug-typepotassiumchannelopener,Y-27152,healthyvolunteers,J.Clin.Pharmacol.,1996，36(5),439-451。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物包含通式I的多官能氮氧衍生物的无毒药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，例如但不限于，甲磺酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乙磺酸盐；对甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、碳酸盐和琥珀酸盐。其它药学上可接受的盐包括铵(NH4 +)或衍生自式R4N+胺的有机阳离子的盐，其中每个R独立地选自H、C1-C22，优选C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2,2-二甲基丙基、正己基等、苯基、或杂芳基，例如吡啶基、咪唑基、嘧啶基等，或两个R与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含另一个选自N、S和O的杂原子的3-7元环，例如吡咯烷、哌啶和吗啉。而且，当本发明的多官能氮氧衍生物携带酸性部分时，其适当的药学上可接受的盐可包括金属盐，例如，碱金属盐，例如，锂盐、钠盐或钾盐，和碱土金属盐，例如，钙盐或镁盐。
其它药学上可接受的盐包括阳离子脂质或阳离子脂质混合物的盐。阳离子脂质通常在用作递送剂前与中性脂质混合。中性脂质包括但不限于，卵磷脂；磷脂酰乙醇胺；二酰基磷脂酰乙醇胺，例如二油酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺、棕榈酰基油酰基磷脂酰乙醇胺和二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺；磷脂酰胆碱；二酰基磷脂酰胆碱，例如，二油酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱、棕榈酰基油酰基磷脂酰胆碱和二硬脂酰基磷脂酰胆碱；磷脂酰甘油；二酰基磷脂酰甘油，例如，二油酰基磷脂酰甘油、二棕榈酰基磷脂酰甘油和二硬脂酰基磷脂酰甘油；磷脂酰丝氨酸；二酰基磷脂酰丝氨酸，例如，二油酰基-或二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸；和双磷脂酰甘油；脂肪酸酯；甘油酯；鞘磷脂；心磷脂；脑苷脂；神经酰胺；以及其混合物。中性脂质也包括胆固醇和其它3β羟基-固醇。
阳离子脂质化合物的实例包括但不限于，(LifeTechnologies,Burlington,Ontario)(阳离子脂质N-[l-(2,3-二油烯基氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化铵和二油酰基磷脂酰乙醇胺的1:1(w/w)制剂)；LipofectamineTM(LifeTechnologies,Burlington,Ontario)(聚阳离子脂质2,3-二油烯基氧基-N-[2(精胺-甲酰胺基)乙基]-N,N-二甲基-1-丙胺-鎓三氟乙酸盐和二油酰基磷脂酰乙醇胺的3:1(w/w)制剂)、LipofectaminePlus(LifeTechnologies,Burlington,Ontario)(Lipofectamine和Plus试剂)、Lipofectamine2000(LifeTechnologies,Burlington,Ontario)(阳离子脂质)、Effectene(Qiagen,Mississauga,Ontario)(非脂质体脂质制剂)、Metafectene(Biontex,Munich,Germany)(聚阳离子脂质)、Eu-fectins(PromegaBiosciences,SanLuisObispo,Calif.)(乙醇阳离子脂质1-12：C52H106N6O4·4CF3CO2H、C88H178N8O4S2·4CF3CO2H、C40H84NO3P·CF3CO2H、C50Hl03N7O3·4CF3CO2H、C55H116N8O2·6CF3CO2H、C49H102N6O3·4CF3CO2H、C44H89N5O3·2CF3CO2H、C100H206N12O4S2·8CF3CO2H、C162H330N22O9·13CF3CO2H、C43H88N4O2·2CF3CO2H、C43H88N4O3·2CF3CO2H、C41H78NO8P)；Cytofectene(Bio-Rad,Hercules,Calif.)(阳离子脂质和中性脂质的混合物)、(GeneTherapySystems,SanDiego,Calif.)(中性脂质(Dope)和阳离子脂质的制剂)和FuGENE6(RocheMolecularBiochemicals,Indianapolis,Ind.)(基于非脂质体试剂的多组分脂质)。
本发明的药学上可接受的盐可通过传统方法形成，例如，通过使活性剂(即，本发明的多官能氮氧衍生物)的游离碱形式与一或更多当量的适当酸在盐不可溶的溶剂或媒介物中，或在可真空移除或冷冻干燥移除的溶剂(例如水)中反应，或通过在合适的离子交换树脂上交换阴离子/阳离子。
