TWI842684B - 在患有多囊卵巢綜合症的女性受試者中提高胚胎植入率的方法 - Google Patents

Abstract

本發明涉及增加子宮中胚胎植入率，防止患有PCOS的女性受試者的胚胎植入失敗和提高妊娠率的方法，包括向患有PCOS的女性受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。本發明還涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物，用於治療或預防女性受試者的PCOS，用於治療或預防患有多囊卵巢綜合症的女性受試者的不孕症，或用於預防或降低患有多囊卵巢綜合症並接受卵巢刺激治療的女性受試者中卵巢過度刺激綜合症的風險。本發明還涉及軟膠囊，其包含a）軟膠囊殼和b）包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的藥物組合物。

Description

在患有多囊卵巢綜合症的女性受試者中提高胚胎植入率的方法

本發明涉及增加胚胎植入以及治療多囊卵巢綜合症(PCOS)病症的方法的領域。

多囊卵巢綜合症(PCOS)是一種複雜的和多樣化的疾病，其中代謝問題與婦科疾病共存。鹿特丹的歐洲人類生殖與胚胎學會和美國生殖醫學學會已達成PCOS診斷的共識，需要三個標準中的兩個：臨床和/或生化雄激素過多症、低排卵或無排卵和超聲多囊卵巢(鹿特丹ESHRE/ ASRM贊助的PCOS共識研討會組2004)。然而，使用鹿特丹標準可能會增加PCOS的高患病率，目前，PCOS是女性最常見的內分泌疾病，影響全世界7-14%的育齡女性(Bozdag等，Hum Reprod. 2016年12月;31(12):2841-2855)。 雄激素過多症(痤瘡，脂溢性皮炎，多毛症和雄激素性脫髮)和肥胖症(通常是男型)的臨床表現是PCOS的臨床表現以及由於子宮內膜增生引起的月經過少、繼發性閉經和功能失調性子宮出血。PCOS女性的特徵還在於增加與心血管風險、卵巢激素失調(導致囊腫出現)和胰島素耐受性增加相關的特徵。 該治療旨在糾正雄激素過多症、慢性無排卵和與胰島素耐受性和高胰島素血症相關的代謝改變。在這方面，已經使用諸如二甲雙胍、曲格列酮和肌醇(D-手性肌醇(DCI)或肌肌醇(MI))的化合物以改善胰島素耐受性。 在MI的情況下，儘管它在治療PCOS方面也是有效的，但所需的劑量比DCI使用的劑量高4倍。MI是體內最豐富的肌醇，並且是DCI的前體，DCI通過胰島素依賴性表異構酶從MI合成。轉換水準對每個器官都是特定的，使MI/DCI比率在各器官各不相同。 在生殖水準，已在卵巢卵泡中檢測到肌醇，並且也干預了卵母細胞減數分裂。在患有PCOS的女性的卵巢中，與所有其他組織不同，存在MI缺乏伴隨著DCI比例的增加。已經觀察到膳食補充劑與MI與排卵和自發妊娠有關。實際上，在隨機臨床試驗中，在MI治療後，接受生育治療的PCOS患者的生殖變數如FSH需求、成熟卵母細胞數量和胚胎品質已經得到改善，以及脂質檢測和超重也得到改善(Papaleo E.等，Fertik Steru 2009; 91：1750-4; Ciotta K.等, Eur Rev Med Pharma Col Sci 2011; 15509-14)。已顯示MI補充劑在體外受精方面比DCI補充劑更有效(De Leo V.等，Minerva Ginecol 2012; 64 (6):531-8)。這與MI在卵母細胞質量中的關鍵作用是一致的。事實上，據報導，高濃度的DCI可能對生殖品質產生負面影響(Isabelle等，Journal of Ovarian Research 2012,5:14)。 用組合MI/DCI進行的與PCOS相關的生育問題的研究以40：1的比例進行。作者建議基於立體異構體的血漿比率使用該比例(Unfer V.等，Expert Rev Clin Pharmacol. 2014; 7(5):623-31)。建議DCI的比例較低，因為PCOS中的卵巢缺乏MI並且由於表異構酶活性的失調而導致DCI過量產生。此外，先前的研究觀察到增加劑量對優質卵母細胞質量的負面影響(Isabella R.等，J Ovarian Res. 2012年5月15日;5(1):14)。該研究表明，給患有PCOS的女性施用DCI增加了未成熟的卵母細胞，減少了成熟MII卵母細胞的數量和I級胚胎的數量。 因此，本領域仍然需要提供生育問題的替代和有效治療以及增加患有PCOS的女性受試者的胚胎植入率的方法。

本發明人意外地發現，儘管DCI相對於MI的比例很高，但給患有PCOS的女性施用重量比在1：1到9：1之間的MI/DCI組合顯著提高了胚胎植入階段的妊娠率。此外，另一個相關的發現是，當使用重量比為1：1至9：1的MI/DCI組合治療時，患有PCOS並正在接受輔助生殖技術的女性表現出較低的患卵巢過度刺激的風險。 因此，在第一方面，本發明涉及一種增加子宮中胚胎植入率的方法，包括向患有多囊卵巢綜合症的女性受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。 本發明還涉及一種用於預防患有多囊卵巢綜合症的女性受試者的胚胎植入失敗的方法，包括向所述女性施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比為1：1至9：1的組合物。 另一方面，本發明涉及一種改善妊娠率的方法，包括向患有多囊卵巢綜合症的女性受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。另一方面，本發明涉及一種在患有多囊卵巢綜合症的女性受試者中促進妊娠的方法，包括向所述女性受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。 另一方面，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇的組合物，其重量比分別為1：1至9：1，用於治療或預防女性受試者的多囊卵巢綜合症。 另一方面，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇的組合物，其重量比分別為1：1至9：1，用於治療或預防患有多囊卵巢綜合症的女性受試者的不孕症。 另一方面，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇的組合物，其重量比分別為1：1至9：1，用於預防或降低患有多囊卵巢綜合症並接受卵巢刺激治療的女性受試者卵巢過度刺激綜合症的風險。 另一方面，本發明涉及一種軟膠囊，包括： a)軟膠囊殼和 b)包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的藥物組合物。

