CN102977096B - 具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药 - Google Patents
具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102977096B CN102977096B CN201210521152.7A CN201210521152A CN102977096B CN 102977096 B CN102977096 B CN 102977096B CN 201210521152 A CN201210521152 A CN 201210521152A CN 102977096 B CN102977096 B CN 102977096B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- 500mhz
- esi
- nmr
- cdcl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及肿瘤靶向治疗领域,具体涉及具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药,公开了一类为构建具有肿瘤靶向的2-脱氧-D-脱氧葡萄糖(II)和去氢骆驼蓬碱衍生物抗肿瘤药物连接物。药效学试验证明本发明的复合物(II)具有肿瘤靶向、提高抗肿瘤药物的水溶性以增强了抗肿瘤的效果,并能降低神经毒性。
Description
技术领域
本发明涉及肿瘤靶向治疗领域。具体为构建具有肿瘤靶向的2-脱氧-D-脱氧葡萄糖(2DG)和去氢骆驼蓬碱衍生物(harmine derivatives)抗肿瘤药物连接物。制备多种肿瘤靶向的2DG-去氢骆驼蓬碱衍生物抗肿瘤复合药物。
背景技术
恶性肿瘤引起的死亡率仅次于心血管疾病,是人类第二号杀手,正严重危害着人类的健康和生存。其发病率一直高居不下,且目前已呈现明显的年轻化趋势,我国每年新增肿瘤患者约220万人。因此,提高癌症的治愈率是提高全人类健康及生存质量的重要手段。
化学治疗是恶性肿瘤治疗中最主要、使用最普遍且有效的治疗手段,化学药物的来源广泛,其中从天然植物中提取的有效抗肿瘤成分已成为研究的热点。
骆驼蓬为蒺藜科骆驼蓬属多年生草本植物,主要分布在地中海东部、中亚、北非和中东等荒漠、沙质、干旱草地等地带。我国主要分布于西北部的新疆、甘肃、青海、宁夏、内蒙古及陕西等地区。骆驼蓬是维吾尔族、蒙古族民间沿用已久的药材,已被列入卫生部药品标准维吾尔药分册。骆驼蓬植物的主要化学成分为生物碱,含量高达4%-6%,包括去氢骆驼蓬碱(harmine)、骆驼蓬碱(harmaline)、去甲骆驼蓬碱(harmalol)、哈尔满碱(harmane)其中harmine的抗肿瘤活性最强。但天然产物中提取的抗肿瘤化合物存在具有毒副作用大,靶向性差,药效低,水溶性差,生物利用度低等缺陷。增强抗肿瘤活性,提高抗肿瘤药物的特异性是目前化疗中亟待解决问题中的重中之重。
众所周知,大多数肿瘤细胞的代谢都比正常细胞旺盛,对葡萄糖的摄取会明显增加以维持其代谢的需求。2-脱氧-D-葡萄糖(2-Deoxy-D-glucose,2DG)为葡萄糖的2位脱氧衍生物,作为肿瘤造影剂已被临床广泛应用于肿瘤早期诊断中,如18F-FDG作为PET的造影剂,可以实现对多种肿瘤如肝癌、肺癌、胰腺癌等代谢旺盛恶性肿瘤的早期诊断,其诊断的准确性已得到公认并已被医患人员认为是最高级别的诊断技术。其主要原理是18F-FDG能被葡萄糖代谢旺盛的肿瘤细胞特异性摄取,在己糖激酶的作用下磷酸化成为6-磷酸-18F-FDG,但由于其2位被取代,不能进一步糖酵解而积聚于细胞中,因而达到肿瘤靶向效果。另一方面,脱氧葡萄糖(2DG)竞争葡萄糖的转运,抑制肿瘤细胞的葡萄糖吸收及代谢,并降低ATP产生,通过干预糖酵解导致肿瘤细胞ATP衰竭而死亡。因此,2DG作为广谱的恶性肿瘤靶向配体,不仅能使其复合物靶向到肿瘤细胞,还能在一定程度上抑制肿瘤细胞的生长,是理想的无免疫源性的小分子广谱肿瘤靶向配体。
目前肿瘤靶向给药已经成为肿瘤治疗中的一个重要方面。去氢骆驼蓬碱抗肿瘤药物的靶向治疗还未见报道。
发明内容
本发明对去氢骆驼蓬碱进行结构改造,制备了系列去氢骆驼蓬碱衍生物(I):
其中X代表苯基、苄基、C1-6烷基或C1-6取代烷基,所述取代基是羟基或氨基;Y代表C1-15烷氧羰基。Y优选代表甲氧羰基、乙氧羰基或卞氧羰基。
药效试验证明,本发明的去氢骆驼蓬碱衍生物(I)抗肿瘤作用良好,特别是当去氢骆驼蓬碱衍生物与2DG通过共价键连接后,形成如下复合物(II):
其中X的定义同前。药效学试验证明本发明的复合物(II)起到肿瘤靶向、提高抗肿瘤药物的水溶性以增强抗肿瘤效果,并降低神经毒性。
制备本发明的2DG-去氢骆驼蓬碱衍生物复合物(II)的方法如下:
去氢骆驼蓬碱衍生物(I)在NaOH的醇溶液中加热回流水解后,用1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)在N,N-二甲基甲酰胺溶剂中活化过夜,活化后,将D-(+)-氨基葡萄糖盐酸盐溶于水中并缓慢加入活化液中室温搅拌,GF254薄层硅胶板跟踪检测(展开剂:甲醇/二氯甲烷=1∶4),反应完毕后将N,N-二甲基甲酰胺溶剂蒸去,过硅胶柱纯化即得2DG-去氢骆驼蓬碱衍生物复合物(II)。
以X代表-C9H11、Y代表-CH2COOC2H5为例,本发明去氢骆驼蓬碱衍生物(I)的制备方法如下,X、Y代表其它基团的制备方法可参考该方法进行:
本发明的部分优选的化合物和复合物如下:
化合物代号 | X | Y |
I-1 | C9H11 | CH2COOC2H5 |
I-2 | C2H5 | CH2COOC2H5 |
I-3 | n-C4H9 | CH2COOC2H5 |
I-4 | i-C4H9 | CH2COOC2H5 |
I-5 | C2H4OH | CH2COOC2H5 |
I-6 | C4H8OH | CH2COOC2H5 |
I-7 | CH2CONH2 | CH2COOC2H5 |
I-8 | C7H7 | CH2COOC2H5 |
II-1 | C9H11 | - |
II-2 | C2H5 | - |
