CN1419472A - 脂质纳米胶囊、制备方法和作为药物的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及纳米胶囊(特别是平均尺寸小于50nm的纳米胶囊)，它由包有基本上为脂质的膜的基本上为脂质的芯构成，该芯在室温下呈液态或半液态，所述膜在室温下呈固态，厚度为2～10nm。本发明还涉及其制备方法，该方法包括，通过若干次升温和降温循环生成反相含水乳液。所述脂质纳米胶囊特别用于生产药物。
Description
本发明涉及脂质纳米胶囊，涉及制备它们的方法和它们在生产药物中的用途，该药物尤其打算通过注射、经口或经鼻给药。
近年来，很多研究小组已经开发了固体脂质纳米颗粒或液体纳米球体的制剂(Müller，R.H.和Mehnert，European Journal ofPharmaceutics and Biopharmaceutics(欧洲药剂学与生物药剂学杂志)，41(1)：62～69，1995；W.，Gasco，M.R.，欧洲制药技术(Pharmaceutical Technology Europe)：52～57，1997，12；EP 605497)。这是使用脂质体或聚合物颗粒的替代选择。这些脂质颗粒具有无溶剂配制的优点。例如，它们既允许亲脂性产物也允许亲水性产物以离子对的形式包封(Cavalli，R.等，S.T.P.Pharma Sciences，2(6)：514～518，1992；以及Cavalli，R.等，国际制药学杂志(International Journal of Pharmaceutics)，117：243～246，1995)。这些颗粒可以在8℃避光下保持数年稳定(Freitas，C.和Müller，R.H.，微囊包封杂志(Journal of Microencapsulation)，1(16)：59～71，1999)。
制备脂质纳米颗粒通常采用两种工艺：
-热乳液的匀化(Schwarz，C.等，控制释放杂志(Journal ofControlled Release)，30：83～96，1994；Müller，R.H.等，欧洲药剂学与生物药剂学杂志，41(1)：62～69，1995)或冷乳液的匀化(Zur Mühlen，A.和Mehnert W.，药学(Pharmazie)，53：552～555，1998；EP 605 497)，或者
-在辅助表面活性剂(例如丁醇)的存在下微乳液的骤冷。所得纳米颗粒的尺寸一般大于100nm(Cavalli，R.等，欧洲药剂学与生物药剂学杂志，43(2)：110～115，1996；Morel，S.等，国际制药学杂志，132：259～261，1996)。
Cavalli等(国际制药学杂志，2(6)：514～518，1992；以及药学，53：392～396，1998)描述了一种无毒胆汁盐(牛磺脱氧胆酸盐)的用途，通过注射而形成尺寸大于或等于55nm的纳米球体。
本发明涉及纳米胶囊而不是纳米球体。术语“纳米胶囊”表示由包有膜的芯构成的颗粒，该芯在室温下呈液态或半液态，所述膜在室温下呈固态，与纳米球体相反，后者是基质型颗粒，也就是全部物质呈固态的颗粒。当纳米球体含有药物活性成分时，该活性成分被细分散在固体基质中。
在本发明的上下文中，术语“室温”表示15～25℃之间的温度。
本发明的一个主题是纳米胶囊，它的平均尺寸小于150nm，优选小于100nm，更优选小于50nm。纳米胶囊各自由包有基本上为脂质的膜的基本上为脂质的芯构成，该芯在室温下呈液态或半液态，所述膜在室温下呈固态。
在既定的尺寸下，本发明的纳米胶囊是胶态脂质颗粒。
本发明纳米胶囊的多分散性指数有利地在5％～15％之间。
所述固态膜的厚度有利地在2～10nm之间。这也是颗粒直径的大约十分之一。
纳米胶囊的芯基本上由脂肪物质构成，它在室温下呈液态或半液态，例如甘油三酯或脂肪酸酯，占纳米胶囊重量的20％～60％，优选25％～50％。