方法 在一個方面，本發明涉及增加子宮中胚胎植入率的方法，包括向患有多囊卵巢綜合症的女性受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。 本發明還涉及一種用於預防患有多囊卵巢綜合症的女性受試者的胚胎植入失敗的方法，包括向所述女性施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比為1：1至9：1的組合物。 預防是指對臨床病症的易感性降低，尤其是胚胎植入失敗。 本文參考的“胚胎”旨在包括囊胚、胚胞、受精卵或處於其發育早期階段的生物體，特別是在其已達到將要被植入女性受體的獨特可識別形式之前。 術語“植入”用於描述胎盤動物中胚胞(孕體)附著和侵入子宮內膜的過程。 “植入率”是與給定時期內與轉移的胚胎數量相比成功進行植入的胚胎的百分比。在實踐中，通常計算為經陰道超聲檢查觀察到的子宮內妊娠囊的數量除以轉移的胚胎的數量。以示例性實施例的方式，已報導體外受精(IVF)的植入率在母體年齡小於35歲時為37%，在35至37歲時為30%，在38至40歲時為22%，並且在41至42歲時為12%。 本發明中使用的“增加的植入率”是指與在未治療的受試者中成功進行植入的胚胎的百分比相比，根據本發明治療的受試者中成功進行植入的胚胎的百分比更高。在優選的實施方式中，植入率增加至少5%，至少10%，至少20%，至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至少70%，至少80%，至少90%，至少100%，至少110%，至少120%，至少130%，至少140%，至少150%，至少160%，至少170%，至少180%或更多。 根據本發明的植入可以是輔助生殖技術之後的自然植入或輔助生殖技術之後的植入，例如人工授精或輔助生殖技術(ART)、體外受精(IVF)、卵胞漿內精子注射(ICSI)或新鮮或冷凍或以其他方式保存的胚胎和配子移植、配子輸卵管內移植(GIFT)或受精卵輸卵管內移植(ZIPT)。在優選的實施方式中，植入是由於體外受精(IVF)。在優選的實施方式中，輔助生殖技術是ICSI。 本文所用的“植入失敗”當在自然受孕或幾次體外受精(IVF)治療週期後，優質胚胎未能植入時考慮。考慮到當前IVF治療的成功率和每個週期中轉移的胚胎的平均數量，植入失敗通常被定義為至少三次連續IVF嘗試中的植入失敗，其中每個週期中轉移1-2個高品質的胚胎。 如本文所用，“體外受精”IVF是指受精過程，其中卵子在體外與精子體外結合。IVF過程以已知方式進行。關於從卵巢中的卵泡去除卵母細胞、分離的卵母細胞的培養、使用的培養基、精子受精和胚胎轉移到輸卵管的細節可以在文獻中找到，例如，在美國專利說明書No. 5,693,534中。 作為本發明方法的結果，妊娠率得到改善。因此，本發明還涉及一種改善妊娠率的方法，包括向患有多囊卵巢綜合症的女性受試者施用含有肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。用於增加胚胎植入的方法的所有優選實施方式也適用於預防胚胎植入失敗的方法和改善妊娠率的方法。 在用於改善妊娠率的方法的優選實施方式中，分別包含重量比為1：1至9：1的肌肌醇和D-手性肌醇的組合物，不包含葉酸。 “改善的妊娠率”旨在包括在用加工的精液人工授精或自然授精後或在移植新鮮或冷凍或以其他方式保存的胚胎後的陽性妊娠結果或改善的圍產期存活率或一般生存力。妊娠率可以以各種方式定義，在說明性的非限制性示例中，可以基於在超聲檢查中觀察到的胎兒心臟運動。在優選的實施方式中，妊娠率增加至少5%，至少10%，至少20%，至少30%，至少40%，至少50%，至少60%，至少70 %，至少80%，至少90%，至少100%，至少110%，至少120%，至少130%，至少140%，至少150%，至少160%，至少170 %，至少180%或更多。在更優選的實施方式中，本發明的方法涉及將妊娠率提高至少50%的方法。 在另一個優選的實施方式中，本發明的方法涉及一種改善妊娠率作為IVF結果的方法。 根據本發明的方法，將組合物施用於患有多囊卵巢綜合症的女性受試者。 術語“女性受試者”是指女性哺乳動物，包括但不限於嚙齒目(，例如小鼠; 兔形目，如兔子；更特別是食肉目，包括貓科動物(貓)和犬科動物(狗)；甚至更特別是偶蹄目，牛科動物(奶牛)和豬科動物(豬)；和奇蹄目，包括馬科(馬)；最特別是靈長目，硬骨綱和Simoids(猴子)和類人目(人類和猿)。優選實施方式的哺乳動物是人。 如本文所用，“多囊卵巢綜合症”是指由生殖激素的不平衡引起的常見健康問題。PCOS的體征和症狀包括月經不規律或無月經，月經過多，身體和面部毛髮過多，痤瘡，骨盆疼痛，難以懷孕，以及厚的、暗色、柔軟的皮膚斑塊。相關病症包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暫停、心臟病、情緒障礙和子宮內膜癌。 在一個優選的實施方式中，女性受試者處於生育年齡，在月經初潮和絕經期之間。在另一個優選的實施方式中，對女性受試者進行卵巢刺激和卵母細胞生成治療。在另一個優選的實施方式中，女性受試者是人類女性受試者。在另一個優選的實施方式中，人類女性受試者顯示BMI低於30k/m² ，因此，女性受試者未顯示肥胖。在另一個優選的實施方式中，女性受試者用葉酸治療。 在另一個優選的實施方式中，在根據本發明的方法施用組合物後，對女性受試者進行卵巢刺激治療。 如本文所用，“卵巢刺激治療”是指使用藥物刺激一個或多個卵泡的生長。可以使用不同的藥物，例如克羅米芬檸檬酸鹽，促性腺激素(FSH和LH)或人絨毛膜促性腺激素(hCG)。在優選的實施方式中，卵巢刺激治療是促性腺激素釋放激素拮抗劑和FSH。 用於本發明方法的組合物包含肌肌醇和D-手性肌醇，其重量比分別為1：1至9：1。本發明包括1：1至9：1範圍內的所有可能比例。 用於本發明的“組合物”是指包含本發明組分的任何物質組合物，即肌肌醇和D-手性肌醇。應當理解，組合物可以配製成單一組分，或者，它可以作為分開的製劑提供，然後可以將它們組合用於它們的聯合給藥。本發明的組合物還可以作為試劑盒部件提供，其中每種組分是單獨配製的，但包裝在單個容器中。根據本發明，術語組合物包括所有類型的固體、半固體和流體組合物。術語組合物還包括營養組合物和營養保健品。 本發明的術語“營養組合物”是指不僅向食用其的受試者提供營養素，還對生物體的一種或多種功能產生有益效果，從而提供更好的健康和保健的食物。因此，這種營養組合物可用於預防和/或治療疾病或致病因數或用於本發明的方法。因此，本發明的術語“營養組合物”可以用作特定醫學食品或營養目的的功能性食品或食品的同義詞。營養組合物具有與常規食物相似的外觀並且作為正常飲食的一部分被消耗。 “營養保健品”，該詞源自營養和藥物，是指由食品製成的產品，但可以以藥丸形式、粉末和其他通常與食品無關並且具有疾病治療和/或預防有益特性的形式存在。 本文所用的“肌肌醇”，MI，之前稱為內消旋肌醇或i-肌醇，或順式-1,2,3,5-反式-4,6-環己烷醇，是指自然界中肌醇的最廣泛的立體異構體形式。 本文所用的“D-手性肌醇”，DCI，1D-手性肌醇是指順式-1,2,4-反式-3,5,6-環己六醇、1D-1,2,4/3,5,6-環己六醇，一種肌醇磷酸聚糖的成分，可增強胰島素在體內的作用方式。 