JP2009536932A - 乳癌及び関連疾患に対する薬剤 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
タモキシフェン(Tamoxifen)はエストロゲン受容体(ER)に結合し、エストロゲンの増殖促進効果を阻害する。アロマターゼ阻害剤は、アンドロゲン前駆体(C19−ステロイド)からエストロゲン産生の最終段階を阻害する。これらは、酵素の活性部位に不可逆的に結合する{アロマターゼ−不活性化剤、即ち、ステロイド性アロマターゼ阻害剤:4−ヒドロキシアンドロステンジオン(Formestane=Lentaron(R))又はエクゼメスタン(Exemestan(Aromasin(R)))、又は酵素のチトクロムp450部分{非ステロイド性アロマターゼ阻害剤:アナストロゾール(Anastrozol(Arimidex(R))及びレトロゾール(Letrozol(Femara(R)))を競合的に阻害する。
もし乳癌がHer2neu遺伝子を過剰発現するならば、この細胞表面タンパク質に対する抗体を、例えばトラスツヅマブ(Trastuzumab (Herceptin(R))を、静脈内に投与する。
この実施態様において、患者は、エストロゲン受容体(ER)ポジティブ又はエストロゲン受容体(ER)ネガティブ標的細胞又は標的組織を持つことができる。
本発明の構想を組み合わせてより良い治療見込みを提供することができる、即ち患者がARポジティブ及びERネガティブ標的細胞又は標的組織を持つ場合においてである。
もし他の情報又はデータにより知られてないならば、AR及び/又はERに関する標的細胞又は標的組織の受容体状態を測定する事ができて、またもし望むなら、AR−及び/又はER−特異的抗体を用いる免疫アッセイ法、DNA及び/又はRNAハイブリダイゼーションアッセイ法、又はAR−及び/又はER特異的核酸プローブを伴うPCR増幅テストを含む、当業者に既知の標準的方法で定量することができる。
(i)局所的投与形態における適用、特に治療すべき又は予防的に関心のある、疾患に罹った身体の部位での適用。この適用法により、性刺激ホルモン分泌(性刺激ホルモンは、腫瘍においてもまた、局所的エストロゲン産生を促進することにより、癌増殖を促進するかも知れない)減少を介した効果とは逆に、標的細胞及び組織のARを介した直接作用が役立つ。
(ii)閉経後女性(彼女らは特にホルモン依存性疾患に罹りやすく、従って乳癌の再発;又は骨粗鬆症の予防又は治療のために)の治療又は予防。ここで再び、本発明の化合物は、局所的に期待した効果を示すことができる。
(iii)単独で又は組み合わせた、治療的又は予防的適応疾患のための使用:
−乳房粘液腺癌、乳房髄様癌及び乳房小様癌(特に、対側乳癌において、及び/又は上記の局所的投与との組合せにおいて);
−アジュバント及び特にネオアジュバント乳癌治療;
−乳癌組織の縮小;
−乳癌の再発又は鎮静に対する予防;
−乳癌由来の皮膚転移(特に上記の局所的投与との組合せにおいて)。
これらの特定の適応疾患の治療又は予防は、本明細書において開示した化合物の特別な活性モードから恩恵を得る。
ステロイド化合物はアロマターゼ又は5−アルファ−リダクターゼにより代謝されないことが要求される。この要求を満たす可能な化合物は、それぞれの酵素に対して、ARに結合特異的に結合する非芳香族化可能ステロイド化合物、及び非ステロイド性化合物である。如何なる理論に束縛されなくとも、もし化合物がアロマターゼにより芳香族化されるならば、本発明の構想に不利な様々な状況の結果と考えられよう。第1にその様な基質の存在により引き起こされる細胞機構により、アロマターゼ酵素の発現が亢進し、従って重要な標的組織部位において、アロマターゼレベルが増加する。第2に、癌におけるステロイド受容体に結合した化合物の芳香族化により、化合物は、エストロゲン様の、増殖促進活性を示すようになり得る。第3に、結果として、化合物のARを経由する期待した活性が減少し得る。
R1は、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表し、