包覆纳米胶囊的固体膜优选基本上由亲脂性表面活性剂构成，例如卵磷脂，它的磷脂酰胆碱比例在40％～80％之间。所述固体膜还可以含有亲水性表面活性剂，例如SolutolHS 15。
包覆纳米胶囊的固体膜所含有的亲水性表面活性剂优选占纳米胶囊重量的2％～10％，优选约8％。
构成纳米胶囊芯的甘油三酯尤其选自C8～C12甘油三酯，例如癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯及其混合物。
所述脂肪酸酯选自C8～C18脂肪酸酯，例如棕榈酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸辛基十二醇酯及其混合物。所述脂肪酸酯优选是C8～C12。
本发明的纳米胶囊特别适合配制药物活性成分。在这种情况下，亲脂性表面活性剂可以有利地在20℃下呈固态，而在约37℃下则是液体。
选定含于包覆纳米胶囊的固体膜中的亲脂性表面活性剂的量，以致液态脂肪物质/固态表面活性剂化合物质量比在1～15之间、优选在1.5～13之间、更优选在3～8之间选择。
本发明的一个主题也是用于制备上述纳米胶囊的方法。
本发明的方法基于通过若干次升温与降温循环所引起的水包油乳液的转相。
本发明的方法包括：
a)-制备一种水包油乳液，它包含油性脂肪相、非离子型亲水性表面活性剂、在20℃下呈固态的亲脂性表面活性剂，并且任选含有在油性脂肪相中是可溶的或可分散的药物活性成分，或者在水相中是可溶的或可分散的药物活性成分，
-通过提高温度至转相温度(PIT)以上的温度T2引起所述水包油乳液的转相，得到油包水乳液，接着，降低温度至温度T1，T1＜PIT＜T2，
-在T1与T2之间的转相区附近进行至少一次或多次温度循环，直至观察到半透明的悬浮液为止，
b)在T1区内(优选大于T1)的温度下使水包油乳液骤冷，得到稳定的纳米胶囊。
按照本发明方法获得的纳米胶囊有利地不含辅助表面活性剂，例如C1～C4醇。
用于乳液的循环次数取决于形成纳米胶囊所需的能量。
在形成油包水乳液时，可以通过抵消生成物的电导率目测转相。
本发明的方法包括两个步骤。
第一步包括：称量全部成分，在轻微搅拌(例如磁力搅拌)下加热它们至温度T2以上，然后，任选冷却至温度T1(T1＜T2)。在一定数量的温度循环之后，得到油包水乳液。
当温度升高时，水包油乳液与油包水乳液之间的转相反映在电导率降低上，直至被抵消。转相区的平均温度相当于转相温度(PIT)。纳米胶囊形式的体系的构造在视觉上反映在初始体系外观上的变化，从不透明的白色变为半透明的白色。这种变化发生在低于PIT的温度下。该温度一般低于PIT 6～15℃。
T1是这样的温度：此时，电导率至少等于在20℃下测量的电导率的90～95％。
T2是这样的温度：此时，电导率被抵消。
第二步包括，将水包油乳液突然冷却(或骤冷)到T1区域内的温度(优选在T1以上)，即，在磁力搅拌下，通过向细滴乳液中加入2℃±1℃的去离子水稀释三至十倍而冷却。保持搅拌所得颗粒5分钟。
在一个优选的实施方案中，所述脂肪相是脂肪酸甘油三酯，固体亲脂性表面活性剂是卵磷脂，亲水性表面活性剂是SolutolHS 15。在这些条件下，T1＝60℃，T2＝85℃，而循环次数等于3。
所述液态物质/固态表面活性剂化合物比率在1～15之间、优选在1.5～13之间、更优选在3～8之间选择。
水包油乳液有利地含有1％～3％的亲脂性表面活性剂，5％～15％的亲水性表面活性剂，5％～15％的油性脂肪物质和64％～89％的水(这些百分数都以重量百分数表示)。
液态脂肪物质的HLB值越高，转相温度就越高。另一方面，脂肪物质的HLB值似乎对纳米胶囊的尺寸没有影响。
于是，当甘油三酯端基的尺寸增加时，它们的HLB值降低，转相温度也降低。