在一个实施方案中，将本发明的药物组合物配制成纳米颗粒。
本发明提供的药物组合物可通常规技术制备，例如，如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy，第19版，1995中所述。组合物可(例如)通过使活性剂(例如，本发明的多官能氮氧衍生物)与液体载剂、细粒固体载剂或两者均匀且充分地缔合，然后，必要时，将产物塑形成所需制剂来制备。组合物可呈固体、半固体或液体形式并可另外包含药学上可接受的的填料、载剂、稀释剂或佐剂以及其它惰性成分和赋形剂。可将组合物配制以用于任何合适的施用途径，例如，口服、经鼻胃、经鼻肠、经口胃、肠胃外(例如，肌内、皮下、腹膜内、静脉内、动脉内或皮下注射、或植入物)、灌胃、经颊、经鼻、舌下或局部施用以及用于吸入。剂量将取决于患者状态，并且将由医生认为适量来确定。
本发明的药物组合物可以是适于口服的形式，例如，片剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。用于口服的组合物可根据本领域已知用于制造药物组合物的任意方法制备并可另外包含一种或多种选自以下的药剂：甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以得到药学上美观且可口的制剂。片剂含有活性成分与适于制造片剂的无毒药学上可接受的赋形剂的混合物。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如，玉米淀粉或褐藻酸；黏合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可未包覆或利用已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，并且进而提供在较长时间段内的持续作用。例如，可采用延时物质，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可使用美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中所述的技术包覆以形成控释的渗透性治疗片剂。本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射水性或油质悬浮液的形式，其可使用合适的分散剂、湿润剂或悬浮剂根据已知技术配制。无菌可注射制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可采用的可接受的媒介物和溶剂包括但不限于，水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗氯化钠溶液。
本发明的药物组合物可以上合适的形式，例如，片剂(例如，骨架片)，其中可溶性活性剂的释放通过使活性剂扩散通过与溶解液体(体外)或胃肠流体(体内)接触的亲水性聚合物膨胀后形成的凝胶来进行控制。已描述了能够形成此凝胶的多种聚合物，例如，纤维素的衍生物，尤其是纤维素醚，例如，羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素或甲基羟丙基纤维素，和这些不同商品级的醚中显示相当高黏度的那些醚。
本发明的药物组合物可包含配制用于以微胶囊剂型控释的活性剂，其中活性剂的小液滴被包衣或膜包围以形成几微米至几毫米范围内的颗粒，或采用控释基质形式。
另一种预期的制剂是基于生物可降解的聚合物的库系统，其中当聚合物降解时，缓慢地释放出活性剂。最常见的一类生物可降解聚合物是由乳酸、乙醇酸或这两种分子的组合制备的水解不稳定的聚酯。由这些单独单体制备的聚合物包括聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)和共聚物聚(D,L-丙交酯-乙交酯)共聚物(PLG)。
根据本发明的药物组合物，当配制用于吸入时，可利用本领域已知的任何合适的装置施用，例如定量吸入器、液体喷雾器、干粉吸入器、喷雾器、热蒸发器、电流体动力烟雾器(electrohydrodynamicaerosolizer)等。
本发明的多官能氮氧衍生物和药物组合物用于治疗、预防和/或处理与高水平的活性氧物质(ROS)(即，氧化应激)或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状。
在一个实施方案中，与氧化应激或内皮功能障碍相关的所述疾病、病症或病状是与缺血-再灌注损伤相关的疾病、病症或病状。此类疾病的非限制实例包括败血症、败血性休克、中风、白内障形成、青光眼、地图样萎缩(geographicatrophy)、黄斑变性、心绞痛、出血性休克、超抗原诱导的循环休克、肾再灌注损伤、造影剂诱导的肾病、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、新生儿呼吸窘迫综合症、肺缺血再灌注损伤(例如，在移植后)、IL-2生物治疗的并发症、心肌梗塞、心肺旁路手术的并发症、肢体再灌注损伤、前列腺切除术后相关的勃起功能障碍、与血管手术(包括颈动脉内膜切除术、主动脉瘤修复、外周动脉栓子切除术和血栓切除术)相关的再灌注并发症、挤压伤、间隔综合症、器官保存、头部创伤和脊髓损伤。
