CN103819429A - 氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途 - Google Patents

氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物、含有氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的药物制剂、制备方法及用途，所述的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物具有如下结构：

Description

氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法及用途
技术领域
本发明属于有机合成和药物领域，具体涉及用于治疗恶性肿瘤的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物和含有氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的药物制剂以及它们的制备方法和用途，特别是涉及通过将紫杉醇或多烯紫杉醇与氨基多羧酸酐反应得到氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物，以及此氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
紫杉醇(Paclitaxel)是红豆杉属植物中的一种复杂的次尘代谢产物，目前已广泛用于临床肿瘤的治疗。1973年美国化学家Mansukh C.Wani和Monroe E.Wall从生长于美国西部大森林中的太平洋红豆杉(Pacific Yew)树皮中分离得到该化学物质。紫杉醇作为一种细胞有丝分裂抑制剂，具有促进细胞内微管聚合和稳定微管的作用，可使快速分裂的肿瘤细胞阻断于G2/M期，导致细胞死亡。由于提取来源的稀少和不可持续性，紫杉醇分子的全合成和半合成引起世界上许多研究者的兴趣。同时研究紫杉醇衍生物的性质，促进对其机制的理解，以发现潜在的疗效更佳的抗肿瘤药物，也是紫杉醇研究的一个热门领域[1]。
紫杉醇为白色无臭无味的结晶或粉末，不溶于水，易溶于丙酮、氯仿、乙醚等有机溶剂。紫杉醇的水不溶性(＜0.004mg/mL)给其静脉给药带来很大困难，为解决这一难题，人们在注射剂中加入表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)和无水乙醇(50∶50，v/v)的混合溶媒。但是由于聚氧乙烯蓖麻油易引起多种不良反应，如：过敏反应、中毒性肾损害、神经毒性、心血管毒性等，给临床疗效带来许多负面效应，严重制约了紫杉醇的临床应用。因此，提高紫杉醇水溶性，有效防止不良反应的发生，逐渐成为紫杉醇主要研究方向之一。
现有的解决紫杉醇水溶性的方法包括用物理方法提高紫杉醇的溶解度和通过化学结构修饰改善紫杉醇的水溶性两大方面。其中，物理方法包括制备紫杉醇胶团、胶态离子、环糊精、乳剂、脂质体、微球等，均可达到改善水溶性的效果。化学结构修饰主要集中在2’-羟基，3’-氨基或7-羟基位置上引入水溶性基团，如：羧酸酯(盐)、磷酸酯(盐)、磺酸酯(盐)、氨基酸酯(盐)、糖的衍生物、或聚乙二醇酯等[2]。但上述方法目前仍存在许多问题，如：制备方法复杂、分离纯化技术要求高、产物不稳定易析出、收率低等，导致水溶性紫杉醇的制备仅停留在实验室小试阶段，根本无法进行大规模的工业化尘产。因此，继续开发易于工业化生产、高效低毒的新型水溶性紫杉醇化合物，具有重要的学术价值和社会意义。
本实验室长期致力于水溶性紫杉醇的研究，前期我们开发了单氨基多羧酸修饰紫杉醇化合物，水溶性有所改善，抗肿瘤活性亦较紫杉醇有所提高，因而我们申请了相关专利。随后在进行氨基多羧酸修饰紫杉醇系列化合物的深入研究中，我们发现合理控制合成反应的条件和投料比，可以有目的制备2’位和7位双取代的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物。体外抗肿瘤药效学研究表明，上述双取代紫杉醇化合物较紫杉醇具有更好的抗肿瘤活性，且水溶性较单取代更好。因此，从氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物中开发高效、低毒的抗肿瘤新药，不失为寻找抗肿瘤化学治疗药物的一条有效途径。
参考文献
[1]吕卫兵，陈小义，徐瑞成，等.水溶性紫杉醇衍尘物PLT抗肿瘤活性的实验研究[J].天津医药，2001，29(8)：479-481
[2]杜文婷，胡永洲.紫杉醇水溶性衍尘物的研究进展[J].中国现代应用药学杂志，2005，22(1)：29-31.