HLB值或亲水/亲脂平衡值是如C.Larpent在Treatise K.342 ofEditions TECHNIQUES DE L’INGENIEUR中所定义的。
当亲水性表面活性剂的比例增加而且表面活性剂(亲水性和亲脂性)的比例增加时，粒度减小。具体说来，表面活性剂引起界面张力降低，于是使体系稳定，这促进小颗粒的产生。
此外，当油的比例增加时，粒度增大。
按照一个优选的实施方案，脂肪相是LabrafacWL 1349，亲脂性表面活性剂是LipoidS 75-3，非离子型亲水性表面活性剂是SolutolHS 15。这些化合物具有下列特征：
-Labrafaclipophile WL 1349(Gattefoss é，Saint-Priest，France)。这是一种由辛酸与癸酸(C8与C10)中链甘油三酯构成的油。它的密度在20℃下是0.930～0.960。它的HLB值约为1。
-LipoidS 75-3(Lipoid GmbH，Ludwigshafen，Germany)。LipoidS 75-3相当于大豆卵磷脂。大豆卵磷脂含有约69％磷脂酰胆碱和9％磷脂酰乙醇胺。因此，它们是表面活性化合物。这种成分是制剂中在37℃和室温下呈固态的唯一成分。它通常用于可注射颗粒的配制。
-SolutolHS 15(BASF，Ludwigshafen，Germany)。这是聚乙二醇-660 2-羟基硬脂酸酯。因此，它在制剂中起非离子型亲水性表面活性剂的作用。它可通过注射使用(经由静脉内途径，在小鼠中LD50＞3.16g/kg，在大鼠中1.0＜LD50＜1.47g/kg)。
水包油乳液的水相还可以含有1％～4％的盐，例如氯化钠。改变盐的浓度引起转相区的转移。盐浓度越高，转相温度越低。这种现象将有利于包封疏水性热敏活性成分。它们的掺入可以在更低的温度下进行。
本发明的纳米胶囊可以有利地含有活性成分，并且可以构成药物组合物的一部分，该药物通过注射(尤其是静脉内注射)、经口或经鼻给药。
如果活性成分微溶于油相，则加入一种助溶剂，例如N，N-二甲基乙酰胺。
本发明的纳米胶囊更特别适合于下列活性成分的给药：
-抗感染剂，包括抗真菌剂和抗生素，
-抗癌剂，
-用于中枢神经系统的活性成分，它们必须穿过血脑屏障，例如抗震颤麻痹剂，更一般为用于治疗神经变性疾病的活性成分。
可以首先将药物活性成分溶于或分散于油性脂肪相中，在这种情况下，它将被掺入纳米胶囊的芯中。为此，在制备水包油乳液的第一步阶段掺入它，该乳液还含有油性脂肪相、非离子型亲水性表面活性剂和在20℃下呈固态的亲脂性表面活性剂。
药物活性成分也可以是水溶性的或者在水相中是可分散的，而在这种情况下，它将仅在制备稳定纳米胶囊的最后阶段之后被结合于纳米胶囊表面。这种水溶性活性成分可以是任意性质的成分，包括蛋白质、肽、寡核苷酸和DNA质粒。将这种活性成分附着在纳米胶囊表面，即，通过将所述活性成分引入分散有根据本发明方法获得的稳定纳米胶囊的溶液中。非离子型亲水性表面活性剂的存在促进水溶性活性成分与纳米胶囊自由表面之间的相互结合。
也可以在初始水包油乳液制备的第一步期间向水相引入水溶性活性成分。
参照图1至4，通过下列实施例阐述了本发明。
图1是实施例1所得本发明的纳米胶囊照片。比例尺为1cm比50nm。
图2显示作为亲水性表面活性剂(Solutol)比例的函数的平均粒度的变化。
图3显示在各种盐浓度下，作为温度函数的电导率的变化。曲线1中，盐浓度为2.0wt％。曲线2中，盐浓度为3.4wt％。
图4显示在60～85℃之间升高与降低温度的三次循环之后，作为温度函数的实施例1所述水包油(O/W)乳液电导率的变化。
实施例1：不含活性成分的纳米胶囊
A)纳米胶囊的制备
制备了5g乳液，它含有75mg LipoidS 75-3、504mg LabrafacWL 1349亲脂体、504mg SolutolHS 15、3.829g水和88mg氯化钠。
