CN112773776A

CN112773776A - 一种载药纳米粒体系

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Publication number: CN112773776A
Application number: CN201911097370.0A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Shanghai Shenglian Pharmaceutical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Shenglian Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date: 2019-11-11
Filing date: 2019-11-11
Publication date: 2021-05-11
Anticipated expiration: 2039-11-11
Also published as: CN112773776B

Abstract

一种载药纳米粒体系，用于直接添加不同种类的醇溶性药物，体系中的载药纳米粒融合醇溶性药物后成为含药纳米粒，其原料包括亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂和水；亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂的质量比为0.10∶9.90‑9.99∶0.01；所有表面活性剂总量和水的质量比为0.10∶99.9‑20∶80；将亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂加入水溶液混合搅拌后自激发、自组装形成载药纳米粒体系，其中载药纳米粒的粒径大小为5‑300nm。本发明的载药纳米粒，能直接添加不同种类的醇溶性药物，空白载药纳米粒可融合药物成为含药纳米粒，结构稳定，包封率及载药效率高。

Description

一种载药纳米粒体系

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及一种载药纳米粒体系。

背景技术

脂质体是业内人士所熟知的载药纳米微粒。由于脂质体具有与生物体细胞膜非常类似的双分子层脂质膜结构，在药物传递新型制剂技术等领域备受关注。用脂质体加载药物后，具备药物其它剂型所不及的诸多优势，如：能帮助药物穿透细胞膜或皮肤角质层，从而到达细胞内或皮下深层部位，发挥药物治疗效果；能加载水溶性(或亲水性)药物、也能加载油溶性(或亲脂性)药物、还能加载基因片段、疫苗、蛋白质或肽类生物大分子药物；既能利用其促进透皮的性能做成外用制剂，还能做成注射剂使用，甚至可以用在口服固体或半固体等制剂中；还有因药物加载在脂质体双分子膜内部，既能有效减轻药物与机体的直接接触所导致的副作用，还具有一定的缓释而延长药物治疗时间从而提高临床疗效；更进一步的，对脂质体囊材进行结构修饰后，还可以使得脂质体具备生物靶向、或规避免疫系统破坏等多种生物特性，因而使得脂质体在医药科研、临床应用方面具有越来越多的应用价值。

然而在本领域内的技术人员皆知，制备传统脂质体囊材必备的卵磷脂，是源自蛋黄或大豆等天然原材料的进一步纯化或分离产物，这些天然卵磷脂的优势是具备极佳的生物相容性和亲和性；但不足之处是这些天然卵磷脂由于具体组成成分复杂，纯化或分离产物成本高、且很不稳定，极易氧化和水解，而且生产制备工艺复杂，不利于脂质体技术大范围产业化推广应用。

因此早在1979年Handjain-Vila等首先报道用非离子表面活性剂与胆固醇的混合物水合形成的囊泡载体来替代脂质体。由两亲表面活性剂形成双分子层膜包裹的内相，其结构与脂质体类似，不同的是该双分子层膜由理化性能稳定、价廉且容易规模化生产的非离子表面活性剂所组成，因此成为表面活性剂囊泡并首先应用于化妆品，于1985年才由Azmin等人首先用niosomes(Non-ionic surfactant based vesicles，简称niosomes)一词来表达主要由非离子型表面活性剂所形成的囊泡(即类脂质体)，其目的均是利用廉价、安全、理化性质稳定且易工业化生产的非离子表面活性剂替代传统的卵磷脂制备类脂质体，从而克服由卵磷脂作为囊材脂质体的不足。但是需要采用传统脂质体中的胆固醇作为囊泡的稳定剂。一方面由于大量的胆固醇摄入对人体的脂质平衡产生不利影响，尤其是营养过剩或有心脑血管疾病人群胆固醇本来就处于高危水平，因此胆固醇随着载药囊泡进入体内是一种极为不利的药用辅料；另一方面胆固醇本身成本相对表面活性剂来说也不低，规模化量产也是一个不利因素。另外所述的囊泡制备工艺大多还是采用传统类似脂质体的制备生产工艺，药物是在制备工艺过程中加入囊泡固含物材料中，工艺还是比较复杂，包封在囊泡里的药物存在泄漏、药物长时间与纳米水溶液共存导致水解等不稳定性等问题。

发明内容

本发明针对现有脂质体、囊泡等胶团载药新型技术存在的不足，提供一种纳米级载药胶团微粒，是通过将两类不同的表面活性剂和水混合、搅拌，即可自激发形成具有载药性能的空白载药纳米粒，空白载药纳米粒由纳米级粒径的囊泡(占比大)和胶束或胶团(占比小)共同组成，然后在临床应用时再将所需要加载的药物直接添加到该空白载药纳米粒中，药物经过搅拌即可自动融合进入空白载药纳米粒(与制备时先加入药物成为含药纳米粒的传统工艺方向相反)而成为含药的载药纳米粒溶液。因此可以解决现有载药脂质体、载药囊泡或其它载药胶团或胶束中药物泄漏问题，以及由于药物泄漏导致纳米粒结构不稳定、及药物预先与纳米粒固含物共同生产所需要的复杂工艺等问题。

本发明采用先制备空白载药纳米粒，使用时再外加药物融入到空白载药纳米粒中形成含药纳米粒。这样所形成的含药纳米粒能避免药物长时间存在于水溶液中，从而可以避免药物水解等不稳定因素影响，有利该类药物在临床上采用纳米粒形式应用。

其次，本发明由于是外加醇溶性药物直接融入到纳米粒内部，因此除少量(不足1％浓度)药物溶解在外相水溶液中，其余药物(大于99％浓度)均自动与纳米粒融为一体，因此与传统的脂质体包封药物工艺相比，其包封率接近100％(除少量溶解在外相水溶液中)。

再次，通过本发明所述的空白载药纳米粒，由于采用亲脂性和亲水性两类性能互补的两类表面活性剂的组合优化，大大减少了表面活性剂的用量，提高了单位表面活性剂所能加载药物的比例，大大提高加载效率。

再其次，在很多载药囊泡或载药纳米粒文献或专利中所述及的需要采用胆固醇等作为囊泡等纳米粒结构稳定剂，以确保纳米粒及纳米粒中的药物在生产、运输和使用过程中保持结构稳定。而本发明通过先制备为空白载药纳米粒，然后外加药物融入空白载药纳米粒的方法，另外作为备选添加组份的结构融合剂、渗透压调节剂也能起到辅助纳米粒保持结构稳定的作用，从而避免了使用胆固醇、十八胺、磷脂二鲸蜡酯等结构稳定剂的使用。

