CN106794150A - 高药物负载的聚(2‑氰基丙烯酸烷基酯)纳米胶囊 - Google Patents

高药物负载的聚(2‑氰基丙烯酸烷基酯)纳米胶囊 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过胆汁酸或其盐稳定的纳米胶囊。所述纳米胶囊包含由聚(氰基丙烯酸烷基酯)和/或其烷氧基衍生物形成的聚合物壳，其中所述聚合物壳包封包含活性剂的核心。本发明进一步涉及制备此类纳米胶囊的方法和包含此类纳米胶囊的组合物。

Description

高药物负载的聚(2-氰基丙烯酸烷基酯)纳米胶囊
本发明涉及通过胆汁酸或其盐稳定的包含包封活性剂的聚合物壳的纳米胶囊。本发明进一步涉及制备此类纳米胶囊的方法和包含此类纳米胶囊的组合物。
发明背景
纳米颗粒已被研究作为药物递送系统，特别是作为用于将药物靶向至患者内的特定作用部位的可能持续释放系统。术语“纳米颗粒”通常用于指定具有纳米范围内的直径的基于聚合物的颗粒。纳米颗粒包括不同结构的颗粒，诸如纳米球和纳米胶囊，并且已被描述为悬浮于液体介质(例如水性或油性液体)或(半)固相中，例如由纤维素衍生物组成的聚合物相(参见WO 2009/073215)。
基于生物相容和生物可降解的聚合物诸如聚(氰基丙烯酸烷基酯)的纳米颗粒对于生物医学应用特别感兴趣(参考Vauthier等人, Adv. Drug Deliv. Rev. 2003, 55:519-548)。已显示用聚山梨醇酯80包被的聚(氰基丙烯酸丁酯)纳米颗粒将通常不能穿过血脑屏障的药物转运穿过该屏障(Kreuter等人, Brain Res. 1995, 674:171-174; Kreuter等人, J. Drug Target. 2002, 10(4):317-325; Reimold等人, Eur. J. Pharm.Biopharm. 2008, 70:627-632)。
然而，到目前为止描述的基于聚(氰基丙烯酸烷基酯)的纳米颗粒系统的巨大挑战是非常低的载药量(Fresta等人, Biomaterials 1996, 17:751-758; Layre等人, J.Biomed. Mater. Res. 2006, Part B: Appl. Biomater. 79B:254-262; Radwan 2001,J. Microencapsulation 2001, 18(4):467-477)。通过乳液溶剂蒸发方法制备的纳米颗粒被描述为得到含有大量聚合物(经常大于80 wt-%)、因此仅具有低载药量(经常小于20wt-%)的纳米颗粒。Wischke等人描述了高药物负载的聚(氰基丙烯酸丁酯)胶囊，然而其具有微米范围内的直径并且由于聚合物的高脆性而不稳定(即容易破裂)(Int. J. Artif.Organs 2011, 34(2):243-248)。
发明概述
令人惊讶地，现在已经发现，可以在选自胆汁酸和/或胆汁盐的稳定剂存在的情况下从任选烷氧基化的聚(氰基丙烯酸烷基酯)制备稳定且高药物负载的纳米胶囊。
因此，本发明提供纳米胶囊，其包含：
a) 一种或多于一种形成聚合物壳的聚合物，所述聚合物包含选自氰基丙烯酸C1-C10-烷基酯类和氰基丙烯酸C1-C6-烷氧基-C1-C10-烷基酯类中的一种或多于一种的主要单体组分；
b) 由所述聚合物壳包封的核心中包含的一种或多于一种药物或美容活性剂；和
c) 选自一种或多于一种胆汁酸、一种或多于一种胆汁盐及其混合物的纳米颗粒稳定剂。
本发明进一步提供多个如本文所述的纳米胶囊，其包含具有小于500 nm的直径的纳米胶囊群体，其中所述群体的纳米胶囊包含相对于所述群体的成壳聚合物(a)和活性剂(b)的总重量的至少50 wt-%，特别是至少60 wt-%，至少70 wt-%，优选至少80 wt-%，更优选至少90 wt-%，至少95 wt-%，且最优选至少99 wt-%或至少99.9 wt-%的活性剂(b)。
本发明还提供制备纳米胶囊的方法，所述方法包括：
i) 提供疏水性液相，其包含：
- 一种或多于一种成壳聚合物，其包含选自氰基丙烯酸C1-C10-烷基酯类和氰基丙烯酸C1-C6-烷氧基-C1-C10-烷基酯类中的一种或多于一种的主要单体组分，和
- 一种或多于一种药学或美容活性剂，
其溶解于非水混溶性有机溶剂或两种或更多种非水混溶性有机溶剂的混合物中，和
- 任选地，一种或多于一种脱水山梨糖醇脂肪酸酯，和
- 任选地，一种或多于一种携带可检测部分、靶向部分或接头部分的两亲性脂质；
ii) 提供亲水性液相，其包含：
- 选自一种或多于一种胆汁酸、一种或多于一种胆汁盐及其混合物的纳米颗粒稳定剂，
其溶解于亲水性溶剂中，和
- 任选地，一种或多于一种选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类的摄取介体；
iii) 将疏水性液相精细地分散于亲水性液相中以形成乳液；和
iv) 从均质化的混合物去除至少部分有机溶剂，以获得纳米胶囊于亲水性溶剂中的悬浮液。
本发明还提供包含多个如本文所述的纳米胶囊和药学上可接受的载体的药物组合物。
附图简述
图1显示如实施例3中所述的从不同聚合物-药物比率制备的PBCA纳米颗粒的悬浮液(样品3#1至3#9)以及这些纳米颗粒的平均粒径(Z-平均直径，柱)和多分散性(PDI，曲线)，其使用Zetasizer装置测定。
图2显示如实施例3中所述的从不同聚合物-药物比率制备的PBCA纳米颗粒(样品3#1至3#9)的ζ电位(ZP)，其使用Zetasizer装置测定，并且表明50:50和90:10的聚合物-药物比率之间的两种系统(高药物负载的纳米胶囊和纳米球)之间的转换。
图3显示如实施例3中所述的从不同聚合物-药物比率制备的PBCA纳米颗粒(样品3#1至3#9)的透射电子显微镜(TEM)图像。参考条表示100 nm的长度。
图4显示如实施例3中所述的从不同聚合物-药物比率制备的PBCA纳米颗粒(样品3#1至3#9)的包封效率(EE)。
图5显示如实施例3中所述的从不同聚合物-药物比率制备的PBCA纳米颗粒(样品3#1至3#9)的绝对载药量(AL)。
图6显示纯结晶伊曲康唑(“ITZ纯”，浅灰色)和无定形伊曲康唑(“ITZ无定形”，深灰色)的傅立叶变换红外(FTIR)光谱分析光谱的重叠图。无定形伊曲康唑的特征在于在1700-1800 cm-1之间的条带(1)，而纯结晶伊曲康唑的特征在于在1000-950 cm-1的条带(2)和在900 cm-1的条带(3)。
图7显示如实施例4中所述的从不同聚合物-药物比率制备的PBCA纳米颗粒(样品4#1至4#13)的傅立叶变换红外(FTIR)光谱和纯结晶伊曲康唑和纯PBCA的FITR光谱。
发明详述
纳米胶囊是具有纳米范围内(即，几纳米至几百纳米之间)的直径的颗粒，其具有核心-壳结构，即含有货物(活性成分)的核心，其被外部聚合物层包围。本发明的纳米胶囊可以具有小于500 nm、小于300 nm、特别是小于200 nm，诸如1-500 nm、10-300 nm的范围内或优选50-200 nm的范围内的尺寸。
