CN104629036A - 聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药及其制备方法和应用。以聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为载体，以琥珀酸酐、N-羟基琥珀酰亚胺为连接臂，在雷公藤内酯醇的C14位-羟基上发生键合反应，制备得到聚乙二醇修饰的雷公藤内酯醇前药。本发明制备的聚乙二醇修饰的雷公藤内酯醇前药的水溶性显著增加，雷公藤内酯醇的含量为1%-20%（重量比）。细胞实验表明，本发明得到的新型雷公藤内酯醇前药具抗肿瘤活性。体外药物释放实验表明，本发明制备的聚乙二醇修饰的新型水溶性雷公藤内酯醇前药具有缓释作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚为载体的雷公藤内酯醇的前药，属于水溶性的雷公藤内酯醇衍生物，其制备方法以及在抗肿瘤治疗中的应用。
背景技术
雷公藤内酯醇（Triptolide,简称T1），又名雷公藤甲素，是从卫矛科雷公藤属木质藤本植物雷公藤中提取分离得到的一种环氧二萜内酯化合物。研究发现，雷公藤内酯醇具有良好的抗炎、抗生育、免疫抑制、抗肿瘤等多种活性，是一种广谱肿瘤抑制剂，对乳腺癌、胃癌、膀胱癌、肺癌、肝癌等多种肿瘤细胞株均有良好的效果，其作用机制主要是诱导细胞凋亡、干预细胞周期、抑制肿瘤血管生成等 [1-6] 。研究表明，雷公藤内酯醇与传统抗肿瘤药物紫杉醇、多柔比星、顺铂等相比，具有更强的抗肿瘤活性，有望成为新一代的抗肿瘤药物 [7-8] 。
尽管雷公藤内酯醇具有良好的药理活性，但是其水溶性差、毒副作用大等缺点，极大的限制了临床上的应用 [9] 。因此，对其进行结构改造，以期获得具有良好水溶性、低毒性、高活性的雷公藤内酯醇衍生物就显得尤为重要。
前药，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。前药的设计可在一定程度上改善药物的水溶性和稳定性，降低药物的毒性，提高生物利用度等。为解决雷公藤内酯醇的水溶性，开发雷公藤内酯醇前药越来越受重视。
聚乙二醇（PEG）是一种中性、无毒、水溶性的聚合物，是迄今为止已知的聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物。由于聚乙二醇无毒、无免疫原性及良好的生物相容性等，在前药的合成中占重要地位 [10] 。将聚乙二醇分子偶联到药物分子中，由于引入了亲水基团，可以改善药物分子的水溶性。另一方面，由于聚乙二醇的长链，不仅使修饰后的药物产生空间屏障，减少酶解而延长半衰期，而且也能改善体内分布、减缓代谢转化，从而提高生物利用度。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚（mPEG）为载体的新型雷公藤内酯醇前药（T1-mPEG）及其制备方法，旨在改善雷公藤内酯醇的水溶性，降低其毒性，并保留其抗肿瘤活性。
本发明的另一个目的在于将这种雷公藤内酯醇前药用于各类药物制剂的制造，发挥药物缓释作用，更有效的应用于抗肿瘤的治疗。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚修饰的雷公藤内酯醇前药，如式（Ⅰ）所示：
（Ⅰ）
其中，R为H或CH3，n为10~250，且为整数。
在优选的方案中，R为CH3；在另一优选的方案中，n优选25~180，进一步优选45~100。即：聚乙二醇的分子量范围为500~10000，优选1000~8000，进一步优选2000~5000。
本发明所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，包括如下步骤：先将雷公藤内酯醇与丁二酸酐反应得到雷公藤内酯醇羧酸，进一步与N-羟基琥珀酰亚胺反应成雷公藤内酯醇活泼酯，最后再与聚乙二醇在催化剂及偶联体系下反应制得前药T1-mPEG；
其中，催化剂及偶联体系为二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶的组合（DMAP）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）和二甲氨基吡啶的组合或二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的组合（HOBT）。