因此，综上所述本发明针对现有技术存在的不足，提供一种载药纳米粒，以解决现有载药囊泡或其它载药纳米粒容易造成药物泄漏、不能用于与水长期共存不稳定的药物、制备工艺复杂、药物包封率难以提高、纳米粒载药效率不高、生产成本高、对身体健康有一定影响的问题，本发明先通过自激发形成具有载药性能的空白载药纳米粒，然后可采用直接添加醇溶性药物，自动融合成为含药的载药纳米粒溶液。用这种先制备空白载药纳米粒，应用时后加药物所形成的含药纳米粒，可避免现有载药囊泡或载药纳米粒存在的上述诸多不足，还特别适合用于与水长期共存不稳定药物，而且结构稳定、囊材用量少、药物加载效率高、纳米粒中药物不会泄露。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种载药纳米粒体系，用于直接添加不同种类的醇溶性药物，体系中的载药纳米粒主动融合醇溶性药物成为含药纳米粒，其原料包括亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂和水；亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂的质量比为0.10∶9.90-9.99∶0.01；在溶液状态所有表面活性剂总量和水质量比为0.10∶99.9-20∶80；

将亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂加入水溶液混合搅拌后自激发、自组装形成空白载药纳米粒体系，其中的载药纳米粒的粒径大小为5-300nm。

表面活性剂是本发明所述载药纳米粒的最主要组成成分，同其它类脂质体类似，本发明所述的载药纳米粒主要由必要的表面活性剂及水溶液组成。表面活性剂种类既可以是由非离子型表面活性剂组成，也可以由两性表面活性剂或离子型表面活性剂等其它表面活性剂组成。但本发明所不同的是将表面活性剂按照亲脂性强弱、凝固点高低、亲水亲油基团长短及多寡等作为考量因素，将候选表面活性剂分成两类表面活性剂，并进行组合复配、筛选，从而得到一类通过简单混合即可自发形成类脂质体结构的纳米粒，即载药纳米粒。具体的，亲脂性表面活性剂一般是从在亲水亲油平衡值、凝固点、亲脂或亲水链(长短、种类、数量)分子结构和理化性能等方面，选择与亲水性表面活性剂差异显著或性能相反的表面活性剂；首选HLB值低(即亲脂性较强)、亲脂碳链较多(长)、侧链较多的表面活性剂中选取一到数种；并多以非离子型表面活性剂为主。或者是这类表面活性剂的进一步结构修饰产物。

亲水性表面活性剂一般是从在亲水亲油平衡值、凝固点、亲脂或亲水链(长短、种类、数量)、选择与亲脂性表面活性剂相配合后能自激发自组装成为囊泡或胶束等纳米粒的表面活性剂；根据确定的亲脂性表面活性剂特性，一般地相对选择亲水链较多或较长、HLB值高(即亲水性较强)、凝固点较高或较低、亲脂碳链较少(短)、侧链较少的表面活性剂中选取一到数种。首选非离子型表面活性剂，也可以少量复配离子型表面活性剂或两性表面活性剂。或者是这类表面活性剂的进一步结构修饰产物。

本发明进一步设置为，所述亲脂性表面活性剂为类磷脂双脂链表面活性剂、山梨醇酐二(三)脂肪酸酯类表面活性剂、甘油二脂肪酸酯类表面活性剂、低聚甘油二脂肪酸酯类表面活性剂、甘油磷脂酰脂肪酸酯类表面活性剂、以及山梨醇酐脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或多种。

在实际应用过程中，根据所加载药物的具体理化性能和应用及安全性等需要，亲脂性表面活性剂通常选自毒性低、安全性好的非离子性表面活性剂，尤其是天然来源的非离子型表面活性剂为首选，其次也可以考虑经行业主管机构批准、经临床验证安全可靠的人工合成的非离子型表面活性剂。

进一步的，天然来源的非离子型表面活性剂选自：天然来源的非离子性表面活性剂首选经纯化分离的卵磷脂单一成份，其中以大豆卵磷脂为主，也可以进一步选用为增加其稳定性或功能而进行结构修饰(如氢化、PEG化或键合其它官能基团)、仍以卵磷脂为主要分子结构的磷脂类化合物。这类磷脂类化合物按照官能团划分选自以下化合物中的一种或多种：

1、如各种磷脂酰胆碱(如：DSPC、DDPC、DLPC、DMPC、DPPC、DAPC、DOPC、DEPC、MPPC、MSPC、PMPC、PSPC、SMPC、SPPC、MOPC、POPC、SOPC、PLPC等系列PC)及其盐类；

2、各种磷脂酰乙醇胺(如：DLPE、DMPE、DPPE、DSPE、DOPE、DEPE、POPE、DPyPE等系列PE)及其盐类；

3、各种磷脂酰丝氨酸(如：DMPS、DPPS、DSPS、DOPS等PS系列)及其盐类；

4、各种磷脂酰甘油(如：DLPG、DMPG、DPPG、DSPG、DOPG、DEPG、POPG、DNPG等PG系列)及其盐类；

5、各种溶血磷脂酰胆碱(如：M-LysoPC、P-LysoPC、S-LysoPC等)及其盐类；

6、或其它磷脂如鞘磷脂(如P-SPM等)、或以上这些磷脂类系列的PEG化修饰产物或其它亲水、亲脂基团修饰产物；更为经济实用的是高度纯化(以磷脂酰胆碱为主要纯度指标)且经过氢化的氢化大豆卵磷脂(简称HSPC)。

进一步的，所述山梨醇酐二(三)脂肪酸酯类表面活性剂包括山梨醇酐二(三)月桂酸酯、山梨醇酐二(三)棕榈酸酯、山梨醇酐二(三)油酸酯、山梨醇酐二(三)硬脂酸酯、山梨醇酐二(三)异硬脂酸酯等；

所述甘油二脂肪酸酯类表面活性剂包括甘油二月桂酸酯、甘油二棕榈酸酯、甘油二油酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油二异硬脂酸酯等；

所述低聚甘油二脂肪酸酯类表面活性剂包括(2-5)聚甘油辛癸酸酯、(2-5)聚甘油二月桂酸酯、(2-5)聚甘油二肉豆蔻酸酯、(2-5)聚甘油二棕榈酸酯、(2-5)聚甘油二油酸酯、(2-5)聚甘油二硬脂酸酯、(2-5)聚甘油二异硬脂酸酯；