除非另有指明，否则术语“尺寸”和“直径”当指基本上圆形物体诸如纳米颗粒(例如纳米胶囊或纳米球)或液微滴时，可互换使用。
(例如)通过光子关联光谱法(PCS)和累积分析根据动态光散射的国际标准ISO13321 (1996)和ISO22412 (2008)(其得到平均直径(z-平均直径)和分布宽度的估计值(PDI))，例如使用Zetasizer装置(Malvern Instruments, Germany)，可以测定纳米颗粒制备物的尺寸和多分散指数(PDI)。
术语“约”在本文使用的上下文中是本领域普通技术人员理解的。具体而言，“约”意指±20％、±10％、优选±5％、更优选±1％、仍更优选±0.1％的变化。
本发明的纳米胶囊的壳由一种或多于一种聚合物形成。成壳聚合物的主要单体组分选自氰基丙烯酸C1-C10-烷基酯类(诸如氰基丙烯酸C1-C8-烷基酯类)和氰基丙烯酸C1-C6-烷氧基-C1-C10-烷基酯类(诸如氰基丙烯酸C1-C3-烷氧基-C1-C3-烷基酯类)中的一种或多于一种。例如，成壳聚合物的主要单体组分选自2-氰基丙烯酸甲酯、2-氰基丙烯酸2-甲氧基乙酯、2-氰基丙烯酸乙酯、2-氰基丙烯酸正丁酯、2-氰基丙烯酸2-辛酯和2-氰基丙烯酸异丁酯中的一种或多于一种，优选选自2-氰基丙烯酸乙酯和2-氰基丙烯酸正丁酯。
如本文中用于表征聚合物的术语“主要单体组分”是指构成所述聚合物的至少80wt-%、至少90 wt-%、至少95 wt-%、至少 98wt-%、优选至少99 wt-%和最多达100 wt-%的单体组分。
形成本发明纳米胶囊的壳的合适的聚合物包括，但不限于，聚(2-氰基丙烯酸甲酯)、聚(2-氰基丙烯酸2-甲氧基乙酯)、聚(2-氰基丙烯酸乙酯)、聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)、聚(2-氰基丙烯酸2-辛酯)、聚(2-氰基丙烯酸异丁酯)及其混合物，聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)、聚(2-氰基丙烯酸乙酯)及其混合物是优选的。
成壳聚合物的重均分子量通常在1,000至10,000,000 g/mol、例如5,000至5,000,000 g/mol或10,000至1,000,000 g/mol的范围内。
本发明的纳米胶囊是稳定的(不易于破裂)。尽管如此，它们可以仅包含少量聚合物，诸如相对于纳米胶囊的成壳聚合物和活性剂的总重量小于50 wt-%、小于40 wt-%、小于30 wt-%、优选小于20 wt-%、更优选小于10 wt-%、小于5 wt-%、最优选小于1 wt-%或甚至小于0.1 wt-%的聚合物。
本文所述的成壳聚合物可以通过本领域已知的方法制备。具体而言，它们可以通过阴离子或两性离子聚合来获得，如通过以下中所述：例如，Vauthier等人(Adv. DrugDeliv. Rev. 2003, 55:519-548)和Layre等人(J. Biomed. Mater. Res. 2006, Part B:Appl. Biomater. 79B:254-262)和其中引用的参考文献。
本发明的纳米胶囊优选从预合成的和(如果需要)纯化的成壳聚合物制备。因此，纳米胶囊基本上不含成壳聚合物的残余单体，诸如氰基丙烯酸C1-C10-烷基酯类、氰基丙烯酸C1-C6-烷氧基-C1-C10-烷基酯类和这些酸的盐。
“基本上不含残余单体”是指相对于成壳聚合物的总重量的小于10 wt-%、优选小于5 wt-%、更优选小于2 wt-%且具体而言小于1 wt-%、例如小于0.01 wt-%或小于0.05wt％的单体的量。
通常，在水性介质或优选水中在搅动(例如搅拌)下进行聚合。为了制备根据本发明的纳米胶囊，通常以粉末的形式应用聚合物。此类聚合物粉末可以通过冷冻干燥聚合之后获得的水性聚合物悬浮液而获得。便利地从聚合物悬浮液去除团聚物；它们可以通过如下转化为聚合物粉末：将团聚物稀释于水混溶性有机溶剂诸如丙酮中，将过量水添加至有机溶液以沉淀聚合物，蒸发有机溶剂并冷冻干燥水性聚合物悬浮液。
本发明的纳米胶囊适合于递送货物分子，诸如药学或美容活性剂和营养补充剂(在本文中也通常称为“活性剂”)。
本发明特别可用于水不溶性或水难溶性(或“亲脂性”)化合物的包封和靶向递送。如果化合物在25℃(pH 7.0)下在水中的溶解度为1 g/100 ml或更小，则认为它们是水不溶性或水难溶性的。具体而言，根据本发明包封的活性剂在水中在25℃(pH 7.0)下的溶解度为0.1 g/100 ml或更低，0.05 g/100 ml或更低，优选0.01 g/100 ml或更低、0.005 g/100ml或更低，或最优选0.001 g/100 ml或更低。
本发明的纳米胶囊保护货物分子在至目标部位(例如，目标细胞)的途中免于蛋白水解和其他酶的降解和/或修饰，并因此免于其生物(例如药物、美容或营养)活性的丧失。因此，本发明也特别可用于包封对此类酶促降解和/或修饰敏感的分子，特别是如果通过口服途径施用。
包封于本发明的纳米胶囊中的活性剂通常具有小于2000 g/mol的分子量，具体地100-2000 g/mol范围内的分子量。
包封于本发明的纳米胶囊中的活性剂通常属于生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System, BCS，如美国食品和药品管理局提供)的2或4类，其两者均代表具有低溶解度的试剂。
根据本发明的药物活性剂的具体实例包括，但不限于：
(2R,4S)-rel-1-(丁-2-基)-4-{4-[4-(4-{[(2R,4S)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]甲氧基}苯基)哌嗪-1-基]苯基}-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-5-酮[伊曲康唑]；
(2S)-N-[(2S,4S,5S)-5-[2-(2,6-二甲基苯氧基)乙酰胺基]-4-羟基-1,6-二苯基己-2-基]-3-甲基-2-(2-氧代-1,3-二氮杂环己烷-1-基)丁酰胺[洛匹那韦]；
醋氯芬酸、阿苯达唑、胺碘酮、两性霉素B、沙喹那韦、阿托伐他汀、阿托伐醌、阿齐霉素(Azithrom)、卡马西平、卡维地洛、氯噻嗪、氯丙嗪、氯噻酮、环丙沙星、西沙必利、粘菌素、环孢霉素、达那唑、氨苯砜、双氯芬酸、双氟尼酸、地高辛、红霉素、氟比洛芬、呋塞米、格列吡嗪、格列本脲、灰黄霉素、氢氯噻嗪、布洛芬、茚地那韦、吲哚美辛、酮康唑、兰索拉唑I、洛伐他汀、甲苯达唑、甲氨蝶呤、咪康唑、奈非那韦、新霉素、奈韦拉平、氧氟沙星、奥沙普秦、奥沙普秦、非那吡啶、苯妥英、匹罗卡品、吡罗昔康、雷洛昔芬、利托那韦、水杨酸、西罗莫司、安体舒通、他克莫司、塔利洛尔、他莫昔芬、特非那定、曲格列酮和伐地乐(Valtrasan)。
本发明的纳米胶囊的核心包含本文所述的活性剂。尽管活性剂可以是液体或液体(例如水性或油性)溶液或分散体的形式，但这通常不是优选的。相反，根据一个实施方案，纳米胶囊核心中的活性剂或营养补充剂的至少50％、具体地至少70％、至少80％、至少90％或优选至少95％或100％以未溶解的固体形式(诸如无定形、半结晶或结晶状态或其混合物)存在。
