CN113929669B - 一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用，分子式为C20H18N4O5。本发明采用MTT法研究了本发明橙皮素‑4‑嘧啶腙衍生物的抗肿瘤活性，实验结果表明，本发明制备的橙皮素‑4‑嘧啶腙衍生物对人胃癌细胞BGC‑823及人肝癌细胞BEL‑7402的增殖具有明显的抑制活性，比原料橙皮素的活性提高了8～10倍，抑制作用大大增强，与对照例橙皮素‑4‑吡啶腙相比也明显增强，对BGC‑823和BEL‑7402的IC50值仅为4.98μM和4.36μM。结果表明，本发明橙皮素‑4‑嘧啶腙对实验的两种肿瘤细胞增殖均具有良好的抑制作用，抑制活性均强于对应的原料药橙皮素和对照例橙皮素‑4‑吡啶腙，抑制活性相对于橙皮素原料提高了近10倍，是具有重要应用前景的抗肿瘤化合物。

Description

一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和抗肿瘤应用，属于药物化学领域。
背景技术
天然产物活性成分是抗肿瘤药物发现的重要途径。以紫杉醇为代表，1940～2014年全球上市的175种小分子抗肿瘤药物中131种来自天然产物或其衍生物。以天然产物活性成分为先导化合物，通过结构修饰构筑强活性、高生物利用度和低毒性的抗肿瘤药物是抗肿瘤药物设计合成的重要思路。黄酮类化合物作为一类重要的天然产物，广泛存在于自然界中，因其抗肿瘤活性显著、对正常细胞毒性小及来源广泛价廉易得等优点，受到国内外学者的极大关注。以黄酮类中药活性成分为起始原料，通过结构修饰，有望获得具有重要应用前景的抗肿瘤化合物。
橙皮素是广泛存在于水果、花卉、食品等植物源物质中的黄酮类化合物，具有抗氧化、降低胆固醇、治疗糖尿病、保护心血管等多种生物活性，但由于其自身的水溶性较差，导致生物利用率不高，因此对其进行结构修饰以获得高效、低毒、溶解性好的药物分子一直是众多科研工作者关注的重点。目前在4位羰基部位通过化学反应构筑橙皮素嘧啶腙类抗肿瘤衍生物还未见相关文献报道。
本发明将具有抗肿瘤活性的天然药物活性成分橙皮素与抗肿瘤活性官能团嘧啶氮杂环利用药物拼合原理统一在一个分子中，充分发挥发挥双官能团及中西药的共同疗效，协同其抗肿瘤活性，同时保留了分子主体骨架中的酚羟基结构，保证其好的抗肿瘤作用。腙类衍生物克服了文献报道的酰肼类衍生物中氨基对机体的毒性，且腙键的形成有助于提高化合物的抗氧化活性，进而将提高其抗肿瘤活性。因此，本发明橙皮素-4-嘧啶腙的合成与抗肿瘤活性研究具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物及其制备方法和应用，该衍生物制备步骤简单，反应条件温和，产率高，且对人胃癌细胞BGC-823及人肝癌细胞BEL-7402的增殖具有较强的抑制作用。
为了实现上述目的，本发明的技术方案之一是：
一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物，其为橙皮素-4-嘧啶腙，分子式为C20H18N4O5，分子结构式为：
Figure BDA0003304247290000021
本发明的技术方案之一是：一种橙皮素嘧啶腙衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将2-氯嘧啶溶于无水乙醇中，加入过量的80％水合肼，室温搅拌反应，得到中间体粗品；
(2)中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到无色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将2-肼基嘧啶中间体与橙皮素分别溶于无水乙醇后混合，滴加冰醋酸催化，回流温度反应，TLC监测反应进程，随反应进行析出黄色沉淀；
(4)反应结束后，趁热抽滤，无水乙醇洗涤，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-嘧啶腙粗品。