II-3 | n-C4H9 | - |
II-4 | i-C4H9 | - |
II-5 | C2H4OH | - |
II-6 | C4H8OH | - |
II-7 | CH2CONH2 | - |
II-8 | C7H7 | - |
下面是本发明的去氢骆驼蓬碱衍生物(I)和2DG-去氢骆驼蓬碱衍生物复合物(II)的部分药效学试验及结果:
一、药物对正常细胞、肝癌细胞和乳腺癌细胞毒性考察
正常肝细胞(L02)、肝癌细胞(Bel-7402、HepG2)乳腺癌细胞(MDA-MB-231)分别以5×104/ml接种于96孔培养板,每孔100μl,在37°,5%CO2条件下培养24h,待细胞完全贴壁后,换成含药物处理培养液,每个处理5个重复孔,设调零孔、对照孔和加药孔。加药孔分别加入去氢骆驼蓬碱、去氢骆驼蓬碱衍生物I-1~I-8、去氢骆驼蓬碱衍生物复合物II-1~II-8、5-氟尿嘧啶溶液(每孔加入体积10μl),每种药物均设5个浓度梯度,以未处理的空白细胞为对照孔,于37℃,5%CO2培养箱孵育。24h后加入20μlMTT(5mg/ml水溶液),继续孵育4h,弃去培养液,用少量PBS清洗,每孔加入150μl二甲基亚矾(DMSO),恒温振荡20min,用酶联检测仪测定490nm处的吸光度,计算细胞抑制率。各个组的细胞抑制率可通过如下公式进行计算得到:抑制率(%)=(OD对照-OD受试药物/OD对照)×100%。其中OD受试药 物表示加入一定浓度的实验组样品吸光值,而OD对照表示对照组的吸光值。结果统计学处理:所有数值以表示,应用SPSS软件进行方差分析。
其结果见表1。II-1~II-8和I-1~I-8化合物对正常肝癌细胞的毒性小,并且这一系列化合物的毒性均小于去氢骆驼蓬碱及阳性药物5-氟尿嘧啶;II-1~II-8为对应I-1~I-8修饰了2-DG后的化合物,表1数据显示,II-1~II-8药效均明显强于I-1~I-8,说明的2-DG的靶向作用明显;另外,系列化合物对肝癌肿瘤细胞的抑制作用强于对乳腺癌,肝癌细胞中对HepG2的药效优于Bel-7402。
表1各去氢骆驼蓬碱衍生物及复合物对肿瘤/正常细胞的IC50(UM)
二、药物的小鼠急性毒性研究
将去氢骆驼蓬碱衍生物-2DG前体药物进行预实验,根据预实验结果,把样品设计五档剂量,剂量间距0.8倍。另设一组生理盐水对照组。取昆明种小鼠(体重18-20g,雌雄各半),按性别随机分组,每10只小鼠一组,各组按剂量设置分别尾静脉给药,观察小鼠给药后的即时反应,小鼠是否表现出显著的神经毒性症状,包括震颤、扭曲、跳跃等。死亡动物进行解剖观察,存活动物继续观察两周,并记录两周内动物死亡情况和体重变化情况,两周后将存活动物进行解剖,观察实质性脏器的病变,并做病理切片检查。根据各组动物的死亡数,以Bliss方法计算药物的半数致死剂量(LD50值)。
实验结果显示,小鼠给药后未见明显震颤、扭曲、跳跃等神经毒性症状,解剖后病理切片检查,大体观察未见明显的脏器异常。体重正常变化。受试药物急性毒性较小,其LD50值均大于100mg/kg。
三、药物体内抗肿瘤活性研究
取雌性昆明种小鼠30只(体重18-20g)饲养于SPF级无菌饲养室。采用体内抗肿瘤腋下接种模型:无菌条件下取生长旺盛的S180瘤源,以匀浆法制备成约1×107/ml的细胞悬液,于相应宿主腋下接种0.2ml/鼠,次日按以下实验方案给药,三周左右处死各组动物,剖取肿瘤称重,按公式计算抑瘤率:抑瘤率%=[(阴性对照组平均瘤重一给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]x100%。
实验方案:将荷S180肿瘤鼠平均随机分为3组(每组10只小鼠,尾静脉给药,次日开始给药,每天一次,连续10天),A组:阳性对照药为5-氟尿嘧啶,剂量为10mg/kg,B组:受试药物,剂量为10mg/kg,C组:生理盐水组。
实验结果见表2显示,受试药物对肉瘤S180的荷瘤小鼠抑瘤效果较佳。
表2去氢骆驼蓬碱衍生物复合物II-1~II-8对S180荷瘤小鼠抑制作用的影响(n=10)
化合物 | 瘤重 | 肿瘤生长抑制率(%) |
去氢骆驼蓬碱 | 3.45±0.01 | 0.5 |
5-氟尿嘧啶 | 2.11±0.03 | 38.84 |
II-1 | 0.91±0.07 | 73.91 |
II-2 | 1.91±0.01 | 44.64 |
II-3 | 1.20±0.03 | 65.22 |
II-4 | 1.62±0.04 | 53.04 |
II-5 | 1.73±0.01 | 49.85 |
II-6 | 1.38±0.02 | 60.00 |
II-7 | 1.44±0.03 | 58.26 |
II-8 | 1.01±0.05 | 70.72 |
具体实施方式
实施例1
I-1的制备:
步骤A:去氢骆驼蓬碱(1.06g,5mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(25ml)、钠氢(0.192g,8mmol)混合,室温搅拌10min,加入3-苯丙基溴(10mmol),搅拌0.5-3h,TLC跟踪检测(石油醚/丙酮=1∶1)反应完毕,将反应混合溶液倒入50ml冰水中,搅拌30min,过滤,大量水洗。将固体溶于无水乙醇,用盐酸调pH至3-4,减压浓缩至干,无水乙醇带水数次,得油状物,丙酮重结晶,得白色晶体,为产物的盐酸盐。
ESI-MS m/e(M+1)331.2
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);2.01-2.03(2H,m);4.52-4.55(2H,m);2.70-2.73(2H,m)
步骤B:盐酸盐产物5mmol、冰醋酸35m、40%氢溴酸35mL混合,加热回流反应12小时。TLC跟踪监测(石油醚∶丙酮=1∶1)反应完毕,将反应混合物倒入150ml冰水中,搅拌下先用10M氢氧化钠调pH到6,然后用碳酸氢钠调节pH到8,过滤、大量水洗,随后将固体溶解于无水乙醇,活性炭脱色,过滤、减压浓缩,无水乙醇重结晶,得白色颗粒状晶体。
ESI-MS m/e(M+1)317.4