在一個優選的實施方式中，根據增加胚胎植入率的方法施用的組合物包含肌肌醇：D-手性肌醇，重量比為1：1至3：1，更優選1：1、1.5：1、2：1、2.5：1或3：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為3：1至5：1，更優選3：1、3.5：1、4：1、4.5：1或5：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為5：1至7：1，更優選為5：1、5.5：1、6：1、6.5：1或7：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為7：1至9：1，更優選為7：1、7.5：1、8：1、8.5：1或9：1。 在另一個優選的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為2：1至5：1，更優選為2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1和5：1。在另一個優選的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比為3.1：1、3.2：1、3.3：1、3.4：1、3.5：1、3.6：1、3.7：1、3.8：1或3.9：1。在更優選的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比為3.66：1。 在另一個優選的實施方式中，根據本發明的方法施用的組合物由肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1作為有效成分組成。 如本文所用，“有效成分或活性成分”是指製藥學製劑中的藥物或化學品，其在製藥學上發揮作用，不包括藥物賦形劑或載體。 正如本領域技術人員可以理解的肌肌醇：D-手性肌醇的所需重量比可以用不同量的肌肌醇和D-手性肌醇獲得，它們都包括在本發明中。在本發明的方法的一個優選實施方式中，肌肌醇和D-手性肌醇的組合物中的含量是550mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇或1100mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇。在另一個優選的實施方式中，肌肌醇的含量為1000-2000mg，D-手性肌醇的含量為300-500mg。 在另一個優選的實施方式中，根據本發明的方法施用的組合物包含1000mg至2000mg的肌肌醇。在另一個優選的實施方式中，根據本發明的方法施用的組合物包含300mg至500mg的D-手性肌醇。在另一個優選的實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量是1000mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇。在另一個優選的實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量是2000mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇。 在根據本發明的方法中施用的組合物可以是藥物組合物的形式，其包含肌肌醇：D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1，與藥學上可接受的賦形劑和/或載體一起配製以獲得藥物組合物。 如本文所用，“藥物組合物”涉及生理上可接受的組合物和分子實體，當施用於人或動物時，其通常不產生過敏反應或與胃病，頭暈等類似的不利反應。 術語“賦形劑或載體”是指與活性成分一起施用的載體、稀釋劑或佐劑。優選地，術語“藥學上可接受的”是指它由州或聯邦政府的管理機構批准和/或包括在美國藥典和/或其他公認的藥典中用於動物，更特別是人類。 合適的藥學上可接受的賦形劑包括，例如，水，鹽溶液，醇，包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，如花生油、大豆油、礦物油、向日葵油、芝麻油等；聚乙二醇，明膠，乳糖，直鏈澱粉，硬脂酸鎂，滑石，表面活性劑，矽酸，粘稠石蠟，甘油，芳香油，脂肪酸的甘油單酯和甘油二酯，脂肪酸酯，石油醚(petroetrals)，羥甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮等；softisan，蠟，如蜜蜂三葉草的黃蠟，卵磷脂，如向日葵卵磷脂。 本發明方法中使用的營養組合物或營養製品可以與口服組合物或食品補充劑的常用賦形劑和佐劑一起配製，例如和非限制性的食品領域的脂肪組分，水性組分，保濕劑，防腐劑，增稠劑，調味劑，抗氧化劑和常見色素。 包含肌肌醇：D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物或者藥物組合物可以任何適合於所選給藥途徑的藥物給藥形式存在，例如，通過系統給藥(例如靜脈內，皮下，肌內注射)、口服、腸胃外或局部給藥，其中包括配製期望的給藥方法所必需的藥學上可接受的賦形劑。優選的遞送途徑是口服。在另一個優選的實施方式中，遞送途徑是陰道。此外，還可以鼻內或舌下給予如上定義的本發明的組合物，其允許通過非侵入性給藥方式進行全身給藥。另外，可以通過陰道給藥來施用組合物。優選的給藥形式是陰道栓劑，陰道片劑，陰道小泡，陰道環或半固體陰道製劑，例如軟膏，乳膏或凝膠。 在靜脈內給藥以外的情況下，該組合物可含有少量的潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。該組合物可以是液體溶液、懸浮液、乳液、凝膠、聚合物或緩釋製劑。如本領域所知，該組合物可以用傳統的粘合劑和載體配製。製劑可包括標準載體，例如藥物級甘露醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、糖鈉、纖維素、碳酸鎂等，惰性載體，其在藥物製造中具有非常確定的功能。各種遞送系統是已知的並且可用于施用本發明的組合物，包括包封在脂質體、微粒、微膠囊等中。 必要時，該組合物包含在還包括增溶劑和局部麻醉劑的組合物中，以改善注射部位的任何疼痛。通常，成分單獨供應或以單位劑量形式混合在一起，例如，作為乾燥的凍幹粉末或無水濃縮物，在不透氣的密封容器如安瓿或表明活性劑的量的小藥囊中。當組合物通過輸注施用時，可以用含有無菌藥用級水或鹽水的輸液瓶分配。通過注射施用組合物時，可以提供無菌注射用水或鹽水的安瓿，以便可以在施用前混合成分。 用於口服給藥的固體劑型可包括常規膠囊、緩釋膠囊、常規片劑、緩釋片劑、改良釋放片劑、咀嚼片劑、舌下片劑、泡騰片劑、丸劑、混懸劑、粉劑、顆粒劑和凝膠劑。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性賦形劑混合，例如蔗糖，乳糖或澱粉。如在通常的實踐中，這樣的劑型還可以包含除惰性稀釋劑之外的其他物質，例如，潤滑劑如硬脂酸鎂。