在磁力搅拌下将各成分在同一烧杯内混合并放置。加热至85℃。在磁力搅拌下，使系统冷却至60℃。进行该循环(在85℃～60℃之间)，直至观察到作为温度函数的电导率被抵消(图4)。转相发生在三次循环之后。在最后冷却时，向70℃的混合物中加入12.5ml 2℃±1℃的蒸馏水进行骤冷。然后将体系保持磁力搅拌达5分钟。
在三次温度循环之后，在上述条件下所得颗粒的平均尺寸为43±7nm。它们的尺寸多分散性为0.071。采用磷钨酸的透射电子显微镜检查使得有可能显示平均尺寸约50nm的颗粒(见图1)。此外，以接触模式进行原子力显微镜检查(Park Scientific Instrumentsapparatus，Geneva，Switzerland)显示，纳米胶囊在25℃的温度下的确呈固态。
B)亲水性表面活性剂比例的变化
下表I显示利用不同浓度亲水性表面活性剂制备的不同纳米胶囊的配方。
| 质量％ | ||||||||
| LipoidS75-3 | 1.51 | 1.51 | 1.51 | 1.51 | 1.51 | 1.51 | 1.51 | 1.51 |
| LabrafacWL 1349 | 10.08 | 10.08 | 10.08 | 10.08 | 10.08 | 10.08 | 10.08 | 10.08 |
| SolutolHS 15 | 5.00 | 7.50 | 10.08 | 15.00 | 20.00 | 22.50 | 25.00 | 30.00 |
| 水 | 81.65 | 79.10 | 76.60 | 71.68 | 66.68 | 64.18 | 61.68 | 56.68 |
| NaCl | 1.76 | 1.76 | 1.76 | 1.76 | 1.76 | 1.76 | 1.76 | 1.76 |
表I
减少SolutolHS 15的浓度导致平均粒度增大(图2)。因此，当Solutol比例从总制剂的30％到5％，分别观察到平均尺寸从23到128nm。所以，尺寸取决于亲水性表面活性剂的浓度。
C)Lipoid与Solutol表面活性剂比例的变化
下表II显示利用不同表面活性剂浓度制备的纳米胶囊的配方。
| 质量％ | |||
| A | B | C | |
| LipoidS 75-3 | 0.78％ | 1.51％ | 2.35％ |
| LabrafacWL 1349 | 10.08％ | 10.08％ | 10.08％ |
| SolutolHS 15 | 5.22％ | 10.08％ | 15.65％ |
| 水 | 82.16％ | 76.60％ | 10.16％ |
| NaCl | 1.76％ | 1.76％ | 1.76％ |
| 表面活性剂的比例 | 6.00％ | 11.59％ | 18.00％ |
表II
增加配方中表面活性剂的比例引起平均尺寸缩小。具体说来，配方A给出平均尺寸为85±7nm的颗粒(P＝0.124)。至于配方B和C，平均尺寸分别变为43±7nm(P＝0.071)和29±8nm(P＝0.148)。
D)NaCl浓度的变化
下表III显示利用两种不同浓度的NaCl盐制备的两种纳米胶囊的配方。
| 质量％ | ||
| LipoidS75-3 | 1.73％ | 1.70％ |
| LabrafacWL 1349 | 5.76％ | 2.84％ |
| SolutolHS 15 | 2.88％ | 5.68％ |
| 水 | 87.61％ | 86.36％ |
| NaCl | 2.02％ | 3.40％ |
表III
改变盐的浓度引起转相区转移。盐的浓度越高，转相温度就越低(图3)。这种现象将有利于疏水性热敏活性成分的包封。它们的掺入可以在更低温下进行。
利用这些配方，即使盐的浓度不同也可以得到尺寸类似于前述尺寸的颗粒。
