CN102260273A - 脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物及其制备与用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物，以及这类化合物的制备方法和用途。本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物结构如式I或式II所示；

Description

脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物及其制备与用途

技术领域

本发明涉及一种用于制备药物的有机化合物，以及这种化合物的制备方法及用途。确切讲本发明为一种脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物，以及这类化合物的制备方法和用途。

背景技术

鬼臼毒素(Podophylltoxin，PT)及相关木脂素是一类具有显著细胞毒性的天然活性物质。其生物活性主要表现为抗肿瘤、抗病毒等，但是由于其毒性太大，限制了其直接作为药物来使用。为此，对鬼臼毒素进行了大量的结构修饰，得到了许多活性化合物，其中上世纪七十年代中期开发的Etoposide(VP-16)和Teniposide(VM-26)及九十年代中期推出的Etopophos(VP-16的前药)都作为临床一线抗肿瘤药物，广泛用于小细胞肺癌、非何杰氏病、急性单核细胞白血病、髓性单核细胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睾丸癌等多种肿瘤的治疗(刘长军等，天然产物研究与开发1997，9，81-89)。从作用机制来讲，鬼臼毒素与VP-16等衍生物具有不同的作用途径，鬼臼毒素主要是微管抑制剂，而VP-16等衍生物都是通过抑制拓扑异构酶-II(TOP-II)来实现对肿瘤的抑制。近年来，又有一批鬼臼毒素类候选药物正在进行临床试验，比如NK-611(Cancer Chemother.Pharmacol.1996，38，217-224)、GL-311(Pharmaceut.Res.1999，16，997-1002.)、F11782(Tafluposide)(Nat.Prod.Rep.2005，22，162-195)和F14512(Invest NewDrugs 2011，29，9-21)等。其中，研究发现F11782对TOP-I和TOP-II同时具有抑制活性，主要阻止酶与DNA的结合，并不形成TOP-II-DNA可切割复合物，也不抑制TOP-II催化循环中的重连步骤；具有微弱的抑制三磷酸酰苷酶(ATPase)的作用(AnticancerRes.2002.22，187-192)。由此可见，鬼臼毒素化合物整体表现很好的生物活性，但不同的化合物有可能具有不同的作用机制，所以发现具有高效低毒的新型鬼臼毒素类化合物仍不失为抗肿瘤药物发现的有效途径。

4-脱氧鬼臼(4-Deoxypodophyllotoxin，DPT)是一种鬼臼毒素类似物，具有很强的有丝分裂抑制活性，且对多种肿瘤细胞表现出比鬼臼毒素本身更强的细胞毒性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2003，13，2629-2632.)。鉴于其良好的生物活性，引起了越来越多的人们的关注。其中，韩国Ahn小组设计合成了一系列DPT的简单酯类化合物，有不少化合物具有比VP-16更强的细胞毒性(Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3435-3438；Eur.J.Med.Chem.2004，39，189-193)。最近Lim小组的研究结果显示，DPT能够使细胞停留在细胞分裂周期的G2/M期。分析其原因是DPT能够抑制微管蛋白聚合而使微管不能实现组装，这样处于细胞分裂周期的细胞就会停止分裂最终导致细胞的凋亡。同时，DPT能够扰乱细胞周期蛋白A和B(Cyclin A and B)的表达，导致细胞分裂停止在G2/M期；另外它又能激活能够促进细胞凋亡的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3和7(caspases-3 and-7)(Bioorg.Med.Chem.Lett.2009，19，4367-4371)。随后的研究发现DPT引起的细胞凋亡与肿瘤抑制基因P53诱导细胞凋亡基因Bax的表达和以抑癌基因PTEN为媒介的丝/苏氨酸蛋白激酶Akt的抑制有关(Cancer Letters 2010，287，231-239)。