R2は、水素原子又はOR5(式中、R5は水素原子又はC1〜C6直鎖又は分枝アルキル基を表す。)を表し、
R3は、cが単結合の場合、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表し、cが二重結合の場合は、CHR5(式中、R5は上記と同様に定義される。)を表し、
R4は、水素原子、C1〜C6アルキル基、非置換又はC1〜C6アルキル基で置換されたフェニル基、COR6アシル基(式中、R6は、水素原子、C1〜C6直鎖又は分枝のアルキル基、それぞれ非置換又はC1〜C6アルキル基で置換されたフェニル基又はベンゾイルを表す。)、又は生物的代謝又は化学的脱保護により水酸基になるいかなる置換基を表す。)で表される化合物若しくはその医薬的に許容される塩から選択される。
さらに、標的細胞に対して、単にアンドロゲン性の効果より主に同化作用活性を有する化合物が好ましく使用される。更に好ましい化合物は、また標的細胞上にアポトーシス誘導効果を示す。
このような特徴は、さらに乳癌又は関連した疾患に対する予防的及び/又は治療的効果に対して寄与することができると考えられた。
本発明の化合物を用いて行った実験において、これらの化合物は優れた皮膚透過性を有するので、治療の必要のある患者の患部に、治療上又は予防上有効量の本発明の化合物を含む、例えば、軟膏、外用水薬、又はクリーム等の、単純な局所的投与により十分な腫瘍阻害を達成できることを示すことができるだろう。局所的投与の後、化合物(複数)は皮膚を透過して、脂肪組織に集積する。
本発明の重要な利点は、乳癌予防のためにまた薬剤を使用する可能性である。特に有利な使用の可能性は、いわゆる二次的予防である。乳癌と診断され治療を受ける女性又は男性において、同一部位に再発するある危険性が存在し、また対側乳房に更なる癌発生の高い危険性がある。両者の場合、二次癌がERを有することは予想できない。そこで、手術を受けた、及び対側乳房を、本発明の薬剤で予防的に処理する。
これはまた、ERネガティブな癌の発生を防ぐであろう(特に、乳癌に対する家系的素因を有する患者に一般的である)。
好ましい局所的投与において、本発明の化合物又は組成物は、好ましくは比較的長期にわたって適用され(必要なら一生の間)、また投与は、例えば、1日に1又は2回行われる。局所的な(局部的)適用を意図している本発明の活性化合物は、好ましくは脂溶性の形で提供されるので、これらは容易に脂肪組織に透過することができて、またこれらの予防的及び/又は治療効果を局所的に発揮する。
例えば、アセチル化ホルメスタン(例えば、4−O-アセチルアンドロスト−4−エン−3,17−ジオン)のような、ホルメスタン誘導体は、同様に好ましく使用できる。ホルメスタンのアセチル化により、その疎水性、従って皮膚透過性が顕著に増加する。アセチル基は、皮膚透過後の皮下領域に広がるという条件下で、加水分解されるので、実際の活性化合物ホルメスタンが、再びin situ(本来の位置)で作られる。このようなアセチル化ホルメスタンを使用する場合、皮膚をより良く透過する実際の活性化合物の前駆体が、この様にして適用され、また実際の活性化合物が皮下の本来の位置でこの前駆体から形成されるということが認められた。
特に、局所的投与は主に、一次予防;乳房保存治療の後に、'原位置での腺管癌'(DCIS、通常は如何なるアジュバント治療も追随しない)に対する手術の後に様々なアジュバント薬剤治療と共に二次予防に対して;及び対側乳癌の予防に対して指示される。
一般的に、本発明の化合物及び医薬的製剤は、局所的に、経口的に、直腸経由で、非経口的に(例えば、筋肉内又は静脈内注射、又は輸液)及び/又は持続性製剤として投与できる。
本発明の化合物及び医薬的製剤は、同化ステロイドであり、またARポジティブな細胞及び組織が表わすアンドロゲン受容体に結合してテストステロン様の効果を発揮する。
投与量は、年齢、体重、患者の健康状態、及び投与形態に依存する;例えば、成人において経口投与に対して適した投与量は、1投与量当たり約10から約150〜1000mgで、一日に1から5回である。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、通常次の従来行われてきた方法に従い調整され、医薬的に適切な形で投与される。