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.72(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);2.01-2.03(2H,m);4.52-4.55(2H,m);2.70-2.73(2H,m)
步骤C:上步产物、碳酸铯、溴乙酸乙酯(摩尔投料比1∶2∶1.5)溶于N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌24h。反应完毕后,用TLC检测(石油醚∶丙酮=1∶1),将反应混合物二氯甲烷萃取,水洗一次,饱和食盐水洗三次,有机层用无水硫酸钠干燥,旋蒸去溶剂得粗产物,进一步用硅胶柱纯化得最终产物。
ESI-MS m/e(M+1)403.4
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);2.01-2.03(2H,m);4.52-4.55(2H,m);2.70-2.73(2H,m);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例2
I-2的制备:
步骤A:制备方法同实施例1,在步骤中使用溴乙烷作为烷基化试剂。
ESI-MS m/e(M+1)241.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);1.29-1.34(3H,m)
步骤B:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)227.2
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.70(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);1.29-1.34(3H,m)
步骤C:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)313.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);1.43-1.47(3H,m);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例3
I-3的制备:
步骤A:制备方法同实施例1,在步骤中使用溴丁烷作为烷基化试剂。
ESI-MS m/e(M+1)269.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);3.84-3.86(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.32-1.34(2H,m);0.95-0.97(3H,m)
步骤B:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)255.7
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.74(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.84-3.86(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.32-1.34(2H,m);0.95-0.97(3H,m)
步骤C:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)341.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.83-3.85(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.31-1.32(2H,m);0.93-0.96(3H,m);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例4
I-4的制备:
步骤A:制备方法同实施例1,在步骤中使用1-溴-2甲基丙烷作为烷基化试剂。
ESI-MS m/e(M+1)269.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);3.81-3.82(2H,d);2.11-2.15(1H,m);0.99-1.01(6H,s)
步骤B:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)255.5
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.74(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.81-3.82(2H,d);2.11-2.15(1H,m);0.99-1.01(6H,s)
步骤C:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)341.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.85-3.88(2H,d,J=7.1Hz);2.51-2.54(1H,m);0.99-1.01(6H,m);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例5
I-5的制备:
步骤A:制备方法同实施例1,在步骤中使用溴乙醇作为烷基化试剂。
ESI-MS m/e(M+1)257.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);4.01-4.02(2H,m);4.31-4.34(2H,m)
步骤B:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)243.6
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.71(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.01-4.02(2H,m);4.31-4.34(2H,m)