所述山梨醇酐脂肪酸酯类表面活性剂包括山梨醇酐单月桂酸酯、山梨醇酐单肉豆蔻酸酯、山梨醇酐单油酸酯、山梨醇酐单棕榈酸酯、山梨醇酐单硬脂酸酯、山梨醇酐单异硬脂酸酯。

本发明进一步设置为，所述亲水性表面活性剂选自：多聚甘油类表面活性剂、聚乙二醇脂肪酸酯表面活性剂、聚氧乙烯聚氧丙烯醚表面活性剂、以及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸脂类表面活性剂中的一种或多种。亲水性表面活性剂是在确定亲脂性表面活性剂后，则根据自加载自组装形成载药纳米粒实际需要而采用亲水表面活性剂的一种或多种作为辅助，从而获得理想的复合表面活性剂组合物。亲水性表面活性剂既可以从安全性高的天然表面活性剂中选取，也可以从两性表面活性剂、离子型表面活性剂或其它类型表面活性剂中选取。

其中，所述多聚甘油类表面活性剂包括(6-10)聚甘油月桂酸酯、(6-10)聚甘油肉豆蔻酸酯、(6-10)聚甘油油酸酯、(6-10)聚甘油棕榈酸酯、(6-10)聚甘油硬脂酸酯、(6-10)聚甘油异硬脂酸酯。

其中，所述聚乙二醇脂肪酸酯类表面活性剂包括聚乙二醇(100-1000)异硬脂酸酯、聚乙二醇(100-1000)硬脂酸酯、聚乙二醇(100-1000)棕榈酸酯、聚乙二醇(100-1000)油酸酯、聚乙二醇(100-1000)肉豆蔻酸酯、聚乙二醇(100-1000)月桂酸酯、聚乙二醇(100-1000)辛癸酸酯。

其中，所述的聚氧乙烯聚氧丙烯醚类表面活性剂，是指泊洛沙姆系列表面活性剂。

其中，所述聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯类表面活性剂，包括聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐肉豆蔻酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐油酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐异硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐辛癸酸酯、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯；聚氧乙烯山梨醇二(三)月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇二(三)肉豆蔻酸酯、聚氧乙烯山梨醇二(三)棕榈酸酯、聚氧乙烯山梨醇二(三)油酸酯、聚氧乙烯山梨醇二(三)硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇二(三)异硬脂酸酯，以及聚氧乙烯山梨醇与以上这些脂肪酸混合所形成的二(三)混合脂肪酸酯。

本发明进一步设置为，其原料还包括结构融合剂，是为了所形成的空白载药纳米粒能与后加载的药物具有更好的相融合而添加，所述结构融合剂和所有表面活性剂的质量比为0.05∶10--2.5∶10，所述结构融合剂选自：室温下为半固态或混融后为半固态(蜡状、糊状、凝胶状)的直链或支链脂肪醇、脂肪酸或脂肪酸盐、脂肪酸酯、以及半固态多羟基聚合醇中的一种或多种。

进一步的，所述结构融合剂为8-18碳直链或支链脂肪醇、8-18碳直连脂肪酸或其盐、脂肪酸酯、以及分子量800-8000聚乙二醇中的一种或多种。

更进一步的，所述结构融合剂为10-16碳直链或支链脂肪醇、10-18碳直连脂肪酸或其盐。

更进一步的，所述结构融合剂为10醇、12醇、14醇、16醇；月桂酸、肉豆蔻酸、肉豆蔻酸异丙酯、肉桂酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、辛酸、胆酸、癸酸、亚油酸、戊二酸及其(钠/钾)盐；PEG800、PEG900、PEG1000、PEG1500、以及PEG2000中的一种或多种。

本发明进一步设置为，其体系组分还包括药物助溶剂，是根据所加载具体药物理化性质的不同，其作用通过调节药物助溶剂比例，可有效调节药物的荷载量，是为了使空白载药纳米粒能加载更多的药物，提高载药效率或缩短药物融合时间而添加的组份。一般的，是在确定亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂后，根据具体待加载药物的理化性质而选择。在本发明中针对醇溶性药物，一般是选择少于8碳的小分子醇、小分子羧酸酯或液体多羟基聚合物或其它非水溶性脂肪醇。通过添加合适的药物助溶剂从而使获得的载药纳米粒具备临床使用所需剂量等应用需求。所述药物助溶剂和所有表面活性剂的质量比不超过5.0∶10，所述药物助溶剂为室温下为液态的2-8碳短链小分子醇、2-8碳短链小分子醇与2-8碳短链脂肪酸形成的小分子脂肪酸酯、室温下为液态的多羟基聚合醇。

进一步的，所述药物助溶剂主要是从生物相容性好、安全性高、对醇溶性药物溶解性能好的有机溶剂中选取，进一步辅助药物融合，特别地是低分子量烷烃醇，所述药物助溶剂选自：乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇；PEG100、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸丁酯、甘油磷酸酯、以及三醋酸甘油酯中的一种或多种。

本发明进一步设置为，其体系组份还包括渗透压调节剂，是为了能够平衡载药纳米粒内外渗透压而添加，辅助纳米粒结构保持稳定性。所述渗透压调节剂和所有表面活性剂的质量比为不超过2.5∶10，所述渗透压调节剂选自：无机盐、有机盐、单糖、二糖、以及寡聚糖中的一种或多种。其中：

进一步的，无机盐或有机盐选自：盐酸盐、碳酸盐、磷酸盐、硼酸盐、硫酸盐、硫代硫酸盐，乳酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐等；

单糖、二糖或寡聚糖，选自：葡萄糖、果糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇等各种结构的单糖或糖醇；蔗糖、乳糖、麦芽糖、异麦芽糖等各种结构的二糖；或由各种单糖、二糖或其异构糖及其所形成的低聚糖如低聚麦芽糖、低聚异麦芽糖、低聚糖葡萄糖、右旋糖酐等。

本发明进一步设置为，所述载药纳米粒的使用形式包括口服制剂、注射制剂和外用制剂。其中，口服制剂包括包衣或未包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、混悬剂、糖浆剂等口服制剂；注射制剂包括注射溶液、注射乳液、冻干剂、混悬注射剂等；外用制剂包括乳膏剂、凝胶剂、巴布剂、硬膏剂、膜剂、涂膜剂、喷雾剂、糊剂、贴膜剂、栓剂、泥庵剂等外用制剂。