在另一个实施方案中，与氧化应激或内皮功能障碍相关的所述疾病、病症或病状是神经变性疾病，例如但不限于，帕金森病(Parkinson'sdisease)、阿耳茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)和肌萎缩性侧索硬化症。
在另一个实施方案中，与氧化应激或内皮功能障碍相关的所述疾病、病症或病状是炎性或免疫性疾病。在某些具体的实施方案中，所述炎性或免疫性疾病选自败血症、葡萄膜炎、类风湿关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、发炎关节、湿疹、炎性皮肤病、炎性眼病、结膜炎、由炎症引起的组织坏死、移植手术后的组织排斥、移植物抗宿主病、克罗恩病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎、气道炎症、哮喘、支气管炎、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、吸烟诱导的肺损伤、肺纤维化、胰腺炎、心肌病(包括化疗诱导的心肌病)、IL-2生物治疗的并发症、糖尿病、糖尿病并发症(包括糖尿病视网膜病变)、周围神经病变、急性黄斑变性、皮肤溃疡、肾病、肺炎、粘膜炎、成人呼吸窘迫综合症、烟吸入或皮肤烧伤。在其它具体的实施方案中，所述炎性疾病是由吸入毒剂或刺激物(例如氯气、光气和烟)所引起的肺的炎性疾病。
在另一个实施方案中，与氧化应激或内皮功能障碍相关的所述疾病、病症或病状是癌症或与癌症的化疗或辐射治疗相关的病状。
因此，在另一个方面，本发明提供如上定义的通式I的多官能氮氧衍生物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其用于治疗与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状。
在另一个方面，本发明提供用于治疗与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状的方法，所述方法包括对有需要的个体施用治疗有效量的如上定义的通式I的多官能氮氧衍生物，或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体或药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
现在将通过以下非限制性实施例阐述本发明。
实施例
实施例1.化合物2的合成
如方案1概述，将3-异硫氰酰基吡啶(1.735g)和3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-氮氧(2.0g)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌8小时。薄层层析(TLC)显示出一些未反应的起始材料。使反应混合物在室温下搅拌过夜，然后通过旋转蒸发仪(rotavap)浓缩。得到的残余物(l-(吡啶-3-基)-3-(2,2,5,5-四甲基吡咯烷-氮氧-3-基)硫脲)(3.730g)用于进一步反应。
使l-(吡啶-3-基)-3-(2,2,5,5-四甲基吡咯烷-氮氧-3-基)硫脲(3.6g)、氨腈(5.125g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(2.805g)和三乙胺(4.928g)在乙腈(50ml)中的混合物在室温下搅拌24小时，并使混合物在80℃下回流4小时。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并使用甲醇-二氯甲烷(5-10%)在硅胶柱上进行纯化得到2-氰基-1-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)胍的氧基，2(3.050g)。MS(CI+)m/z301.17(M+l,302.18)。
方案1：用于合成氮氧衍生物(例如化合物2、5b、25a-c、29和35a-c)的一般程序
实施例2.化合物3的合成
2-氰基-1-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)胍的氧基3的合成从由4-异硫氰酰基吡啶与3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1氮氧反应制备硫脲开始。然后，在与实施例1所述的相同的条件下，使得到的l-(吡啶-4-基)-3-(2,2,5,5-四甲基吡咯烷-氮氧-3-基)硫脲与氨腈、EDCI和二异丙基乙胺在DMF中反应，得到所需的氰基胍产物。
实施例3.化合物5b的合成
如方案1概述，使(3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-基)氧自由基(1.580g,0.01mol)和6-氯-3-吡啶基异硫氰酸酯(1.706g,0.01mol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。使用5%甲醇-二氯甲烷，使浓缩后得到的残余物在硅胶柱上纯化，得到呈黄色油状物(3-{[(6-氯吡啶-3-基)氨甲酰硫酰基]氨基}-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-l-基)氧自由基(3.130g)。