根据一个具体实施方案，纳米胶囊核心中的活性剂或营养补充剂的至少50％、具体地至少70％、至少80％、至少90％或优选至少95％或100％以结晶状态存在。
根据甚至另一个具体实施方案，纳米胶囊核心中的活性剂或营养补充剂的至少50％、具体地至少70％、至少80％、至少90％或优选至少95％或100％以半结晶状态存在。
根据另一个具体实施方案，纳米胶囊核心中的活性剂或营养补充剂的至少50％、具体地至少70％、至少80％、至少90％或优选至少95％或100％以无定形状态存在。
本发明提供可具有有利地高载荷的货物分子的纳米胶囊。因此，本发明的纳米胶囊可以包含相对于纳米胶囊的成壳聚合物和活性剂的总重量的至少50 wt-%、至少60wt-%、至少70 wt-%、优选至少80 wt-%、更优选至少90 wt-%、至少95 wt-%、最优选至少99wt-%或至少99.9 wt-%和最多达99.9 wt-%、最多达99.95 wt-%或优选最多达99.99 wt-%的活性剂。
本发明进一步提供多个如本文所述的纳米胶囊，其中具有小于500 nm的直径的纳米胶囊具有有利高负载的货物分子，并且可以以有利的高比例存在。因此，本发明提供多个纳米胶囊，其包含具有小于500 nm、小于300 nm或优选小于200 nm(诸如1-500 nm、10-300nm的范围内或优选50-200 nm的范围内)的纳米胶囊群体，其中所述群体的纳米胶囊包含相对于所述群体的成壳聚合物和活性剂的总重量的至少50 wt-%、至少60 wt-%、至少70wt-%、优选至少80 wt-%、更优选至少90 wt-％、至少95 wt-％、最优选至少99 wt-％或至少99.9 wt-％和最多达99.9 wt-％、最多达99.95wt-％或优选地最多达99.99 wt-%的活性剂。根据本发明的多个纳米胶囊可以包含具有小于500 nm、小于300 nm或优选小于200nm，诸如1-500 nm、10-100 nm的范围内，或优选50-200 nm的范围内的直径的纳米胶囊群体，其中该群体占多个纳米胶囊的大于90 wt-%。
术语“多个纳米胶囊”是指2个或更多个纳米胶囊，例如至少10、至少100、至少1,000、至少5,000、至少10,000、至少50,000、至少100,000、至少500,000或至少1,000,000或更多个纳米胶囊。
本发明的纳米胶囊包含选自一种或多于一种胆汁酸、一种或多于一种胆汁盐及其混合物的纳米颗粒稳定剂。纳米颗粒稳定剂允许形成稳定的纳米胶囊，即使所述纳米胶囊是高药物负载的，即成壳聚合物的量非常低。
合适的纳米颗粒稳定剂的实例包括胆汁酸，诸如胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氢胆酸、熊脱氧胆酸、猪脱氧胆酸、猪胆酸及其混合物，以及所述酸的盐(例如钠、钾或钙盐)及其混合物。优选地，所述纳米颗粒稳定剂选自胆酸、胆酸的一种或多于一种盐及其混合物。根据一个最优选的实施方案，所述纳米颗粒稳定剂是胆酸钠。
所述一种或多于一种纳米颗粒稳定剂通常以相对于纳米胶囊的成壳聚合物和活性剂的总重量的3至36 wt-%的量存在。
任选地，本发明的纳米胶囊可以进一步包含一种或多于一种选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类的摄取介体。所述摄取介体可以促进纳米胶囊转运穿过生物体内的屏障，特别是穿过血脑屏障。假设聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯诸如吐温80(聚山梨酯80)促进吸引特定血浆蛋白诸如ApoE，其在脑毛细管细胞对化合物的受体介导的摄取中发挥关键作用。
摄取介体的实例包括与单不饱和脂肪酸或特别是饱和脂肪酸的聚氧乙烯脱水山梨糖醇单酯和三酯。具体脂肪酸的实例包括，但不限于，C11-C18-脂肪酸，诸如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸，特别是油酸。聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯可包含最多达90个氧乙烯单元，例如15-25、18-22或优选20个氧乙烯单元。摄取介体优选选自具有约13-18、特别是约16-17的范围内的HLB值的聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。便利地，用于本发明的纳米胶囊中的摄取介体选自官方批准的食品添加剂，诸如例如E432(聚山梨醇酯20)、E434(聚山梨醇酯40)、E435(聚山梨醇酯60)、E436(聚山梨醇酯65 )，特别是E433(聚山梨醇酯80)。优选地，所述摄取介体是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。
所述一种或多于一种摄取介体通常以相对于纳米胶囊的成壳聚合物和活性剂的总重量的0.001至0.1 wt-%的量存在。
任选地，本发明的纳米胶囊可以进一步包含一种或多于一种脱水山梨糖醇脂肪酸酯。所述脱水山梨糖醇脂肪酸可促进具有减小尺寸(例如小于200 nm的直径)的纳米胶囊的形成。
合适的脱水山梨糖醇脂肪酸酯的实例包括，但不限于，单不饱和或特别是饱和C11-C18-脂肪酸诸如月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、特别是油酸的脱水山梨糖醇单酯。优选地，本发明的纳米胶囊包含脱水山梨糖醇单油酸酯。
任选地，本发明的纳米胶囊，特别是其聚合物壳，可以包括一种或多于一种两亲性脂质，其例如可以充当可检测标记，连接至靶向化合物，或携带允许附接例如靶向或标记化合物的接头。
如本文所使用的术语“两亲性脂质”是指包含亲水性部分和疏水性部分的分子。通常，两亲性脂质的疏水性部分包含一个或多于一个具有7至29个碳原子(即衍生自C8-C30脂肪酸)的直链或支链饱和或不饱和烃链。用于本发明的纳米胶囊中的合适的两亲性脂质的实例包括天然存在或合成的磷脂类、胆固醇类、溶血脂类、鞘磷脂类、生育酚类、糖脂类(glucolipids)、硬脂胺类和心磷脂类。其他实例包括一种或多于一种(例如一种或两种)脂肪酸与亲水性化合物诸如糖醇(例如脱水山梨糖醇)或糖(例如单糖、二糖或三糖，例如蔗糖)的酯和醚。用于本发明的纳米胶囊中的两亲性脂质有利地携带功能部分，诸如接头，可检测和/或靶向部分。所述部分优选地任选地经由间隔基共价偶联至两亲性脂质的亲水性部分。此类间隔基可以包含聚氧乙烯链，或基本上由其组成。
用于本发明的纳米胶囊中的两亲性脂质优选为携带功能部分的磷脂，所述功能部分选自接头，可检测和/或靶向部分，如本文所述。
如本文所使用的术语“脂质”是指动物脂肪和植物油中存在的含有酯化脂肪酸的脂肪、油或物质。脂质是主要由碳、氢和氧形成的疏水性或两亲性分子，并且具有低于水的密度的密度。脂质可以在室温(25℃)下为固体状态，如在蜡类中，或者在油中为液体。