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物。
本发明的第二个目的是提供一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种药物制剂，其中包含作为活性成分的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物和药学上可接受的载体。
本发明的第四个目的是提供一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物及其药物制剂作为抗肿瘤药物的用途。
本发明的技术方案概述如下：
一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物具有下述结构：
Figure BSA0000100762450000021
其中
Figure BSA0000100762450000031
或
Figure BSA0000100762450000032
或
Figure BSA0000100762450000033
或
Figure BSA0000100762450000034
当
Figure BSA0000100762450000035
时，
Figure BSA0000100762450000036
当
Figure BSA0000100762450000037
时，R4=H或
Figure BSA0000100762450000038
或
Figure BSA0000100762450000039
或
Figure BSA00001007624500000310
或
Figure BSA00001007624500000311
一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法，其特征是按1∶2-1∶5的比例将紫杉醇或多烯紫杉醇与氨基多羧酸酐在碱性催化剂作用下反应得到氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物，所述氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物具有下述结构：
Figure BSA00001007624500000312
其中
Figure BSA0000100762450000041
或或
Figure BSA0000100762450000043
或
Figure BSA0000100762450000044
当
Figure BSA0000100762450000045
时，
当
Figure BSA0000100762450000047
时，R4=H或
Figure BSA0000100762450000048
或
Figure BSA0000100762450000049
或
Figure BSA00001007624500000410
或
上述方法优选的是：按1∶2-1∶5的比例将0.6-1.2g紫杉醇和0.7-3.7g的氨基多羧酸酐溶于10-80mL二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱性催化剂催化下，-5-40℃下搅拌反应1-12h，反应完毕加入50-300mL的无水乙醚，静胃待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入100-500mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物。
所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
本发明的一种含有氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的药物制剂是将氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物配制成用于静脉注射的液体制剂如：冻干粉针、注射液、大小输液或静脉滴注液等。所述氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的结构为：
Figure BSA0000100762450000051
其中
Figure BSA0000100762450000052
或
Figure BSA0000100762450000053
或
Figure BSA0000100762450000054
或
Figure BSA0000100762450000055
当
Figure BSA0000100762450000056
时，
Figure BSA0000100762450000057
当时，R4=H或
Figure BSA0000100762450000059
或
Figure BSA00001007624500000510
或
Figure BSA00001007624500000511
或
Figure BSA00001007624500000512
一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物及其药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物水溶性好，在碳酸氢钠水溶液中可完全溶解，且制备方法简便、快速、收率高，适宜于大规模的工业化生产。紫杉醇经此方法结构修饰后，化学性质稳定，具有较好的尘物利用度和抗肿瘤效果，可用于恶性肿瘤的治疗。
附图说明
图1为本发明实施例1氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图2为本发明实施例2氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图3为本发明实施例3氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图4为本发明实施例4氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图5为本发明实施例5氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图6为本发明实施例6氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图7为本发明实施例7氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图8为本发明实施例8氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图9为本发明实施例9氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图10为本发明实施例10氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图11为本发明实施例11氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图12为本发明实施例12氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的合成路线。