本发明进一步设置为，所述载药纳米粒体系在作为外用制剂使用时，还可进一步添加透皮促进剂，所采用的透皮促进剂包括醚萜类化合物、脂肪酸酯、神经酰胺、角鲨烯、尿囊素、尿素、氮酮、二甲基亚砜、聚氧乙烯氢化薄荷脑。

本发明进一步设置为，所述醇溶性药物为在乙醇溶液中溶解度显著大于水溶液的药物，具体为醇性溶液中的溶解度大于相同条件下水中溶解度100倍以上，所述药物选自金霉素、红霉素、灰黄霉素、金刚烷胺、咪康唑、克霉唑、酮康唑、地高辛、吡罗昔康、利多卡因、丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、丙胺卡因、苯乙基间苯二酚、布洛芬、丙泊酚、安体舒通、米洛地尔、地塞米松、氢化可的松、丹皮酚、姜黄素、己烯雌酚、炔诺酮、水杨酸、硝苯地平、比卡鲁胺、硫磺、维甲酸、或樟脑。

本发明进一步设置为，所述载药纳米粒体系的固含量为0.1％-20％，pH值为5.0-9.0，所述亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂的总量与所载药物的质量比为1∶0.2-1∶2.0。

进一步的，所述载药纳米粒体系的固含量优选为0.2％-10％；pH值更进一步为5.5-8.5，所有表面活性剂与所载药物的质量比更进一步为1∶0.5-1∶1.5。

本发明所述的自激发自组装、可外添加药物、稳定性好、制备生产工艺简单、载药纳米粒原材料健康稳定、用量少、药物包封率高、加载效率高、可载药范围广的载药纳米粒，具有以下有益效果：

(1)载药纳米粒配方：在表1.0.1-表1.0.2所列举的两类表面活性剂中，对每种醇溶性药物都有多种配方组合形成空白载药纳米粒，作为其良好纳米粒载体，并可添加选自表1.0.3-表1.0.5所列举的辅助组份，以进一步提高载药效率或改善纳米粒性能；

(2)自激发自组装：即该载药纳米粒(含或不含结构融合剂)中的复方表面活性剂与水，更进一步的也可用含有药物助溶剂和或渗透压调节剂水溶液一起共混，均能自激发自组装成为空白载药纳米粒，而无需采用传统脂质体繁杂且包封效率低的工艺方法，制备及生产工艺极其简单实用；

(3)空白载药纳米粒：即所形成的空白载药纳米粒本身不含药物，可通过后期应用的需要，使用时再添加药物融入形成含药纳米粒使用；

(4)可外添加自加载：即无需采用脂质体的传统制备工艺，该载药纳米粒既可与待加载药物混在一起激发成为含药纳米粒，也可以在已经形成的空白载药纳米粒溶液中直接添加药物，仍可将药物融合进入纳米粒，形成含药纳米粒；不但可以避免含药纳米粒中药物向外泄漏，可避免药物提前与水接触而避免了药物在水中降解遭到破坏；

(5)药物包封率接近100％：由于药物是采用外加法，且针对的是醇类溶剂溶解度100倍大于水中溶解度的药物，因此所加入的药物，除小于少量溶解在水相外，其余所有药物均包封在载药纳米粒内相中，包封率接近100％；

(6)载药纳米粒原材料用量少、载药效率高：以相同质量份数的表面活性剂所形成的空白载药纳米粒，能融合的药物质量份数作为载药效率(载药比)，则本发明所述的载药纳米粒，对药物质量份数加载效率为20％-150％(即每1克混合表面活性剂可加载0.2-1.50克药物)甚至更高；

(7)稳定性好：载药纳米粒所形成的空白载药纳米粒中无需添加胆固醇等膜稳定剂，空白载药纳米粒或载药后的含药纳米粒的稳定性可通过性能不同的复方表面活性剂组合获得，另外结构融合剂、渗透压调节剂对纳米粒的结构稳定也有进一步辅助保障作用；

(8)载药纳米粒原材料健康稳定：本发明所述的空白载药纳米粒所涉及到的表面活性剂及结构融合剂等辅助材料均具有一定的化学惰性，结构稳定，多数与天然磷脂结构类似，对人体亲和性好，无不利于健康隐患报道；

(9)加载药物种类多、适用范围广：通过结构融合剂、或添加药物助溶剂和/或调整组份内具体成分及不同组份的比例，以满足加载不同药物的具体需要，因此该载药纳米粒适用性强、应用范围广。

附图说明

图1-1和图1-2分别为空白载药纳米粒及融合加载药物后的含药纳米粒的显微照片。

图2-1是多数配方自组装形成的空白载药纳米粒粒径分布图(单峰)。

图2-2、图2-3是少数配方自组装形成的空白载药纳米粒粒径分布图(双峰、三峰)。

图2-1至图2-3主要是用来说明本发明所述的载药纳米粒体系，多数配方是由一种粒径纳米粒(单峰)组成，也有少数配方是由多种粒径的纳米粒(双方或多峰)共同组成。图中的横坐标是纳米粒径，左侧纵坐标是纳米粒累计百分比、右侧纵坐标为区间百分比，右侧表格是不同粒径的纳米粒占全部纳米粒的累计百分比。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

通过实施例的分类列举，可以看出本发明所述的空白载药纳米粒体系配方的系统性；空白载药纳米粒对醇溶性药物加载的宽广适用性及较高的加载效率；空白纳米粒以及含药纳米粒的稳定性。

现以实施例分述说明：

1、空白载药纳米粒体系配方的系统性

根据前述本发明所述的载药纳米粒体系配方原理(表1.0)，两类结构不同但性能互补的表面活性剂，经过配对优选后，两类表面活性剂可从多种结构类别的表面活性剂选择，均能组合复配成为具有这些优势的空白载药纳米粒。

表1.0：载药纳米粒体系中的各组份功能分类

以下对经过筛选并符合条件的载药纳米粒体系配方中所涉及到的各组份原材料，根据表1.0的分类，由表1.0.1-表1.0.5予以分别归纳。其中作为基本必备组份且具代表性的表面活性剂种类用表1.0.1、表1.0.2中进行了有限列举、归纳；体系中其它备选添加并具代表性的组份用表1.0.3、表1.0.4、表1.0.5进行了有限列举、归纳。

