BR0108921B1 - Processo de preparação de nanocápsulas - Google Patents
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Description
“PROCESSO DE PREPARAçãO DE NANOCÁPSULAS” A presente invenção tem por objeto nanocápsulas lipídicas, um processo para sua preparação e sua utilização para a fabricação de um medicamento, destinado particularmente a ser administrado por via injetável, oral ou nasal.
Nestes últimos anos, numerosos grupos desenvolveram a formulação de nanopartículas sólidas lipídicas ou nanosféricas lipídicas (Müller, R.H. e Mehnert, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 41(1): 62-69, 1995; W., Gasco, M.R., Pharmaceutical Technology Europe: 52-57, dezembro de 1997; EP 605 497). Trata-se de uma alternativa para a utilização dos liposomas ou das partículas poliméricas. Estas partículas lipídicas apresentam a vantagem de serem formuladas na ausência de solvente. Elas permitiram encapsular ao mesmo tempo produtos lipófilos e hidrófilos em forma de pares de íons, por exemplo (Cavalli, R. et al, S.T.P.
Pharma Sciences, 2(6): 514-518, 1992; e Cavalli, R. et al, International Journal of Pharmaceutics, 117: 243-246, 1995). Estas partículas podem permanecer estáveis durante muitos anos ao abrigo da luz, a 8°C (Freitas, C. e Müller, R.H., Journal of Microencapsulation, 1 (16) 59-71, 1999).
Correntemente utiliza-se duas técnicas para preparar nanopartículas lipídicas: - a homogeneização de uma emulsão quente (Schwarz, C. et al, Journal of Controlled Release, 30: 83-96, 1994; Müller, R.H. et al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 41(1): 62-69, 1995) ou fria (Zur Mühlen, A. e Mehnert W., Pharmazie, 53: 552-555, 1998; EP 605 497), ou - o maceramento de uma microemulsão na presença de co- tensoativos, como o butanol. O tamanho das nanopartículas obtidas é geralmente superior a 100 nm (Cavalli, R. et al, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 43(2): 110-115, 1996; Morei, S. et al, International Journal ofPharmaceuíics, 132: 259-261, 1996).
Cavalli et al. {International Journal of Pharmaceuíics, 2(6): 514-518, 1992; e Pharmazie, 53: 392-396, 1998) descrevem a utilização de um sal biliar, o taurodesoxicolato, não tóxico por via injetável para a formação de nanoesferas com tamanho superior ou igual a 55 nm. A presente invenção refere-se a nanocápsulas e não a nanoesferas. Compreende-se por nanocápsulas partículas constituídas de um núcleo líquido ou semi-líquido à temperatura ambiente, revestido com uma película sólida à temperatura ambiente, em oposição a nanoesferas que são partículas matriciais, i.e. cuja totalidade da massa é sólida. Quando as nanoesferas contém um princípio farmaceuticamente ativo, o mesmo pode estar finamente dispersado na matriz sólida.
No âmbito da presente invenção, compreende-se por temperatura ambiente, uma temperatura compreendida entre 15 e 25 °C. A presente invenção tem por objeto nanocápsulas com um tamanho médio inferior a 150 nm, de preferência inferior a 100 nm, de preferência ainda inferior a 50 nm. As nanocápsulas constituem-se, cada uma, de um núcleo essencialmente lipídico ou semi-lipídico à temperatura ambiente, revestido com uma película essencialmente lipídica sólida à temperatura ambiente.
Considerando seu tamanho, as nanocápsulas da invenção são partículas lipídicas coloidais. O índice de polidispersidade das nanocápsulas da invenção está compreendido vantajosamente entre 5 e 15 %. A espessura da película sólida está compreendida vantajosamente entre 2 a 10 nm. Ela equivale aproximadamente à décima parte do diâmetro das partículas. O núcleo das nanocápsulas constitui-se essencialmente de um corpo graxo líquido ou semi-líquido à temperatura ambiente, por exemplo um triglicerídeo ou um éster de ácido graxo, representando de 20 a 60 %, de preferência 25 a 50 % em peso das nanocápsulas. A película sólida que reveste as nanocápsulas constitui-se, de preferência, essencialmente de um tensoativo lipófilo, por exemplo uma lecitina cuja proporção de fosfatidilcolina está compreendida entre 40 e 80 %. A película sólida também pode conter um tensoativo hidrófilo, por exemplo o Solutol® HS 15. O tensoativo hidrófilo contido na película sólida que reveste as nanocápsulas representa, de preferência, entre 2 a 10 % em peso das nanocápsulas, de preferência 8 % aproximadamente. O triglicerídeo que constitui o núcleo das nanocápsulas é selecionado principalmente dentre os triglicerídeos com de Cg a C12, por exemplo triglicerídeos dos ácidos cápricos e caprílicos e suas misturas. O éster de ácido graxo é selecionado dentre os ésteres do ácido graxo com de Cg a C12, por exemplo o palmitato de etila, o oleato de etila, 0 miristato de etila, 0 miristato de isopropila, 0 miristato de octildodecila, e suas misturas. O éster de ácido graxo tem, de preferência, de Cg a C12.