5-氟尿嘧啶(5-FU)作为一种重要的水溶性抗代谢类药物，由于稳定的C-F键结构及酸性的增强能更牢固地与酶结合，可替代肿瘤核酸的重要前体尿嘧啶参入RNA，也可阻断尿嘧啶5-位的甲基化而抑制DNA合成，从而发挥抗肿瘤作用。临床上主要用于治疗胃癌、结肠癌和头颈部位癌症等多种癌症(Cancer Res.1963，23，1226-1243)。在临床上，更多的情况是5-氟尿嘧啶与其它类型的药物联合用药，如与烷化剂、抗肿瘤抗生素和其它抗代谢肿瘤药物合用(Pharmacol.Ther.2000，87，227-253)。

发明内容

本发明的目的在于提供一种脱氧鬼臼脂素与5-氟尿嘧啶的拼合物，同时本发明提供这种化合物的制备方法及其用途。这种化合物预期具有水溶性好，稳定性高较高的抗肿瘤作用的特点。

本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物结构如式I或式II所示，

其中：

R是氢，或甲基，或异丙基，或甲硫亚甲基，或新丁基，或异丁基，或苄基，或苯基，或羟甲基，或2-羟基乙基，或对羟基苄基；

m是1，或2，或3；

氨基酸的构型是L-构型，或D-构型。

本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物式I的制备方法是：将4′-去甲基-4-脱氧鬼臼(式III)与5-FU取代的脂肪酸(式IV)混合，在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂N，N-二甲基-氨基吡啶存在下反应。

本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物式II的制备方法是：将4′-去甲基-4-脱氧鬼臼(式III)与5-FU烷酰基-N-取代的氨基酸(式V)混合，在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂N，N-二甲基-氨基吡啶存在下反应。

本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物式I和式II的制备方法中，化合物式III与化合物式IV(或化合物式V)的物质的量比例最优为1∶1.3，反应温度最优为20～35℃。

在上式中：式III所示的4′-去甲基-4-脱氧鬼臼的制备是用鬼臼毒素为原料，在碘化钠/甲磺酸(或溴化氢)作用下得到4′-去甲表鬼臼，再用金属催化还原得到，具体的合成方法可参见已公开的方法(Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，17，2091-2095)。

式IV所示的5-FU取代的脂肪酸可用5-FU与卤代脂肪酸(比如氯乙酸、溴乙酸、氯丙酸、氯丁酸等)在pH＝10的碱性条件下发生取代反应来制备，具体的制备过程可参照已公开发表的方法(卓仁禧，范昌烈，赵儒林，高等学校化学学报，1986，7，508-511；扈靖，刘彦钦，韩士田，化学试剂，2005，27，500；509)。

式V所示的5-FU烷酰基-N-取代的氨基酸的制备是以式IV所示的5-FU取代的脂肪酸为原料，首先与对硝基苯酚反应制备5-FU取代的脂肪酸对硝基苯酯，再与相应的氨基酸在碱性条件下进一步反应生成5-FU烷酰基-N-取代的氨基酸，具体的制备过程可参照已公开发表的方法(卓仁禧，范昌烈，赵儒林，高等学校化学学报，1986，7，508-511)

本发明的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物可在制备治疗肿瘤的药物中的应用，特别是在制备治疗白血病的药物或制备治疗肺癌的药物中或制备治疗妇科肿瘤的药物中的应用。

具体实施方式

本发明提供以下的实施例，需特别说明的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。

以下实施例中：4′-去甲基-4-脱氧鬼臼(式III)是以鬼臼毒素为原料，首先在碘化钠/甲磺酸或溴化氢作用下得到4′-去甲表鬼臼，再用钯碳催化还原得到；5-FU取代的脂肪酸(式IV)可用5-FU与卤代脂肪酸在pH＝10的碱性条件下发生取代反应来制备；5-FU烷酰基-N-取代的氨基酸(式V)是以5-FU取代的脂肪酸为原料，与对硝基苯酚反应制备其活化酯，活化酯再与相应的氨基酸在碱性条件下反应来制备。

实施例1

N-5-氟尿嘧啶乙酸4′-去甲-4-脱氧鬼臼毒素酯的制备

取式III的化合物77mg(0.2mmol)溶于10ml干燥二氯甲烷，在氮气保护下室温加入N-5-氟尿嘧啶乙酸(40mg，0.22mmol)和催化量的N，N-二甲基氨基吡啶，继续搅拌至反应结束。直接柱层析分离得白色固体化合物。反应所得产物检测数据如下：