表1.0.1：载药纳米粒体系中的表面活性剂分类：高(双)亲脂链表面活性剂

2、其它双脂链表面活性剂：

山梨醇酐二脂肪酸酯类，包括但不限于：山梨醇酐二(三)月桂酸酯、山梨醇酐二(三)棕榈酸酯、山梨醇酐二(三)油酸酯、山梨醇酐二(三)硬脂酸酯、山梨醇酐二(三)异硬脂酸酯；

二脂肪酸甘油酯类：二月桂酸甘油酯、二棕榈酸甘油酯、二油酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、二异硬脂酸甘油酯等；

低聚甘油二脂肪酸酯类，包括但不限于：(2-5)聚甘油辛癸酸酯、(2-5)聚甘油二月桂酸酯、(2-5)聚甘油二肉豆蔻酸酯、(2-5)聚甘油二棕榈酸酯、(2-5)聚甘油二油酸酯、(2-5)聚甘油二脂酸酯、(2-5)聚甘油二异硬脂酸酯。

在表1.0.1中，由于双亲脂链(或三亲脂链)表面活性剂相对于单亲脂链表面活性剂，在所形成的纳米粒中更容易亲和并通过氢键或范德华力固定醇溶性药物，表格中具有双脂链或三脂链的表面活性剂在本发明所述的载药纳米粒体系配方中，都具有相同的作用，尤其是每类双脂链或三脂链的表面活性剂系列中，尽管各自所酯化的脂肪酸种类不同，但在本发明中其作用效果近似。故在具体实施例中每类只抽代表性的表面活性剂作为实施例配方描述。

表1.0.2：载药纳米粒配方中的表面活性剂分类：长(大)亲水链表面活性剂

在表1.0.2中，由于亲水性表面活性剂其亲水链(聚氧乙烯或聚乙二醇的聚合度)长度在一定范围内，与上述双脂链或三脂链亲脂性表面活性剂具有很好的互补性，因此均能相互配合组合成为自激发、自组装、高效率的空白载药纳米粒。因此，表格中同一类的表面活性剂中，尽管各自所酯化的脂肪酸种类不同，但在纳米粒结构组合中发挥的作用效果近似。故在实施例中每类只抽代表性的表面活性剂作为实施例配方描述。

表1.0.3：载药纳米粒配方中的添加组份：结构融合剂

在表1.0.3中，无论是半固态脂肪醇、半固态脂肪酸或脂肪酸盐、还是半固态多羟基聚合醇，选择的原理都是基于其本身与两类表面活性剂和醇溶性药物有很好的相容性，另外在凝固点(构成液晶态纳米粒所需)方面，室温下半固态或接近半固态，与表面活性剂一起能更好地发挥融合药物的作用，也有利于空白载药纳米粒在载药前后结构保持稳定。因此，表格中同一类的结构融合剂中，尽管碳链长短在所述范围内有些不同，但在纳米粒结构组合中发挥的作用效果近似。故在实施例中每一类只抽代表性的结构融合剂作为实施例配方描述。因此，反过来也可以说明，其它不在本表格中但能满足以上选择原理的结构融合剂也是可以采纳的，也在本发明适用范围内。

表1.0.4：空白纳米粒加载药物时的添加组份：药物助溶剂

在表1.0.4中，无论是短链小分子醇、液态多羟基聚合醇、还是其它醇溶性显著优于水溶性的脂肪醇或酯类，选择的原理都是基于这些醇或醇溶性的脂肪醇或酯能很好地溶解醇溶性药物。由于同时具体与表1.0.3所述的结构融合剂互溶性，在辅助药物加载时，能快速地将药物融入到空白纳米粒中。因此也可以说明，其它不在本表格中但能满足以上选择原理的药物助溶剂也是可以采纳的，也在本发明适用范围内。

表格中每一类药物助溶剂，尽管碳链长短、聚合度多少等在所述范围内有些不同，但在帮助醇溶性药物溶解并有利于醇溶性药物进一步与纳米粒融合中所发挥的作用效果近似。故在实施例中针对每类药物助溶剂每一类只抽选代表性的一个，在实施例中作为空白载药纳米粒加载药物成为含药纳米粒时予以描述。

表1.0.5：载药纳米粒体系中辅助纳米粒稳定的添加组份：渗透压调节剂

表1.0.5，也是与表1.0.4同理，就是采纳常见、常用、安全，能有效调节水溶液渗透压的物质作为载药纳米粒溶液的渗透压。因此也只需选择每类中一个代表性的物质作为实施例中渗透压调节剂。因此，反过来也可以说明，其它不在本表格中但能满足以上选择原理的渗透压调节剂也是可以采纳的，也在本发明适用范围内。

在以下实施例中，从以上表格列举不同物质应用在整体配方中。需要指出的是，实施例中未列举的同类物质同样符合本发明的适用范围；而且表格中各类组份列表中未完全列举，但与所列举物质具有同质性的同类物质也当属于本发明所申请的权限范围。

1.1、由必备组分组装的空白载药纳米粒体系

为方便理解，将所有实施例组合分为两类：一类是仅由必备组份即表面活性剂组成，无结构融合剂、药物助溶剂等添加组份；另一类，则是在必备组份基础上进一步添加其它组份，对载药纳米粒的载药效率及结构稳定性起辅助作用。

表1.1.1：由必备组分组装的空白载药纳米粒体系

备注：

BL＝亲脂性表面活性剂，其中：BL1-1＝二硬脂酰磷脂酰胆碱、BL1-2＝二油酸酰磷脂酰甘油、BL1-3＝二月桂酰磷脂酰乙醇胺、BL1-4＝二棕榈酰磷脂酰丝氨酸；BL2-1＝山梨醇酐三油酸酯、BL2-2＝二硬脂酸甘油酯、BL2-3＝甘油二棕榈酸酯、BL2-4＝L山梨醇酐二硬脂酸酯、BL2-5＝三聚甘油二异硬脂酸酯；BL3-1＝山梨醇酐单油酸酯、BL3-2＝山梨醇酐单硬脂酸酯；

BH＝亲水性表面活性剂，其中：BH1-1＝十聚甘油单月桂酸酯、BH1-2＝六聚甘油单硬脂酸酯；

BH2-1＝聚乙二醇400单月桂酸酯、BH2-2＝聚氧乙烯氢化蓖麻油、BH2-3＝聚乙二醇1000硬脂酸酯；

BH3-1＝泊洛沙姆188、BH3-2＝聚乙二醇15羟基硬脂酸酯(HS15)、BH3-3＝聚氧乙烯山梨醇酐三油脂酸酯、BH3-4＝聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯；