As nanocápsulas da invenção são particularmente adaptadas à formulação de princípios ativos farmacêuticos. Nestes caso, o tensoativo lipófilo pode ser vantajosamente sólido a 20°C e líquido a 37°C aproximadamente. A quantidade de tensoativo lipófilo contida na película sólida que reveste as nanocápsulas é fixada de tal forma que a relação em massa entre corpo graxo líquido / composto tensoativo sólido é selecionada entre 1 e 15, de preferência entre 1,5 e 13, mais preferivelmente entre 3 e 8. A presente invenção também tem por objeto um processo de preparação das nanocápsulas previamente descritas. O processo da invenção baseia-se na inversão de fase de uma emulsão óleo/água provocada por vários ciclos de elevação e redução da temperatura. O processo da invenção consiste em a) - preparar uma emulsão óleo/água contendo uma fase graxa oleosa, um tensoativo hidrófílo não-iônico, um tensoativo lipófílo sólido a 20°C e, eventualmente, um princípio farmaceuticamente ativo, solúvel ou dispersável em fase graxa oleosa, ou um princípio farmaceuticamente ativo solúvel ou dispersável em fase aquosa. - provocar a inversão de fase da referida emulsão óleo/água por meio de aumento da temperatura até a uma temperatura T2 superior à temperatura de inversão de fase (TIP) para se obter uma emulsão água/óleo, seguido de uma diminuição da temperatura até uma temperatura Tj, Ti < TIP < T2. - efetuar pelo menos um ou vários ciclos de temperatura em tomo da zona de inversão de fase entre Ti e T2, até se observar uma suspensão translúcida, b) efetuar 0 maceramento da emulsão óleo/água a uma temperatura próxima de Ti, de preferência superior a Tj, para se obter nanocápsulas estáveis.
As nanocápsulas obtidas de acordo com o processo da invenção são desprovidas vantajosamente de agentes co-tensoativos, como os álcoois com C1-C4. O número de ciclos aplicados à emulsão depende da quantidade de energia necessária para formar as nanocápsulas. A invenção de fase pode ser visualizada através da anulação da condutividade da formulação quando se forma a emulsão água/óleo. O processo da invenção compreende duas etapas. A primeira etapa consiste em pesar 0 conjunto dos constituintes, aquecê-los além de uma temperatura T2 sob agitação suave (por exemplo magnética) depois, eventualmente, em resfriá-los a uma temperatura Tj (Ti<T2). Após um determinado número de ciclos de temperatura, obtém-se uma emulsão água/óleo. A inversão de fase entre a emulsão óleo/água e a emulsão água/óleo se traduz por uma diminuição da condutividade quando a temperatura aumenta até que se anule. A temperatura média da zona de invenção de fase corresponde à temperatura de inversão de fase (TIP). A organização do sistema em forma de nanocápsulas apresenta-se visualmente por meio de uma alteração de aspecto do sistema inicial que passa de branco- opaco a branco-translúcido. Esta alteração se produz a uma temperatura inferior à TIP. Esta temperatura situa-se geralmente entre 6 a 15°C abaixo da TIP.
Tj é uma temperatura à qual a condutividade é pelo menos igual a 90 - 95 % da condutividade medida a 20°C. T2 é a temperatura à qual a condutividade se anula. A segunda etapa consiste num resfriamento brusco (ou maceramento) da emulsão óleo/água a uma temperatura próxima de Ti, de preferência superior a T2, sob agitação magnética, diluindo-se entre 3 e 10 vezes com o auxílio de água deionizada a 2°C +/- 1°C injetada na emulsão fina.
As partículas obtidas são mantidas sob agitação durante 5 min.
Em um modo de realização preferido, a fase graxa é um triglicerídeo de ácido graxo, o tensoativo lipófilo sólido é uma lecitina e o tensoativo hidrófilo é o Solutol® HS15. Nestas condições, Ti = 60°C, T2 = 85°C e o número de ciclos é igual a 3. A relação corpo líquido / composto tensoativo sólido é selecionada entre 1 e 15, de preferência entre 1,5 e 13, mais preferivelmente entre 3 e 8. A emulsão óleo/água contém vantajosamente de 1 a 3 % de tensoativo lipófilo, de 5 a 15 % de tensoativo hidrófilo, de 5 a 15 % de corpos graxos oleosos, de 64 a 89 % de água (os percentuais são expressos em peso).