室温搅拌反应的时间为2h～4h。
2-肼基嘧啶中间体和橙皮素的摩尔比为1.2:1～1.5:1。
所述橙皮素嘧啶腙衍生物的制备方法，还包括将橙皮素-4-嘧啶腙粗品加入无水乙醇中，加热至回流，搅拌，趁热抽滤，重复数次，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-嘧啶腙。
本发明的技术方案之一是：一种橙皮素-4-嘧啶腙在制备抗肿瘤药物方面的应用。
所述肿瘤细胞为人胃癌细胞BGC-823及人肝癌细胞BEL-7402。
本发明的技术方案之一是：一种橙皮素-4-嘧啶腙在抑制肿瘤细胞增殖方面的应用。
本发明橙皮素-4-嘧啶腙的合成路线如下：
Figure BDA0003304247290000031
本发明的有益效果：
1、本发明新型橙皮素衍生物橙皮素-4-嘧啶腙与目前报道的橙皮素羟基甲基化、醚化、酯化、卤代、羰基酰化及生成配合物的结构明显不同，本发明是基于橙皮素4位羰基与2-肼基嘧啶缩合制备的N杂环腙类衍生物，该衍生物尚未见文献报道，该衍生物的抗肿瘤活性研究也未有文献报道，衍生物合成方法简单，产率较高，易于工业化。
2、本发明通过2-肼基嘧啶对4位羰基进行修饰，构筑了新型的嘧啶N杂环橙皮素腙衍生物，克服了文献报道的橙皮素酰肼类衍生物中氨基对机体毒性的问题，且腙键的形成提高了化合物的抗氧化活性，进而对提高其抗肿瘤活性起到了促进作用。N杂环化合物通常可以造成DNA损伤，触发DNA-损伤-修复机制响应，引起细胞周期阻滞和/或诱导细胞凋亡，因此本发明同时拓宽了橙皮素衍生物抗肿瘤的作用靶点和作用机制，显著提高其抗肿瘤活性。
3、本发明将具有抗肿瘤活性的天然药物活性成分橙皮素与抗肿瘤活性官能团嘧啶N杂环利用药物拼合原理统一在一个分子中，充分发挥双官能团及中西药的共同疗效，协同其抗肿瘤活性，同时保留了分子主体骨架中的酚羟基结构，保证其好的抗肿瘤活性。
4、本发明新型橙皮素-4-嘧啶腙衍生物中5位酚羟基上的O原子，嘧啶环上N原子、C＝N双键上的N原子均可以与金属离子配位，进而形成稳定的螯合结构，为构筑协同衍生物和金属离子的抗肿瘤配合物提供了可能。
5、本发明采用MTT法研究了本发明橙皮素-4-嘧啶腙衍生物的抗肿瘤活性，实验结果表明，本发明制备的橙皮素-4-嘧啶腙衍生物对人胃癌细胞BGC-823及人肝癌细胞BEL-7402的增殖具有明显的抑制活性，比原料橙皮素的活性提高了8～10倍，抑制作用大大增强，与对照例橙皮素-4-吡啶腙相比也明显增强，对BGC-823和BEL-7402的IC50值仅为4.98μM和4.36μM。结果表明，本发明橙皮素-4-嘧啶腙对实验的两种肿瘤细胞增殖均具有良好的抑制作用，抑制活性均强于对应的原料药橙皮素和对照例橙皮素-4-吡啶腙，抑制活性相对于橙皮素原料提高了近10倍，是具有重要应用前景的抗肿瘤化合物。
6、本发明制备方法简单、原料廉价易得，易于工艺化推广，具有很好的社会和经济效益。
附图说明
图1为本发明橙皮素-4-嘧啶腙的IR图谱。
图2为本发明橙皮素-4-嘧啶腙的UV-vis图谱。
图3为本发明橙皮素-4-嘧啶腙、对照例橙皮素-4-吡啶腙及橙皮素对人胃癌细胞BGC-823及人肝癌细胞BEL-7402的IC50柱状图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。
实施例1
橙皮素-4-嘧啶腙，分子式为C20H18N4O5，其分子结构式为：
Figure BDA0003304247290000041
橙皮素-4-嘧啶腙的制备方法，包括以下步骤：
(1)将20mmol 2-氯嘧啶溶于无水乙醇中，加入过量的质量分数80％水合肼(8mL)，室温搅拌反应4h，得到中间体粗品；
(2)中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到无色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将12mmol 2-肼基嘧啶中间体与10mmol橙皮素分别溶于无水乙醇后混合，滴加2～5滴冰醋酸催化，回流温度反应，TLC监测反应进程，随反应进行析出黄色沉淀；