步骤C:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)329.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);4.02-4.03(2H,m);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例6
I-6的制备:
步骤A:制备方法同实施例1,在步骤中使用1溴-4-羟基丁烷作为烷基化试剂。
ESI-MS m/e(M+1)285.8
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);3.84-3.86(2H,m);3.52-3.54(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.47-1.49(2H,m)
步骤B:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)271.1
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.71(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.84-3.86(2H,m);3.52-3.54(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.47-1.49(2H,m)
步骤C:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)357.2
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.81-3.83(2H,m);1.66-1.68(2H,m);1.34-1.32(2H,m);3.54-3.55(2H,m);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例7
I-7的制备:
步骤A:制备方法同实施例1,在步骤中使用溴乙酰胺作为烷基化试剂。
ESI-MS m/e(M+1)270.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);4.74(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)255.7
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.76(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.74(2H,s)
步骤C:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)342.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.63(2H,s);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例8
I-8的制备:
步骤A:制备方法同实施例1,在步骤中使用溴苄作为烷基化试剂。
ESI-MS m/e(M+1)303.7
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.90(3H,s);3.15(3H,s);7.06-7.14(5H,m);5.10-5.11(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)289.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ9.78(1H,s,OH);8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);7.06-7.14(5H,m)5.10-5.11(2H,s)
步骤C:制备方法同实施例1。
ESI-MS m/e(M+1)375.1
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);5.11-5.13(2H,m);4.71(2H,s);4.30-4.34(2H,m);1.32-1.35(3H,m)
实施例9
II-1制备:
步骤A:I-1、氢氧化钠水溶液(产物与氢氧化钠摩尔投料比1∶4)溶于乙醇溶剂中,回流2h,反应完毕后,TLC检测(二氯甲烷∶甲醇=27∶1),反应完毕,将乙醇蒸出,用盐酸调pH至5,沉淀析出,水洗3次,真空干燥得产物。
ESI-MS m/e(M+1)375.4
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);2.01-2.03(2H,m);4.52-4.55(2H,m);2.70-2.73(2H,m);4.71(2H,s)
步骤B:上步产物、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺(摩尔投料比1∶1.5∶1.5)溶于适量N,N-二甲基甲酰胺中,室温搅拌12h。
ESI-MS m/e(M+1)472.5
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);2.01-2.03(2H,m);4.52-4.55(2H,m);2.70-2.73(2H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:将D-(+)-氨基葡萄糖盐酸盐溶于水中并缓慢加入上步得到的活化产物中,室温搅拌24小时,GF254薄层硅胶板跟踪检测(展开剂:甲醇/二氯甲烷=1∶4),反应完毕后将N,N-二甲基甲酰胺溶剂蒸去,过硅胶柱纯化得2DG-去氢骆驼蓬碱衍生物复合物。
ESI-MS m/e(M+1)536.5