使(3-{[(6-氯吡啶-3-基)氨甲酰硫酰基]氨基}-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-l-基)氧自由基(2.825g,0.0086mol)、氨腈(3.612g,0.086mol)、EDCI(2.465g,0.0129mol)和三乙胺(4.81ml,0.034mol)在乙腈(40ml)中的混合物在80℃下回流2天。使反应混合物浓缩，并使用5%甲醇-二氯甲烷，使残余物在硅胶柱上纯化，得到淡黄色固体2-氰基-1-(6-氯吡啶-3-基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基，5b(1.8g)。MS(ES+)m/z335.14(M+l,336.2)。
实施例4.化合物25a的合成
如方案1概述，使(3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-基)氧自由基(0.532g,0.0033mol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(0.408ml,0.0033mol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并使浓缩后得到的残余物悬浮在己烷中。移除液体，并使固体在真空下干燥，得到黄色固体{2,2,5,5-四甲基-3-[(4-氟苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-1-基}氧自由基。
使得到的{2,2,5,5-四甲基-3-[(4-氟苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-1-基}氧自由基与氨腈(1.385g,0.033mol)、EDCI(0.945gm,0.0049mol)和三乙胺(1.850ml,0.012mol)在乙腈(25ml)中合并，并在80℃下搅拌24小时。使反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯和水(各25ml)稀释残余物。收集有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩。然后，使用40-50%乙酸乙酯-己烷，使粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-氰基-l-(4-氟苯基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基，25a(0.355gm)。MS(ES+)m/z318.17(M+l,319.34)。
实施例5.化合物25b的合成
如方案1概述，使(3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-基)氧自由基(0.500g,0.0031mol)和4-氯苯基异硫氰酸酯(0.538g,0.0031mol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并使浓缩后得到的残余物悬浮在己烷中。移除液体，并使固体在真空下干燥，得到黄色固体{2,2,5,5-四甲基-3-[(4-氯苯基-l-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-l-基}氧自由基。
使得到的{2,2,5,5-四甲基-3-[(4-氯苯基-l-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-l-基}氧自由基与氨腈(1.3g,0.031mol)、EDCI(0.710g,0.0037mol)和三乙胺(1.250g,0.012mol)在乙腈(30ml)中合并，并在80℃下搅拌24小时。使反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯和水(各25ml)稀释残余物。收集有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩。然后，使用40%乙酸乙酯-己烷，使粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-氰基-l-(4-氯苯基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基，25b(0.175g)。MS(ES+)m/z334.13(M+l,335.25)。
实施例6.化合物25c的合成