从表1.1.1可见，多数配方的空白载药纳米粒的粒径集中在某一小范围内(单峰、参见图2-1)，少数配方空白载药纳米粒的粒径分布在两个(双峰、图2-2)或者多个小范围内(多峰、图2-3)。说明本发明所述的载药纳米粒不止一种粒径。

另外从实施例2及实施例2-1、实施例2-2，实施例8及实施例8-1、实施例8-2，实施例10及实施例10-1、实施例10-2，说明了在两类表面活性剂配方比例不变的情况下，表面活性剂总量可以在总量为100份的组合物水溶液中成倍增加或成倍减少(但表面活性剂总量占比不超过水溶液总量20％，如尚未激发组装成纳米粒溶液的则不受限制)，所得到的空白载药纳米粒结构及性质不变。

1.2、辅助组份参与组装的空白载药纳米粒体系

在结构融合剂、药物助溶剂和渗透压调节剂三个备选辅助组份中，三种备选组份由于在纳米粒结构中所存在的形式不同，其作用也有所区别，以下分别用实施例予以分述：

1.2.1、结构融合剂参与组装的空白纳米粒体系

结构融合剂由于其醇溶性远大于水溶性，因此含结构融合剂的载药纳米粒配方制备时多是与表面活性剂先混合，然后再与外相水溶液激发自组装成为含融合剂空白载药纳米粒。

表1.2.1：结构融合剂参与细装的空白载药纳米粒体系

从表1.2.1中实施例9至实施例9-6可见，在相同表面活性剂配方中添加不同种类的结构融合剂，对纳米粒的粒径分布及粒径大小具有调节作用，有助于融合不同粒径的纳米粒成为单一粒径分布(由双峰融合成单一峰)，说明结构融合剂对纳米粒的成型具有明显的辅助作用。

在同一种配方组装的纳米粒添加不同的结构融合剂，对纳米粒大小无显著影响，说明纳米粒结构稳定。

1.2.2、药物助溶剂参与组装的空白纳米粒体系

权利要求书中所述的药物助溶剂，由于部分酯类助溶剂不溶于水，同结构融合剂一样(与结构融合剂不同是其在纳米粒中起增加药物溶解度的作用)，先与表面活性剂混合，然后再与水(或水溶液)自激发组装成为空白载药纳米粒。其作用在于载药时能得到体现，在纳米粒结构上的作用同结构融合剂。

大部分药物助溶剂由于与水混溶，对于这部分助溶剂无论是在纳米粒组装前添加，还是在空白纳米粒成形后，在加载药物时溶解药物后添加，最后几乎是在纳米粒内外水相中存在。因此其作用完全在加载药物时因能增加溶解度而提高加载效率，对纳米粒结构的组成几乎不参与。

表1.2.2：药物助溶剂参与组装的空白载药纳米粒体系

比较表1.2.2中实施例10与实施例10-1-实施例10-4、实施例15与至实施例15-1-实施例15-4可见，不同的药物助溶剂的加入对纳米粒结构无影响。说明本发明所形成的纳米粒结构稳定，在权利要求书所述范围内可以添加多种药物助溶剂，从而发挥纳米粒更好的载药效果。

1.2.3、渗透压调节剂参与组装的空白纳米粒体系

由于渗透压调节剂与水溶性药物助溶剂一样完全与水混溶，因此无论是在纳米粒组装前添加，还是在空白纳米粒加载药物时添加，渗透压调节剂都是在纳米粒内外水相中存在，对纳米粒结构的组成几乎不参与，其作用在于空白纳米粒加载药物后平衡纳米粒渗透压，对纳米粒结构在载药前后保持稳定发挥辅助作用。

表1.2.3：渗透压调节剂参与组装的空白载药纳米粒体系

备注：ZR＝药物助溶剂：ZR1＝乙醇、ZR2＝异丙醇、ZR3＝PEG100、ZR4＝二聚甘油；ST＝渗透压调节剂：ST1＝氯化钠、ST2＝柠檬酸钠、ST3＝葡萄糖、ST4＝乳糖、ST4＝右旋糖酐

表1.2.3以实施例15所述的空白纳米粒配方所形成的空白载药纳米粒为基础，采用直接添加不同的渗透压调节剂，以及在添加不同药物助溶剂后再添加不同的渗透压调节剂。比较实施例16与实施例16-1至实施例16-4可见，实施例15所形成的空白载药纳米粒可在添加不同的渗透压调节剂条件下保持结构稳定。

进一步比较实施例16与实施例16-5至实施例16-8可见，即使在添加药物助溶剂的前提下再继续添加相同或不同的渗透压调节剂，实施例15所形成的空白载药纳米粒能保持结构稳定。

2、空白纳米粒对醇溶性药物的加载

由上述空白载药纳米粒体系配方可见，空白载药纳米粒由两大类组份自组装形成：一是仅由两类表面活性剂作为必需组份形成的空白载药纳米粒体系；另一类是由结构融合剂、药物助溶剂及渗透压调节剂参与下所形成的空白载药纳米粒体系。

以下就针对两类纳米粒对醇溶性药物的加载用实施例予以描述、说明：

2.1、由必备组分组装的空白纳米粒对药物的加载

表2.1.1：由不同配方组装的空白纳米粒对同一药物的加载

药物加载试验及载药效率(载药比)计算方法：

称取100克空白纳米粒溶液，置于37度恒温水浴中250毫升三角烧杯中200rpm速度搅拌，然后向烧杯中逐渐加入足量经干燥的药物(或含药物助溶剂)到不再继续溶解并有少量药物未溶，继续搅拌1小时。过滤干燥并称重未融入的药物(由于所选药物在纳米粒外相水中的溶解度不足1％，故未融合进纳米粒游离在水相中的药物比例可忽略不计)，即可折算出每100克空白纳米粒溶液能加载的药物量。

载药效率(载药比)计算式：实际融入药量/表面活性剂总量＝载药比(载药效率)

由实施例17-1至实施例17-8可见，不同表面活性剂组装的空白载药纳米粒对同一药物(利多卡因)的载药效率(载药比)虽有不同，但都有较高的载药效率。

表2.1.2：由相同配方组装的空白纳米粒对不同药物的加载

药物加载试验及载药效率计算方法同上。

进一步比较表2.1.2中实施例17-8至实施例17-12可见，相同表面活性剂组装的空白载药纳米粒对不同药物的载药效率也是有所不同，同一个配方空白纳米粒对不同药物的载药效率相差较大。