图13为本发明实施例2氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的质谱图。
图14为本发明实施例3氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的质谱图。
图15为本发明实施例10氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的质谱图。
具体实施方式
实施例1
将0.26g氨三乙酸酐溶于10mL二甲基亚砜中，缓慢滴加溶有0.6g紫杉醇的二甲基亚砜溶液，再加入250μL三乙胺，-5℃下搅拌反应12h，反应完毕加入50mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入100mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜重结晶，得到双-氨三乙酸修饰紫杉醇化合物0.68g，收率80.66％(合成路线见图1)。实施例2
将0.81g乙二胺四乙酸酐溶于45mL N，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加溶有0.9g紫杉醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入27mg4-二甲氨基吡啶，18℃下搅拌反应7h，反应完毕加入175mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入300mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到双-乙二胺四乙酸修饰紫杉醇化合物1.16g，收率78.51％(合成路线见图2，表征图谱见图13)。
实施例3
将2.01g二乙基三胺五乙酸酐溶于80mL二甲基亚砜中，缓慢滴加溶有1.2g紫杉醇的二甲基亚砜溶液，再加入32mg碳酸钠，40℃下搅拌反应1h，反应完毕加入300mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入500mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜重结晶，得到双-二乙基三胺五乙酸修饰紫杉醇化合物1.78g，收率78.98％(合成路线见图3，表征图谱见图14)。
实施例4
将1.61g三乙烯四胺六乙酸酐溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加溶有0.6g紫杉醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入13mg碳酸氢钠，-5℃下搅拌反应12h，反应完毕加入50mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入100mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到双-三乙烯四胺六乙酸修饰紫杉醇化合物1.02g，收率80.39％(合成路线见图4)。
实施例5
将0.64g氨三乙酸酐溶于45mL二甲基亚砜中，缓慢滴加溶有0.9g多烯紫杉醇的二甲基亚砜溶液，再加入9mg氢氧化钠，18℃下搅拌反应7h，反应完毕加入175mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入300mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜重结晶，得到三-氨三乙酸修饰多烯紫杉醇化合物1.16g，收率78.48％(合成路线见图5)。
实施例6
将1.52g乙二胺四乙酸酐溶于80mLN，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加溶有1.2g多烯紫杉醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入17mg氢氧化钾，40℃下搅拌反应1h，反应完毕加入300mL的无水乙醚，静胃待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入500mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到三-乙二胺四乙酸修饰多烯紫杉醇化合物1.91g，收率78.90％(合成路线见图6)。
实施例7
将1.46g二乙基三胺五乙酸酐溶于10mL二甲基亚砜中，缓慢滴加溶有0.6g多烯紫杉醇的二甲基亚砜溶液，再加入16mg碳酸钾，-5℃下搅拌反应12h，反应完毕加入50mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入100mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜重结晶，得到三-二乙基三胺五乙酸修饰多烯紫杉醇化合物1.15g，收率80.12％(合成路线见图7)。
实施例8
将0.81g三乙烯四胺六乙酸酐溶于45mLN，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加溶有0.9g多烯紫杉醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入23mg碳酸氢钾，18℃下搅拌反应7h，反应完毕加入175mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入300mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到三-三乙烯四胺六乙酸修饰多烯紫杉醇化合物1.96g，收率78.70％(合成路线见图8)。
实施例9