收率：62％；m.p.：180-182℃；

(c 0.3，CHCl₃)；IR(cm^-1)3194，3072，3004，2943，2915，2844，1773，1706，1670，1601，1505，1483，1463，1420，1378，1337，1227，1159，1130，1093，1037，996；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.40(br，1H，NH)，7.31(d，J＝5.6Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.51(s，1H)，6.39(s，2H)，5.95(d，J＝7.6Hz，2H)，4.77(s，2H)，4.63(d，J＝4.4Hz，1H)，4.46(t，J＝8.8Hz，1H)，3.92(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(s，6H，2OMe)，3.07(dd，J＝15.6，4.8Hz，1H)，2.80-2.67(m，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ174.8，165.2，157.1(d，J＝26Hz，1C)，150.9(2C)，149.4，147.1，146.7，140.4(d，J＝237Hz，1C)，139.8，130.1，129.5(d，J＝32Hz，1C)，128.3，126.7，110.4，108.5，107.6，101.2，72.0，56.1(2OMe)，48.0，47.3，43.7，33.0，32.7，30.7；HRMS(ESI)572.1668 for[M+H]⁺(calcd 572.1675 for C₂₇H₂₇FN₃O₁₁).

进行后述对肿瘤细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为I a。

实施例2

N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-丙氨酸4′-去甲-4-脱氧鬼臼毒素酯的制备

实验步骤与实施例1同，仅以N-5-氟尿嘧啶乙酰基-丙氨酸代替N-5-氟尿嘧啶乙酸。反应所得产物检测数据如下：

收率：70％；m.p.：168-170℃；(c 0.3，CHCl₃)；IR(cm^-1)3518，3316，3206，3071，2920，2846，1768，1696，1670，1601，1505，1483，1462，1422，1379，1338，1227，1130，1037，996；¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ9.71(brs，1H，NH)，7.36-7.33(m，1H，NH)，7.17(d，J＝7.2Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.93(d，J＝7.6Hz，2H)，4.88-4.83(m，1H)，4.60(d，J＝4.0Hz，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，1H)，4.36-4.33(m，2H)，3.90(t，J＝8.8Hz，1H)，3.66(s，6H，2OMe)，3.06(dd，J＝12.0，4.0Hz，1H)，2.80-2.72(m，3H)，1.55(d，J＝7.2Hz，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.0(2C)，170.7，165.9，157.4(d，J＝26Hz，1C)，151.1，151.0，149.9，147.0，146.7，140.2(d，J＝236Hz，1C)，139.5，130.0，129.6(d，J＝33Hz，1C)，128.4，127.2，110.3，108.5，107.8，101.2，72.1，56.2(2OMe)，49.9，48.4，47.2，43.7，32.9，32.7，18.1；HRMS(ESI)643.2039for[M+NH₄]⁺(calcd 643.2046 for C₃₀H₃₂FN₄O₁₁).