所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，其特征在于：具体的制备方法如下：
A、制备聚乙二醇二酸或甲氧基聚乙二醇单酸
将干燥的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与过量的丁二酸酐置于适量无水氯仿中，在适量吡啶的催化下，回流反应48小时；
B、制备聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯
将上述步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸与适量N-羟基琥珀酰亚胺溶解于无水氯仿中，在适量二环己基碳二亚胺的催化下，室温反应24小时制得；
C、药物分子的引入
将上述步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯与雷公藤内酯醇置于无水氯仿中，在适量二甲氨基吡啶的催化下，回流反应24小时制得前药T1-mPEG。
所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐的摩尔比为1∶1至1∶3；所述步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶1至1∶3；所述步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯与雷公藤内酯醇的摩尔比为5∶1至1∶1。
吡啶的质量是聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚量质量的1%~10%；所述步骤B中的二环己基碳二亚胺与步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸的摩尔比为1∶1至5∶1；所述步骤C中的二甲氨基吡啶与步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯的摩尔比为1∶1至1∶5，所述步骤C中的雷公藤内酯醇与步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯的摩尔比为1∶1至1∶5。
本发明上述的雷公藤内酯醇前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地说，本发明得到的聚乙二醇修饰的雷公藤内酯醇前药，主要以雷公藤内酯醇、聚乙二醇为主要原料，采用丁二酸酐、羟基乙酸、氯乙酸等作为连接臂，通过以下方法制备得到：先将雷公藤内酯醇与丁二酸酐反应得到雷公藤内酯醇羧酸，进一步与N-羟基琥珀酰亚胺反应成雷公藤内酯醇活泼酯，最后再与聚乙二醇在催化剂及偶联体系下反应制得前药T1-mPEG。
其中，催化剂及偶联体系为二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶的组合（DMAP）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）和二甲氨基吡啶的组合。其具体的制备方法如下：
A、制备聚乙二醇二酸或甲氧基聚乙二醇单酸
将干燥的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与过量的丁二酸酐置于适量无水氯仿中，在适量吡啶的催化下，回流反应48小时。
B、制备聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯
将上述步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸与适量N-羟基琥珀酰亚胺溶解于无水氯仿中，在适量二环己基碳二亚胺的催化下，室温反应24小时制得。
C、药物分子的引入
将上述步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯与雷公藤内酯醇置于无水氯仿中，在适量二甲氨基吡啶的催化下，回流反应24小时制得前药T1-mPEG。
在本发明最优选的实施例中，以丁二酸酐为连接臂，以雷公藤内酯醇为药物分子，以DCC/DMAP作为催化剂及偶联体系，聚乙二醇单甲醚分子量优选5000，
上述制备方法的合成线路如下所示：