实施例2：亲脂性活性成分苏丹III的包封
配方与实施例1的相当：称量75mg LipoidS 75-3、504mgLabrafac亲脂体和504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化钠，制备5g初始乳液。加入200mg溶解在液态矿脂中的苏丹III。在同一烧杯内称量混合物，在磁力搅拌下放置。加热至85℃。在磁力搅拌下，使系统冷却至60℃。进行该循环(在85℃～60℃之间)三次。在最后冷却时，通过添加12.5ml 2℃±1℃的蒸馏水进行70℃下的骤冷。然后，将体系保持磁力搅拌达5分钟。
对于相同比例的表面活性剂和脂肪相来说，苏丹III的包封使之有可能获得与实施例1的颗粒相似尺寸的颗粒，也就是45±12nm(P＝0.138)。肉眼观察样本呈均匀的粉红色。
实施例3：孕酮的包封
配方与实施例1的相当：称量75mg LipoidS 75-3、504mgLabrafac亲脂体和504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化钠，制备5g初始乳液。加入10mg孕酮。在同一烧杯内称量混合物，在磁力搅拌下放置。加热至85℃。在磁力搅拌下，使体系冷却至60℃。进行该循环(在85℃～60℃之间)三次。在最后冷却时，通过添加12.5ml 2℃±1℃的蒸馏水进行70℃下的骤冷。然后，将体系保持磁力搅拌达5分钟。
孕酮的包封使之有可能获得与实施例1相似尺寸的颗粒，也就是45±12nm(P＝0.112)。没有发现水相中的孕酮浓度大于它的溶解度。具体说来，在200000rpm下离心30分钟得到浅色沉淀物，用DSC研究了它的成分。该沉淀物不含孕酮。由于孕酮实际上不溶于水，这说明活性成分掺入纳米胶囊内。
实施例4：白消安悬浮液的包封
A)白消安的悬浮液(浓度为0.25mg/ml)
白消安包封的第一步包括，将它溶于N，N-二甲基乙酰胺。于是制得每ml N，N-二甲基乙酰胺含有24 mg白消安的溶液。取175mg该溶液，添加至504mg Labrafac。还称量75mg LipoidS 75-3、504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化钠。于是，初始乳液的浓度是0.88mg/g乳液。将各成分在同一烧杯内混合，在磁力搅拌下放置。加热至85℃。在磁力搅拌下，使体系冷却至60℃的温度。进行该循环(在85℃～60℃之间)三次。在最后冷却时，通过添加12.5ml 2℃±1℃的蒸馏水进行70℃下的骤冷。然后将体系保持磁力搅拌达5分钟。骤冷后(也就是说稀释之后)的最终浓度是0.25mg/ml。
由于脂肪相的比例更高，所得颗粒的尺寸略微大于实施例1的颗粒(63±5nm)。与孕酮一样，没有发现水相中的白消安浓度大于它的溶解度。具体说来，包封后通过光学显微镜检查在水相中没有见到晶体。由于白消安实际上不溶于水，这说明白消安掺入纳米胶囊中。
B)白消安的悬浮液(浓度为0.50mg/ml)
在1ml N，N-二甲基乙酰胺中溶解50mg白消安后，在上述相同条件下制备了0.50mg/l的颗粒悬浮液。取175mg该溶液，添加至504mg Labrafac。还称量75mg LipoidS 75-3、504mg Solutol、3.829g水和88mg氯化钠。于是，初始乳液的浓度是1.76mg/ml乳液。在磁力搅拌下将各成分在同一烧杯内混合和放置。加热至85℃。在磁力搅拌下，使体系冷却至60℃。进行该循环(在85℃～60℃之间)三次。在最后冷却时，通过添加12.5ml 2℃±1℃的蒸馏水进行70℃下的骤冷。然后将体系保持磁力搅拌达5分钟。骤冷后(也就是说稀释之后)的最终浓度是0.50mg/ml。
实施例5：脂肪物质的性质对转相温度的影响