在膠囊、片劑、泡騰片劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩衝劑。片劑和丸劑可以用腸溶包衣製備。此外，用於本發明方法中的營養組合物或營養製品的口服給藥的劑型可以是營養飲料、布丁、糖果劑(即糖果)、霜淇淋、冷凍甜食或未烘焙的擠出食物的形式。營養補充劑可以製成零食，作為飲食的一部分。 用於口服給藥的液體劑型可包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑，其含有技術中常用的惰性稀釋劑，例如水。那些組合物還可包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑，以及甜味劑，調味劑和芳香劑。 可注射製劑，例如水性或油性懸浮液，無菌注射劑可根據已知技術使用合適的分散劑、潤濕劑和/或懸浮劑配製。可以使用的可接受的載體和溶劑為水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。無菌油也通常用作溶劑或懸浮介質。 對於局部給藥，本發明的組合物可以配製成乳膏，凝膠，洗劑，液體，潤髮油，噴霧溶液，分散液，固體棒，乳液，微乳液和類似物，其可以根據常規方法使用合適的賦形劑例如，乳化劑、表面活性劑、增稠劑、著色劑及其兩種或多種的組合配製。 另外，如上定義的本發明的組合物或根據本發明使用的藥學上可接受的組合物可以以透皮貼劑或離子電滲療法和電穿孔裝置的形式給藥。在一個實施方式中，本發明的組合物作為透皮貼劑施用，例如以緩釋透皮貼劑的形式。合適的透皮貼劑是本領域已知的。 幾種藥物遞送系統是已知的並且可用于施用本發明的組合物，包括例如包封在脂質體，微泡，乳液，微粒，微膠囊和類似物中。所需劑量可以作為單一單位或以緩釋形式施用。 緩釋形式和適當的材料及其製備方法描述於例如“Modified-Release Drug Delivery Technology”, Rathbone, M.J. Hadgraft, J.和Roberts, M.S.(eds.)，Marcel Dekker, Inc.，紐約(2002)，“Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology”, Wise, DL(ed.), Marcel Dekker, Inc. 紐約(2000)。在本發明的一個實施方式中，根據本發明使用的組合物的可口服給藥形式是緩釋形式，還包含至少一種包衣或基質。包衣或緩釋基質包括但不限於天然聚合物，半合成或合成的水不溶性、改性的，蠟，脂肪，脂肪醇，脂肪酸，天然半合成或合成增塑劑，或它們中兩種或更多種的組合。可以使用本領域人員已知的常規方法施用腸溶包衣，如Johnson, J. L., “Pharmaceutical tablet coating”, Coatings Technology Handbook (第二版), Satas, D.和Tracton, A. A. (eds), Marcel Dekker, Inc. 紐約, (2001), Carstensen, T., "Coating Tablets in Advanced Pharmaceutical Solids", Swarbrick, J. (ed.), Marcel Dekker, Inc. 紐約 (2001), 455-468中所述。 在一個優選的實施方式中，用於本發明方法的組合物是用於口服給藥的固體劑型。 在一個更優選的實施方式中，用於本發明方法的組合物可以是粉末、顆粒、粒劑、小袋、片劑、膠囊、泡騰片、咀嚼片、丸劑、扁囊劑、速釋片劑和改良釋放片劑的形式，以及流體或液體製劑，例如溶液，懸浮液，乳液，分散體和混合物。此外，該組合物可以是適於通過添加液體介質(例如水性介質)來製備水性懸浮液的粉末，可分散的粉末或顆粒形式。在甚至更優選的實施方式中，用於本發明方法的組合物是膠囊形式，更特別是軟膠囊。 術語“軟膠囊”在本領域中是公知的，並且是指單一單位固體劑型，其由被一件不透氣密封的彈性外殼包裹的液體或半固體填充物組成。膠囊具有軟膠囊殼，與由剛性殼構成的硬膠囊相反。取決於形成殼的聚合物，它們可以細分為兩類，即軟明膠膠囊或“軟膠囊”和非明膠軟膠囊。 軟膠囊殼通常由各種混合物中的明膠、水和增塑劑製成，其賦予壁(殼)彈性和柔軟性。軟膠囊通常形成為單件，而硬膠囊由兩個裝配在一起的殼組成。 在優選的實施方式中，軟膠囊包含明膠殼。 在一個實施方式中，軟膠囊殼包含明膠和選自由甘油，山梨糖醇，丙二醇，聚乙二醇，癸二酸二丁酯，鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二甲酯，三乙酸甘油酯，檸檬酸三丁酯，檸檬酸三乙酯及其混合物組成的組的增塑劑；優選選自甘油，山梨糖醇及其混合物組成的組的增塑劑。 用於製造軟膠囊殼的明膠是由地方當局批准用於藥物或營養用途的那些。這些明膠主要是兩種不同類型，具有中等明膠強度(中等Bloom，例如150-200Bloom)的鹼性(B型)或酸性(A型)。兩種類型可以組合使用或單獨使用。優選使用A型明膠和B型明膠的組合。B型明膠的實例是用石灰處理的骨明膠和用石灰處理的獸皮明膠。A型明膠的實例是豬皮明膠、酸性獸皮明膠和魚明膠。 在一個實施方式中，軟膠囊殼還包含藥學上可接受的遮光劑和/或藥學上可接受的著色劑。將遮光劑添加到軟膠囊殼中以使殼不透明，從而保護軟膠囊填充物，即藥物組合物免受光照。合適的遮光劑是本領域已知的，包括二氧化鈦，滑石等。將著色劑添加到軟膠囊殼中以使殼具有所需的顏色。合適的著色劑是本領域已知的，包括日落黃FCF(E-110)，靛藍胭脂紅(E-132)，赤蘚紅(E-127)，喹啉黃(E-104)，氧化鐵E-172黃或棕，二氧化鈦E-171等。 在進一步的實施方式中，根據本發明使用的組合物還包含鈣或其藥學上可接受的衍生物，優選鈣離子(Ca2+)。鈣及其藥學上可接受的衍生物是指任何藥學上可接受的鈣或鈣離子源，例如藥學上可接受的鈣鹽，氫氧化鈣和羥基磷灰石。所述藥學上可接受的鈣鹽的實施例是鈣的碳酸鹽，氯化物，氯化物六水合物，檸檬酸鹽，甲酸鹽，甘氨酸鹽，雙甘氨酸鹽，葡庚糖酸鹽，葡糖酸鹽，葡糖酸乳酸鹽，谷氨酸鹽，甘油磷酸鹽，磷酸氫鹽，乳酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸磷酸鹽，乙醯丙酸鹽，油酸鹽，一元或三元磷酸鹽，吡酮酸鹽，硫酸鹽。優選地，鈣或鈣離子以甘氨酸鈣，雙甘氨酸鈣，氫氧化鈣或其混合物形式提供。更優選地，鈣或鈣離子以甘氨酸鈣，雙甘氨酸鈣或其混合物形式提供。 在進一步的實施方式中，本發明的組合物還包含鐵或其藥學上可接受的衍生物；維生素B12；維生素B9(也稱為葉酸或葉酸鹽)；維生素D，L-5-甲基四氫葉酸或其藥學上可接受的鹽；和/或必需的不飽和脂肪酸或其混合物。 鐵及其衍生物是指任何藥學上可接受的鐵源，例如鐵離子(Fe²⁺ 和/或Fe³⁺ )，其可以藥學上可接受的鐵鹽提供；和元素鐵，可以金屬蛋白或配位元絡合物提供，其中鐵(Fe(III)或Fe(II))由屬於蛋白質或另一種蛋白質的氨基酸殘基的氮、氧或硫中心或其他藥學上可接受的有機化合物配位。