进行后述对肿瘤细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为II a。

实施例3

N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-缬氨酸4-脱氧-4′-去甲鬼臼毒素酯的制备

实验步骤与实施例1同，仅以N-5-氟尿嘧啶乙酰基-缬氨酸代替N-5-氟尿嘧啶乙酸。反应所得产物检测数据如下：

收率：65％；m.p.：183-185℃；(c 0.3，CHCl₃)；IR(cm^-1)3316，3204，3070，3002，2966，2938，2844，1765，1703，1601，1505，1483，1465，1422，1378，1338，1227，11154，1131，1038，996；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.05(br，1H)，6.67(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.94(d，J＝3.2Hz，2H)，4.88-4.84(m，1H)，4.61(d，J＝3.2Hz，1H)，4.46(t，J＝6.8Hz，1H)，4.36(q，J＝3.6Hz，2H)，3.90(t，J＝8.8Hz，1H)，3.66(s，6H，2OMe)，3.07(dd，J＝13.2，4.4Hz，1H)，2.80-2.67(m，3H)，2.46-2.35(m，1H)，1.01(d，J＝6.8Hz，6H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.0，174.9，169.4，166.2，157.2(d，J＝27Hz，1C)，151.1，151.0，149.9，147.1，146.7，140.3(d，J＝236Hz，1C)，139.6，130.1，129.5(d，J＝28Hz，1C)，128.4，126.9，110.4，108.5，107.7，101.2，72.1，57.4，56.0(2OMe)，50.1，47.3，43.8，32.9，32.7，31.4，18.8，17.1；HRMS(ESI)671.2348 for[M+NH₄]⁺(calcd 671.2359 for C₃₂H₃₆FN₄O₁₁).

进行后述对肿瘤细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为II b。

实施例4

N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-亮氨酸4-脱氧-4′-去甲鬼臼毒素酯的制备

实验步骤与实施例1同，仅以N-5-氟尿嘧啶乙酰基-亮氨酸代替N-5-氟尿嘧啶乙酸。反应所得产物检测数据如下：

收率：74％；m.p.：173-175℃；

(c 0.3，CHCl₃)；IR(cm^-1)3313，3207，3072，2958，2926，2847，1766，1699，1601，1505，1482，1421，1379，1337，1226，1153，1130，1037，996；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.05(br，1H)，6.66(s，1H)，6.49(s，1H)，6.36(s，2H)，5.93(d，J＝8.0Hz，2H)，4.89-4.86(m，1H)，4.59(d，J＝4.2Hz，1H)，4.45(t，J＝7.2Hz，1H)，4.36(d，J＝3.6Hz，2H)，3.90(t，J＝8.8Hz，1H)，3.66(s，6H，2OMe)，3.06(dd，J＝16.0，4.0Hz，1H)，2.80-2.72(m，3H)，1.90-1.75(m，2H)，1.68-1.65(m，1H)，0.96(d，J＝5.2Hz，6H，2Me)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.0，170.3，165.8，157.2，151.1(2C)，149.7，147.1，146.7，140.4(d，J＝236Hz，1C)，139.5，130.1，129.3(d，J＝33Hz，1C)，128.3，127.1，110.4，108.5，107.8，101.2，72.1，56.2(2C)，51.2，50.0，47.3，43.8，41.6，33.0，32.7，24.7，22.7，22.0，21.9；HRMS(ESI)685.2526 for[M+NH₄]⁺(calcd 685.2516for C₃₃H₃₈FN₄O₁₁).

进行后述对肿瘤细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为II c。

实施例5

N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-甲硫氨酸4-脱氧-4′-去甲鬼臼毒素酯的制备

实验步骤与实施例1同，仅以N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-甲硫氨酸代替N-5-氟尿嘧啶乙酸。反应所得产物检测数据如下：

收率：56％；m.p.：168-169℃；

(c 0.3，CHCl₃)；IR(cm^-1)3304，3201，3068，3003，2918，2844，1767，1701，1601，1505，1483，1463，1379，1338，1227，1154，1130，1037，996；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.37-7.31(m，2H)，6.67(s，1H)，6.49(s，1H)，6.37(s，2H)，5.94(d，J＝4.6Hz，2H)，5.01(q，J＝6.8Hz，1H)，4.59(d，J＝3.2Hz，1H)，4.45(t，J＝6.8Hz，1H)，4.38-4.31(m，2H)，3.90(t，J＝8.8Hz，1H)，3.67(s，6H，2OMe)，3.07(dd，J＝15.6，4.0Hz，1H)，2.80-2.72(m，3H)，2.64(t，J＝7.6Hz，2H)，2.35-2.27(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，2.09(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.0，169.5，166.0，157.3(d，J＝26Hz，1C)，151.0(2C)，149.9，147.1，146.7，140.3(d，J＝236Hz，1C)，139.7，130.0，129.5(d，J＝32Hz，1C)，128.3，126.9，110.3，108.5，107.1，101.2，72.1，56.1(2C)，51.9，50.1，47.3，43.8，32.9，32.7，31.7，29.5，15.2；HRMS(ESI)703.2072for[M+NH₄]⁺(calcd 703.2080 for C₃₂H₃₆FN₄O₁₁S).

