CN105967991A - 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和用途，属于新化合物合成与药物应用技术领域。本发明首次通过芳香醛和芳香酮在氢氧化钠催化下合成出3,4,5‑三甲氧基‑3’,4’‑二甲氧基查尔酮，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示该化合物对人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2有较强的抑制活性。并且其对人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2抗肿瘤活性优于对照药品5‑氟尿嘧啶。本发明的提出为肿瘤治疗提供了一种新的有效的技术手段，具有广阔的应用前景。

Description

一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种新型的抗肿瘤药物及其制备方法，特别涉及3′,4′-二甲氧基查尔酮类衍生物及其制备方法，还涉及该药物在抗肿瘤中的应用，本发明属于新化合物合成与药物应用领域。
背景技术
查尔酮类化合物是一类主要由芳香醛与芳香酮通过Claisen-Schmidt缩合反应生成，结构中含有1,3-二苯基丙烯酮结构的化合物。查尔酮类化合物的二个苯基上有不同取代基团，表现出不同的生物活性。其中抗肿瘤类查尔酮化合物多存在2′-羟基，未见到有抗肿瘤活性的3′,4′-二甲氧基查尔酮衍生物报道。且3,4,5-三甲氧基-3′,4′-二甲氧基查尔酮在肿瘤细胞活性筛选中，表现明显的抗肿瘤细胞活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法。
本发明首次通过芳香醛和芳香酮在氢氧化钠催化下合成出3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮，并对其进行了体外肿瘤细胞抑制活性的测试，结果显示该化合物对人肺癌细胞A549，人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2有较强的抑制活性。并且其对人结肠癌细胞SW620和人肝癌细胞HepG2抗肿瘤活性优于对照药品5-氟尿嘧啶。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明的一种具有抗肿瘤活性的化合物，为3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮，其化学结构式如下所示：
进一步的，本发明还提出了一种制备所述的化合物的方法，包括以下步骤：3,4-二甲氧基苯乙酮和三甲氧基苯甲醛，溶于无水乙醇中，在氢氧化钠催化下，室温反应48小时，反应液用稀盐酸调节pH到中性，加水析出沉淀，抽滤，少量水洗，干燥，即得，合成路线如下：
再进一步的，本发明还提出了所述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
在本发明中，优选的，所述的肿瘤包括肝癌、结肠癌及肺癌。
相较于现有技术，本发明的有益效果是：
1、本发明在处理反应液时，采用稀盐酸或NaOH调节pH到中性，较通常调pH3-4方法，避免了查尔酮结构中甲氧基破坏，产率提高20％左右。同时，减少盐酸的用量，降低了合成成本，避免了对环境的负面影响。
2、本发明涉及的3’,4’-亚甲二氧基查尔酮类衍生物，有明显的抗肿瘤细胞活性，优于对照药品5-氟尿嘧啶。
附图说明
图1是3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮氢核磁共振谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
实施例1 3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮的制备
具体的制备步骤如下：
取0.906g 3,4-二甲氧基苯乙酮和0.976g 3,4,5-三甲氧基苯甲醛，溶于40mL无水乙醇中，滴加1.5mL50％NaOH溶液，反应48h。反应液用稀盐酸调pH至中性后，加1倍量的水析出沉淀，抽滤，得黄色固体，少量水洗。干燥，称重，得0.795g浅黄色3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮固体。收率为44.3％。合成路线如下：
3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮氢谱如图1所示：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(t,J＝13.4Hz,2H,CH-9,CH-5),7.63(s,1H,CH-1),7.43(d,J＝15.5Hz,1H,CH-8),6.94(d,J＝8.4Hz,1H,CH-4),6.87(s,2H,CH-11,15),4.00–3.88(m,15H,CH3O-18,20,22,24,26).
实施例2 3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮在抗三种肿瘤细胞中的活性测定
1溶液的配制：
10％FBS培养液的配制：购买HyClone RPMI Medium Modified 1640培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的双抗溶液，培养基的配制在超净工作台上进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：PBS磷酸缓冲液粉末，加入去离子水，充分溶解，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：MTT干粉0.25g，溶于50mLPBS缓冲液中，用0.22uM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
药品母液配制方法：将本发明实施例1提供的化合物(3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮)溶于40uL DMSO中，加入2mL10％FBS，混合均匀，取400uL混合液稀释10倍，配制成4mL 200uM浓度药物母液。
2细胞
本发明抗肿瘤活性测定所用3种肿瘤细胞：人肝癌细胞HepG2，人结肠癌细胞SW620和人肺癌细胞A549。
3抗肿瘤活性测定
3.1抗人肝癌细胞HepG2的活性测试
HepG2细胞使用的培养液为含1％双抗和10％的胎牛血清的PRMI1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)取96孔板，边缘孔用无菌PBS充填，每孔加入100uL细胞悬液(细胞悬液浓度为50000个/mL，每孔约5000个细胞)。
(2)加完细胞的96孔板放入培养箱培养，待贴壁后第二天给药。
(3)将药品母液分别稀释不同倍数，配制成2uM、20uM、50uM、100uM浓度的药物溶液，加入到已贴壁细胞板的相应孔中，调整每孔的浓度分别为1uM、10uM、25uM、50uM、100uM，37℃恒温培养箱孵育48h。
(4)药物作用结束后，每孔加入20uL MTT(5mg/mL)，培养3-4h。
(5)终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150uL DMSO，37℃温箱孵育10分钟或摇床低速振荡10分钟，之后用酶标仪检测490nm下各孔的OD值。
(6)根据OD值计算3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮和5-氟尿嘧啶的IC50值。
3.2抗人结肠癌细胞SW620的活性测试
操作方法同人肝癌细胞HepG2活性测试。
3.3抗人肺癌细胞A549的活性测试
操作方法同人肝癌细胞HepG2活性测试。
4结果
3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮的抗肿瘤活性测试结果如下表1所示：
表1 3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮的抗肿瘤活性测试结果
以上这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种具有抗肿瘤活性的化合物，其特征在于所述的化合物为3,4,5-三甲氧基-3’,4’-二甲氧基查尔酮，其化学结构式如下所示：
2.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：3,4-二甲氧基苯乙酮和三甲氧基苯甲醛，溶于无水乙醇中，在氢氧化钠催化下，室温反应48小时，反应液用稀盐酸调节pH到中性，加水析出沉淀，抽滤，少量水洗，干燥，即得，合成路线如下：
3.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于所述的肿瘤包括肝癌、结肠癌及肺癌。
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