如本文所使用的术语“脂肪酸”是指具有通常直链、饱和或不饱和的烃链和至少4个碳原子、通常4至30个碳原子的脂族单羧酸。天然脂肪酸大多数具有偶数个碳原子和4至30个碳原子。长链脂肪酸是具有14-22个碳原子的那些；而非常长链脂肪酸是具有多于22个碳原子的那些。
如本文所使用的术语“磷脂”是指具有磷酸酯基团的脂质，特别是磷酸甘油酯。磷脂包含包括磷酸酯基团的亲水性部分和由(通常两个)脂肪酸烃链形成的疏水性部分。特定磷脂包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺类(例如1,2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺)、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸和鞘磷脂，其携带如本文所述的功能部分。
根据一个实施方案，本发明的纳米胶囊，特别是其聚合物壳，包含一种或多于一种两亲性脂质，其中所述两亲性脂质携带可检测部分。合适的可检测部分包括，但不限于，荧光部分和可以通过酶促反应或通过可检测分子的特异性结合的部分(例如荧光标记的抗体)，荧光部分(诸如，例如，荧光素或罗丹明B)是优选的。根据一个具体实施方案，本发明的纳米胶囊，特别是其聚合物壳，包含一种或多于一种携带荧光部分的磷脂(例如磷脂酰乙醇胺)。通常，包含可检测部分、特别是荧光部分的两亲性脂质的量在相对于纳米胶囊的成壳聚合物(a)和活性剂(b)的总重量的0.01-2 wt-%、特别是0.1-1.5 wt-%、优选0.5-1 wt-%的范围内。
根据一个其他实施方案，本发明的纳米胶囊，特别是其聚合物壳，包含一种或多于一种两亲性脂质，其中所述两亲性脂质、优选其亲水性部分携带靶向部分。靶向部分能够特异性结合目标分子(例如特定类型细胞特征性的细胞表面分子)，其允许包含具有此类靶向部分的两亲性脂质的纳米胶囊积聚在受试者体内的特定目标部位(例如在特定器官或组织中)。合适的靶向部分包括，但不限于，抗体(诸如常规和单结构域抗体)，抗原结合片段及其衍生物，以及细胞表面受体的配体和配体类似物。通常，包含靶向部分、特别是抗体或其抗原结合片段的两亲性脂质的量在相对于纳米胶囊的成壳聚合物(a)和活性剂(b)的总重量的0.01-10 wt-%、特别是0.1-7 wt-%、优选0.5-5 wt-%的范围内。
根据一个其他实施方案，本发明的纳米胶囊，特别是其聚合物壳，包含一种或多于一种两亲性脂质，其中所述两亲性脂质、优选其亲水性部分携带接头部分。接头部分允许例如靶向和/或标记化合物附接至两亲性脂质，特别是经由共价偶联，以形成包含如本文所述的可检测或靶向部分的两亲性脂质。因此，化合物诸如靶向或标记化合物可以附接(例如共价偶联)至纳米胶囊的表面，所述纳米胶囊包含(并入其聚合物壳中)一种或多于一种携带接头部分的两亲性脂质。合适的接头部分具有反应性官能团(reactive function)，诸如马来酰亚胺、羧基、琥珀酰基、叠氮基、2-吡啶基二硫基、2,4-二氯三嗪基、巯基、氨基、生物素基或醛基，其中马来酰亚胺是优选的。通常，包含接头部分的两亲性脂质的量在相对于纳米胶囊的成壳聚合物(a)和活性剂(b)的总重量的0.01-10 wt-%、特别是0.1-7 wt-%、优选0.5-5 wt-%的范围内。
可偶联至本发明的纳米胶囊中使用的两亲性脂质的其他合适试剂(如本文针对可检测和靶向化合物所述)包括能够使纳米胶囊对免疫系统不可见的化合物(诸如叶酸)，增加纳米胶囊在受试者体内的循环时间的化合物和/或减缓纳米胶囊的消除的化合物。
本发明的纳米胶囊可包含多于一种类型的本文所述的两亲性脂质，因此在一个同一纳米胶囊上组合不同的功能，诸如靶向和标记。
本发明的纳米胶囊的组分，特别是成壳聚合物，以及根据本发明的组合物的成分，特别是载体，便利地是药学上可接受的。
如本文所使用的术语“药学上可接受的”是指当本发明的纳米胶囊或其组合物以医疗或美容治疗或医疗预防所需的量施用时不引起急性毒性或通过消耗包含本发明的纳米胶囊或其组合物的营养产品的最大推荐摄入量来摄取的化合物或材料。
本发明的纳米胶囊可以通过乳液溶剂蒸发法、特别是通过包括以下步骤的方法来制备：
i) 提供疏水性液相，其包含：
- 一种或多于一种成壳聚合物，其包含选自氰基丙烯酸C1-C10-烷基酯类和氰基丙烯酸C1-C6-烷氧基-C1-C10-烷基酯类中的一种或多于一种的主要单体组分，和
- 一种或多于一种药学或美容活性剂，
其溶解于非水混溶性有机溶剂或两种或更多种非水混溶性有机溶剂的混合物中，和
- 任选地，一种或多于一种脱水山梨糖醇脂肪酸酯，和
- 任选地，一种或多于一种携带可检测部分、靶向部分或接头部分的两亲性脂质；
ii) 提供亲水性液相，其包含：
- 选自一种或多于一种胆汁酸、一种或多于一种胆汁盐及其混合物的纳米颗粒稳定剂，
其溶解于亲水性溶剂中，和
- 任选地，一种或多于一种选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类的摄取介体；
iii) 将疏水性液相精细地分散于亲水性液相中以形成乳液；和
iv) 从均质化的混合物去除至少部分有机溶剂，以获得纳米胶囊于亲水性溶剂中的悬浮液。
与方法诸如界面聚合或乳液聚合相反，本发明的方法开始于预形成的(成壳)聚合物，其允许更好地控制聚合物特性和减少残余单体含量。
可用于提供本发明的方法的步骤(i)中的疏水性液相的有机溶剂是非水混溶性溶剂。如本文所使用的术语“非水混溶性溶剂”是指具有小于约10 wt-%、特别是小于约5wt-%、优选小于约3 wt-%的水中的溶解度的溶剂。用于步骤(i)中的非水混溶性有机溶剂优选为挥发性的，即在室温(25℃)下为液体，并且在标准压力(100 kPa)下具有150℃或更低的沸点。合适的非水混溶性有机溶剂的实例包括，但不限于，氯仿、二氯甲烷、三氯乙烯、三氯-三氟乙烯、四氯乙烷、三氯乙烷、二氯乙烷、二溴乙烷、乙酸乙酯、苯酚、甲苯、二甲苯、乙苯、苯甲醇、甲酚、甲基-乙基酮、甲基-异丁基酮、己烷、庚烷、呋喃和非环状脂族醚诸如二乙醚，以及其混合物，氯仿是优选的。
用于提供本发明的方法的步骤(ii)中的亲水性液相的亲水性溶剂优选为水。
乳液溶剂蒸发方法(其中亲水相的体积相对于疏水相的体积非常高)，产生非常稀的纳米颗粒悬浮液，其可能需要处理步骤以将悬浮液中的纳米胶囊的浓度增加至对于最终用途足够高的浓度。疏水性液相：亲水性液相的体积比通常在1:100至2:3的范围内，优选在1:9至1:2的范围内。
将疏水性液相精细地分散于亲水性液相中以形成在整个亲水性液体中分布的疏水性液体的细小微滴的乳液。该乳液可以通过如下获得：通过应用剪切力，例如通过使用静态混合器充分混合，通过超声波，通过在压力下(例如，在至少5,000kPa、诸如20,000至200,000kPa、优选50,000至100,000kPa的压力下)均质化，或通过组合任何这些均质化方法。亲水性液体中的疏水性液体的乳液可以两步法制备，其中首先将两相混合，例如，用静态混合器(转子/定子型混合器)，以获得前乳液(pre-emulsion)，所述前乳液在第二步骤中进一步超声均质化，和/或使用高压均质化器，以减小疏水性液体微滴的尺寸。剪切力可以应用1-12分钟、特别是4-10分钟的时间。例如，超声波可以以60-100%、特别是70-100%的范围内的振幅应用1-10分钟、特别是2-5分钟。