进行后述对肿瘤细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为II d。

实施例6

N-5-氟尿嘧啶乙酰基-D-甲硫氨酸4-脱氧-4′-去甲鬼臼毒素酯的制备

实验步骤与实施例1同，仅以N-5-氟尿嘧啶乙酰基-D-甲硫氨酸代替N-5-氟尿嘧啶乙酸。反应所得产物检测数据如下：

收率：48％；m.p.：169-171℃；

(c 0.3，CHCl₃)；IR(cm^-1)3303，3225，3069，3303，2918，2844，1766，1698，1601，1505，1483，1379，1338，1227，1154，1130，1037，996；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.35(d，J＝5.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.50(s，1H)，6.37(s，2H)，5.94(d，J＝8.8Hz，2H)，5.02(q，J＝6.8Hz，1H)，4.61(d，J＝2.4Hz，1H)，4.46(t，J＝6.4Hz，1H)，4.37(d，J＝4.4Hz，2H)，3.92(t，J＝8.8Hz，1H)，3.67(s，6H，2OMe)，3.08(dd，J＝16.0，4.4Hz，1H)，2.80-2.72(m，3H)，1.90-1.75(m，2H)，0.96(d，J＝Hz，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ175.0，169.4，166.0，157.3(d，J＝26Hz，1C)，151.0(2C)，149.8，147.1，146.7，140.3(d，J＝236Hz，1C)，139.7，130.0，129.5(d，J＝32Hz，1C)，128.4，126.8，110.3，108.5，107.1(2C)，101.2，72.1，56.1(2C，2OMe)，51.9，50.1，47.3，43.8，32.9，32.7，31.7，29.5，15.2；HRMS(ESI)703.2070 for[M+NH₄]⁺(calcd 703.2080 for C₃₂H₃₆FN₄O₁₁S).

进行后述对肿瘤细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为II e。

实施例7

N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-苯丙氨酸4-脱氧-4′-去甲鬼臼毒素酯的制备

实验步骤与实施例1同，仅以N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-苯丙氨酸代替N-5-氟尿嘧啶乙酸。反应所得产物检测数据如下：

收率：48％；m.p.：186-187℃；

(c 0.3，CHCl₃)；IR(cm^-1)3304，3201，3067，3032，3006，2934，2846，1768，1702，1668，1602，1539，1505，1483，1462，1421，1378，1338，1227，1155，1131，1094，1037，996；¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.52(brd，1H，NH)，7.24-7.13(m，6H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.48(s，1H)，6.38(s，2H)，5.93(d，J＝7.6Hz，2H)，5.17(q，J＝6.0Hz，1H)，4.60(d，J＝3.2Hz，1H)，4.45(t，J＝8.0Hz，1H)，4.36(ddq，J＝16，3.6Hz，2H)，3.89(t，J＝8.8Hz，1H)，3.67(s，6H，2OMe)，3.39-3.32(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，3.08(dd，J＝12.8，4.4Hz，1H)，2.79-2.69(m，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)6174.9，174.8，169.2，165.7，157.0(d，J＝26Hz，1C)，151.1，149.6，147.1，146.7，140.2(d，J＝234Hz，1C)，139.7，135.6，130.1，129.7，129.0(d，J＝37Hz，1C)，128.4(2C)，127.0，110.4，108.5，107.7，101.2，72.1，69.5，56.0(2C，2OMe)，53.8，53.1，49.9，47.3，43.8，37.5，33.0，32.7，31.6，29.6，29.2；HRMS(ESI)719.2345 for[M+NH₄]⁺(calcd 719.2359 for C₃₆H₃₆FN₄O₁₁).