将0.52g氨三乙酸酐溶于80mL二甲基亚砜中，缓慢滴加溶有1.2g多烯紫杉醇的二甲基亚砜溶液，再加入250μL三乙胺，40℃下搅拌反应1h，反应完毕加入300mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入500mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜重结晶，得到双-氨三乙酸修饰多烯紫杉醇化合物1.37g，收率79.94％(合成路线见图9)。
实施例10
将0.39g乙二胺四乙酸酐溶于10mLN，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加溶有0.6g多烯紫杉醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入18mg4-二甲氨基吡啶，-5℃下搅拌反应12h，反应完毕加入50mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入100mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到双-乙二胺四乙酸修饰多烯紫杉醇化合物0.80g，收率79.45％(合成路线见图10，表征图谱见图15)。
实施例11
将0.80g二乙基三胺五乙酸酐溶于45mL二甲基亚砜中，缓慢滴加溶有0.9g多烯紫杉醇的二甲基亚砜溶液，再加入24mg碳酸钠，18℃下搅拌反应7h，反应完毕加入175mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入300mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜重结晶，得到双-二乙基三胺五乙酸修饰多烯紫杉醇化合物1.37g，收率78.94％(合成路线见图11)。
实施例12
将1.36g三乙烯四胺六乙酸酐溶于80mLN，N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加溶有1.2g多烯紫杉醇的N，N-二甲基甲酰胺溶液，再加入26mg碳酸氢钠，40℃下搅拌反应1h，反应完毕加入300mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入500mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到双-三乙烯四胺六乙酸修饰多烯紫杉醇化合物2.07g，收率79.19％(合成路线见图12)。
实施例13注射剂
将3g维生素C加入注射用水2.8L溶解，加热到30℃-40℃，加入实施例1制备的双-氨三乙酸修饰紫杉醇化合物0.8g，冷却至室温，加入氯化钠27g，以5％的枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0～7.5，以注射用水定容至3L；按照制剂规格每3-5mL分装在安瓿瓶中，熔封；100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。
实施例14注射剂
取1g实施例2制备的双-乙二胺四乙酸修饰紫杉醇化合物、50g葡萄糖与940g注射用水配液，滴加体积比1∶1的盐酸水溶液，调节pH值至4.0，加活性炭1g，在搅拌下煮沸30min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，得澄明无菌液，灌封，于115℃热压灭菌30min，制得。
实施例15冻干粉针
取0.45g实施例3制备的双-二乙基三胺五乙酸修饰紫杉醇化合物，40g甘露醇，加入910g的注射用水中，搅拌使溶解，滴加体积比1∶1的盐酸水溶液，调节pH值至6.2，再加入5g针剂用活性炭，室温搅拌20分钟，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，得澄明无菌液，灌入5mL管制瓶中，每瓶3mL，放入真空冷冻干燥器中进行冷冻干燥，制得。
实施例16输液剂
取1g实施例4制备的双-三乙烯四胺六乙酸修饰紫杉醇化合物，加入4g聚乙二醇、3g卵磷脂、6g醋酸钠，6g亚硫酸钠和900g氯化钠，溶于注射用水，滤过、灌封、灭菌、包装即得。
实施例17输液剂
取1g实施例5制备的三-氨三乙酸修饰多烯紫杉醇化合物，加入4g聚乙二醇、4g卵磷脂、4g醋酸钠，8g亚硫酸钠和5kg葡萄糖，溶于注射用水，滤过、灌封、灭菌、包装即得。实施例18注射剂
将3g维尘素C加入注射用水2.8L溶解，加热到30℃-40℃，加入实施例6制备的三-乙二胺四乙酸修饰多烯紫杉醇化合物0.8g，冷却至室温，加入氯化钠27g，以5％的枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0～7.5，以注射用水定容至3L；按照制剂规格每3-5mL分装在安瓿瓶中，熔封；100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。
实施例19注射剂
取1g实施例7制备的三-二乙基三胺五乙酸修饰多烯紫杉醇化合物、50g葡萄糖与940g注射用水配液，滴加体积比1∶1的盐酸水溶液，调节pH值至4.0，加活性炭1g，在搅拌下煮沸30min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，得澄明无菌液，灌封，于115℃热压灭菌30min，制得。
实施例20冻干粉针
取0.45g实施例8制备的三-三乙烯四胺六乙酸修饰多烯紫杉醇化合物，40g甘露醇，加入910g的注射用水中，搅拌使溶解，滴加体积比1∶1的盐酸水溶液，调节pH值至6.2，再加入5g针剂用活性炭，室温搅拌20分钟，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，得澄明无菌液，灌入5mL管制瓶中，每瓶3mL，放入真空冷冻干燥器中进行冷冻干燥，制得。实施例21输液剂
取1g实施例9制备的双-氨三乙酸修饰多烯紫杉醇化合物，加入4g聚乙二醇、3g卵磷脂、6g醋酸钠，6g亚硫酸钠和900g氯化钠，溶于注射用水，滤过、灌封、灭菌、包装即得。
实施例22输液剂
取1g实施例10制备的双-乙二胺四乙酸修饰多烯紫杉醇化合物，加入4g聚乙二醇、4g卵磷脂、4g醋酸钠，8g亚硫酸钠和5kg葡萄糖，溶于注射用水，滤过、灌封、灭菌、包装即得。
实施例23注射剂
将3g维尘素C加入注射用水2.8L溶解，加热到30℃-40℃，加入实施例11制备的双-二乙基三胺五乙酸修饰多烯紫杉醇化合物0.8g，冷却至室温，加入氯化钠27g，以5％的枸橼酸钠溶液调节pH值至7.0～7.5，以注射用水定容至3L；按照制剂规格每3-5mL分装在安瓿瓶中，熔封；100℃流通蒸汽灭菌30min，即得。
实施例24注射剂
取1g实施例12制备的双-三乙烯四胺六乙酸修饰多烯紫杉醇化合物、50g葡萄糖与940g注射用水配液，滴加体积比1∶1的盐酸水溶液，调节pH值至4.0，加活性炭1g，在搅拌下煮沸30min，过滤除活性炭，再用0.22μm滤膜过滤除菌，得澄明无菌液，灌封，于115℃热压灭菌30min，制得。