1H-NMR(500MHz,DMSO)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);2.01-2.03(2H,m);4.52-4.55(2H,m);2.70-2.73(2H,m);4.71(2H,s);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
实施例10
II-2制备:
步骤A:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)285.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);1.43-1.47(3H,m);4.71(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)382.7
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);1.43-1.47(3H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)446.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);1.43-1.47(3H,m);4.71(2H,s);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
实施例11
II-3制备:
步骤A:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)313.5
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.83-3.85(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.31-1.32(2H,m);0.93-0.96(3H,m);4.71(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)410.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.83-3.85(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.31-1.32(2H,m);0.93-0.96(3H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)474.2
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.83-3.85(2H,m);1.76-1.78(2H,m);1.31-1.32(2H,m);0.93-0.96(3H,m);4.71(2H,s);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
实施例12
II-4制备:
步骤A:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)313.6
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.85-3.88(2H,d,J=7.1Hz);2.51-2.54(1H,m);0.99-1.01(6H,m);4.71(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)410.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.85-3.88(2H,d,J=7.1Hz);2.51-2.54(1H,m);0.99-1.01(6H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)474.4
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.85-3.88(2H,d,J=7.1Hz);2.51-2.54(1H,m);0.99-1.01(6H,m);4.71(2H,s);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
实施例13
II-5制备:
步骤A:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)301.1
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);4.02-4.03(2H,m);4.71(2H,s)步骤B:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)398.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);4.02-4.03(2H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)462.4
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.46-4.53(2H,m);4.02-4.03(2H,m);4.71(2H,s);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
实施例14
II-6制备:
步骤A:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)329.2
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.81-3.83(2H,m);1.66-1.68(2H,m);1.34-1.32(2H,m);3.54-3.55(2H,m);4.71(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)426.4
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.81-3.83(2H,m);1.66-1.68(2H,m);1.34-1.32(2H,m);3.54-3.55(2H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)490.1