局所的投与のために、薬剤は、好ましくは軟膏、クリーム、ゲル、乳濁液又は外用水薬として処方される。粉末又は油としての処方もまた、考えられる。処方のベースは、化粧品及び医薬業界の当業者に親しまれて居り、ここで詳細に説明する必要がない。例えば、アーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、桃中心核油、振りかけ油、植物抽出物、精油のような植物性油脂類;さらに植物性ワックス及び合成及び動物性油脂類又はワックス;レシチン、ラノリンアルコール、カロテン、香料、一価又は多価アルコール、尿素、保存剤、及び着色剤その他を用いることができる。水中の油、又は油中の水乳濁液としての処方は好ましい。
皮膚透過性を促進するために化合物を混合する場合には、ヒアルロニダーゼを用いる場合は、その含量は、例えば、0.01から1重量%の間、好ましくは0.05から0.2重量%の間、であることができて、もしジメチルソルビトール又はDMSOを用いるならば、1から25重量%の間、好ましくは5から10重量%の間であることができる。
懸濁液及び乳濁液は、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルアルコールを、担体として、含むことができる。
筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチルのような医薬的に許容された担体、例えば、プロピレングリコールの様なグリコール、及び、もし望むならば、適切量の塩酸リドカインを含むことができる。
座薬類は、活性化合物と共に、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンの様な医薬的に許容された担体を含むことができる。
適切なアロマターゼ阻害剤の例は、例えば、米国公開特許2004/0018991A1に開示されており、またホルメスタン及びレンタロン、エクゼメスタン、MDL 18962、7アルファー置換のアンドロステンジオン誘導体、ATD,10−オキシラン及び10−チイラン−置換のアンドロゲン、アタメスタン、その他の様なステロイド性アロマターゼ阻害剤、及びボラゾール、アリミデクス、レトロゾール、ファドロゾール及びログレットイミドの様な非ステロイド性アロマターゼ阻害剤を含む。これらの化合物の記号表示及び入手可能性は、例えば、"Red List", Editio Cantor, Aulendorf (DE, 1999)を参照のこと。
実施例1
本発明の化合物は以下のように合成できる。
第1段階として、2.5gテストステロンを100mlの冷MeOHに溶解する。9mlのNaOH(2%)及び17mlのH2O2(30%)を加えた後、混合物を4℃、24時間攪拌する。得られたエポキシドを氷水で沈殿させる。
第2段階として、2gの乾燥エポキシドを2%のH2SO4を含む200mlの酢酸に溶解する。該溶液を室温で、4時間攪拌する。反応産物を氷水で沈殿させる。
その後、反応産物を1%のNaOH溶液で洗浄して、アセチルエステルを加水分解する。精製した4−ヒドロキシテストステロンの全収量は、40〜50%の範囲である。
本発明の局所投与に対するクリームは、以下の量の成分を用いて従来の方法で処方することができる。量は100gのクリーム当たりで与えられている:
4−ヒドロキシ17β−アセチルアンドロスト−4−エン−3−オン 4.5g
セテアリルアルコール 7.5g
パラフィンワックス 3.0g
ナトリウムカルボマー 2.5g
ミリスチン酸イソプロピル 6.0g
モノステアリン酸ソルビタン 1.0g
ポリソルベート20 3.0g
ステアリルアルコール 2.0g
DMSO 5.0g
純水qs 100.0g
得られたクリームを女性又は男性患者の病気に冒された乳房組織上の皮膚に局所的に塗布する。
本発明のゲルは、以下の量の成分を用いて従来の方法で処方することができる。量は100gのゲル当たりで与えられている:
4−ヒドロキシテストステロン 2.5g