将Labrafac(一种由癸酸与辛酸甘油三酯构成的油)与脂肪酸酯比较。有可能揭示它们的端基尺寸对转相温度的影响。观察到转相温度随着基团尺寸的增大而升高。因此，在肉豆蔻酸酯系列中，见到乙基酯在69.5℃下、异丙基酯在71.5℃下、辛基十二醇酯在86.5℃下外观的变化。这种增加意味着当油具有更低的HLB值(更加亲脂性)时，更容易得到水包油型乳液。具体说来，这种更明显的亲脂性引起表面活性剂与油之间疏水键的增强，因此需要更多的能量来逆转该系统。此外，脂肪酸的碳链长度不影响粒度或转相温度(在C14～C18之间)。不过，似乎存在于油酸乙酯中的双键大为增加转相温度。
结果如下表所示。
| 油 | 碳数(脂肪酸) | 双键 | 外观温度变化(℃) | 粒度(nm) |
| Labrafac亲脂体 | 8/10 | 0 | 77.0 | 43±7 |
| 棕榈酸乙酯 | 16 | 0 | 69.0 | 37±15 |
| 油酸乙酯 | 18 | 1 | 71.5 | 41±5 |
| 肉豆蔻酸乙酯 | 14 | 0 | 69.5 | 35±13 |
| 肉豆蔻酸异丙酯 | 14 | 0 | 71.5 | 44±23 |
| 肉豆蔻酸辛基十二醇酯 | 14 | 0 | 86.5 | 42±16 |
表IV
脂肪物质的HLB值似乎不显著影响粒度。
实施例6：亲脂性表面活性剂的性质对纳米胶囊尺寸的影响
使用不同类别的卵磷脂，它们的磷脂酰胆碱比例从40％至90％。平均粒度随着卵磷脂中磷脂酰胆碱含量的增加而增大(下表V)。具体说来，对40％磷脂酰胆碱来说，纳米胶囊的尺寸为35±8nm，而对卵磷脂中75％和90％的磷脂酰胆碱比例来说，尺寸分别为43±7nm和78±12nm。另一方面，使用带电荷分子不能得到纳米胶囊。
| 类脂类别 | 磷脂酰胆碱％ | 平均粒度(nm) |
| LipoidS 45 | 40 | 35±8 |
| LipoidS 75-3 | 69 | 43±7 |
| LipoidS 100 | 90 | 78±12 |
| LipoidEPC | 98 | 61±12 |
| LipoidE 80 | 80 | 72±18 |
表V
实施例7：表面附着有水溶性活性成分的脂质纳米胶囊
如实施例1所述利用下列配方制备了500mg不含活性成分的脂质纳米胶囊分散体：
-LipoidS 75-3 ：1.51质量％
-LabrafacWl.1349 ：10.08质量％
-SolutolHS 15 ：10.08质量％
-水 ：76.6质量％
-NaCl ：1.76质量％
所得脂质纳米胶囊的尺寸为43±7nm。用1ml水稀释50mg所得脂质纳米胶囊分散体，在从小牛胸腺所得组蛋白混合物(BoehringerMannheim，Germany)的存在下，与含有50μg DNA的水溶液(pSV β-半乳糖苷酶，Promega，France)在缓慢搅拌下保温一小时。得到含有与蛋白质缩合的DNA分子的脂质纳米胶囊，DNA分子被吸附在它们的表面。
Claims (21)
1.平均尺寸小于150nm、优选小于100nm、更优选小于50nm的纳米胶囊，它由包有基本上为脂质的膜的基本上为脂质的芯构成，该芯在室温下呈液态或半液态，该膜在室温下呈固态。
2.权利要求1的脂质纳米胶囊，其特征在于，它们的多分散性指数在5％～15％之间。
3.权利要求1或2的脂质纳米胶囊，其特征在于，所述固体膜的厚度在2～10nm之间。
4.权利要求1～3之一的脂质纳米胶囊，其特征在于，该纳米胶囊的芯基本上由脂肪物质组成，例如甘油三酯或脂肪酸酯，占纳米胶囊重量的20％～60％，优选25％～50％。
5.权利要求4的脂质纳米胶囊，其特征在于，构成该纳米胶囊芯的甘油三酯选自C8～C12甘油三酯，例如癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯，及其混合物。