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);3.81-3.83(2H,m);1.66-1.68(2H,m);1.34-1.32(2H,m);3.54-3.55(2H,m);4.71(2H,s);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
实施例15
II-7制备:
步骤A:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)314.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.63(2H,s);4.71(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)411.3
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.63(2H,s);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)475.2
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);3.15(3H,s);4.63(2H,s);4.71(2H,s);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
实施例16
II-8制备:
步骤A:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)347.1
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);5.11-5.13(2H,m);4.71(2H,s)
步骤B:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)444.2
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);5.11-5.13(2H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m)
步骤C:制备方法同实施例9
ESI-MS m/e(M+1)508.1
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ8.23-8.24(1H,d,J=5.1Hz);7.81-7.82(1H,d,J=5.13Hz);8.10-8.08(1H,d,J=8.6Hz);7.11-7.12(1H,m);6.86-6.88(1H,m);7.11-7.30(5H,m);3.15(3H,s);5.11-5.13(2H,m);4.71(2H,s);2.72-2.73(4H,m);2.50-3.05(7H,m,ringGlu-H)
Claims (6)
1.一种结构式(I)去氢骆驼蓬碱衍生物:
2.一种结构式(II)的抗肿瘤前药,其结构式为:
3.一种药物组合物,其中含有权利要求1的去氢骆驼蓬碱衍生物及药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物,其中含有权利要求2的抗肿瘤前药及药学上可接受的载体。
5.权利要求1的去氢骆驼蓬碱衍生物用于制备抗肿瘤药物的用途。
6.权利要求2的抗肿瘤前药用于制备抗肿瘤药物的用途。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210521152.7A CN102977096B (zh) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | 具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210521152.7A CN102977096B (zh) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | 具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102977096A CN102977096A (zh) | 2013-03-20 |
CN102977096B true CN102977096B (zh) | 2014-12-17 |
Family
ID=47851487
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210521152.7A Expired - Fee Related CN102977096B (zh) | 2012-12-07 | 2012-12-07 | 具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102977096B (zh) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2018368790A1 (en) | 2017-11-20 | 2020-06-25 | Ichan School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
JP2021510153A (ja) | 2018-01-05 | 2021-04-15 | アイカーン スクール オブ メディシン アット マウント サイナイ | 膵臓ベータ細胞の増殖を増加させる方法、治療方法、および組成物 |
WO2019183245A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Kinase inhibitor compounds and compositions and methods of use |