然后从均质化的混合物去除至少部分有机溶剂，以获得纳米胶囊于亲水性、优选水性介质(包含亲水性溶剂)中的悬浮液。用于从均质化的混合物中去除有机溶剂(诸如本发明方法的步骤(iv)中)的合适的措施是本领域已知的，且包括，但不限于，蒸发、萃取、渗滤、全蒸发、蒸气渗透和过滤。将纳米胶囊的亲水性悬浮介质中的有机溶剂的浓度便利地降低至低于所述介质中的有机溶剂的溶解度，特别是降低至小于约5 wt-%、小于约3 wt-%、小于约1 wt-%、优选小于约0.1 wt-%的浓度。优选地，将有机溶剂去除至所得纳米胶囊悬浮液分别是药学上可接受的或根据ICH(国际协调委员会(International Committee onHarmonization))指南可接受的程度。
任选地，本发明的方法可以进一步包括纯化步骤，诸如去除药物沉淀物和团聚物，例如通过过滤和/或部分或完全交换悬浮介质，例如，通过透析。
本发明的方法可以得到在尺寸方面具有相对高均匀性的纳米胶囊的制备物，例如这样的制备物，其中大多数纳米胶囊具有小于500 nm、小于300 nm、特别是小于200 nm，诸如1-500 nm、10-300 nm的范围内或特别是50-200 nm的范围内的直径。具体而言，用本发明的方法获得的纳米胶囊制备物可具有如通过光子关联光谱法测定的0.5或更小、0.3或更小、优选0.2或更小或甚至0.1或更小的PDI值。尽管如此，可以进一步处理纳米胶囊制备物(例如通过过滤)以去除具有期望范围之外的直径的纳米胶囊。
本发明的方法中使用的成壳聚合物和活性剂的相对量可以高达相对于成壳聚合物和活性剂的总重量的至少50 wt-%、至少60 wt-%、至少70 wt-%、优选至少80 wt-%、更优选至少90 wt-%、至少95 wt-%、最优选至少99 wt-%或至少99.9 wt-%和最多达99.9 wt-%、最多达99.95 wt-%或优选最多达99.99 wt-%的活性剂。
如本文所述的选自一种或多于一种胆汁酸、一种或多于一种胆汁盐及其混合物的纳米颗粒稳定剂的存在允许形成高度稳定的纳米胶囊、高包封效率以及高绝对载药量。
术语“包封效率”(EE)是指相对于用于制备纳米胶囊的活性剂的总量的纳米胶囊中包封的活性剂的量。本发明的方法允许相对于纳米胶囊的制备中使用的成壳聚合物和活性剂的总重量使用至少50 wt-%、特别是至少60 wt-%、优选至少80 wt-%的活性剂的至少50％、至少60％、至少70％或甚至至少80％的包封效率。
术语“绝对载药量”(AL)是指相对于活性剂加上成壳聚合物聚合物的总重量的纳米胶囊中包封的活性剂的重量。绝对载药量是考虑施用剂量的最重要量度之一。与先前描述的基于聚(氰基丙烯酸烷基酯)的纳米颗粒不同，根据本发明的纳米胶囊可以具有显著增加的绝对载药量，诸如至少50 wt-%、至少60 wt-%或甚至至少70 wt-%。
本发明的方法的步骤(ii)中提供的亲水相中的纳米颗粒稳定剂的浓度通常在其临界胶束浓度的50％至150％、特别是80％至120％、优选90％至110％的范围内，例如5 mM至15 mM、特别是8 mM至12 mM、特别是9 mM至11 mM的范围内。
术语“临界胶束浓度”(CMC)是指在其上形成胶束的表面活性剂的浓度。
本发明的方法的步骤(ii)中提供的亲水性液相可以进一步包含一种或多于一种如本文所述的选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类的摄取介体。疏水性液相中的脱水山梨糖醇脂肪酸酯的特别合适的浓度在其临界胶束浓度的50％至150％、特别是80％至120％、优选90％至110％的范围内，例如在6 μM至18 μM、特别是9.6 μM至14.4 μM、特别是10.8 μM至13.2 μM的范围内。
本发明的方法的步骤(i)中提供的疏水性液相可以进一步包含一种或多于一种如本文所述的脱水山梨糖醇脂肪酸酯。疏水性液相中的脱水山梨糖醇脂肪酸酯的特别合适的浓度在0.1 M至0.2 M、特别是0.12 M至0.18 M的范围内。
本发明的方法的步骤(i)中提供的疏水性液相可以进一步包含一种或多于一种如本文所述的两亲性脂质。
本发明进一步提供包含多个如本文所述的纳米胶囊和药学上可接受的载体的药物组合物。选择所述载体以适合于预期的施用方式，其可以是，例如，口服或肠胃外施用，血管内，皮下或最常见地，静脉内注射，经皮应用或局部应用，诸如至皮肤、鼻或颊粘膜或结膜上。
本发明的纳米胶囊可以通过保护包封的活性剂免于在胃肠道和/或血液中过早降解并允许其持续释放而增加所述试剂的生物利用度和效力。口服施用之后，本发明的纳米胶囊可以穿过肠壁，甚至屏障，诸如血脑屏障。
本发明的液体药物组合物通常包含载体，所述载体选自可包含一种或多于一种水溶性盐和/或一种或多于一种水溶性聚合物的水溶液。如果通过注射施用组合物，则所述载体通常是等渗水溶液(例如含有150 mM NaCl、5 wt-%右旋糖或两者的溶液)。此类载体通常还具有约7.3-7.4的范围内的适当(生理)pH。
固体或半固体载体，例如对于待口服或作为储库植入物施用的组合物，可以选自药学上可接受的聚合物，包括，但不限于，N-乙烯基内酰胺类的均聚物和共聚物(特别是N-乙烯吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物)，纤维素酯类和纤维素醚类(特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟基烷基纤维素类，特别是羟丙基纤维素，羟基烷基烷基纤维素类，特别是羟丙基甲基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯类或琥珀酸酯类，特别是纤维素乙酸邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯)，高分子量聚氧化烯类(诸如聚氧乙烯和聚氧丙烯和环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物)，聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物类，聚丙烯酸酯类和聚甲基丙烯酸酯类(诸如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸2-二甲基氨基乙酯共聚物，聚(丙烯酸羟基烷基酯类)，聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯类))，聚丙烯酰胺类，乙酸乙烯酯聚合物类(诸如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯)，聚乙烯醇，寡糖和多糖类，诸如角叉藻聚糖类、半乳甘露聚糖类和黄原胶，或其一种或多种的混合物。固体载体成分可以溶解或悬浮于本发明的纳米胶囊的液体悬浮液中，并且可以至少部分地去除液体悬浮介质。