每制剂单位含氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物30mg，可用于肌肉注射或静脉注射，用量为每日1-2次，每次3-5个制剂单位。
实施例25
由实施例1-24所得氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物及其药物制剂抗肿瘤的体外评价，包括如下步骤：
(1)将常规培养方法培养的处于尘长对数期的乳腺癌细胞MCF-7，用胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，用含10％胎牛血清的1640培养基配成悬液，接种在96孔板培养，1×104个细胞/孔，置CO2培养箱中孵育24h使细胞贴壁。
(2)倾去培养液，每孔依次加入按倍数关系配制的一系列浓度递增的药物溶液100μL，浓度依次为0.39，0.78，1.56，3.125，6.25，12.5μM，每个浓度4个副孔，CO2培养箱中孵育72h。
(3)每孔加入50μL MTT(1mg/mL)，继续培养4h。倾去培养液，每孔加入150μL DMSO溶解颜色结晶。
(4)酶标仪上检测各孔在490nm波长处光吸收值，以无化合物孵育培养的细胞作为空白对照，以Reed-Muench法计算半数有效浓度(IC50，见表1)。
表1氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的体外抗肿瘤活性(IC50，μM)
Figure BSA0000100762450000121

Claims (7)

1.一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物，其特征具有下述结构：
Figure FSA0000100762440000011
其中
Figure FSA0000100762440000012
或
Figure FSA0000100762440000013
或或
Figure FSA0000100762440000015
当
Figure FSA0000100762440000016
时，
Figure FSA0000100762440000017
当
Figure FSA0000100762440000018
时，R4=H或或或或
Figure FSA00001007624400000112
2.一种氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的制备方法，其特征是按1∶2-1∶5的比例将紫杉醇或多烯紫杉醇与氨基多羧酸酐在碱性催化剂作用下反应得到氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物，所述氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物具有下述结构：
Figure FSA0000100762440000021
其中
Figure FSA0000100762440000022
或
Figure FSA0000100762440000023
或
Figure FSA0000100762440000024
或
Figure FSA0000100762440000025
当
Figure FSA0000100762440000026
时，
Figure FSA0000100762440000027
当
Figure FSA0000100762440000028
时，R4=H或
Figure FSA0000100762440000029
或
Figure FSA00001007624400000210
或
Figure FSA00001007624400000211
或
Figure FSA00001007624400000212
3.根据权利要求2所述的方法，其特征是包括如下步骤：
按1∶2-1∶5的比例将0.6-1.2g紫杉醇和0.7-3.7g的氨基多羧酸酐溶于10-80mL二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺中，在碱性催化剂催化下，-5-40℃下搅拌反应1-12h，反应完毕加入50-300mL的无水乙醚，静置待沉淀析出完全后，抽滤，再向滤饼中加入100-500mL冰水，放置待酸酐全部水解，抽滤，二甲基亚砜或N，N-二甲基甲酰胺重结晶，得到氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物。
4.根掘权利要求2或3所述的方法，其特征是所述碱性催化剂为三乙胺、4-二甲氨基吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
5.一种含有氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的药物制剂是将氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物配制成用于静脉注射的冻干粉针、注射液、大小输液或静脉滴注液，所述氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的结构如下：
Figure FSA0000100762440000031
其中
Figure FSA0000100762440000032
或
Figure FSA0000100762440000033
或
Figure FSA0000100762440000034
或
Figure FSA0000100762440000035
当
Figure FSA0000100762440000036
时，
Figure FSA0000100762440000037
当
Figure FSA0000100762440000038
时，R4=H或
Figure FSA0000100762440000039
或
Figure FSA00001007624400000310
或
Figure FSA0000100762440000041
或
Figure FSA0000100762440000042
6.权利要求1所述的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.权利要求5所述的氨基多羧酸修饰紫杉醇类化合物的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
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