通过以上方法制备的雷公藤内酯醇前药，能够明显改善雷公藤内酯醇的水溶性，降低毒性，并且保留了抗肿瘤活性，可用于制备治疗白血病、胃癌、肝癌、结肠癌等抗癌药物，所得系列前药的性状及溶解度等如表1所示。
表1 不同分子量聚乙二醇单甲醚修饰的雷公藤内酯醇前药的性状
在本发明中，所用的聚乙二醇可以为两端带羟基，或者单端为羟基，分子量为500-10000，最优选2000-5000。所用的连接臂可以为丁二酸酐、氯乙酸、羟基乙酸等，优选丁二酸酐。
本发明的雷公藤内酯醇前药具有良好的水溶性，因此，可以更有效的输送至癌症患者体内，更高效地分布于各组织器官，取到良好的抗癌效果。
在本发明中，采用IR、1H NMR技术对所制备的前药进行结构表征，雷公藤内酯醇与前药T1-mPEG的图谱对比，可辨出雷公藤内酯醇的特征谱，见附图1、图2。由1H NMR图谱知：T1与mPEG反应后，由于mPEG的相对分子量较大，产物T1-mPEG具有大量重复的“-CH2CH2O-”基团，其H的个数远大于所载T1中H的个数，化学位移在3.75处出现高峰，使得在图谱中只能看到微弱的T1峰，但产物中T1微弱的峰与T1标品作比较，H峰的位置基本一致。所得聚乙二醇修饰的雷公藤内酯醇前药中的雷公藤内酯醇的含量采用紫外分光光度计测定。
前药的体外释放研究：采用紫外分光光度法测定所得前药在体外不同pH条件下的药物释放度。
模拟人体胃肠道和体液环境分别配制pH2、pH6.86、pH7.4的磷酸缓冲溶液，分别称取适量雷公藤内酯醇前药溶解于一定量的不同pH的磷酸缓冲溶液中，置于药物溶出仪，恒定温度为37±0.5℃，并调节震荡频率为80r/min，定时取样，采用UV法测定吸光度，带入标准曲线得C，进一步计算可得雷公藤内酯醇前药中雷公藤内酯醇的释放率-时间曲线，见附图3、图4。由图3知：（1）本发明的雷公藤内酯醇聚乙二醇单甲醚前药在pH2的人工胃液缓冲液中孵育24h时，T1的累计释放量仍低于40%，而在pH6.86与pH7.4人工肠液与体液的缓冲液中孵育24h时，T1的累计释放量均超过80%，表明前药在pH2的缓冲液较为稳定，而在pH6.86与pH7.4的缓冲液中较易释放。（2）前药在三种不同pH缓冲液下，在前1h内均显示出一种“突释作用”，而2h后则显示出明显的缓释作用，这种“突释”作用和缓释作用在一定程度上均有利于血药浓度保持在一定水平，有利于提高药物作用。
药效评价：采用MTT比色法测定所得前药的体外抗肿瘤活性。
取对数生长期的肿瘤细胞，按一定的密度接种于96孔培养板中（悬浮细胞8~10×104 /ml，贴壁细胞4×104 /ml接种且待贴壁后），每孔200 μL。实验组分别加入不同浓度的雷公藤内酯醇及新型雷公藤内酯醇前药，对照组不加药，每组设3个平行孔，37 ℃培养24小时，48小时，72小时。加入5 mg/mL 的MTT溶液20 μL/孔，继续培养4h后，离心弃上清，加入150 μL DMSO，微量振荡仪振荡10 min，立即用酶标仪在570 nm波长处测吸光度（OD值）。根据吸光度计算细胞生长抑制率并计算IC50:细胞生长抑制率％=(对照组OD值一实验组OD值)／对照组OD值× 100％，见附图5、图6。
以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图，可得到量效曲线。根据线性回归方程求出该药物的半数抑制浓度IC50，即细胞存活率减少50％时的药物浓度。
附图说明
图1是雷公藤内酯醇前药与雷公藤内酯醇的IR图谱对照图，图中：
A 雷公藤内酯醇前药；
B 雷公藤内酯醇。
图2是雷公藤内酯醇前药与雷公藤内酯醇的1HNMR图谱对照图，图中：
A 雷公藤内酯醇前药；
B 雷公藤内酯醇。
图3是雷公藤内酯醇前药的在不同pH缓冲液中的体外释放度图。
图4是不同分子量聚乙二醇修饰的雷公藤内酯醇前药的在pH7.4缓冲液中的体外释放度对比图。
图5是雷公藤内酯醇前药的体外抗肿瘤活性，对不同肿瘤细胞的增殖抑制率。
图6是雷公藤内酯醇的体外抗肿瘤活性，对不同肿瘤细胞的增殖抑制率。
具体实施方式
实施例1：分子量为5000的聚乙二醇单甲醚修饰的雷公藤内酯醇前药的制备
1、聚乙二醇单甲醚琥珀酸单酯的制备
称取适量聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐（摩尔比1:2），溶于10ml无水氯仿中，加入1ml吡啶，加热回流48小时。反应完毕，减压蒸去溶剂，往残余物加入10ml饱和NaHCO3溶液并过滤，滤液用10ml乙酸乙酯萃取，水相冷却至0℃后，用2mol/L盐酸调节pH约为2，再用15ml氯仿分3次萃取，合并氯仿层，加适量无水硫酸镁干燥过夜。然后过滤去干燥剂，浓缩至黏稠，振摇搅拌下加入100ml无水乙醚沉淀产物，过滤得到白色沉淀，真空干燥，用于下一步反应。