进行后述对肿瘤细胞增殖抑制实验中，本实施例样品编号为II f。

相关的药理实验方法及结果

本发明的药理实验采用四氮唑盐还原法(MTT分析法)。实验是基于活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲臢(Formazan)并沉积在细胞中，而死细胞无此功能。二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的甲瓒，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。在一定细胞数范围内，MTT结晶形成的量与细胞数成正比。

实验方法为：

取对数生长期的细胞，用含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基制成细胞悬液，每孔6000个细胞接种到96孔板中，平板放入37℃，含5％CO₂空气及100％湿度的孵育箱培养24h使其贴壁，后置换含有不同浓度药物的含10％胎牛血清的RPMI 1640培养基(200μL/孔)，药物浓度分别为10^-4，2×10^-5，4×10^-6，8×10^-7，1.6×10^-7，3.2×10^-8mol/L，并设调零孔，空白组，阳性对照组VP-16，DDPT，DPT以及相应的颜色对照组，每组三复孔，孵育培养48小时后取出，每孔加入20μL MTT(5mg/mL)，再孵育培养4h，使MTT还原为甲臢，吸出上清液，每孔加入150μL DMSO，震荡使甲臢晶体溶解，用酶标仪测量细胞液在570nm处的OD值，计算化合物各浓度的抑制率。

抑制率＝1-(加药组÷对照组)×100％

由抑制率计算IC₅₀值，并取三次试验的平均值。

体外药理试验结果化合物I a、IIa-f对人急性髓性细胞白血病HL-60、人肺癌A-549、宫颈癌Hela和Siha三种肿瘤细胞生长抑制的IC₅₀值见表1。

表1化合物I a、IIa-f对HL-60、A-549、HeLa和Siha肿瘤细胞的IC₅₀值

注：筛选方法：四氮唑盐还原法；(2)作用时间：48小时

体外实验证明，测定的七个化合物对人急性髓性细胞白血病HL-60、人肺癌A-549、宫颈癌Hela和Siha等肿瘤细胞生长抑制活性均强于VP-16；另外由结果可见，所有新合成的化合物对人急性髓性细胞白血病HL-60的抑制活性较其它三种细胞的增殖抑制活性更强；整体而言，化合物I a和I g较其它化合物表现出较高的肿瘤抑制活性。

该类化合物合成方法简单，原料廉价易得，药理活性显著，有望成为拥有我国自主知识产权的一类治疗癌症的新型药物。

对比例

疗效对比

一类新型抗肿瘤活性化合物，他们与VP-16及原料DPT等对比，

明的脱氧鬼臼毒素与5-FU拼合物对人急性髓性细胞白血病HL-60、人肺癌A-549、宫颈癌Hela和Siha等肿瘤细胞生长抑制活性均强于VP-16。其中，化合物I a对HL-60、A-549、Hela和Siha四种瘤株的抑制活性分别是VP-16的80、35、220和25倍，化合物II f对HL-60、A-549、Hela和Siha四种瘤株的抑制活性分别是VP-16的120、40、45和3倍。

Claims (8)

1.结构如式I或式II所示的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物，

其中：

R是氢，或甲基，或异丙基，或甲硫亚甲基，或新丁基，或异丁基，或苄基，或苯基，或羟甲基，或2-羟基乙基，或对羟基苄基；

m是1，或2，或3；

氨基酸的构型是L-构型，或D-构型。

2.权利要求1所述的拼合物，其特征为N-5-氟尿嘧啶乙酸4′-去甲-4-脱氧鬼臼毒素酯。

3.权利要求1所述的拼合物，其特征为N-5-氟尿嘧啶乙酰基-L-苯丙氨酸4-脱氧-4′-去甲鬼臼毒素酯。

4.权利要求1所述的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物的制备方法，其特征是将4′-去甲基-4-脱氧鬼臼与5-FU取代的脂肪酸，或者5-FU烷酰基-N-取代的氨基酸混合，在缩合剂二环己基碳二亚胺(DCC)和催化剂N，N-二甲基-氨基吡啶存在下反应，分别得到目标化合物。

5.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。

6.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗白血病的药物中的应用。

7.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗肺癌的药物中的应用。

8.权利要求1或2或3所述的脱氧鬼臼与5-氟尿嘧啶的拼合物在制备治疗妇科肿瘤的药物中的应用。