95度エタノール 70.0g
カルボポール980 0.5g
ミリスチン酸イソプロピル 2.5g
トリエタノールアミン 0.5g
純水qs 100.0g
本発明のスプレーとして用いられる溶液は、以下の処方を用いて従来の方法で調製することができる。量は100gの溶液当たりで与えられている:
4−ヒドロキシテストステロン 2.5g
95度エタノール 70.0g
ミリスチン酸イソプロピル 2.5g
純水qs 100.0g
各重量が0.150gであり、25mgの活性化合物を含む錠剤は、以下のように調製することができる:
組成(10,000錠剤に対する)
4、17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン 250g
ラクトース 800g
コーンスターチ 415g
滑石粉末 30g
ステアリン酸マグネシウム 5g
4、17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン、ラクトース及び半量のコーンスターチを混合する;混合物を0.5mmメッシュサイズの篩にかける。コーンスターチ(10g)を温水(90ml)に懸濁して、得られたペーストを用いて顆粒化して粉末にする。顆粒を乾燥して、1.4mmメッシュサイズの篩上で粒状化し、その後残量の澱粉、滑石、及びステアリン酸マグネシウムを加えて、注意深く混合して、錠剤に加工する。
各分量が0.200gで20mgの活性化合物を含むカプセルを調製することができる:
500カプセルに対する組成:
4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オン 10g
ラクトース 80g
コーンスターチ 5g
ステアリン酸マグネシウム 5g
この処方物を、2枚の硬いゼラチンカプセルに包み込み、各カプセルに対し分量は0.200gである。
本発明の局所投与のための軟膏は、以下の量の含有物を用いて、従来の手法で処方することができる。100gの軟膏当たりの量が与えられている:
17β−ヒドロキシ−6−メチレンアンドロスト−1,4−ジエン 2.5g
プロピレングリコール 25.0g
ミリスチン酸イソプロピル 6.0g
モノステアリン酸ソルビタン 1.0g
ポリソルベート80 2.0g
ステアリルアルコール 2.0g
ヒアウルロン酸 0.1g
純水qs 100.0g
得られた軟膏を女性患者の羅患した乳房組織の上の皮膚上に局所的に与える。
本発明の同時の組合せ局所投与のためのゲルは、以下の量の含有物を用いて、従来の手法により処方することができる。ゲル100g当たりの量は:
4−ヒドロキシテストステロン 2.75g
ホルメスタン 1.25g
エタノール80% 10.0g
カルボポール934P 8.0g
PEG400 2.5g
尿素 3.0g
オレイン酸エチル 0.5g
純水 100.0g
本発明の同時の組合せ薬剤のための錠剤は、半量の4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オンをホルメスタンに置き変える以外、実施例5に従い処方できる。
MCF−7細胞を、RPMI1640培地で、37℃で、細胞数が約1×105細胞/mlになるまで培養した。その後、4組の同一MCF−7細胞試料に、ジヒドロテストステロン(DHT)又は4−ヒドロキシテストステロン(4−OHT)を、異なる濃度、即ち10−7M,10−8M,又は10−9Mになるように加えて、生存細胞の測定により細胞の増殖を測定した。37℃の培養の間、3,6及び9日後に細胞数を計数した。対照として、活性試薬を加えずに、MCF−7細胞の増殖を計測した。
DHT又は4−OHTの化合物濃度10−7M,10−8M,及び10−9MによるMCF−7細胞増殖の阻害結果を、それぞれの濃度を、図1A,1B及び1Cに示して、対照と比較した。これらの結果によると、本発明の化合物4−ヒドロキシテストステロンを用いる場合に、MCF−7細胞増殖に対して、4−ジヒドロテストステロンより有意に強く、及び特に対照より強く、顕著な阻害効果の促進を示した。