实施例
粒径和多分散指数的测定
在本文描述的实施例中，通过光子关联光谱法(PCS)和累积分析根据动态光散射的国际标准ISO13321 (1996)和ISO22412 (2008)使用Zetasizer装置(Malvern Instruments,Germany; 软件版本"Nano ZS")(其得到平均直径(z-平均直径)和分布宽度的估计值(PDI))测定制备的纳米颗粒的尺寸和多分散指数(PDI)。如实施例中所示的PDI是尺寸分布的宽度的无量纲量度，其在Zetasizer软件中范围为0至1。<0.05的PDI值表明单分散性样品(即，具有非常均匀的粒径分布的样品)，而较高PDI值表明更高分散性的样品。
聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)的制备
如Layre 等人 (J. Biomed. Mater. Res. 2006, Part B: Appl. Biomater. 79B:254-262)所述进行聚合物合成。将1ml 2-氰基丙烯酸正丁酯缓慢添加至15ml水中，并将混合物在室温下孵育2小时，同时搅拌(300 rpm)。收集所得乳状悬浮液并通过冷冻干燥冻干。将已在搅拌器周围形成的一些团聚物稀释于丙酮中。通过添加10倍过量的水沉淀聚合物，在室温下从沉淀物蒸发丙酮，同时搅拌，并将聚合物冷冻干燥。
实施例1 含有和不含吐温80的负载伊曲康唑的聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)纳米胶囊的制备
含有胆酸钠的样品：
将1 ml 9.5 mg/ml伊曲康唑和0.5 mg/ml聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)(PBCA)于氯仿中的溶液添加至2ml 10 mM胆酸钠的水溶液中。
含有胆酸钠和吐温80的样品：
将1 ml 9.5 mg/ml伊曲康唑和0.5 mg/ml聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)于氯仿中的溶液添加至2 ml 10 mM胆酸钠和10μM吐温80的水溶液中。
将各样品(在7 ml玻璃小瓶中)在室温下超声处理(70％振幅，1个循环)10分钟。在转移至较大(20 ml)玻璃小瓶中之后，将乳液在室温下搅拌，直到氯仿已蒸发(重量分析监测)。测定获得的悬浮液中的颗粒的尺寸和PDI。发现颗粒(用或不用吐温80制备)是均匀的且小于200 nm。将悬浮液过滤通过200 nm膜以去除未包封的伊曲康唑的沉淀物(其在水性环境中沉淀)。过滤之后，再次测量颗粒的尺寸和PDI，并通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)测定伊曲康唑的浓度。
实施例2 含有和不含吐温80的负载伊曲康唑的聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)纳米胶囊的制备
如实施例1中所述制备和分析负载伊曲康唑的PBCA纳米胶囊，除了将样品超声处理(70％，1个循环)4分钟，同时在冰上冷却。所得纳米颗粒(用或不用吐温80制备)具有约500-650 nm的范围内的直径，因此大于实施例1中获得的直径。这些结果证实，可以通过更强烈的均质化获得更小的粒径。
实施例3 具有不同聚合物-药物比率的负载伊曲康唑的聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)纳米胶囊的制备
样品3#1至3#9: 对于各样品，将1 ml伊曲康唑和聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)于氯仿中的溶液(具有如表1中所示的浓度)添加至2 ml 10 mM胆酸钠和10 μM吐温80的水溶液中。将各样品(在7 ml玻璃小瓶中)在室温下超声处理(70％，1个循环)10分钟。在转移至较大(20ml)玻璃小瓶中之后，将乳液在室温下搅拌，直到氯仿已蒸发(重量分析监测)。将悬浮液过滤通过200 nm膜以去除未包封的伊曲康唑的沉淀物(其在水性环境中沉淀)。过滤之后，测量颗粒的尺寸和PDI。
表1：伊曲康唑和PBCA于氯仿中的溶液的组成
样品# 聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)[mg/ml CHCl3] 伊曲康唑[mg/ml CHCl3] 聚合物-药物比率
3#1 0.25 24.75 1:99
3#2 1.25 23.75 5:95
3#3 2.50 22.50 10:90
3#4 5.00 20.00 20:80
3#5 12.50 17.50 50:50
3#6 20.00 5.00 80:20
3#7 22.50 2.50 90:10
3#8 23.75 1.25 95:5
3#9 24.75 0.25 99:1
结果概述于图1中，并且表明在以下两个系统之间存在转换：具有约170-190 nm的尺寸(Z-平均直径)的高药物负载的纳米胶囊和含有显著较小载药量的约80-140 nm的纳米球。ζ电位(ZP)的测量证实在50:50和90:10的聚合物-药物比率之间的这种转换(参见图2)。
此外，通过透射电子显微镜(TEM，参见图3)证实测定的尺寸和尺寸分布以及从较大纳米胶囊至较小纳米球的转换。如所假设，以50:50和以下的聚合物-药物比率获得的较大颗粒(纳米胶囊)含有具有非常薄的外聚合物层的药物核心，而在以80:20的聚合物-药物比率获得的较小颗粒(纳米球)中，少量药物分布于聚合物基质中。
通过反相高效液相色谱法(RP-HPLC)测定过滤的纳米颗粒悬浮液中的伊曲康唑浓度，以计算包封效率(EE)和绝对载药量(AL)。如图4中所示，高聚合物-药物比率允许形成具有高包封效率的纳米胶囊。此外，纳米胶囊具有比相应纳米球显著更高的绝对载药量(参见图5)。
实施例4 使用不同聚合物-药物比率的负载伊曲康唑的聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)纳米胶囊的制备
如实施例3中所述制备和分析样品4#1至4#13，除了使用如表2中所示的聚合物-药物溶液。
表2：伊曲康唑和PBCA于氯仿中的溶液的组成
样品# 聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)[mg/ml CHCl3] 伊曲康唑[mg/ml CHCl3] 聚合物-药物比率
4#1 0.000 25.000 0:100
4#2 0.025 24.975 0.1:99.9
4#3 0.250 24.750 1:99
4#4 1.250 23.750 5:95
4#5 2.500 22.500 10:90
4#6 5.000 20.000 20:80
4#7 12.500 17.500 50:50
4#8 20.000 5.000 80:20