2、聚乙二醇单甲醚活泼酯的制备
称取0.863g（7.5mmol） N-羟基琥珀酰亚胺，溶于5ml氯仿中，冷却至0℃备用。另取步骤1产物26.0g（5mmol），溶于10ml氯仿中，冰浴至0℃后加入1.546g（7.5mmol）二环己基碳二亚胺，搅拌反应30min后，加入预冷却的N-羟基琥珀酰亚胺溶液，保持0℃反应2小时，然后自然升至室温，继续反应24小时。反应完毕，减压蒸馏得残余物，用少量氯仿溶解，过滤至澄清，滤液浓缩至黏稠，加入100ml无水乙醚，沉淀产物，过滤得白色固体，真空干燥。
3、聚乙二醇单甲醚修饰的雷公藤内酯醇前药的制备
精称雷公藤内酯醇36mg（0.1mmol）和二甲氨基吡啶18.3mg（0.15mmol），置于25ml的圆底烧瓶中，加入5ml 无水氯仿溶解。另取聚乙二醇单甲醚活泼酯0.42g（0.1mmol）溶于10ml 无水氯仿中，缓慢滴入上述反应液，控制20分钟内滴完。滴毕，50℃搅拌反应48小时。反应完毕，减压蒸去溶剂得残余物，倾入30ml水中，过滤，滤液用15ml氯仿萃取3次，合并氯仿层，依次用0.1mol/L HCl、水各洗两次，然后加入适量无水硫酸镁干燥过夜。过滤去干燥剂，浓缩至1-2ml，加入10ml异丙醇重结晶，得白色固体，真空干燥。
实施例2：分子量5000的聚乙二醇单甲醚修饰的雷公藤内酯醇前药的含量测定
精密称取4mg 雷公藤内酯醇，置于25ml容量瓶中，加入少量无水乙醇，超声使溶解，再用无水乙醇稀释至刻度，配成160μg/ml溶液。标记为O。分别从O中精密移取250μl、500μl、1ml、1.5ml、2ml、4ml置于6个25ml的容量瓶中，并用无水乙醇稀释至刻度，所得T1的乙醇溶液浓度依次1.6μg/ml、3.2μg/ml、6.4μg/ml、9.6μg/ml、12.8μg/ml、25.6μg/ml，依次编号为①~⑥。分别于波长219nm处测量①~⑥号溶液的吸光度A，根据测得的数据绘制标准曲线，得到线性关系式：A=0.0286C-0.0045。
精密称取2mg 聚乙二醇单甲醚5000修饰的雷公藤内酯醇前药，置于25ml容量瓶中，加少量无水乙醇，超声振荡充分溶解，再用无水乙醇稀释至刻度。然后用紫外分光光度计于波长219nm处测定其吸光度A。将所得吸光度A带入标准曲线中，得到所配置的前药溶液中雷公藤内酯醇的浓度，为3.217μg/ml。计算得所制备的前药中雷公藤内酯醇的含量为：4.2%（重量比）。
实施例3：聚乙二醇单甲醚5000及1900修饰的雷公藤内酯醇前药在体外pH7.4磷酸缓冲液的释放率-时间曲线
分别精称8.0mg T1-mPEG1900和T1-mPEG5000前药，溶解于5ml pH7.4磷酸盐缓冲液中，置于透析袋中并扎紧袋口，置于盛有95ml pH7.4的磷酸盐缓冲液的溶出杯，于37℃恒温、80r/min的转速下持续转动，定时取释放液5ml，并立即补充等量同温的新鲜缓冲液，取样时间间隔为0.25、0.5、1、2、4、6、12、24h，并于217nm波长处测定吸光度，带入标准曲线方程并计算累计释药量，结果如附图4。
由图4知：(1)本发明的雷公藤内酯醇前药在pH缓冲液中，前1h显示出一种“突释作用”，而2h后则显示明显的缓释作用，这种“突释”作用和缓释作用在一定程度上均有利于血药浓度保持在一定水平，有利于提高药物作用。(2)雷公藤内酯醇前药中mPEG的分子量大小，对前药的缓释作用不具有显著性影响；(3)分子量大的聚乙二醇单甲醚修饰的前药体外释放得相对较慢一点，而分子量小的则释放得相对较快一点。
实施例4：聚乙二醇单甲醚5000修饰的雷公藤内酯醇前药在体外对不同肿瘤细胞增殖的抑制率
取对数生长期的不同肿瘤细胞，按一定的密度接种于96孔培养板中（悬浮细胞8~10×104 /ml，贴壁细胞4×104 /ml接种且待贴壁后），每孔200 μL。实验组分别加入不同浓度的雷公藤内酯醇及所制备的前药，对照组不加药，每组设3个平行孔，37 ℃培养24h，48 h，72h。加入5 mg/mL 的MTT溶液20 μL/孔，继续培养4h后，离心弃上清，加入150 μL DMSO，微量振荡仪振荡10 min，立即用酶标仪在570 nm波长处测吸光度（OD值）。根据吸光度计算细胞生长抑制率并计算IC50:细胞生长抑制率％=(对照组OD值一实验组OD值)／对照组OD值× 100％，见附图5、图6。