DHTと比較して驚く程の促進効果は、4−OHTはアンドロゲン受容体(AR)に特異的に強く結合できて、またアンドロゲン性効果より同化作用/アポトーシス効果を示すという、この化合物の効果により説明することができる。これに対して、DHTは、特に、アンドロゲン性効果を示す。
二重盲検臨床試験を10名の女性患者群について行った。この臨床試験において、特に注意を払った点は、患者の標的乳癌組織の、プロゲステロン受容体(PR)及び特にエストロゲン受容体(ER)に関する、ホルモン受容体状態である;患者の癌は、大部分アンドロゲン受容体(AR)ポジティブと仮定した。この群において、6人の患者は、組織学的に悪性乳癌(C. mammae)であった。この調査した部分群の5人の腫瘍は、プロゲステロン受容体(PR)ネガティブであり、また特に、エストロゲン受容体(ER)ネガティブ(状態レベル0(ゼロ))であることが分かった。Her-2-neuに関しては、3人の患者はネガティブ状態を示し、1人は中庸(レベル1)、また他は強(レベル2)受容体状態であった。6番目の患者において、悪性乳癌が確認されたが、癌組織量は受容体状態の測定には少なすぎた。
残りの4人の患者は、悪性疾患を示さなかったが、正常又は乳腺症的乳房組織を持つようであった。
全10名の女性患者に、活性物質として4−ヒドロキシテストステロンを用いて、局所的に、部分的に、実施例2に記載したクリームを標的乳房間皮膚部分に投与する処置を行った。投与期間3ヶ月の毎日局所的投与を連続した後、治療効果に対する臨床検査を行った。
この癌部分群の6番目の患者の腫瘍の受容体状態は不明であるが、この患者の場合も明白な臨床的回復が確認された。
残り4名の非悪性疾患状態の患者に関しては、局所的投与の過程で、見かけ上、正常又は乳腺症と思える組織の明白な減少がある事に注目すべきである。
これらの臨床的研究の結果、4−ヒドロキシテストステロン(4−OHT)を含む、本発明による医薬組成物の2つの主要な重要な効果が分かった。第1に、4−OHTは、癌組織を縮小させる上で優れた効果を示し、第2にさらに驚くべきことに、ERネガティブな癌細胞でさえ有効に治療できる。
まとめると、本発明で為された発見は、4−OHTはAR経由で有効に働く、及びアポトーシスが結果的に実現できるという考え方を支持する。
これにより、本発明の発見は、有効な治療及び/又は予防的処置を可能にする。アジュバント治療を含む他の有用な応用の中で、次ぎに続く外科的治療計画を補助又は可能にするために、腫瘍容積の著しい減少を用いることにより、ネオアジュバント治療が特に重要である。
両側性乳癌及び手術後の皮膚転移を有する42歳の患者に、実施例2に従うクリームを毎日処置した。4週間の処置の後、皮膚転移は消失した。
大きな乳癌(直径:12cm)、巨大な腫瘍の広がり及び転移肝疾患を有する50歳の患者に部分的腫瘍切除を行い、その後実施例2に従うクリームを毎日処置した。処置の間、患者は更なる腫瘍成長を示さず、切除不能な腫瘍塊の減少すら示した。
進行乳癌及びリンパ節への腫瘍拡張を有する74歳の患者に毎日、10週間の間処置を行った。腫瘍容積の顕著な減少が起こり、また罹患したリンパ球にはもはや腫瘍が見られなくなった。
Claims (9)
- 乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、子宮癌、乳房の良性の増殖性変化又は変質、繊維腺腫、小乳房症、乳腺症、子宮筋腫、これら疾患由来の二次的又は転移性腫瘍、及び縮小する乳房組織からなる群から選択される状態にある患者であって、AR(アンドロゲン受容体)ポジティブな標的細胞又は標的組織を有する患者を治療又は予防するための、アンドロゲン受容体(AR)に特異的に結合するが、アロマターゼにより代謝されないステロイド化合物。
- 乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、子宮癌、乳房の良性の増殖性変化又は変質、繊維腺腫、小乳房症、乳腺症、子宮筋腫、これら疾患由来の二次的又は転移性腫瘍、及び縮小する乳房組織からなる群から選択される状態にある患者であって、ER(エストロゲン受容体)ネガティブな標的細胞又は標的組織を有する患者を治療又は予防するための、アンドロゲン受容体(AR)に特異的に結合するが、アロマターゼにより代謝されないステロイド化合物。