4#9 22.500 2.500 90:10
4#10 23.750 1.250 95:5
4#11 24.750 0.250 99:1
4#12 24.975 0.025 99.9:0.1
4#13 25.000 0.000 100:0
分析的结果证实在实施例3中观察到的纳米胶囊和纳米球之间的转换，并且表明药物的量(相对于药物和聚合物的总量)可以增加至99.9％。
实施例5 不同表面活性剂对高药物负载的纳米颗粒的形成的影响
样品5#1至5#32：对于各样品，将1 ml伊曲康唑和聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)于氯仿中的溶液(浓度如表3中所示)添加至2 ml 12 µM Tween 80和其它表面活性剂的水溶液(如表3中所示)中。将所得混合物在表3中所示的时间和温度下超声处理(70％，1个循环)。然后，在室温下蒸发氯仿，最后将样品过滤通过0.2 µm膜以去除任何未包封的伊曲康唑(其在水性环境中沉淀)。
表3：使用不同表面活性剂的乳液溶剂蒸发实验
SDS=十二烷基硫酸钠；SCh=胆酸钠；PVA=聚(乙烯醇)；RT=室温
*Lutrol F68 = 泊洛沙姆188(聚(乙二醇)-嵌段-聚(丙二醇)-嵌段-聚(乙二醇))。
通过光学显微镜分析显示，仅含有胆酸钠的样品(5#3、5#6、5#13、5#21、5#22、5#28、5#29和5#30)形成稳定和均匀的纳米颗粒悬浮液。
测量过滤样品中包封的伊曲康唑的量并计算包封效率(EE)(EE = [包封的伊曲康唑的量] / [伊曲康唑的总量])。在含有胆酸钠的样品的制备物(5#3、5#6、5#13、5#21、5#22、5#28、5#29和5#30)中发现最高的包封效率。
实施例6 在吐温80不存在的情况下形成纳米胶囊
如实施例5中针对5#3、5#6、5#13、5#21、5#22、5#28、5#29和5#30所述制备样品6#1至6#8，除了省略吐温80。成功产生含有伊曲康唑的PBCA纳米胶囊。因此，发现胆酸钠是表面活性剂，其与预形成的聚合物组合，允许产生稳定的高药物负载的纳米颗粒。
实施例7 用不同聚合物形成纳米胶囊
如针对实验5#21所述进行实验7#1，除了使用1 mg/ml聚(2-氰基丙烯酸乙酯)(PECA)代替5 mg/ml PBCA和使用10 mg/ml伊曲康唑代替50 mg/ml伊曲康唑。使用如本文所述的Zetasizer装置测定所得纳米胶囊的z-平均直径(参见表4)。
表4：PBCA和PECA纳米胶囊的Z-平均直径
实验5#21 (PBCA纳米胶囊) 实验7#1 (PECA纳米胶囊)
143 nm 125 nm
实施例8 用和不用成壳聚合物形成纳米颗粒
如针对实验5#21所述进行实验8#1，除了使用洛匹那韦代替伊曲康唑。
如针对实验5#21所述进行实验8#2，除了省略聚合物(PBCA)和使用洛匹那韦代替伊曲康唑。
如针对实验5#21所述进行实验8#3，除了省略聚合物(PBCA)。
发现在胆酸钠存在的情况下形成药物纳米颗粒，尽管不存在聚合物。然而，在成壳聚合物不存在的情况下形成的纳米颗粒大于相应的具有聚合物壳的纳米胶囊(参见表5)。
表5：伊曲康唑和洛匹那韦纳米颗粒的Z-平均直径
实验8#1 (负载洛匹那韦的PBCA纳米胶囊) 实验8#2(洛匹那韦纳米颗粒) 实验8#3(伊曲康唑纳米颗粒)
457 nm 724 nm 171 nm
实施例9 PBCA纳米颗粒的FTIR分析
通过傅里叶变换红外(FTIR)光谱分析法分析实施例3和实施例4中制备的纳米颗粒。为了参考目的，测量和比较无定形伊曲康唑(通过暴露于>166℃的温度来制备)和结晶伊曲康唑的光谱。发现无定形伊曲康唑的特征在于约1700-1800 cm-1的FTIR条带，而两个条带(一个在约1000-950 cm-1且一个在约900 cm-1)指示结晶伊曲康唑(参见，图6)。在FTIR分析前，将纳米颗粒样品过滤通过200 nm膜以去除任何伊曲康唑沉淀物。
约900 cm-1的条带用作纳米颗粒中的伊曲康唑的(无定形或结晶)状态的指标。在高药物负载的PBCA纳米胶囊中检测到所述条带，表明纳米胶囊核心中的伊曲康唑以结晶状态存在。
此外，在纯结晶伊曲康唑特征性的约1500 cm-1和1700 cm-1的特异性条带在样品4#1-4#7(从0:100至50:50的聚合物-药物比率制备的PBCA纳米胶囊)中是明显可检测的。相比之下，在PBCA特征性的约1750 cm-1和1250 cm-1的条带在样品4#8至4#13(从80:20至100:0的聚合物-药物比率制备的PBCA纳米球)中是非常显著的(参见图7)。
实施例10 用不同货物分子形成纳米胶囊
如实施例3中所述制备和分析PBCA纳米颗粒，除了使用洛匹那韦(LPV)或代谢型谷氨酸受体亚组2 (mGluR2PAM)的正别构调节剂代替伊曲康唑。
结果证实高药物负载的纳米胶囊(从1:99至50:50的聚合物-药物比率制备)和具有较低载药量的较小纳米球(从80:20至99:1的聚合物-药物比率制备)之间的转换。
实施例11 通过添加司盘 80减小纳米胶囊尺寸
实施例10中制备的mGluR2PAM PBCA纳米胶囊的z-平均直径为约300 m。实验显示，向PBCA和mGluR2PAM于氯仿中的溶液中添加0.15 M 司盘 80(同时保持其他条件不变)允许制备具有仅约90 nm的z-平均直径的纳米胶囊。
实施例12 具有壳整合脂质的负载伊曲康唑的PBCA纳米颗粒
如下制备纳米颗粒(纳米胶囊= NC和纳米球= NS) 12#1至12#8的悬浮液：
对于各样品，将表6的一行中所示的成分组合以获得亲脂相。将所述亲脂相添加至2 ml10 mM胆酸钠和12 μM吐温80的水溶液中，并将样品在室温下超声处理(70％，1个循环)10分钟。通过在室温下搅拌蒸发氯仿(重量分析监测)。将含有伊曲康唑的纳米颗粒过滤通过200nm膜。
获得的纳米颗粒悬浮液通过如下纯化：使用Vivaspin 500膜(300 kDa MWCO,Sartorius, Germany)将悬浮液浓缩至其体积的约十分之一，用10 mM胆酸钠和12 μM吐温80的新鲜水溶液补充去除的悬浮液，并将这些洗涤步骤重复数次，以去除任何游离的荧光脂质。
一式两份测量纯化的纳米颗粒悬浮液的荧光强度。结果表明样品12#1至12#8的纳米颗粒的成功荧光标记。荧光脂质的并入没有改变纳米颗粒的z-平均直径或PDI。
表6：亲脂相的组成
样品# PBCA溶液 (10 mg/mlCHCl3) [µl] 伊曲康唑溶液 (10 mg/mlCHCl3) [µl] PEG-FITC溶液 (7.5 mg/mlCHCl3) [µl] PE-CF溶液(5 mg/mlCHCl3) [µl]
12#1 50 950 10 -
12#2 950 50 10 -
12#3 1000 - 10 -
12#4 50 950 - 10
12#5 950 50 - 10
12#6 1000 - - 10
12#7 1000 - 80 -
12#8 1000 - - 100
PEG-FITC = 甲氧基PEG荧光素，MW 40,000 (Nanocs Inc.)