Quanto mais elevado é o índice HLB do corpo graxo líquido, tanto mais elevada é a temperatura de inversão de fase. Em contrapartida, o valor do índice HLB do corpo graxo não parece ter influência sobre o tamanho das nanocápsulas.
Assim, quando o tamanho dos grupamentos terminais dos triglicerídeos aumenta, seu índice HLB diminui e a temperatura de inversão de fase diminui. O índice HLB ou balanço hidrófilo-lipófilo é como definido por C. Larpent no tratado K.342 das EDITIONS TECHNIQUES DE UINGENIEUR. O tamanho das partículas diminui quando a proporção de agente tensoativo hidrófilo aumenta e quando a proporção de agentes tensoativos (hidrófilo e lipófilo) aumenta. Efetivamente, o agente tensoativo acarreta uma diminuição da tensão interfacial e, portanto, uma estabilização do sistema, o que favorece a obtenção de pequenas partículas.
Por outro lado, o tamanho das partículas aumenta quando a proporção de óleo aumenta.
De acordo com um modo de realização preferido, a fase graxa é o Labrafac® WL 1349, o tensoativo lipófilo é o Lipoid® S 75-3 e o tensoativo hidrófilo não-iônico é o Solutol® HS 15. Estes compostos apresentam as características a seguir: - O Labrafac® lipófilo WL1349 (Gattefossé, Saint-Priest, França). Trata-se de um óleo constituído de triglicerídeos com uma cadeia média de ácidos caprílicos e cápricos (C8 e Cio). Sua densidade é de 0,930 a 0,960 a 20°C. Seu índice HLB é da ordem de 1. - O Lipoi'd® S 75-3 (Lipoid GmbH, Ludwigshafen, Alemanha). O Lipoid S 75-3 corresponde ao da lecitina de soja. Esta última contém aproximadamente 69 % de fosfatidilcolina e 9 % de fosfatidil etanolamina.
Estes são portanto compostos tensoativos. Este constituinte é o único constituinte sólido a 37°C e à temperatura ambiente na formulação. Ele é utilizado correntemente para a formulação de partículas injetáveis. - O Solutol® HS 15 (Basf, Ludwigshafen, Alemanha). Trata-se de um 2-hidroxiestearato de polietilenoglicol-660. Ele desempenha portanto o papel de agente tensoativo hidrófilo não-iônico na formulação. Ele é utilizável por via injetável (no camundongo com IV DL50 >3,16 g/kg, no camundongo 1,0 < DL 50 <1,47 g/kg). A fase aquosa da emulsão óleo/água também pode conter de 1 a 4 % de um sal, como o cloreto de sódio. A modificação da concentração de sal acarreta um deslocamento da zona de inversão de fase. Quanto mais aumenta a concentração de sal, tanto mais baixa é a temperatura de inversão de fase. Este fenômeno será interessante para a encapsulação de princípios ativos termossensíveis hidrófobos. Sua incorporação poderá ser realizada a uma temperatura mais baixa.
As nanocápsulas da invenção podem conter, vantajosamente, um princípio ativo e entrar na composição de um medicamento destinado a ser administrado por via injetável, principalmente intra-venosa, por via oral ou por via nasal.
Quando o princípio ativo é pouco solúvel na fase oleosa, adiciona-se um co-solvente, por exemplo a N,N-dimetilacetamida.