EP3837241A4 (en) * | 2018-08-14 | 2022-05-18 | Osteoqc Inc. | FLUORINATED ß-CARBOLINE COMPOUNDS |
CN114133390B (zh) * | 2021-12-20 | 2023-10-27 | 新疆医科大学 | 一种去氢骆驼蓬碱衍生物及其制备方法和应用 |
CN116514858A (zh) * | 2023-05-06 | 2023-08-01 | 苏州大学 | 一种去氢骆驼蓬生物碱衍生物、制备方法及其应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100503607C (zh) * | 2003-06-02 | 2009-06-24 | 新疆华世丹药物研究有限责任公司 | 去氢骆驼蓬碱衍生物类化合物及其应用 |
CN101429198B (zh) * | 2007-11-09 | 2013-10-23 | 新疆华世丹药物研究有限责任公司 | 去氢骆驼蓬碱衍生物及其应用 |
CN101328175A (zh) * | 2008-07-25 | 2008-12-24 | 浙江大学宁波理工学院 | 具有抗肿瘤活性的去氢骆驼蓬碱衍生物 |
-
2012
- 2012-12-07 CN CN201210521152.7A patent/CN102977096B/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102977096A (zh) | 2013-03-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102977096B (zh) | 具有靶向特性的去氢骆驼蓬碱衍生物的抗肿瘤前药 | |
CN110072522A (zh) | 提高癌细胞对顺铂的敏感性的物质和方法 | |
CN102125552A (zh) | 荜茇酰胺衍生物在制备治疗癌症的药物中的用途及其药物组合物 | |
CN102146054A (zh) | 荜茇酰胺衍生物及其药物组合物和在制备抑制肿瘤生长的药物中的用途 | |
CN110354273A (zh) | Ros响应型纳米颗粒及其在声动力介导的肿瘤精准治疗中的应用 | |
CN101307038B (zh) | 4-苄基哌连乙亚胺酰(亚胺甲基苯)肼类化合物、其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN108864250A (zh) | 一种FAPα酶敏感的吉西他滨前体药物及其制备方法和应用 | |
CN108623607A (zh) | 5,5,6-多环含特特拉姆酸大环内酰胺类化合物及其制备方法和用途 | |
CN106750272A (zh) | 一种水溶性蛇葡萄素聚合物 | |
CN110041375A (zh) | 具有不对称单取代萘酰亚胺四价铂结构的化合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN108715579A (zh) | 一种2-(α羟基戊基)苯甲酸的有机胺酯衍生物药物 | |
CN103864890A (zh) | 咪唑异丙乙酰茶氨酸苄酯并吡啶并吲哚、其制备、纳米结构及应用 | |
CN103143013B (zh) | 一种含有氨基多羧酸修饰四苯基卟啉化合物的光敏药物制剂及用途 | |
CN104629036A (zh) | 聚乙二醇为载体的水溶性雷公藤内酯醇前药及其制备方法和应用 | |
CN109071437A (zh) | 新型吲哚衍生物和包含其的抗癌组合物 | |
EP2817008A2 (en) | Glucose derivatives bound to arsenic for use in the treatment of tumour | |
CN106631957A (zh) | 一种靶向FAP‑alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用 | |
CN106317033A (zh) | 一种水飞蓟宾23‑取代衍生物及其注射剂的制备方法和用途 | |
CN102746212B (zh) | β-榄香烯吲哚衍生物及其制备和应用 | |
CN103351383B (zh) | 5-氟尿嘧啶氮氧自由基抗肿瘤药物 | |
CN105272975A (zh) | 一类具有1,2,4-恶二唑片段结构的吲哚生物碱及其制备方法和用途 | |
CN100347163C (zh) | 环己烯酮类双环(稠环)化合物及其制备方法与用途 | |
CN104231047B (zh) | 水溶性靶向激活的紫杉醇衍生物及其制备和用途 | |
CN101830819B (zh) | 苯丁酰基姜黄素衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
CN107513089A (zh) | 一种新型胞苷衍生物二聚体及其应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C53 | Correction of patent for invention or patent application | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: The 211215 Jiangsu Economic Development Zone in Lishui Province, zhe Ning Road No. 368 Applicant after: China Pharmaceutical University Address before: No. 639 road in Nanjing city in Jiangsu province 211198. Applicant before: China Pharmaceutical University |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20141217 Termination date: 20171207 |