(4)反应结束后，趁热抽滤，无水乙醇洗涤，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-嘧啶腙粗品；
(5)将橙皮素-4-嘧啶腙粗品加入适量无水乙醇中，加热至回流，搅拌，趁热抽滤，重复数次，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-嘧啶腙。
本发明橙皮素衍生物的IR光谱(cm-1，KBr)：3362,3356,1446,1353,1331,1296,1194,1079,1058,928,828,793,758,647(如图1所示)。
本发明橙皮素-4-嘧啶腙的UV-vis图谱(如图2所示)：在220nm和320nm处分别有一吸收峰，该吸收峰来源于分子内部的n/π→π*跃迁。
对照例
选用与本发明结构和合成方法相似的橙皮素衍生物橙皮素-4-吡啶腙作为对照例。其分子式为C21H19N3O5，分子结构式为：
Figure BDA0003304247290000051
本对照例橙皮素-4-吡啶腙的制备方法，包括以下步骤：
(1)将12mmol 2-肼基吡啶和10mmol橙皮素分别溶于无水乙醇后混合，滴加2～5滴冰醋酸催化，回流温度反应，TLC监测反应进程，随反应进行析出淡黄色沉淀；
(2)反应结束后，趁热抽滤，无水乙醇洗涤，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-吡啶腙粗品；
(3)将橙皮素-4-吡啶腙粗品加入适量无水乙醇中，加热至回流，搅拌，趁热抽滤，重复数次，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-吡啶腙。
橙皮素-4-吡啶腙的IR光谱(cm-1，KBr)：3362,3356,1446,1353,1194,1079,1058,928,828,793,758,647。
实验例
本发明用于体外抗肿瘤活性实验，测定方法(MTT法)如下：
1、细胞培养
本实验所选择进行实验的人胃癌细胞BGC-823、人肝癌细胞BEL-7402在含1％(v/v)双抗生素(100U/mL链霉素和100U/mL青霉素)、89％(v/v)1640基础培养液和10％(v/v)胎牛血清的完全培养基中培养。在37℃下含5％CO2的培养箱中培养，第二天换液，第三天传代，实验研究取对数时期的稳定生长的细胞。
2、细胞传代
观察细胞的密度，当细胞增殖到80％左右，弃去原培养液，加入无菌PBS溶液洗1～2次，加0.25％的胰酶，消化5min，再加完全培养基，轻吹细胞，将细胞收入2mL的离心管中，离心5min，弃去上清液。加入完全培养基，将细胞轻吹为单细胞悬液，均匀分成三份，将细胞种在三个培养皿中，标记，置于培养箱中。
3、细胞计数
弃去原培养液，加PBS溶液洗1～2次，加0.25％的胰酶，消化5min，再加完全培养基，轻吹细胞，将细胞收入2mL的离心管中，离心5min，弃去上清液。加入完全培养基，将细胞轻吹为单细胞悬液，取10μL滴加到计数板上。数出4个大方格内的细胞总数(每个大方格的体积为0.1μL)。细胞浓度的计算公式如下所示：
细胞浓度(细胞数/ml)＝(四大格细胞总数/4)×104
4、细胞冻存
弃去原培养液，加入无菌PBS溶液洗1～2次，加0.25％的胰酶，消化5min，再加完全培养基，轻吹细胞，将细胞收入2mL的离心管中，离心5min，弃去上清液。加入1mL的冻存液，将细胞轻吹为单细胞悬液，再将重悬细胞转入冻存管，标记。将冻存管转到液氮罐中保存。
5、细胞复苏
将冻存管从液氮灌中拿出，置于37℃的水浴锅中轻轻摇晃。离心，弃上清液。用对应完全培养基重悬，种在新的培养皿中，标记，放置在培养箱中。
6、样品试剂对细胞活性的影响