As nanocápsulas da invenção são adequadas, mais particularmente, para a administração dos princípios ativos a seguir: - os anti-infecciosos, dentre os quais os antimicóticos, os antibióticos, - os anticancerosos, - os princípios ativos destinados ao Sistema Nervoso Central que devem atravessar a barreira hemato-encefálica, como os anti- parkinsonianos e, mais geralmente, os princípios ativos para tratar as doenças neurodegenerativas. O princípio farmaceuticamente ativo pode ser inicialmente solúvel ou dispersável em fase graxa oleosa e, neste caso, ele será incorporado no coração da nanocápsula. Para tanto, ele é incorporado no estágio da primeira etapa de preparação da emulsão óleo/água que contém um outro, a fase graxa oleosa, um tensoativo hidrófilo não-iônico e um tensoativo lipófilo sólido a 20°C. O princípio farmaceuticamente ativo também pode ser de natureza hidrossolúvel ou dispersável em fase aquosa, e num caso semelhante, ele não será fixado na superfície das nanocápsulas como no início da última fase de preparação das nanocápsulas estáveis. Um tal princípio ativo hidrossolúvel pode ser de qualquer natureza, incluindo as proteínas, os peptídeo, os oligonucleotídeos e os plasmídeos DNA. Um tal princípio ativo é fixado na superfície das nanocápsulas por meio de introdução do referido princípio ativo na solução em que se encontram dispersadas as nanocápsulas estáveis obtidas no início do processo de acordo com a invenção. A presença de um agente tensoativo hidrófilo não-iônico favorece as ligações de interação entre o princípio ativo hidrossolúvel e a superfície livre das nanocápsulas. O princípio ativo hidrossolúvel também poderá ser introduzido na fase aquosa quando da primeira etapa de preparação inicial óleo/água. A presente invenção é ilustrada com os exemplos a seguir, com referência às figuras de 1 a 4. A figura 1 é uma fotografia das nanocápsulas da invenção obtidas no exemplo 1. A escala é de 1 cm para 50 nm. A figura 2 representa a evolução do tamanho médio das partículas em função da proporção de agente tensoativo hidrófilo (Solutol®). A figura 3 representa a evolução da condutividade em função da temperatura para diferentes concentrações de sal. Na curva 1, a concentração de sal é de 2,0 % em peso. Na curva 2, a concentração é de 3,4 % em peso. A figura 4 representa a evolução da condutividade de uma emulsão óleo/água (O/A) descrita no exemplo 1, em função da temperatura após três ciclos de elevação e redução de temperatura entre 60 e 85°C.
Exemplo 1: Nanocápsulas não-carregadas de princípio ativo A) Preparação das nanocápsulas Prepara-se 5 g de uma emulsão contendo 75 mg de Lipoíd® S75-3, 504 mg de Labrafac® WL 1349 lipófilo, 504 mg de Solutol® HS 15, 3,829 g de água e 88 mg de cloreto de sódio. O conjunto é reunido em um mesmo béquer e colocado sob agitação magnética. Aplica-se um aquecimento até se atingir uma temperatura de 85°C. Sempre sob agitação magnética, deixa-se o sistema resfriar até uma temperatura de 60°C. O ciclo (entre 85°C e 60°C) é realizado até que se observe a anulação da condutividade em função da temperatura (figure 4). A inversão de fase produz-se ao fim de três ciclos. No último resfriamento, efetua-se um maceramento injetando-se 12,5 ml de água destilada a 2°C +/- 1°C sobre a mistura a 70°C. Então, o sistema é mantido sob agitação magnética durante 5 min. As partículas obtidas nas condições previamente descritas, após três ciclos de temperatura, apresentam um tamanho médio de 43 +/- 7 nm. Sua polidispersidade de tamanho é de 0,071. A microscopia eletrônica de transmissão utilizando o ácido fosfotúngstico nos permitiu demonstrar partículas com tamanho médio da ordem de 50 nm (ver figura 1).
Além disso, uma observação realizada com microscópico de força atômica em modo contato (aparelhagem Park Scientic Instruments, Genève, Suiça) mostra que as nanocápsulas são efetivamente sólidas à temperatura ambiente de 25°C. B) Modificação das proporções de agente tensoativo hidrófilo. A tabela I abaixo apresenta diferentes formulações de nanocápsulas preparadas com concentrações variáveis de tensoativo hidrófilo.
TABELA I A diminuição da concentração de Solutol HS 15 acarreta um aumento do tamanho médio das partículas (figura 2). Observa-se então os tamanhos médios que vão de 23 a 128 nm para proporções de Solutol® que vão de 30 a 5 % da formulação total, respectivamente. O tamanho depende, portanto, da concentração de agente tensoativo hidrófilo. C) Modificações das proporções de agentes tensoativos Lipoíd® e Solutol® A tabela II abaixo apresenta formulações de nanocápsulas orenaradas com diferentes concentracões de aeentes tensoativos.
TABELA II 0 aumento da proporção de agentes tensoativos na fórmula acarreta uma diminuição do tamanho médio. Efetivamente, a formulação A permite obter partículas com tamanho médio de 85 +/- 7 nm (P = 0,124). Para as formulações B e C, os tamanhos médios são de 43 +/- 7 nm (P = 0,071), e 29 +/- 8 nm (P = 0,148) respectivamente. D) Modificação da concentração de NaCl A tabela III acima apresenta duas formulações de nanocápsulas preparadas com duas concentrações diferentes de sal de NaCl.
TABELA III A modificação da concentração de sal acarreta um deslocamento da zona de inversão de fase. Quanto mais elevada a concentração de sal, tanto mais baixa é a temperatura de inversão de fase (figura 3). Este fenômeno será interessante para a encapsulação de princípios ativos termossensíveis hidrófobos. Sua incorporação poderá ser realizada a uma temperatura mais baixa.