- 乳癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、上皮性卵巣癌、子宮癌、乳房の良性の増殖性変化又は変質、繊維腺腫、小乳房症、乳腺症、子宮筋腫、これら疾患由来の二次的又は転移性腫瘍、及び縮小する乳房組織に対する予防又は治療の方法であって、このような治療を必要とし、かつAR(アンドロゲン受容体)ポジティブな標的細胞又は標的組織及び/又はER(エストロゲン受容体)ネガティブ標的細胞又は標的組織を有する患者に、アンドロゲン受容体(AR)に特異的に結合するが、アロマターゼにより代謝されない有効量のステロイド化合物を投与することから成る予防又は治療の方法。
- 前記ステロイド化合物が、エストロゲン受容体拮抗剤、このステロイド化合物以外のアロマターゼ阻害剤、細胞増殖阻害剤及びHer2neuに対する抗体から成る群から選択される少なくとも1種の有効量の化合物と共に投与される請求項3に記載の方法。
- この投与が局所的である請求項3又は4に記載の方法。
- 下記化学式
R1は、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表し、
R2は、水素原子又はOR5(式中、R5は水素原子又はC1〜C6直鎖又は分枝アルキル基を表す。)を表し、
R3は、cが単結合の場合、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表し、cが二重結合の場合は、CHR5(式中、R5は上記と同様に定義される。)を表し、
R4は、水素原子、C1〜C6アルキル基、非置換又はC1〜C6アルキル基で置換されたフェニル基、COR6アシル基(式中、R6は、水素原子、C1〜C6直鎖又は分枝のアルキル基、それぞれ非置換又はC1〜C6アルキル基で置換されたフェニル基又はベンゾイルを表す。)、又は生物的代謝又は化学的脱保護により水酸基になるいかなる置換基を表す。)で表される化合物若しくはその医薬的に許容される塩;
又は活性成分として該化合物、適切な担体及び/又は稀釈剤を含む医薬組成物であって、下記から選択される条件下で治療又は予防するための医薬としての医薬組成物。
(i)局所的投与形態における適用;
(ii)閉経後女性の治療又は予防;
(iii)下記単独で又は組み合わせの、予防又は治療;
−対側乳癌;
−アジュバント及びネオアジュバント乳癌治療;
−乳癌組織の縮小;
−乳癌の再発に対する予防;
−乳癌由来の皮膚転移 - 前記化合物が4,17β−ジヒドロキシアンドロスト−4−エン−3−オンである請求項6に記載の化合物又はこの化合物を含む医薬組成物。
- 同時又は遂時に薬剤使用するための、一緒の又は分離した投与形態における、(I)及び(II)から成る組合せ薬剤。
(I)下記化学式
R1は、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表し、
R2は、水素原子又はOR5(式中、R5は水素原子又はC1〜C6直鎖又は分枝アルキル基を表す。)を表し、
R3は、cが単結合の場合、水素原子又はC1〜C6アルキル基を表し、cが二重結合の場合は、CHR5(式中、R5は上記と同様に定義される。)を表し、
R4は、水素原子、C1〜C6アルキル基、非置換又はC1〜C6アルキル基で置換されたフェニル基、COR6アシル基(式中、R6は、水素原子、C1〜C6直鎖又は分枝のアルキル基、それぞれ非置換又はC1〜C6アルキル基で置換されたフェニル基又はベンゾイルを表す。)、又は生物的代謝又は化学的脱保護により水酸基になるいかなる置換基を表す。)で表される化合物若しくはその医薬的に許容される塩;
(II)エストロゲン受容体拮抗剤、上記(I)で定義された化合物と異なるアロマターゼ阻害剤、細胞増殖阻害剤及びHer2neuに対する抗体からなる群から選択される化合物 - 局所的投与のために処方された請求項8に記載の組合せ薬剤。
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