如方案1概述，使(3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-基)氧自由基(0.450mg,0.0028mol)和4-溴苯基异硫氰酸酯(0.615g,0.0028mol)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌4小时。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并使浓缩后得到的残余物悬浮在己烷中。移除液体，并使固体在真空下干燥，得到黄色固体{2,2,5,5-四甲基-3-[(4-溴苯基-l-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-l-基}氧自由基。
使得到的{2,2,5,5-四甲基-3-[(4-溴苯基-l-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-l-基}氧自由基与氨腈(0.028mol)、EDCI(0.0042mol)和三乙胺(0.011mol)在乙腈(25ml)中合并，并在70℃下搅拌24小时。使反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯和水(各25ml)稀释残余物。收集有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩。然后，使用40-100%乙酸乙酯-己烷，使粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-氰基-l-(4-溴苯基)-3-(l-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基，25c(0.280gm)。MS(ES+)m/z378.10(M+l,379.22)。
实施例7.化合物29的合成
如方案1概述，使(3-氨基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-1-基)氧自由基(0.500g,0.0031mol)和2,4-二氯苯基异硫氰酸酯(0.0034mol)在二氯甲烷(25ml)中的混合物在室温下搅拌6小时。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并使浓缩后得到的残余物悬浮在己烷中。移除液体，并使固体在真空下干燥，得到黄色固体{2,2,5,5-四甲基-3-[(2,4-二氯苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-1-基}氧自由基。
使得到的{2,2,5,5-四甲基-3-[(2,4-二氯苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]吡咯烷-1-基}氧自由基与氨腈(1.3g,0.031mol)、EDCI(0.710g,0.0037mol)和三乙胺(1.250g,0.012mol)在乙腈(30ml)中合并，并在80℃下搅拌24小时。使反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯和水(各25ml)稀释残余物。收集有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩。然后，使用5%甲醇-二氯甲烷，使粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-氰基-1-(2,4-二氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,5,5-四甲基吡咯烷-3-基)胍的氧基，29(0.705gm)。MS(ES+)m/z368.06(M+l,379.23)。
实施例8.化合物35a的合成
如方案1概述，使(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(0.500g,0.0029mol)和4-氟苯基异硫氰酸酯(0.0029mol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。使浓缩后得到的残余物在真空下干燥，得到淡黄色固体{2,2,6,6-四甲基-3-[(4-氟苯基-l-基氨甲酰硫酰基)氨基]哌啶-1-基}氧自由基。
使得到的{2,2,6,6-四甲基-3-[(4-氟苯基-l-基氨甲酰硫酰基)氨基]哌啶-1-基}氧自由基与氨腈(1.220g,0.029mol)、EDCI(0.840g,0.0043mol)和三乙胺(1.620ml,0.011mol)在乙腈(20ml)中合并，并在70℃下搅拌4小时。使反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯和水(各25ml)稀释残余物。收集有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩。然后，使用10%甲醇-二氯甲烷，使粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-氰基-1-(4-氟苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基，35a(0.248g)。MS(ES+)m/z332.19(M+l,333.4)。
实施例9.化合物35b的合成