2.2、含添加组份的空白纳米粒对药物的加载

2.2.1结构融合剂对空白载药纳米粒载药的辅助作用

表1.2.1说明的是结构融合剂对空白纳米粒组装所发挥的融合作用。由于结构融合剂多为醇类或具备醇溶性，因此对加载醇溶性药物也具有辅助作用。

因此，以下实施例18开始是以实施例10所组装的同一个配方空白纳米粒为基础，在添加不同结构融合剂后对不同药物加载的辅助作用进行实施例描述：

表2.2.1：结构融合剂对载药纳米粒加载药物的辅助作用

分析表2.2.1中实施例18、18-1至实施例20、20-1比较可以看出，加入结构融合剂后，有利于缩短药物融入纳米粒所需时间。其中：

融合时间及计算方法：在载药效率范围内称取药物，加入到空白载药纳米溶液中，于37℃恒温水浴中用电磁搅拌(转速为200rpm)方式进行恒温搅拌，直至药物完全融入到纳米溶液(无药物固体颗粒或油滴)所需时间。

2.2.2、药物助溶剂对空白载药纳米粒载药的辅助作用

根据表1.2.2所列举的实施例说明不同配方所组装的空白纳米粒，在使用不同的药物助溶剂时，所组装的空白纳米粒均能保持结构稳定。从而在保障结构稳定的基础上发挥提高纳米粒的载药效率。

表2.2.2：药物助溶剂对空白纳米粒载药的辅助作用

表2.2.2是以实施例10所组装的同一个配方空白纳米粒为基础，在添加不同的药物助溶剂后对不同药物加载的辅助作用：通过比较实施例21、22、23与各自添加不同量助溶剂实施例可见，添加助溶剂后载药比明显增加，且随助溶剂加量增大载药比也相应提高。

2.2.3、添加药物助溶剂和结构融合剂对空白载药纳米粒载药的辅助作用

进一步，在以实施例21、实施例21-2、实施例22、实施例22-2、实施例23、实施例23-2基础上，分别添加不同的结构融合剂，观察其对多种醇溶性药物加载的辅助作用。

表2.2.3：含结构融合剂并添加药物助溶剂对纳米粒的载药辅助作用

备注：GPC＝甘油磷酸酯；利卡＝利多卡因

比较可见，在含有结构融合剂的空白纳米粒溶液中，药物在助溶剂和结构融合剂的共同辅助下，载药比(载药效率)都进一步提高。

2.2.4、添加渗透压调节剂对空白载药纳米粒载药的辅助作用

以下实施例是在实施例21和实施例21-2、实施例22和实施例22-2、实施例23至实施例23-2基础上继续添加不同的渗透压调节剂，观察其对多种醇溶性药物加载的影响，结果见表2.2.4。

表2.2.4：渗透压调节剂对空白载药纳米粒加载药物的调节作用实施例

备注：ZR＝药物助浴剂；ST＝渗透压调节剂

比较实施例21与实施例21-5(同样比较22与22-5、23与23-5)可见，在没有药物助溶剂存在的空白纳米粒溶液中添加渗透压调节剂，对不同药物的加载效率无明显增加；

比较实施例21-2与实施例21-6(同样比较22-2与22-6、23-2与23-6)可见；在有药物助溶剂存在的空白纳米粒溶液中添加渗透压调节剂，对不同药物的加载效率也无明显增加。

因此如前所述，由于渗透压调节剂与结构融合剂、药物助溶剂不同，渗透压调节剂完全与水完全混溶，且不具备醇溶性，因此其对药物加载的辅助作用在于形成含药纳米粒后，能平衡纳米粒内外渗透压，辅助纳米粒保持结构稳定。该作用将在后续稳定性实施例中得到体现。

技术效果说明

3、载药效率高、包封率接近100％实施例

以下实施例24、实施例24-1、实施例24-2、实施例24-3分别是必备组分、必备组份添加结构融合剂、必备组份添加药物助溶剂、必备组份同时添加结构融合剂与药物助溶剂所组装的空白载药纳米粒，然后分别添加过量经烘干过量的利多卡因进行外加载药融合试验。

实施例25、实施例25-1、实施例25-2、实施例25-3分别是必备组分、必备组份添加结构融合剂、必备组份添加药物助溶剂、必备组份同时添加结构融合剂与药物助溶剂所组装的空白载药纳米粒，然后分别添加过量经烘干过量的丙泊酚进行外加载药融合试验。

表3.1、由必备组份及辅助组份所组装的空白纳米粒载药效率对比

备注：GPC＝甘油磷酸酯；利卡＝利多卡因

从表3.1中实施例可以看出，在基础必备组分所组装的空白纳米粒基础上，通过添加结构融合剂和或药物助溶剂发挥的辅助作用，对不同醇溶性药物的加载效率都可以得到不同程度的提高。

由于本发明是外加药物融入载药纳米粒工艺，除少量药物溶解在载药纳米粒外相的水溶液中，其余所有药物均融入在载药纳米粒内相中，因此与传统的脂质体等载药纳米粒包封药物(药物包封后会因纳米粒内外浓度差而泄漏)相比，本发明所有实际融入纳米粒内的药物几乎都是主动融入，不会再反向泄露，因此可以说这种反向操作实现了近100％包封率。

4、空白载药纳米粒配方系统性实施例

以实施例1至实施例9中不同表面活性剂所组装的空白纳米粒为例，分别添加过量经烘干的丙泊酚进行融合载药试验，结果见表3.2。

表3.2：不同的空白载药纳米粒加载同一个药物的实施例

从表3.2中实施例26-实施例34可以看出，不同的空白纳米粒配方，对同一种药物的加载量和加载效率不同，说明针对同一种药物，可以用多种表面活性剂组装的空白纳米粒加载，从中可以进一步筛选载药效率更高或性能符合进一步使用剂型需求的空白载药纳米粒配方。因此本发明所述的空白载药纳米粒配方在权利要求书所述的范围内是一个体系，具有系统性。

5、空白载药纳米粒对不同药物加载的适用性实施例

用实施例10所用的表面活性剂配方所组装的空白纳米粒，分别添加过量经烘干的利多卡因、维甲酸、丙泊酚进行融合试验。过滤未完全融合的药物并烘干、称重，即为已经融入纳米粒的融合药量，载药效率计算式：融合药量/表面活性剂总量＝载药比(载药效率)。