Estas formulações permitem obter partículas de tamanho semelhante aos tamanhos precedentes apesar das diferentes concentrações de sal.
Exemplo 2: Encapsulação de um princípio ativo lipófilo, o Soudan III A formulação corresponde àquela do exemplo 1: prepara-se 5 g da emulsão inicial pesando-se 75 mg de Lipoíd® S75-3, 504 mg de Labrafac® lipófilo e 504 mg de Solutol®, 3,829 g de água e 88 mg de cloreto de sódio. Adiciona-se 200 mg de Soudan III solubilizado no óleo de vaselina. O conjunto é pesado em um mesmo béquer e colocado sob agitação magnética. Aplica-se um aquecimento até se atingir uma temperatura de 85°C. Sempre sob agitação magnética, deixa-se o sistema resinar até uma temperatura de 60°C. Este ciclo (entre 85°C e 60°C) é realizado três vezes.
No último resfriamento efetua-se um maceramento a 70°C injetando-se 12,5 ml de água destilada a 2°C +/- 1°C. Então, o sistema é mantido sob agitação magnética durante 5 min. A encapsulação de Soudan III permitiu-nos obter partículas com tamanho semelhante às partículas do exemplo 1, para as mesmas proporções de tensoativos e de fase graxa, ou 45 +/- 12 nm (P = 0,138). A olho nu, a amostra apresenta-se de cor rosa homogênea.
Exemplo 3: Encapsulação da progesterona A formulação corresponde àquela do exemplo 1: Prepara-se 5 g da emulsão inicial pesando-se 75 mg de Lipoíd® S75-3, 504 mg de Labrafac® lipófilo e 504 mg de Solutol®, 3,829 g de água e 88 mg de cloreto de sódio. Adiciona-se 10 mg de progesterona. O conjunto é pesado em um mesmo béquer e colocado sob agitação magnética. Aplica-se um aquecimento até se atingir uma temperatura de 85°C. Sempre sob agitação magnética, deixa-se o sistema resinar até uma temperatura de 60°C. Este ciclo (entre 85°C e 60°C) é realizado três vezes. No último resfriamento, efetua-se um maceramento a 70°C injetando-se 12,5 ml de água destilada a 2°C +/- 1°C. O sistema é então mantido sob agitação magnética durante 5 min. A encapsulação de progesterona permite obter partículas com tamanhos médios de partículas do exemplo 1, a saber 45 +/- 12 nm (P — 0,112). A progesterona não é encontrada na fase aquosa a uma concentração superior à sua solubilidade. Efetivamente, uma centrifiigação a 200.000 rpm durante 30 minutos permite obter um ligeiro precipitado cuja composição foi estudada por meio de DSC. Este precipitado não contém progesterona. A progesterona é quase insolúvel em água, isto indica uma incorporação do princípio ativo nas nanocápsulas.
Exemplo 4: Encapsulação de uma suspensão de busulfan A) Suspensão de busulfan (a uma concentração de 0,25 mg/ml) A primeira etapa de encapsulação de busulfan consiste em solubilizar o mesmo em Ν,Ν-dimetil-acetamida. Realiza-se portanto uma solução de 24 mg de busulfan por ml de Ν,Ν-dimetil acetamida. Retira-se 175 mg desta solução que se adiciona aos 504 mg de Labrafac®. Pesa-se também 75 mg de Lipoíd® S75-3, 504 mg de Solutol®, 3,829 g de água e 88 mg de cloreto de sódio. A emulsão inicial é, portanto, uma concentração de 0,88 mg/g de emulsão. O conjunto é reunido em um mesmo béquer e colocado sob agitação magnética. Aplica-se um aquecimento até se atingir uma temperatura de 85°C. Sempre sob agitação magnética, deixa-se o sistema resinar até uma temperatura de 60°C. Este ciclo (entre 85°C e 60°C) é realizado três vezes. No último resfriamento, efetua-se um maceramento a 70°C injetando-se 12,5 ml de água destilada a 2°C +/- 1°C. O sistema é então mantido sob agitação magnética durante 5 min. A concentração final, ou seja, após maceramento, depois diluição, é de 0,25 mg/ ml. O tamanho das partículas obtidas é ligeiramente superior àquele do exemplo 1 em razão da proporção mais importantes de fase graxa (63 +/- 5 nm). Como para a progesterona, o busulfan não é encontrado na fase aquosa a uma concentração superior à sua solubilidade. Efetivamente, nenhum cristal é visível por microscopia óptica na fase aquosa após encapsulação. Ora, o busulfan é quase insolúvel em água, o que indica uma incorporação do busulfan nas nanocápsulas. B) Suspensão de busulfan (a uma concentração de 0,50 mg/ml) Uma suspensão de partículas a 0,50 mg/1 é preparada nas mesmas condições como previamente após se ter solubilizado 50 mg de busulfan em 1 ml de Ν,Ν-dimetil-acetamida. Remove-se 175 mg desta solução que se adiciona aos 504 mg de Labrafac®. Pesa-se também 75 mg de Lipoíd® S75-3, 504 mg de Solutol®, 3,829 g de água e 88 mg de cloreto de sódio. A
emulsão inicial é, portanto, uma concentração de 1,76 mg/ml de emulsão. O conjunto é reunido em um mesmo béquer e colocado sob agitação magnética.