所述藥學上可接受的鐵鹽的實施例是亞鐵鹽和三價鐵鹽，優選如檸檬酸鐵銨，磷酸鐵，焦磷酸鐵，鐵蛋白，鐵膽鹽，抗壞血酸亞鐵，天冬氨酸亞鐵，氯化亞鐵，硫酸亞鐵，酒石酸亞鐵，富馬酸亞鐵，葡萄糖酸亞鐵，葡庚糖酸亞鐵，硫酸甘氨酸亞鐵，乳酸亞鐵，草酸亞鐵和琥珀酸亞鐵。所述鐵金屬蛋白或配位元絡合物的實施例是鐵甘氨酸絡合物，鐵葡萄糖絡合物，鐵果糖絡合物，鐵多聚麥芽糖絡合物和鐵蔗糖絡合物。 對於在本發明中的用途，存在的組合物以有效量給藥。 藥物或藥學活性劑的術語“有效”量或“治療有效量”是指無毒但提供所需效果藥物或藥劑的足夠量。 儘管個體需求不同，但確定本發明組合物的有效量的最佳範圍屬於本領域技術人員的公知經驗。通常，提供這種化合物有效量所需的劑量可以由本領域技術人員調整，這取決於年齡、健康情況、健康、性別、飲食、體重、治療頻率以及損傷或疾病的性質和程度，患者的醫療狀況，給藥途徑，藥理學考慮因素，如所使用的特定組合物的活性、功效、藥代動力學和毒理學特徵，如果使用系統藥物遞送，並且如果化合物作為藥物組合的一部分施用。 本發明組合物的有效量可在很寬的範圍內變化，並且通常將根據應用的具體情況、暴露的持續時間和其他考慮因素而變化。 在一個優選的實施方式中，如果組合物含有550mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇，並且女性受試者是人，那麼它每天給藥兩次，並且其中如果該組合物含有1100mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇且女性受試者是人，然後每天給予組合物一次。 在本發明方法的一個優選實施方式中，給予組合物至少12周。 醫療用途 另一方面，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物，用於治療或預防女性受試者的多囊卵巢綜合症(第一醫療用途)。 或者，本發明涉及治療或預防多囊卵巢綜合症的方法，包括向需要治療的女性受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。 或者，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇的組合物，其重量比分別為1：1至9：1，用於製備治療或預防女性受試者多囊卵巢綜合症的藥物。 另一方面，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物，用於治療或預防患有多囊卵巢綜合症的女性受試者的不孕症(第二醫療用途)。 或者，本發明涉及治療或預防患有多囊卵巢綜合症的女性受試者不孕症的方法，包括向需要治療的女性受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。 或者，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇的組合物，其重量比分別為1：1至9：1，用於製備治療或預防患有多囊卵巢綜合症的女性受試者不孕症的藥物。 如本文所用，“不孕症”是指女性不能通過自然方式生殖。特別地，生殖系統疾病限定為在經常無保護的性交12個月或更長時間後未能實現臨床妊娠(並且沒有其他原因，例如母乳餵養或產後閉經)。不孕症可以由幾個原因產生。在一個優選的實施方式中，待治療的女性受試者顯示胚胎植入失敗。 另一方面，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物，用於預防或降低患有多囊卵巢綜合症並接受卵巢刺激治療的女性受試者卵巢過度刺激綜合症的風險(第三醫療用途)。 或者，本發明涉及包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物在製備用於預防或降低患有多囊卵巢綜合症並接受卵巢刺激治療的女性受試者卵巢過度刺激綜合症風險的藥物中的用途。 或者，本發明涉及預防或降低患有多囊卵巢綜合症並接受卵巢刺激治療的女性受試者卵巢過度刺激綜合症風險的方法，該方法包括向需要的受試者施用包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的組合物。 如本文所用的“卵巢過度刺激綜合症”或OHSS是指可以在一些服用助孕藥物以刺激卵子生長的女性中發生的一些醫學病症。OHSS的特徵在於卵巢記憶體在多個黃體化囊腫，導致卵巢增大和繼發性併發症。臨床上顯著的OHSS的核心特徵是血管通透性過高的發展以及由此導致的流體向第三空間的轉移。卵巢過度刺激綜合症尤其與注射稱為人絨毛膜促性腺激素(hCG)的激素有關，該激素用於誘導最終卵母細胞成熟和/或觸發卵母細胞釋放。排卵後多次給予hCG劑量並且如果該程式導致懷孕，則風險進一步增加。 在一個優選的實施方式中，對女性受試者進行卵巢刺激治療，更優選在本發明的醫學用途之前。在更優選的實施方式中，卵巢刺激治療是促性腺激素釋放激素拮抗劑和/或FSH。 如本文所用，術語“治療(treat)”，“治療(treatment)”或“治療(treatment of)”是指降低某種疾病或病症的可能性，減少某種疾病或病症的發生和/或降低某種疾病或病症嚴重性，優選地，到達使受試者不再遭受由此引起的不適和/或功能改變的程度。例如，“治療”可以指當施用於受試者時本發明組合物防止某種疾病或病症發生和/或治癒或減輕某些疾病症狀，體征或誘因的能力。“治療”還指緩和或減輕至少一種臨床症狀和/或抑制或延遲病症的進展和/或預防或延遲疾病或病症發病。因此，術語“治療(treat)”，“治療(treatment)”或“治療(treatment of)”(或語法上等同的術語)是指預防性和治療性治療方案。特別地，如本文所用，“治療”涉及將根據本發明的組合物或根據本發明的藥物組合物給予患有多囊卵巢綜合症的女性受試者，包括在疾病初期或早期給藥，其中目的是預防或減緩(減輕)不希望的生理變化或病症。 本公開內容提供了通常提供治療益處或期望的臨床結果的方法和組合物。治療益處不一定是治癒特定疾病或病症，而是包括通常包括減輕疾病或病症或增加存活、消除疾病或病症、減少或減輕與疾病或病症相關的症狀，預防或緩解由原發疾病或病症的發生引起的繼發性疾病，失調或病症，疾病程度的減少，疾病狀態的穩定(即，不惡化)，疾病進展的延遲或減緩，疾病狀態的改善或緩解，緩解(無論是部分還是全部)，是否可檢測到或檢測不到和/或預防疾病或失調的結果。治療還意味著與如果不接受治療的預期存活相比延長存活。在一個優選的實施方式中，術語治療是指減輕選自不孕症，胰島素耐受性，多毛症，脫髮，痤瘡，超重組成的組的疾病的至少一種症狀。在另一個優選的實施方式中，該術語包括減輕PCOS的兩種或更多種症狀。 如本文所用，術語“預防(prevention)”，“預防(preventing)”或“預防(prevent)”是指將根據本發明的組合物或根據本發明的藥物組合物給予未被診斷為可能具有多囊卵巢綜合症，或在給藥時可能具有卵巢過度刺激綜合症的女性受試者，但其通常預期會發生所述疾病或所述疾病的風險增加。預防旨在避免所述疾病的出現。預防可以是完全的(例如完全沒有疾病)。