(1)排板：取对数时期稳定生长细胞，弃去原培养液，加入无菌PBS溶液洗1～2次，加0.25％的胰酶，消化5min，再加完全培养基，轻吹细胞，将细胞收入2mL的离心管中，离心5min，弃去上清液。加入完全培养基，将细胞轻吹为单细胞悬液。计数，将细胞的密度调到3×104个/mL，以每孔加200μL标准，加入96孔板中，培养箱中培养24h。
(2)分组：实验分别设对照组(加完全培养基)、加药组(加不同浓度橙皮素、橙皮素-4-吡啶腙及橙皮素-4-嘧啶腙的细胞组)。
(3)加药：将橙皮素、橙皮素-4-吡啶腙及橙皮素-4-嘧啶腙，分别用DMSO溶解，用完全培养基稀释至5个浓度梯度组：20μg/mL、10μg/mL、5μg/mL、2.5μg/mL和1.25μg/mL。将原培养液吸出，依次加入含橙皮素、橙皮素-4-吡啶腙及橙皮素-4-嘧啶腙的培养液，每孔加200μL。培养48h后，避光，每孔加入20μL的MTT。
(4)检测：吸去原培养液，加DMSO。调整测量波长为490nm，酶标仪中测量各个孔的光密度值(OD)。
7、IC50值计算
按照寇氏改良公式法计算药物的IC50值其计算方法如下：
抑制率计算方法：抑制率＝1－加药组/对照组
寇氏改良法：lg IC50＝Xm-I[P-(3-Pm-Pn)/4]
Xm:lg最大剂量 I:lg(最大剂量/相临剂量)
P:阳性反应率之和
Pm:最大阳性反应率 Pn:最小阳性反应率
通过以上公式可测出本发明的橙皮素-4-嘧啶腙的体外抗肿瘤活性的IC50(μM)值，并与对照品橙皮素、对照例橙皮素-4-吡啶腙的IC50值进行对比，结果见表1，柱状图见图3。
表1本发明橙皮素-4-嘧啶腙及对照例在BGC-823和BEL-7402中的IC50(μM)
Figure BDA0003304247290000071
从体外抗肿瘤活性实验的测定结果来看，本发明制备的橙皮素-4-嘧啶腙衍生物(实验例)对人胃癌细胞BGC-823及人肝癌细胞BEL-7402的增殖具有明显的抑制活性，比原料橙皮素的活性提高了8～10倍，抑制作用大大增强，与对照例橙皮素-4-吡啶腙相比也明显增强，对BGC-823和BEL-7402的IC50值仅为4.98μM和4.36μM，表明本发明橙皮素-4-嘧啶腙是具有重要应用前景的抗肿瘤化合物。

Claims (6)

1.一种新型橙皮素嘧啶腙衍生物，其特征在于，所述的橙皮素嘧啶腙衍生物为橙皮素-4-嘧啶腙，分子式为C20H18N4O5，分子结构式为：
Figure FDA0003984931180000011
2.一种如权利要求1所述橙皮素嘧啶腙衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氯嘧啶溶于无水乙醇中，加入过量的80％水合肼，室温搅拌反应，得到中间体粗品；
(2)中间体粗品用无水乙醇重结晶，得到无色针状晶体2-肼基嘧啶中间体；
(3)将2-肼基嘧啶中间体与橙皮素分别溶于无水乙醇后混合，滴加冰醋酸催化，回流温度反应，TLC监测反应进程，随反应进行析出黄色沉淀；
(4)反应结束后，趁热抽滤，无水乙醇洗涤，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-嘧啶腙粗品。
3.根据权利要求2所述橙皮素嘧啶腙衍生物的制备方法，其特征在于，室温搅拌反应的时间为2h～4h。
4.根据权利要求2所述橙皮素嘧啶腙衍生物的制备方法，其特征在于，2-肼基嘧啶中间体和橙皮素的摩尔比为1.2:1～1.5:1。
5.根据权利要求2所述橙皮素嘧啶腙衍生物的制备方法，其特征在于，还包括将橙皮素-4-嘧啶腙粗品加入无水乙醇中，加热至回流，搅拌，趁热抽滤，得到黄色粉末，即为橙皮素-4-嘧啶腙。
6.一种如权利要求1所述橙皮素-4-嘧啶腙在制备抑制肿瘤细胞增殖药物方面的应用，其特征在于，所述肿瘤细胞为人胃癌细胞BGC-823及人肝癌细胞BEL-7402。
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