Aplica-se um aquecimento até se atingir uma temperatura de 85°C. Sempre sob agitação magnética, deixa-se o sistema resfriar até uma temperatura de 60°C.
Este ciclo (entre 85°C e 60°C) é realizado três vezes. No último resfriamento, efetua-se um maceramento a 70°C injetando-se 12,5 ml de água destilada a 2°C +/- 1°C. Então, o sistema é mantido sob agitação magnética durante 5 min. A concentração final, ou seja, após maceramento, depois diluição, é de 0,50 mg/ml.
Exemplo 5: Influência da natureza do corpo graxo na temperatura de inversão de fase Compara-se o Labrafac®, óleo constituído de triglicerídeos dos ácidos cápricos e caprílicos, com ésteres de ácidos graxos. Pudemos demonstrar a importância do tamanho de seus grupamentos terminais sobre a temperatura de inversão de fase. Observa-se um aumento da temperatura de inversão de fase com um aumento do tamanho dos grupamentos. Assim, na série dos miristatos, a alteração de aspecto é visível a 69,5 °C para o éster etílico, a 71,5°C para o éster isopropílico e a 86,5°C para o éster octildodecílico. Este aumento significa que nós obtivemos mais facilmente uma emulsão óleo em água quando o óleo possui um índice HLB mais baixo (mais lipófilo). Efetivamente, este caráter lipófilo mais marcantes acarreta uma acentuação das ligações hidrófobas entre o agente tensoativo e o óleo, sendo preciso, portanto, mais energia para inverter este sistema. Além disso, o comprimento da cadeia carbonatada do ácido graxo não influência o tamanho das partículas, nem a temperatura de inversão de fase (entre Cu e Cis). No entanto, parece que a dupla ligação presente no oleato de etila aumenta sensivelmente a temperatura de inversão de fase.
Os resultados são indicados na tabela abaixo.
TABELA IV O valor do HLB do corpo graxo não parece afetar o tamanho das partículas de maneira significativa.
Exemplo 6: Influência da natureza do tensoativo lipófilo sobre o tamanho das nanocápsulas Utilizou-se diferentes tipos de lecitina cujas proporções de fosfatidilcolina variam de 40 a 90 %. O tamanho médio das partículas aumenta com o teor de fosfatidilcolina na lecitina (tabela V abaixo).
Efetivamente, para 40 % de fosfatidilcolina, o tamanho das nanocápsulas é de 35+/-8 nm enquanto que é respectivamente de 43 +/- 7 nm e 78 +/- 12 nm para uma proporção de 75 e 90 % de fosfatidilcolina na lecitina. Em contrapartida, a utilização de moléculas carregadas não permitiu obter nanocápsulas.
TABELA V
Exemplo 7: Nanocápsulas lipídicas que apresentam um princípio ativo hidrossolúvel fixado em sua superfície.
Prepara-se 500 mg de uma dispersão de nanocápsulas lipídicas não carregadas de princípio ativo, como descritas no exemplo 1, utilizando-se a formulação a seguir: - Lipoid® S 75-3 : 1,51 % em massa - Labrafac® W1.1349 : 10,08 % em massa - Solutof HS15 : 10,08 % em massa - Água : 76,6 % em massa - NaCl : 1,76 % em massa As nanocápsulas lipídicas obtidas apresentam um tamanho de 43 ± 7 nm. 50 mg da dispersão de nanocápsulas lipídicas obtidas são diluídas em 1 ml de água e incubadas sob agitação suave com uma solução aquosa contendo 50 pg de DNA (pSV β-galactosidase, Promega, França) durante uma hora na presença de uma mistura de histonas provenientes de timo de vitela (Boehringer Mannheim, Alemanha). Obtém-se nanocápsulas lipídicas apresentando moléculas de DNA condensadas com as proteínas, adsorvidas sobre sua superfície.