預防也可以是部分的，使得例如受試者中疾病的發生少於不施用本發明的組合或組合物時疾病的發生。預防還指降低對臨床病症的易感性。預防還包括降低患病的風險。術語“組合物”，“肌肌醇”，“D-手性肌醇”及其實施方式先前已有描述，並且同樣適用于本發明的這一方面。 在本發明醫學用途的優選實施方式中，組合物包含肌肌醇：D-手性肌醇，重量比為1：1至3：1，更優選1：1、1.5：1、2：1、2.5：1或3：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為3：1至5：1，更優選3：1、3.5：1、4：1、4.5：1或5：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為5：1至7：1，更優選為5：1、5.5：1、6：1、6.5：1或7：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為7：1至9：1，更優選為7：1、7.5：1、8：1、8.5：1或9：1。 在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為2：1至5：1，更優選為2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1、4.5：1和5：1。在另一個優選的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比為3.1：1、3.2：1、3.3：1、3.4：1、3.5：1、3.6：1、3.7：1、3.8：1或3.9 ：1。在更優選的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比為3.66：1。 正如本領域技術人員可以理解的肌肌醇：D-手性肌醇的所需重量比可以用不同量的肌肌醇和D-手性肌醇獲得，它們都包括在本發明中。在本發明醫療用途的優選實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量為550mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇或1100mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇。 在另一個優選的實施方式中，根據本發明的醫療用途施用的組合物包含1000mg至2000mg的肌肌醇。在另一個優選的實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量是1000mg肌醇和150mg D-手性肌醇。在另一個優選的實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量是2000mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇。 在另一個優選的實施方式中，如果組合物含有550mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇，並且女性受試者是人，那麼它每天給藥兩次，並且其中如果該組合物含有1100mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇且女性受試者是人，那麼每天給藥組合物一次。在優選的實施方式中，組合物施用至少12周。 在一個優選的實施方式中，用於本發明方法的組合物是用於口服給藥的固體劑型。 在一個更優選的實施方式中，用於本發明方法的組合物可以是粉末、顆粒、粒劑、小袋、片劑、膠囊、泡騰片、咀嚼片、丸劑、扁囊劑、速釋片劑和改良釋放片劑的形式，以及流體或液體製劑，例如溶液，懸浮液，乳液，分散體和混合物。此外，該組合物可以是適於通過添加液體介質(例如水性介質)來製備水性懸浮液的粉末，可分散的粉末或顆粒形式。在甚至更優選的實施方式中，用於本發明方法的組合物是膠囊形式，更特別是軟膠囊。在優選的實施方案中，軟膠囊包含明膠殼。 在本發明醫療用途的優選實施方式中，該組合物還包含適用於治療多囊卵巢綜合症的化合物。 大多數處方治療都解決PCOS的特定臨床表現，並未解決該疾病的根本原因。適用於治療多囊卵巢綜合症或其任何臨床表現的化合物例如，雄激素過量和相關症狀(例如，多毛症，痤瘡)通常用雌激素-孕激素避孕藥，抗雄激素，抗痤瘡治療和處方藥治療以及不需處方可以出售的用於去除或減緩不需要的毛髮生長的脫毛劑，例如安體舒通，氟拉明，非那雄胺或依洛尼塞治療。另外，用排卵促進藥物(例如，克羅米酚，來曲唑或促卵泡激素(FSH)注射)治療無排卵和生育問題。對患有高血壓(例如抗高血壓藥物)，高脂血症(例如他汀類藥物，其他降膽固醇藥物)和胰島素耐受性/2型糖尿病(例如二甲雙胍，其他糖尿病藥物)的PCOS患者開具其他治療方法。 先前描述的所有術語和實施方式同樣適用于本發明的該方面。 軟膠囊和製備方法 另一方面，本發明涉及一種軟膠囊，包括： a)軟膠囊殼和 b)包含肌肌醇和D-手性肌醇重量比分別為1：1至9：1的藥物組合物。 術語“軟膠囊”，“藥物組合物”，“肌肌醇”，“D-手性肌醇”及其實施方式先前已經在關於增加胚胎植入的方法中進行了描述，並且同樣適用于本發明的這一方面。在優選的實施方式中，殼還包含明膠。 在優選的實施方式中，組合物包含肌肌醇：D-手性肌醇，重量比為1：1至3：1，更優選1：1、1.5：1、2：1、2.5：1或3：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為3：1至5：1，更優選3：1、3.5：1、4：1、4.5：1或5：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為5：1至7：1，更優選為5：1、5.5：1、6：1、6.5：1或7：1。在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為7：1至9：1，更優選為7：1、7.5：1、8：1、8.5：1或9：1。 在另一個參考的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比範圍為2：1至5：1，更優選為2：1、2.5：1、3：1、3.5：1、4：1 ，4.5：1和5：1。在另一個優選的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比為3.1：1、3.2：1、3.3：1、3.4：1、3.5：1、3.6：1、3.7：1、3.8：1或3.9 ：1。在更優選的實施方式中，肌肌醇：D-手性肌醇的重量比為3.66：1。 正如本領域技術人員可以理解的肌肌醇：D-手性肌醇的所需重量比可以用不同量的肌肌醇和D-手性肌醇獲得，它們都包括在本發明中。在一個優選的實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量是550mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇或1100mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇。 