如方案1概述，使(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(0.500g,0.0029mol)和4-氯苯基异硫氰酸酯(0.490g,0.0029mol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩。使浓缩后得到的残余物在真空下干燥，得到淡黄色固体{2,2,6,6-四甲基-3-[(4-氯苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]哌啶-1-基}氧自由基。
使得到的{2,2,6,6-四甲基-3-[(4-氯苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]哌啶-1-基}氧自由基与氨腈(1.220g,0.029mol)、EDCI(0.840g,0.0043mol)和三乙胺(1.620ml,0.011mol)在乙腈(20ml)中合并，并在80℃下搅拌24小时。使反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯和水(各25ml)稀释残余物。收集有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩。然后，使用10%甲醇-二氯甲烷，使粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-氰基-1-(4-氯苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基，35b(0.415g)。MS(ES+)m/z348.1(M+l,339.30)。
实施例10.化合物35c的合成
如方案3概述，使(4-氨基-2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧自由基(0.600g,0.0035mol)和4-溴苯基异硫氰酸酯(0.0035mol)在二氯甲烷(30ml)中的混合物在室温下搅拌3小时。使反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩，并悬浮在乙酸乙酯和己烷(各10ml)中。过滤固体，并在真空下干燥，得到淡黄色固体{2,2,6,6-四甲基-3-[(4-溴苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]哌啶-l-基}氧自由基。
使得到的{2,2,6,6-四甲基-3-[(4-溴苯基-1-基氨甲酰硫酰基)氨基]哌啶-l-基}氧自由基与氨腈(1.470g,0.035mol)、EDCI(1.0g,0.0052mol)和三乙胺(2.00ml,0.014mol)在乙腈(20ml)中合并，并在75℃下搅拌7小时。使反应混合物浓缩，并用乙酸乙酯和水(各25ml)稀释残余物。收集有机层，并在旋转蒸发仪上浓缩。然后，使用50-100%乙酸乙酯-己烷，使粗产物在硅胶柱上纯化，得到2-氰基-1-(4-溴苯基)-3-(1-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)胍的氧基，35c(0.240g)。MS(ES+)m/z392.24(M+l,393.26)。
实施例11.化合物2在心肌缺血-再灌注损伤(MIRI)的大鼠模型中减小梗塞尺寸和心肌损伤
使成年雄性Wistar大鼠(250-300g)用硫喷妥钠麻醉，并进行机械通风[吸入氧气(FiO2)分数=30%；间歇强制通气(IMV)=70bpm，潮气量(TV)=8-10ml/kg]，使绷带环绕其起源下约1-2mm的左前降支(LAD)冠状动脉。通过绷紧冠缝线而诱导缺血，并维持20分钟。通过再开胸并切割冠状动脉周围绷带以实现再灌注2小时。将大鼠随机地分配到以下组(每个实验组n=10)：(i)MIRI+媒介物组：使大鼠经受冠状动脉阻塞(20分钟)，然后再灌注(2小时)；(ii)MIRI+化合物2组：使大鼠经受上述手术程序，并用化合物2以1mg/kg静脉推注处理，然后以2mg/kg/h持续静脉输注；以及(iii)假手术+媒介物组：使大鼠除了冠状动脉阻塞外经受同样的手术程序，并在实验持续期间，保持麻醉状态。2小时的再灌注时期结束时，使LAD再阻塞，并通过颈静脉，将1ml伊文思蓝(Evansblue)染料(2%重量/体积)注射给动物。将危险区(AAR)(即，非灌注并因此非染色心肌)从非-缺血(蓝色)组织中分离出来，并表示成左心室的百分比。将染有对硝基四唑蓝的来自AAR的组织从梗塞组织中分离出来并称重，并将梗塞尺寸表示成AAR的百分比。化合物2在经受MIRI的大鼠中未产生全身低血压，如图1所示。显著的原因在于全身低血压将严重损及并加重区域冠状动脉缺血。
如图2A-2B所示，化合物2明显降低心肌髓过氧化物酶(MPO)(2A)和组织梗塞(2B)。
如图3A-3C中进一步所示，虽然MIRI诱导严重的肌细胞坏死、水肿和中性粒细胞浸润(3A)，但与假手术对照(3B)相比，再灌注前施用化合物2明显减弱损伤的实质上所有组织学特征(3C)。
在用去甲肾上腺素(1μM)预收缩的离体大鼠血管环系统中，发现与吡那地尔相比，化合物2(100μM)并非是很有效的离体血管扩张剂，其ED50大于吡那地尔一个对数，表明肌膜K+-ATP通道活化的损失。