Claims (8)
1. Processo de preparação de nanocápsulas tendo um tamanho médio inferior a 150 nm, de preferência inferior a 100 nm, de preferência ainda inferior a 50 nm, constituídas de um núcleo essencialmente lipídico líquido ou semi-líquido à temperatura ambiente, revestido com uma película essencialmente lipídica sólida à temperatura ambiente, caracterizado pelo fato de que implica as operações que consistem de: a) - preparar uma emulsão óleo/água contendo uma fase graxa oleosa, um tensoativo hidrófilo não-iônico, um tensoativo lipófilo sólido a 20°C e, eventualmente, um princípio farmaceuticamente ativo solúvel ou dispersável em fase graxa oleosa, ou um princípio farmaceuticamente ativo solúvel ou dispersável em fase aquosa. - provocar a inversão de fase da referida emulsão óleo/água por meio de aumento da temperatura até a uma temperatura T2 superior à temperatura de inversão de fase (TIP) para se obter uma emulsão água/óleo, seguido de uma diminuição da temperatura até uma temperatura Ti, Ti < TIP < T2. - efetuar pelo menos um ou vários ciclos de temperatura em tomo da zona de inversão de fase entre Ti e T2, até se observar uma suspensão translúcida, b) efetuar 0 maceramento da emulsão óleo/água a uma temperatura próxima de Tls de preferência superior a Tj, para se obter nanocápsulas estáveis.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fase graxa oleosa é um triglicerídeo com de C8 a C]2, por exemplo triglicerídeos dos ácidos cápricos e caprílicos e suas misturas ou um éster de ácido graxo com de C8 a Cj2, por exemplo o palmitato de etila, o oleato de etila, o miristato de etila, o miristato de isopropila, o miristato de octildodecila, e suas misturas.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o tensoativo hidrófilo não-iônico é o Solutol® HS 15.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o tensoativo lipófilo é uma lecitina cuja proporção de fosfatidilcolina está compreendida entre 40 e 80 %, por exemplo o Labrafac® WL 1349.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a emulsão óleo/água contém de 1 a 3 % de tensoativo lipófilo, de 5 a 15 % de tensoativo hidrófilo, de 5 a 15 % de corpos graxos oleosos, de 64 a 89 % de água, sendo que os percentuais são expressos em peso.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a emulsão óleo/água contém adicionalmente de 1 a 4 % de um sal, como o cloreto de sódio.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o tensoativo lipófilo é sólido a 37°C.
8. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que um princípio farmaceuticamente ativo hidrossolúvel é adsorvido na superfície livre das nanocápsulas estáveis obtidas após a etapa b).
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EP2036577A1 (de) * | 2007-09-14 | 2009-03-18 | mivenion GmbH | Diagnostische Stoffe für die optische bildgebende Untersuchung auf der Basis von nanopartikulären Formulierungen |
EP2039352A1 (en) * | 2007-09-18 | 2009-03-25 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Aqueous-core lipid nanocapsules for encapsulating hydrophilic and/or lipophilic molecules |
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FR2950253B1 (fr) * | 2009-09-24 | 2011-09-23 | Ethypharm Sa | Nanocapsules lipidiques, procede de preparation et utilisation comme medicament |
IT1396951B1 (it) * | 2009-12-18 | 2012-12-20 | Neuroscienze Pharmaness S C A R L | Composti farmaceutici |
KR20140005998A (ko) * | 2011-01-24 | 2014-01-15 | 안테리오스, 인코퍼레이티드 | 나노입자 조성물, 이의 제형, 및 그의 용도 |
JP2014507441A (ja) | 2011-02-25 | 2014-03-27 | エイド・ファルマ | 単独で、または抗生物質と共に感染症を予防または治療するための精油のナノカプセル化 |
FR2988609B1 (fr) * | 2012-03-30 | 2015-09-04 | Commissariat Energie Atomique | Formulation pour l'hormonotherapie |
US10511150B2 (en) | 2012-04-06 | 2019-12-17 | Furukawa Electric Co., Ltd. | Wavelength-variable laser |
US10702604B2 (en) | 2012-06-01 | 2020-07-07 | Galderma Research & Development | Lipid nanocapsules comprising a retinoid, nanodispersion and composition containing the same, process for preparing the same and use thereof in dermatology |
JP6389190B2 (ja) * | 2013-01-14 | 2018-09-12 | インファースト ヘルスケア リミテッド | 固溶体組成物および慢性炎症における使用 |
EP2789619A1 (en) | 2013-04-12 | 2014-10-15 | Kemotech S.r.l. | Pharmaceutical compounds wiht angiogenesis inbhibitory activity |
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FR3017294B1 (fr) | 2014-02-07 | 2021-10-01 | Atlangram | Nanoparticules lipidiques comprenant un antibiotique et leurs utilisations en therapie |
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JP2016163851A (ja) * | 2015-03-06 | 2016-09-08 | 国立大学法人福井大学 | コンポジット型可溶化ナノリポソーム及びその製造方法 |