以同一药物的不同浓度对肿瘤细胞增殖的抑制率作图，可得到量效曲线，见附图5、图6。根据线性回归方程求出该药物的半数抑制浓度IC50，即细胞存活率减少50％时的药物浓度，见下表2所示。
表2. T1与 T1-mPEG5000前药对不同肿瘤细胞的增殖抑制率
从图表和数据可知，雷公藤内酯醇和新型雷公藤内酯醇前药在体外对肿瘤细胞的增殖抑制存在以剂量依赖性方式显著降低肿瘤细胞的增殖。
参考文献
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Claims (8)
1.一种聚乙二醇修饰的雷公藤内酯醇前药，如式（Ⅰ）所示，
（I）
其中，R为H或CH3，n为10~250，且为整数。
2.根据权利要求1所述的雷公藤内酯醇前药，其特征在于：其中n为25~180。
3.根据权利要求1所述的雷公藤内酯醇前药，其特征在于：其中n为45~100。
4.权利要求1-3任一所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，包括如下步骤：先将雷公藤内酯醇与丁二酸酐反应得到雷公藤内酯醇羧酸，进一步与N-羟基琥珀酰亚胺反应成雷公藤内酯醇活泼酯，最后再与聚乙二醇在催化剂及偶联体系下反应制得前药T1-mPEG；
其中，催化剂及偶联体系为二环己基碳二亚胺（DCC）和二甲氨基吡啶的组合（DMAP）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）和二甲氨基吡啶的组合或二环己基碳二亚胺和1-羟基苯并三唑的组合（HOBT）。
5.根据权利要求4所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，其特征在于：具体的制备方法如下：
A、制备聚乙二醇二酸或甲氧基聚乙二醇单酸
将干燥的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与过量的丁二酸酐置于适量无水氯仿中，在适量吡啶的催化下，回流反应48小时；
B、制备聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯
将上述步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸与适量N-羟基琥珀酰亚胺溶解于无水氯仿中，在适量二环己基碳二亚胺的催化下，室温反应24小时制得；
C、药物分子的引入
将上述步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯与雷公藤内酯醇置于无水氯仿中，在适量二甲氨基吡啶的催化下，回流反应24小时制得前药T1-mPEG。
6.根据权利要求5所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，其特征在于：所述聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚与丁二酸酐的摩尔比为1∶1至1∶3；所述步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1∶1至1∶3；所述步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯与雷公藤内酯醇的摩尔比为5∶1至1∶1。
7.根据权利要求5所述的聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药的制备方法，其特征在于：吡啶的质量是聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚量质量的1%~10%；所述步骤B中的二环己基碳二亚胺与步骤A制得的聚乙二醇二酸或单酸的摩尔比为1∶1至5∶1；所述步骤C中的二甲氨基吡啶与步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯的摩尔比为1∶1至1∶5，所述步骤C中的雷公藤内酯醇与步骤B制得的聚乙二醇或聚乙二醇单甲醚活泼酯的摩尔比为1∶1至1∶5。
8.权利要求1-3任一所述的雷公藤内酯醇前药在制备抗肿瘤药物中的应用。
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