PE-CF = 1,2-二油基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺-N-(羧基荧光素)(铵盐)(AvantiPolar Lipids Inc.)。

Claims (39)

1.纳米胶囊，其包含：
a) 一种或多于一种形成聚合物壳的聚合物，所述一种或多于一种聚合物包含选自氰基丙烯酸C1-C10-烷基酯类和氰基丙烯酸C1-C6-烷氧基-C1-C10-烷基酯类中的一种或多于一种的主要单体组分；
b) 由所述聚合物壳包封的核心中包含的一种或多于一种药物或美容活性剂；和
c) 纳米颗粒稳定剂，其选自一种或多于一种胆汁酸、一种或多于一种胆汁酸的盐及其混合物。
2.权利要求1的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)是水不溶性或水难溶性化合物。
3.权利要求2的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)在25℃和pH 7.0下在水中的溶解度为0.1 g/100 ml或更小。
4.权利要求1-3中任一项的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)具有小于2000 g/mol的范围内的分子量。
5.权利要求1-4中任一项的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)的至少50％以未溶解的固体形式存在。
6.权利要求1-4中任一项的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)的至少50％以结晶状态存在。
7.权利要求1-4中任一项的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)的至少50％以无定形状态存在。
8.权利要求1-4中任一项的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)的至少50％以半结晶状态存在。
9.权利要求1-8中任一项的纳米胶囊，其中一种或多于一种成壳聚合物(a)的主要单体组分选自2-氰基丙烯酸甲酯、2-氰基丙烯酸2-甲氧基乙酯、2-氰基丙烯酸乙酯、2-氰基丙烯酸正丁酯、2-氰基丙烯酸2-辛酯和2-氰基丙烯酸异丁酯中的一种或多于一种。
10.权利要求9的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种成壳聚合物(a)选自聚(2-氰基丙烯酸正丁酯)、聚(2-氰基丙烯酸乙酯)及其混合物。
11.权利要求1-10中任一项的纳米胶囊，其中所述纳米颗粒稳定剂(c)是选自胆酸、牛磺胆酸、甘氨胆酸、脱氧胆酸、石胆酸、鹅脱氧胆酸、脱氢胆酸、熊脱氧胆酸、猪脱氧胆酸和猪胆酸的胆汁酸，或所述胆汁酸的盐，或所述胆汁酸中的多于一种和/或所述胆汁盐中的多于一种的混合物。
12.权利要求11的纳米胶囊，其中所述纳米颗粒稳定剂(c)选自胆酸、胆酸的盐的一种或多于一种及其混合物。
13.权利要求12的纳米胶囊，其中所述纳米颗粒稳定剂(c)是胆酸钠。
14.权利要求1-13中任一项的纳米胶囊，其中所述纳米颗粒稳定剂(c)的量是相对于所述纳米胶囊的一种或多于一种成壳聚合物(a)和一种或多于一种活性剂(b)的总重量的3至36 wt-%。
15.权利要求1-14中任一项的纳米胶囊，其中所述纳米胶囊基本上不含所述一种或多于一种成壳聚合物的任何单体。
16.权利要求1-15中任一项的纳米胶囊，其中所述纳米胶囊的直径小于500 nm。
17.权利要求16的纳米胶囊，其中所述纳米胶囊的直径在50-200 nm的范围内。
18.权利要求1-17中任一项的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)的量为相对于所述纳米胶囊的一种或多于一种成壳聚合物(a)和一种或多于一种活性剂(b)的总重量的至少50 wt-%。
19.权利要求1-17中任一项的纳米胶囊，其中所述一种或多于一种活性剂(b)的量为相对于所述纳米胶囊的一种或多于一种成壳聚合物(a)和一种或多于一种活性剂(b)的总重量的至少80 wt-%。
20.权利要求1-19中任一项的纳米胶囊，其进一步包含一种或多于一种选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类的摄取介体。
21.权利要求20的纳米胶囊，其中所述摄取介体是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯。
22.权利要求1-21中任一项的纳米胶囊，其进一步包含一种或多于一种脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
23.权利要求22的纳米胶囊，其中所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇单油酸酯。
24.权利要求1-23中任一项的纳米胶囊，其进一步包含一种或多于一种两亲性脂质。
25.权利要求24的纳米胶囊，其中所述两亲性脂质选自天然存在或合成的磷脂类、胆固醇类、溶血脂类、鞘磷脂类、生育酚类、糖脂类、硬脂胺类和心磷脂类。
26.多个权利要求1-25中任一项的纳米胶囊，其包含具有小于500 nm的直径的纳米胶囊群体，其中所述群体的纳米胶囊包含相对于所述群体的一种或多于一种成壳聚合物(a)和一种或多于一种活性剂(b)的总重量的至少50 wt-%的一种或多于一种活性剂(b)。
27.权利要求26的多个纳米胶囊，其中具有小于500 nm的直径的纳米胶囊群体占所述多个纳米胶囊的多于90 wt-%。
28.权利要求26或权利要求27的多个纳米胶囊，其包含具有50-200 nm的范围内的直径的纳米胶囊亚群，其中所述亚群的纳米胶囊包含相对于所述亚群的一种或多于一种成壳聚合物(a)和一种或多于一种活性剂(b)的总重量的至少50 wt-%的一种或多于一种活性剂(b)。
29.权利要求28的多个纳米胶囊，其中所述亚群的纳米胶囊包含相对于所述亚群的一种或多于一种成壳聚合物(a)和一种或多于一种活性剂(b)的总重量的至少80 wt-%的一种或多于一种活性剂(b)。
30.权利要求28或29的多个纳米胶囊，其中具有50-200 nm的范围内的直径的纳米胶囊亚群占所述多个纳米胶囊的多于90 wt-%。
31.制备纳米胶囊的方法，所述方法包括：
i) 提供疏水性液相，其包含：
- 一种或多于一种成壳聚合物，其包含选自氰基丙烯酸C1-C10-烷基酯类和氰基丙烯酸C1-C6-烷氧基-C1-C10-烷基酯类中的一种或多于一种的主要单体组分，和
- 一种或多于一种药学或美容活性剂，
其溶解于非水混溶性有机溶剂或两种或更多种非水混溶性有机溶剂的混合物中；
ii) 提供亲水性液相，其包含：
- 选自一种或多于一种胆汁酸、或一种或多于一种胆汁酸的盐或其混合物的纳米颗粒稳定剂，
其溶解于亲水性溶剂中；
iii) 将所述疏水性液相精细地分散于所述亲水性液相中以形成乳液；和
iv) 从均质化的混合物去除至少部分一种或多于一种有机溶剂，以获得纳米胶囊于所述亲水性溶剂中的悬浮液。
32.权利要求31的方法，其中步骤(ii)中提供的所述亲水性液相中的所述纳米颗粒稳定剂的浓度在其临界胶束浓度的50-150％的范围内。
33.权利要求31或32的方法，其中步骤(ii)中提供的所述亲水性液相进一步包含一种或多于一种选自聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯类的摄取介体。
34.权利要求31-33中任一项的方法，其中步骤(i)中提供的所述疏水性液相进一步包含一种或多于一种脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
35.权利要求31-34中任一项的方法，其中所述一种或多于一种成壳聚合物、一种或多于一种所述活性剂、所述纳米颗粒稳定剂、所述摄取介体和所述脱水山梨糖醇脂肪酸酯分别如权利要求2-15、17、21和23中任一项中所定义。
36.权利要求31-35中任一项的方法，其中步骤(iii)通过在压力下和/或超声波均质化而实施。
37.权利要求31-36中任一项的方法，其中在步骤(iv)中，蒸发所述有机溶剂。
38.可通过权利要求31-37中任一项的方法获得的纳米胶囊。
39.药物组合物，其包含多个根据权利要求1-30中任一项的纳米胶囊和药学上可接受的载体。
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