WO2016193588A1 (fr) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Galderma Research & Development | Compositions comprenant au moins un principe actif disperse et des microcapsules lipidiques |
WO2018093465A1 (en) | 2016-11-21 | 2018-05-24 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
WO2018180966A1 (ja) | 2017-03-28 | 2018-10-04 | 富士フイルム株式会社 | マイクロカプセル及びその製造方法 |
EP3453386A1 (en) | 2017-09-08 | 2019-03-13 | Universite D'angers | Nanocapsules comprising modified nucleobases and/or nucleosides, hydrogels and oleogels comprising them and uses thereof |
GB201721832D0 (en) | 2017-12-22 | 2018-02-07 | Waterford Institute Of Tech | Ocular drug delivery |
WO2020021052A2 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Use of acyclic terpene alcohols for enhancing the antimicrobial activity of colistin |
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IT201900009258A1 (it) | 2019-06-17 | 2020-12-17 | R Bio Transfer S R L | Metodo per la preparazione di nanoparticelle lipidiche |
FR3099069A1 (fr) * | 2019-07-24 | 2021-01-29 | Université D`Angers | Procede continu de nano-emulsification par inversion de phase en concentration |
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Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4235871A (en) * | 1978-02-24 | 1980-11-25 | Papahadjopoulos Demetrios P | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles |
FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
US5174930A (en) * | 1986-12-31 | 1992-12-29 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Process for the preparation of dispersible colloidal systems of amphiphilic lipids in the form of oligolamellar liposomes of submicron dimensions |
CA2068216C (en) * | 1989-11-13 | 1999-04-13 | Abraham J. Domb | Lipospheres for controlled delivery of substances |
FR2659554B1 (fr) * | 1990-03-16 | 1994-09-30 | Oreal | Composition pour le traitement cosmetique et/ou pharmaceutique des couches superieures de l'epiderme par application topique sur la peau et procede de preparation correspondant. |
ES2034891B1 (es) * | 1991-08-08 | 1993-12-16 | Cusi Lab | Procedimiento de elaboracion en continuo de sistemas coloidales dispersos, en forma de nanocapsulas o nanoparticulas. |
FR2681248B1 (fr) * | 1991-09-13 | 1995-04-28 | Oreal | Composition pour un traitement cosmetique et/ou pharmaceutique de longue duree des couches superieures de l'epiderme par une application topique sur la peau. |
IL101387A (en) * | 1992-03-26 | 1999-11-30 | Pharmos Ltd | Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets |
FR2692167B1 (fr) * | 1992-06-16 | 1994-09-16 | Centre Nat Rech Scient | Préparation et application de nouveaux systèmes colloïdaux nanovésiculaires dispersibles à base de cyclodextrine, sous forme de nanocapsules. |
ES2070076B1 (es) * | 1993-04-20 | 1996-04-16 | Cusi Lab | Metodo para aumentar la estabilidad de las nanocapsulas durante su almacenamiento. |
US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
US5514670A (en) * | 1993-08-13 | 1996-05-07 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions for delivery of peptides |
US5961970A (en) * | 1993-10-29 | 1999-10-05 | Pharmos Corporation | Submicron emulsions as vaccine adjuvants |
DE4337030A1 (de) * | 1993-10-29 | 1995-05-04 | Henkel Kgaa | Verfahren zur Herstellung von Wachsdispersionen |
ES2078190B1 (es) * | 1994-05-20 | 1996-08-01 | Cusi Lab | Procedimiento para el recubrimiento de goticulas o particulas de tamaño nanometrico. |
US5578298A (en) * | 1994-05-27 | 1996-11-26 | General Electric Company | Microemulsions for high viscosity amino silicone fluids and gums and their preparation |
FR2725369B1 (fr) * | 1994-10-07 | 1997-01-03 | Oreal | Composition cosmetique ou dermatologique constituee d'une emulsion huile dans eau a base de globules huileux pourvus d'un enrobage cristal liquide lamellaire |
US6245349B1 (en) * | 1996-02-23 | 2001-06-12 | éLAN CORPORATION PLC | Drug delivery compositions suitable for intravenous injection |
US5972389A (en) * | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
FR2755856B1 (fr) * | 1996-11-21 | 1999-01-29 | Merck Clevenot Laboratoires | Microcapsules de chitine ou de derives de chitine contenant une substance hydrophobe, notamment un filtre solaire et procede de preparation de telles microcapsules |
KR100509130B1 (ko) * | 1997-07-29 | 2005-08-18 | 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 | 친지성 화합물의 자가유화 제제 |
TWI241915B (en) * | 1998-05-11 | 2005-10-21 | Ciba Sc Holding Ag | A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
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