实施例12.化合物2在肾缺血-再灌注损伤鼠模型中提供保护
使被麻醉的雄性CD小鼠经受的肾蒂两侧夹紧30分钟，然后再灌注6小时。如图4A-4C所示，再灌注前加入化合物2明显减弱血浆血尿素氮(BUN)和肌酸酐(分别见4A和4B)，以及肾髓过氧化物酶(MPO)(中性粒细胞浸润的一种标记物)(4C)的升高(p<0.01对媒介物对照)。组织学研究(未显示)揭示化合物2提供几乎完全保护免受严重的肾小管坏死。
实施例13.化合物2在急性氯气吸入损伤的鼠模型中作为有效的补救治疗
在封闭的环境室中，使雄性Balb/c小鼠(25g；每个实验组n=6)暴露于空气中400ppmCl230分钟。Cl2暴露结束15分钟后，以化合物2的ql2h方案(腹膜内注射30mg/kg/剂量，于0.5ml5%葡萄糖水溶液[D5W]中)对小鼠开始实验。在24小时时，处死小鼠，并取肺组织以用于通过病理学家不管实验组分配检查多形核白细胞(PMN)浸润(如MPO的水平所反映的)和组织学。如图5A-5B所示，与安慰剂(D5W)相比，化合物2治疗分别降低MPO升高(5A)和组织学肺损伤(5B)52%(p<0.0001)和43%(p<0.001)。
如上所述进行剂量-反应评价，并稍作修改。将化合物2在盐溶液中配制，并在Cl2暴露后2小时和6小时通过腹膜内注射以0.25ml体积给药。发现，化合物2以剂量依赖性方式减弱肺部损伤，每种剂量3mg至80mg(或每天6mg至160mg)，如通过图6中显示的改善的组织学分数来示例。
实施例14.化合物2不影响血糖水平
为了测试化合物2对血糖水平的影响，通过腹膜内推注，将在盐溶液中配制的0.25ml药物施用给重约25g的雄性Balb/c小鼠(n=5)。实验前，使小鼠禁食4小时，并在研究期间保持禁食。在所指定的时间点，在乙醚麻醉下，从尾静脉收集20μl血液样本，并使用血糖仪测量葡萄糖水平。如图7所示，与盐水媒介物组相比，化合物2未表现出对血糖水平的任何显著影响。

Claims (19)

1.一种通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐：
其中Y是N或CH，
其中
A是通过其末端-NH基团连接到吡啶或苯环中任意碳原子的通式Ⅱ的部分：
X不存在或为-(CR2R2)-；
R1不存在或为1至5个取代基，每个取代基独立地选自卤素、-CN、-OH、-NO2、-N(R6)2、-OCF3、-CF3、-OR6、-COR6、-COOR6、-CON(R6)2、-OCOOR6、-OCON(R6)2、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)亚烷基-COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2或-S(＝O)R6；
R2为H；
每个R3独立地为(C1-C8)烷基；
R4为H；
R5为-CN；并且
每个R6独立地选自H或(C1-C8)烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中(i)Y是N，并且A连接到所述吡啶环的位置2、3、4、5或6；或(ii)Y是CH，并且A连接到所述苯环的任意位置。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1不存在或为1、2、3、4或5个取代基，每个取代基独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-N(R6)2、-OR6、-OCF3、-CF3、-COR6、-COOR6、-CON(R6)2、-OCOOR6、-OCON(R6)2、-(C1-C8)烷基、-(C1-C8)亚烷基-COOR6、-SR6、-SO2R6、-SO2N(R6)2或-S(＝O)R6，其中R6是H。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中每个R3独立地是(C1-C4)烷基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中R3是相同的。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是N；A连接到所述吡啶环的位置2、3、4、5或6；R1不存在或为1至4个取代基，每个取代基独立地是卤素；X不存在或为-(CR2R2)-；R2是H；每个R3独立地是(C1-C4)烷基；R4是H；并且R5是-CN。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中：
(i)X不存在；R1不存在；R3是甲基；并且A连接到所述吡啶环的位置2、3或4；
(ii)X不存在；R1是F、Cl或Br，连接到所述吡啶环的位置6；R3是甲基；并且A连接到所述吡啶环的位置2、3、4或5；
(iii)X是-(CR2R2)-；R1不存在；R3是甲基；并且A连接到所述吡啶环的位置2、3或4；或