表3.3：同一表面活性剂组装的空白纳米粒加载不同药物实施例

从表3.3中的实施例35-实施例40可以看出，同一个空白纳米粒配方，对利多卡因、维甲酸和丙泊酚均有很好的加载效果，且随着空白纳米粒浓度的增加载药量也随之增加。

由于金霉素、红霉素、灰黄霉素、金刚烷胺、咪康唑、酮康唑、地高辛、吡罗昔康、丁卡因、罗哌卡因、布洛芬、布比卡因、丙胺卡因、苯乙基间苯二酚、丹皮酚、安体舒通、米洛地尔、地塞米松、氢化可的松、克霉唑、姜黄素、己烯雌酚、炔诺酮、水杨酸、硝苯地平、比卡鲁胺、硫磺、樟脑、氮酮等，与利多卡因、维甲酸和丙泊酚一样具有醇溶性(在乙醇中的溶解度100倍于水溶液中的溶解度)，因此，对这些醇溶性物质具有同样的加载效果。

由此说明，本发明所述的空白纳米粒载药体系具有较广的适用性。

6、空白纳米粒载药前后的稳定性

表3.4是选取表2.2.4所列举的实施例21在进一步添加渗透压调节剂、助溶剂以及两者同时添加所形成的实施例21-5、21-2、21-6对利多卡因分别进行的载药效率试验的样品留样观察。

表3.5是选取表2.2.4所列举的实施例22在进一步添加渗透压调节剂、助溶剂以及两者同时添加所形成的实施例22-5、22-2、22-6对维甲酸分别进行的载药效率试验的样品留样观察。

储存条件是在室温(10-30℃)存放，以载药前后纳米粒溶液是否保持均相半透明溶液及是否出现沉淀为指标，以此作为考察本发明所述载药纳米粒的物理稳定性。

表3.4：空白纳米粒加载(利多卡因)存放不同时间后的稳定性观察

表3.5：空白纳米粒加载(维甲酸)纳米粒存放不同时间后的稳定性观察

从表3.4、表3.5中实施例都可以看出，留样至12个月后未添加渗透压调节剂的实施例加药样品均有少量沉淀出现(振摇后能重新完全均匀分散恢复，表中以+示意试管底部少量沉淀)，而未加载药物或添加渗透压调节剂的实施例加药样品，室温留样至12个月后仍然保持稳定。由此可以说明本发明所述的渗透压调节剂对维持纳米粒结构稳定具有辅助作用。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种载药纳米粒体系，用于直接添加不同种类的醇溶性药物，体系中的载药纳米粒融合醇溶性药物成为含药纳米粒，其特征在于，其原料包括亲脂性表面活性剂、亲水性表面活性剂和水；亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂的质量比为0.10∶9.90-9.99∶0.01；所有表面活性剂总量和水的质量比为0.10∶99.9-20∶80；

将亲脂性表面活性剂和亲水性表面活性剂加入水溶液混合搅拌后自激发、自组装形成载药纳米粒体系，其中的载药纳米粒的粒径大小为5-300nm。

2.根据权利要求1所述的载药纳米粒体系，其特征在于，所述亲脂性表面活性剂选自：类磷脂双脂链表面活性剂、山梨醇酐二(三)脂肪酸酯类表面活性剂、甘油二脂肪酸酯类表面活性剂、低聚甘油二脂肪酸酯类表面活性剂、以及山梨醇酐脂肪酸酯类表面活性剂中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的载药纳米粒体系，其特征在于，所述亲水性表面活性剂选自：多聚甘油类表面活性剂、聚乙二醇脂肪酸酯表面活性剂、聚氧乙烯聚氧丙烯醚表面活性剂、以及聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸脂类表面活性剂中的一种或多种。

4.根据权利要求1所述的载药纳米粒，其特征在于，其原料还包括结构融合剂，结构融合剂和所有表面活性剂的质量比不超过2.5∶10，所述结构融合剂选自：8-18碳直链或支链脂肪醇、8-18碳直链脂肪酸或其盐、以及分子量800-8000聚乙二醇中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的载药纳米粒体系，其特征在于，其原料还包括药物助溶剂，药物助溶剂和所有表面活性剂的质量比不超过5.0∶10，所述药物助溶剂选自：室温下为液态的2-8碳短链小分子醇、2-8碳短链小分子醇与2-8碳短链脂肪酸形成的小分子脂肪酸酯、以及室温下为液态的多羟基聚合醇的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的载药纳米粒体系，其特征在于，其原料还包括渗透压调节剂，渗透压调节剂和所有表面活性剂的质量比为不超过2.5∶10，所述渗透压调节剂选自：无机盐、有机盐、单糖、二糖、以及寡聚糖中的一种或多种。

7.根据权利要求1所述的载药纳米粒体系，其特征在于，所述载药纳米粒的使用形式包括口服制剂、注射制剂和外用制剂；其中，口服制剂包括包衣或未包衣片剂、硬胶囊、软胶囊、混悬剂、糖浆剂等口服制剂；注射制剂包括注射溶液、注射乳液、冻干剂、混悬注射剂等；外用制剂包括乳膏剂、凝胶剂、巴布剂、硬膏剂、膜剂、涂膜剂、喷雾剂、糊剂、贴膜剂、栓剂、滴眼液、泥庵剂。

8.根据权利要求1所述的载药纳米粒溶液，其特征在于，所述载药纳米粒体系在作为外用制剂时，还可进一步添加透皮促进剂，所采用的透皮促进剂选自：醚萜类化合物、脂肪酸酯、神经酰胺、角鲨烯、尿囊素、尿素、氮酮、以及二甲基亚砜中的一种或多种。

9.根据权利要求1所述的载药纳米粒体系，其特征在于，所述醇溶性药物为在乙醇溶液中溶解度比在水中的溶解度大100倍以上的药物，所述药物选自金霉素、红霉素、灰黄霉素、金刚烷胺、咪康唑、克霉唑、酮康唑、地高辛、吡罗昔康、利多卡因、丁卡因、罗哌卡因、布比卡因、丙胺卡因、苯乙基间苯二酚、布洛芬、丙泊酚、安体舒通、米洛地尔、地塞米松、氢化可的松、丹皮酚、姜黄素、己烯雌酚、炔诺酮、水杨酸、硝苯地平、比卡鲁胺、硫磺、维甲酸、或樟脑。

10.根据权利要求1所述的载药纳米粒体系，其特征在于，所述载药纳米粒体系的固含量为0.1％-20％，pH值为5.0-9.0，所用表面活性剂与所载药物的质量比为1∶0.2-1∶2.0。