在另一個優選的實施方式中，該組合物包含1000mg至2000mg的肌肌醇。在另一個優選的實施方式中，該組合物包含300mg至500mg的D-手性肌醇。在另一個優選的實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量是1000mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇。在另一個優選的實施方式中，組合物中肌肌醇和D-手性肌醇的含量是2000mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇。 另一方面，本發明涉及製備根據本發明的軟膠囊的方法。 本發明的軟膠囊可以通過本領域已知的用於製備軟膠囊的任何常規製備方法製備(例如在Gurava reddy, R.等, Int. J. Adv. Pharm. Gen. Res., 2013, 1, 20-29中所述)，例如板工藝，通過轉模工藝，往復模具或氣凝膠機器。以製備明膠膠囊的說明性非限制性實例的方式，板工藝包括將明膠片放在含有多個模袋的範本上，施加真空以將片材拉入模袋，用液體或糊劑填充模袋，將另一個明膠片放在填充的模袋上，並在模壓下夾心，在此形成膠囊並切出。作為說明性非限制性實例的一種方式，在轉模工藝中，待包封的藥物組合物通過重力流動，並且明膠片在輥上進料，所述輥包含與模輥的模袋對齊的小孔。兩個增塑的明膠帶連續地同時與液體或糊劑填充物一起進料到轉模機構的輥之間，在此膠囊同時被填充、成形、不透氣地密封並從明膠帶切割。膠囊的密封可以通過模輥上的機械壓力和楔形帶的加熱(37-40℃)來實現。先前描述的所有術語和實施方式同樣適用于本發明的該方面。 以下實施例說明了本發明，不應認為是對本發明的限制。 實施例 材料和方法 研究設計 這項研究是雙盲、雙臂、第2階段/第3階段；具有四重掩蔽(參與者，護理提供者，研究者和結果評估者)的多中心隨機臨床試驗(RCT)。該研究於2016年2月至2017年4月在西班牙的五個地點進行，並按照赫爾辛基宣言和臨床實驗管理規範指南進行；它在clinicaltrials.gov註冊，識別號為NCT03201601。 進行一項優勢試驗來測試在實驗性治療下妊娠率較高，妊娠率比正常治療高一倍，假設對照治療的妊娠率為30%，統計功效為80%，顯著性水準為5%，每組需要的樣本為每組30名患者。這是為了測試治療組的妊娠率為60%(邊際為30%)，因此樣本需要為每組30名患者。 受試者 對計畫接受胞漿內精子注射(ICSI)的患有PCOS的女性進行篩選，以確定是否納入研究，並在卵母細胞取出和胚胎移植前登記(招募期為2016年2月至2017年4月；最後一名受試者於2017年4月19日隨機分組)。在確認PCOS診斷後，對患者進行資格篩選，並為預期的臨床試驗提供知情同意書。 納入標準：根據鹿特丹標準，該研究納入了BMI ＜30，基線FSH ＜10 IU/l，正在接受ICSI並自願同意參加研究並簽署知情同意書，18-40歲的患有PCOS的女性。所有參與者都需要有正常的子宮腔。 排除標準： ICSI禁忌症，先天性腎上腺增生，高催乳素血症，甲狀腺疾病，嚴重子宮內膜異位症(III或IV期)的禁忌症，之前生育治療中的反應較差，依從性和/或協作期望較低，以及嚴重的男性因素(無精症)。 方法 該試驗旨在測試MYO/DCI(3.6：1)對於ICSI參數是否是相對於對MYO/DCI(40：1)的更好的治療，以及在接受ICSI的患有PCOS的女性中實現妊娠。 60名受試者隨機接受口服550 mg MYO + 150 mg DCI每日兩次(3.6：1)(研究組-SG-)或550 mg MYO + 13.8 mg DCI每日兩次(40：1)(對照組-CG-)超過12周。DCI和MYO由Biosearch Life(西班牙)提供。DCI來自長角豆(Ceratonia siliqua L. )(Caronositol®)，兩種治療用軟明膠膠囊施用，外觀相同，都對其內容物無任何參考，因此研究的志願者和研究人員都不會知道他們屬於哪一組。每個參與者每天在早晨和晚上食用兩粒膠囊，其飲食和日常習慣沒有任何限制。在研究期間不允許攝入其他維生素或抗氧化劑，但葉酸(400微克/天)除外。患者繼續服用研究藥物直至妊娠試驗(胚胎移植後兩周)。 使用GnRH拮抗劑迴圈和初始劑量150單位重組FSH 5天(Gonal-F，Merck Serono，瑞士；Puregon，MSD；USA)在所有參與中心均勻地進行初始排卵刺激。在初始刺激後，根據她的反應單獨治療每位患者，每兩天通過陰道超聲以及根據雌二醇和LH水準測量。在所有情況下用0.2mg曲普瑞林(Decapeptyl；Ferring，瑞士)進行觸發。在觸發後約36-37小時安排卵泡穿刺。根據每個志願者的特徵和她的反應單獨進行胚胎移植，儘管在任何情況下都不會轉移超過三個胚胎。在進行胚胎移植的所有情況下，開具用微粉化天然孕酮(Progeffik，Effik; Utrogestan，SEID(每日400mg劑量)治療黃體期支持。 測量 在篩選時，所有研究地點的訪問都是標準化的，每個網站使用由Biosearch的資料協調中心準備的相同病例報告表。兩個佇列的資料收集形式和程式是相同的。 根據篩選訪視期間進行的身高和體重測量計算BMI。參加者在穿著輕便的衣服，沒有鞋子的情況下稱重。沒有鞋子的情況下測量身高。所有參與者使用Ferriman-Gallwey多毛症評分量表評估多毛症(Ferriman和Gallwey，1961)。 在治療開始和結束時取兩份7.5ml血樣。在相應的診所中分析提取物和樣品。發明人使用HOMA(用於評估胰島素敏感性的穩態模型評估)作為胰島素耐受性(IR)的量度(Majid等人2017)。通過化學發光免疫測定法測定胰島素水準，並使用酶聯螢光測定法(ELFA)測定總血漿睾酮濃度。 結果 主要結果是妊娠率，次要結果是卵母細胞質量、胚胎品質、睾酮水準和胰島素敏感性。 卵母細胞質量由中期II(MII)卵母細胞的百分比定義。 胚胎品質根據卵裂球的數量、碎裂程度、多核和卵裂球的大小來定義： •品質非常好(A)：第+2/3等大小的4/8單核卵裂球，碎片＜10% •品質好(B)：＞50%的卵裂球，其數量和大小與發育階段相適應；單核細胞具有10-25%的破碎 •品質差(C)：＞ 50%的卵裂球，其數量和大小不適合發育階段；多核化，具有＞ 25%的破碎 懷孕的參與者在診所現場被隨訪以獲得有活力的宮內妊娠(胎兒心臟運動)的超聲證據並轉診進行產科護理。通過嬰兒和產婦醫療記錄審查獲得有關懷孕進展和分娩結果的資訊。妊娠結局定義為： •妊娠被定義為胚胎移植後兩周的陽性檢測。 •臨床妊娠：妊娠伴有一個或多個妊娠囊的超聲視覺化。 •持續妊娠：妊娠12周後一個或多個妊娠囊的超聲視覺化和胎兒心跳的妊娠 •每個週期的臨床妊娠率：每個刺激週期時懷孕的患者百分比。 •轉移的臨床妊娠率：由於胚胎移植而懷孕的患者百分比。 •植入率：轉移後植入子宮的胚胎百分比。 倫理批准 該研究在每個診所現場獲得批准。為每位患者分配了一個金鑰，以確保其分析值的機密性。患者簽署了知情同意書，告知他們過程和研究可能存在的風險。在所有病例中，在正常精子情況下進行ICSI，患者被告知ICSI與IVF可能存在更高的胎兒異常。 中途退出 研究中途退出是指在研究中，退出治療和試驗並且失訪的參與者。中途退出的女性被排除在最終分析之外。 在放棄原因方面治療組之間沒有顯著差異。在兩個治療組中觀察到了類似的中途退出比例和原因：SG中一名女性出於個人原因(3.45%)；CG中有兩名女性，一名是出於個人原因，一名是偶然的(7.41%)。大多數個人原因是這些人決定不接受ICSI。 統計方法學 首先，治療組提供了婦女的樣本和個人資訊的描述，包括她們的煙草使用，飲酒，活動和臨床病史。對進行的治療中給出的個人變數進行雙變數統計檢驗，以確定治療組之間女性特徵的同質性。計算頻率和百分比，並對定性變數進行卡方檢驗(精確或漸近，取決於頻率分佈)。對於定量變數，獲得平均值、標準差(SD)和95%置信區間，並且對t檢驗進行漸近線的t檢驗或引導(bootstrap)技術(取決於正態假設)以比較不同組。此外，對完成研究的婦女子集進行了類似的分析，以收集有關卵母細胞和胚胎的資訊。 然後，進行了初級和次級結果的描述分析。通過每組的平均值和SD總結卵母細胞的數量，並考慮組內的計數資料，提供每組的卵母細胞的發生率和95%置信區間的發病率比率(IRR)。使用相同的方法來總結胚胎的數量。成熟卵母細胞的數量由每組的平均值和SD描述。此外，考慮二項分佈的響應，其中n為卵母細胞總數，p為來自患者的n個可能卵母細胞的成熟卵母細胞的概率，總結為每組成熟卵母細胞成功的幾率和OR(95%置信區間)。對來自患者的所有胚胎的A，B或C型胚胎的數量進行了類似的資料計算。此外，計算每個患者中成熟卵母細胞的比例，並檢查和測試組間比率的差異。妊娠成功的主要結果被描述為每組的頻率和百分比以及每組妊娠的幾率，以及相應的OR及其置信區間。刺激的天數被分類為小於或等於10天和高於10天，並且確定每組頻率和百分比，並且進行卡方檢驗。關於轉移的胚胎，回應被分類為低於或等於1、2或＞2個轉移胚胎。使用卡方t檢驗進行每組反應分佈差異的測試。還使用卡方檢驗比較各組之間的囊數，並計算一個或多個囊的幾率。 為了推斷成熟卵母細胞和妊娠成功概率的治療效果，應用多變數廣義回歸模型。通過個體患者特徵擬合模型，並獲得治療組的調整後的幾率比值。 在基線和研究結束時比較各組之間的葡萄糖、胰島素、HOMA和睾酮。在每個時間點使用獨立測試來測試各組之間的平均值的差異。此外，應用統計多變數模型來檢查組間關於參數演變的差異，其使用多元線性混合回歸模型和內部受試者隨機效應並且符合患者的特徵。 對於多變數模型的選擇過程，使用步進法中的手動引入，其中將變數作為可能的混淆因素進行研究，並且執行模型中引入的變數之間的相互作用關係。當完成使用所述方法的變數選擇時，進行使用手動後退逐步回歸方法的第二過程以檢查最初丟棄的變數的影響的可能變化。在模型選擇的所有步驟中檢查各個因素的顯著性影響、如果丟棄變數估計的參數的變化、貝葉斯資訊標準和AIK資訊標準。使用R專案3.3。 實施例1 60名患有PCOS的女性被隨機分入本研究。隨機化和獲得知情同意後四名女性因個人原因(他們決定不接受ICSI)或因為符合排除標準而被排除在外。最後，56名(93.33%)患有PCOS的女性參與了該研究。在基線時，兩組之間未發現差異(見表1)。 三名患者由於個人原因(每組一名)未完成研究，並且CG中的一名女性因意外未完成研究。另外9名受試者未接受卵巢穿刺：3名因自發妊娠而離開研究(SG中有2名，CG中有1名)，3名由於存在卵巢過度刺激綜合症(OHSS)的風險離開研究(SG中1名和CG中的兩名)。由於存在OHSS的風險，CG中的另外三名患者也未進行胚胎移植。整體地，由於OSSH風險而排除的百分比在SG中較低(3.44對18.5%，p = 0.07)。參與者的隨訪如圖1所示。 當由於OSSH風險未實現TE時，在卵巢穿刺時進行胰島素、葡萄糖和睾酮測試。 在研究結束時，兩組的卵巢刺激持續時間相似。同樣，兩組的總睾酮、葡萄糖和胰島素水準、HOMA、MII卵母細胞數和優質胚胎的百分比也相似(表2)。 45名患者接受胚胎移植(SG中25名，CG中20名)。沒有發現移植胚胎平均數量和超過一個移植胚胎的女性百分比的差異。然而，SG的妊娠和活產率顯著高於CG(65.5對25.9，p = 0.003和55.2對14.8，p = 0.002)。 此外，胚胎移植(ET)後的妊娠在SG中高於CG(68%對31.6%，p = 0.017)。 每個妊娠率的整體資料如表3所示。 多變數邏輯回歸模型應用于妊娠的成功(變數妊娠率)。在妊娠結果中有治療顯著效果，因為SG中的女性比CG中的女性更容易懷孕。特別是妊娠的幾率SG中比CG高5.43倍(OR = 5.43；95% CI(1.75,18.61); p = 0.022)。該研究中沒有一個因素與妊娠顯著相關。此外，應用邏輯回歸模型來估計≥1個囊的概率(注意只有一個患者有2個囊)。發現了顯著的治療效果，CG中囊的概率較低(OR = 0.23；95%CI(0.05,0.85)；p = 0.043)。所考慮的其他因素均與囊無明顯關聯。 由於研究的中途退出，進行了統計功效的事後計算以檢查減少的樣本下的結果的精確度。結果顯示，對照組的妊娠率為25.9%，實驗組為65.5%，其中CG為27例，SG為29例，顯著性為5%。未調整的OR 0.19的統計功效對於對照組比治療組是0.852，對於調整的OR = 0.102是0.980。 關於睾酮水準，將具有受試者內隨機效應的線性混合模型擬合到資料中。在研究結束時，調整至基線值，發現治療之間沒有顯著差異(CG-SG的差異=-0.007；95%CI(-0.13,0.12)；p = 0.904)。從基線到研究結束發現顯著差異，但兩組的差異相似(差異= -0.13；95%( - 0.17，-0.08)；p值＜0.001)。應用於參數HOMA的多變數模型的結果顯示治療沒有顯著影響p = 0.875，儘管在兩組中觀察到從基線到研究結束的減少(差異=-0.70；95%CI(-1.23，-0.16)；p = 0.011)。 總之，在高劑量DCI下MYO-DCI的組合相對于其生理濃度改善了活產率(和所有其他比率)。MYO-DCI組合降低了OHSS的風險。這些結果突出了DCI補充劑對患PCOS女性進行ICSI的重要性。

圖1. 研究流程圖

Claims (3)

1. 一種重量比為2：1至5：1的肌肌醇和D-手性肌醇之組合物於製備藥物或套組的用途，該藥物或套組係用於提高患有多囊卵巢綜合症的女性受試者之妊娠率。
2. 根據請求項1所述的用途，其中肌肌醇和D-手性肌醇的重量比為3.66：1。
3. 根據請求項2所述的用途，其中肌肌醇和D-手性肌醇的含量為550mg肌肌醇和150mg D-手性肌醇或1100mg肌肌醇和300mg D-手性肌醇。

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