(iv)X是-(CR2R2)-；R1是F、Cl或Br，连接到所述吡啶环的位置6；R3是甲基；并且A连接到所述吡啶环的位置2、3、4或5。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是CH；A连接到所述苯环的任意位置；R1不存在或为1至5个取代基，每个取代基独立地是卤素；X不存在或为-(CR2R2)-；R2是H；每个R3独立地是(C1-C4)烷基；R4是H；并且R5是-CN。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中：
(i)X不存在；R1不存在；R2是H；并且R3是甲基；
(ii)X不存在；R3是甲基；并且R1是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到所述苯环；
(iii)X不存在；R3是甲基；并且R1表示2个取代基，每个取代基独立地是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到所述苯环；
(iv)X是-(CR2R2)-；R1不存在；R2是H；并且R3是甲基；
(v)X是-(CR2R2)-；R3是甲基；并且R1是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到所述苯环；或
(vi)X是-(CR2R2)-；R3是甲基；并且R1表示2个取代基，每个取代基独立地是F、Cl或Br，在相对于A相邻、相间或相对的位置连接到所述苯环。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中X不存在；R3是甲基；并且R1表示2个取代基，每个取代基是Cl，在相对于A相邻和相邻、相邻和相间、相邻和相对、相间和相间或相间和相对的位置连接到所述苯环。
11.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其用于静脉内、肌内、皮下、经皮、口服、经鼻、肠胃外或外用施用，或用于通过吸入施用。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物用于口服施用并且配制为片剂、胶囊、水性或油性溶液、悬浮液或乳液；或者所述组合物用于外用施用并且配制为霜剂、软膏、凝胶、水性或油性溶液或悬浮液、药膏、贴片、石膏、润滑剂或栓剂。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述载剂为可生物降解的聚合物。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，将其配制成缓释所述化合物。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的药物组合物，其用于治疗与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状，其中所述与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状是(i)与缺血-再灌注损伤相关的疾病、病症或病状；(ii)神经变性疾病；(iii)炎性或免疫性疾病；或(iv)与癌症的化疗或辐射治疗相关的病状。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其中：
(i)所述与缺血-再灌注损伤相关的疾病、病症或病状选自：败血症、败血性休克、中风、白内障形成、青光眼、地图样萎缩、黄斑变性、心绞痛、出血性休克、超抗原诱导的循环休克、肾再灌注损伤、造影剂诱导的肾病、早产儿视网膜病变、坏死性小肠结肠炎、新生儿呼吸窘迫综合症、肺缺血再灌注损伤、IL-2生物治疗的并发症、心肌梗塞、心肺旁路手术的并发症、肢体再灌注损伤、前列腺切除术后相关的勃起功能障碍、与血管手术包括颈动脉内膜切除术、主动脉瘤修复、外周动脉栓子切除术和血栓切除术相关的再灌注并发症、挤压伤、间隔综合症、器官保存、头部创伤或脊髓损伤；
(ii)所述神经变性疾病为帕金森病、阿耳茨海默氏病和肌萎缩性侧索硬化症；
(iii)所述炎性或免疫性疾病选自：败血症、葡萄膜炎、类风湿性脊椎炎、发炎关节、炎性皮肤病、炎性眼病、由炎症引起的组织坏死、移植手术后的组织排斥、移植物抗宿主病、克罗恩病和溃疡性结肠炎、气道炎症、系统性红斑狼疮、多发性硬化、青光眼、吸烟诱导的肺损伤、肺纤维化、胰腺炎、心肌病包括化疗诱导的心肌病、IL-2生物治疗的并发症、糖尿病、糖尿病并发症包括糖尿病视网膜病变、周围神经病变、急性黄斑变性、皮肤溃疡、肾病、肺炎、粘膜炎、成人呼吸窘迫综合症、烟吸入或皮肤烧伤；或
(iv)所述炎性疾病是由吸入毒剂或刺激物吸入损伤所引起的肺的炎性疾病。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述毒剂或刺激物选自氯气、光气和烟。
19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状的药物组合物中的用途，其中所述与氧化应激或内皮功能障碍相关的疾病、病症或病状是(i)与缺血-再灌注损伤相关的疾病、病症或病状；(ii)神经变性疾病；(iii)炎性或免疫性疾病；或(iv)与癌症的化疗或辐射治疗相关的病状。
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