6.权利要求4的脂质纳米胶囊，其特征在于，构成该纳米胶囊芯的脂肪酸酯选自C8～C18脂肪酸酯，例如棕榈酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和肉豆蔻酸辛基十二醇酯，及其混合物。
7.权利要求6的脂质纳米胶囊，其特征在于，该脂肪酸酯是C8～C12。
8.权利要求1～7之一的脂质纳米胶囊，其特征在于，所述固体膜基本上由亲脂性表面活性剂构成。
9.权利要求8的纳米胶囊，其特征在于，脂肪物质/亲脂性表面活性剂化合物之比在1～15之间、优选在1.5～13之间、更优选在3～8之间选择。
10.权利要求8或9的脂质纳米胶囊，其特征在于，所述亲脂性表面活性剂是一种卵磷脂，它的磷脂酰胆碱比例在40％～90％之间。
11.权利要求1～10之一的脂质纳米胶囊，其特征在于，所述固体膜还含有非离子型亲水性表面活性剂，例如SolutolHS 15，占纳米胶囊重量的2％～10％。
12.权利要求1～11之一的脂质纳米胶囊，其特征在于，它们含有药物活性成分。
13.一种制备纳米胶囊的方法，它包括下列操作：
a)-制备一种水包油乳液，该乳液包含油性脂肪相、非离子型亲水性表面活性剂、在20℃下呈固态的亲脂性表面活性剂，并且任选含有在油性脂肪相中是可溶的或可分散的药物活性成分，或者在水相中是可溶的或可分散的药物活性成分，
-通过提高温度至转相温度(PIT)以上的温度T2引起所述水包油乳液的转相，得到油包水乳液，接着，降低温度至温度T1，T1＜PIT＜T2，
-在T1与T2之间的转相区附近进行至少一次或多次温度循环，直至观察到半透明的悬浮液为止，
b)在T1区内、优选大于T1的温度下使水包油乳液骤冷，得到稳定的纳米胶囊。
14.权利要求13的方法，其特征在于，所述油性脂肪相是C8～C12甘油三酯，例如癸酸甘油三酯和辛酸甘油三酯，及其混合物，或者C8～C18脂肪酸酯，例如棕榈酸乙酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和肉豆蔻酸辛基十二醇酯，及其混合物。
15.权利要求13或14的方法，其特征在于，所述非离子型亲水性表面活性剂是SolutolHS 15。
16.权利要求13～15之一的方法，其特征在于，所述亲脂性表面活性剂是一种卵磷脂，它的磷脂酰胆碱比例在40％～90％之间，例如LabrafacWL 1349。
17.权利要求13～16之一的方法，其特征在于，所述水包油乳液含有：
1％～3％的亲脂性表面活性剂，
5％～115％的亲水性表面活性剂，
5％～15％的油性脂肪物质，
64％～89％的水，
上述百分数是重量百分数。
18.权利要求13～17之一的方法，其特征在于，所述水包油乳液还含有1％～4％的盐，例如氯化钠。
19.权利要求13～18之一的方法，其特征在于，所述亲脂性表面活性剂在37℃下呈固态。
20.权利要求13～19之一的制备纳米胶囊的方法，其特征在于，水溶性药物活性成分被吸附到步骤b)之后所得稳定纳米胶囊的自由表面上。
21.权利要求1～12之一的纳米胶囊在生产通过注射-尤其是静脉内注射、经口或经鼻给药的药物中的应用。
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| PB01 | Publication | ||
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
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| CX01 | Expiry of patent term | ||
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Granted publication date: 20060524 |