JP2022502512A - がんに治療的処置をするためのｃ−１９ステロイドの組み合わせ - Google Patents

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Abstract

本発明は、医薬の分野に関し、詳細にはC-19ステロイド化合物の新規な使用に関し、より詳細には、別の抗がん剤と組み合わせた、又はセカンドライン若しくはサードラインの治療的処置としてのがん細胞増殖阻害のための、特定の立体配置をとりわけ4位及び／又は17位に有するアンドロステン-3-オン構造を持つC-19ステロイドに関する。本発明は、詳細には、アンドロゲン受容体を発現し、他のがんの薬剤、例えばアロマターゼ阻害薬、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、アンドロゲン合成阻害薬、化学療法薬、同様にCDK4/CDK6阻害薬などに対して限定的な感受性しか示さない腫瘍細胞の増殖を阻害する、選択されたC-19ステロイドに関する。

Description

本発明は、医薬の分野に関し、詳細にはC-19ステロイド化合物の新規な使用に関し、より詳細には、別の抗がん剤と組み合わせた、又はセカンドライン若しくはサードラインの治療的処置（treatment）としてのがん細胞増殖阻害のための、特定の立体配置をとりわけ4位及び／又は17位に有するアンドロステン-3-オン構造を持つC-19ステロイドに関する。本発明は、詳細には、アンドロゲン受容体を発現し、他のがんの薬剤、例えばアロマターゼ阻害薬、アンドロゲン受容体アンタゴニスト、アンドロゲン合成阻害薬、化学療法薬、同様にCDK4/CDK6阻害薬などに対して限定的な感受性しか示さない腫瘍細胞の増殖を阻害する、選択されたC-19ステロイドに関する。
がんの治療は、医師及び患者にとって未だチャレンジである。臨床の場においては、多数のアプローチが用いられており、それらは、（i）放射線照射、すなわち放射性物質若しくは高エネルギービームによる腫瘍の殺傷、（ii）外科手術、すなわち腫瘍及びその転移の除去、（iii）化学療法、すなわち腫瘍細胞を殺傷する若しくはその増殖を阻害する化合物での治療的処置、（iv）免疫調節薬、例としてある種のリンパ球集団によって腫瘍を殺傷するための身体自身の宿主防御の刺激、又は（v）標的化治療、例として、それなしでは腫瘍細胞は増殖できずに死滅するであろうある種の生化学的経路を、例として抗体によって特異的に阻害することに基づくものである。
一般に、がんの治療的処置のための上記アプローチは、組み合わせて用いられる。例えば、外科手術の後に、化学療法若しくは標的化治療を、又は最も高い有効性と許容される毒性という望ましい効果を実現するための様々な分子の組み合わせ、例として具体的な腫瘍実体に応じた２つから４つの異なる化合物を用いた化学療法プロトコールを続け得る。
乳がんとの関連では、細胞増殖抑制作用のある薬剤をホルモン影響療法と組み合わせて用いることが多い。例えば、エストロゲン受容体拮抗薬であるタモキシフェンは、シクロホスファミド（シトキサン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、UFT（ウラシル及びテガフール）と組み合わされる（いわゆる「CAUTレジメン」）。さらには、化学療法の組み合わせは、アドリアマイシン及びシトキサン（AC）、アドリアマイシン及びタキソテール（AT）、シトキサン、メトトレキセート及びフルオロウラシル（CMF）、フルオロウラシル、アドリアマイシン及びシトキサン（FAC）、シトキサン、アドリアマイシン及びフルオロウラシル（CAF）を含む。さらにはまた、より新しい薬剤、例えばPDK4/6阻害剤（例としてパルボシクリブ（イブランス））なども、アロマターゼ阻害薬（レトロゾール/アナストロゾール）を使用しているエストロゲン受容体陽性腫瘍患者において用いられる。進行性乳がんは多剤耐性を伴うことが多く、これは化学療法で治療的処置（treat）がなされた患者の大多数において発生する。
同じく、組み合わせ治療は、進行性前立腺がんの治療的処置のために、なかでも治療抵抗性を克服するために推奨される。実際、原発性又は獲得性の抵抗性が原因の去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）の管理において、治療抵抗性に立ち向かうことは異例の挑戦である。これは、治療方針の最適化が望まれる進行性前立腺がんにおける顕著な分子の不均質性及び腫瘍の適応性によって引き起こされ得る。前立腺がん治療の基本原則は、アンドロゲン合成の阻害及び／又はアンドロゲン受容体アンタゴニスト作用に基づいている。加えて、この治療を化学療法剤（例としてドセタキセル又はコルチコイド）と組み合わせたプロトコルが用いられる。
しかしながら、これらの治療は、原発性の非感受性、又は抗がん剤に対する原発性若しくは獲得性の抵抗性のために何ら治療効果を示さないことがある。さらには、上述の組み合わせ治療の投与は、いくらかの重篤な又はあまり重篤でない副作用を伴うことがある。したがって、既知又は将来の抗がん剤に対するがん細胞の感受性に、又はさらには抵抗性に影響を与えるための新規アプローチへのニーズがある。さらには、より少ない副作用を伴う、がんの治療的処置における新規アプローチへのニーズがある。
近年、腫瘍細胞及び血管新生に対する4-ヒドロキシテストステロン（4-OHT）の活性が記載されている（EP2564900A1、EP2060300A1、EP2018169A1及びEP3040075A1）。4-OHTは、テストステロンに密接に関連する分子であり、アンドロゲン受容体を標的とする。治療的処置の組み合わせを適用するという一般的要望に沿って、それに応じて一般的に組み合わせに言及するこれらの特許文書において予想されるように、これらの文書中の実験設定において、4-OHTは単独の化合物として用いられた。
EP2564900A1 EP2060300A1 EP2018169A1 EP3040075A1
それゆえ、上述の従来の単剤治療及び組み合わせ治療の課題を考慮して、本発明の目的は、改良された抗がん治療を提供することである。特に課題は、例えば抗がん治療のより低い強度／投薬量に対する患者の応答を増強することによって、がん治療の副作用を低減することにある。さらには、本発明の目的は、抗がん治療に対する応答性が低い、非感受性である、又はさらには抵抗性である患者の応答を増強するのにとりわけ有用な、改良された抗がん治療を提供することである。
この目的解決において、本発明は、添付の特許請求の範囲に記載の特定の用途のために特に選択されたC19ステロイド化合物を用いた組み合わせを提供する。
本発明は、次の態様、発明の主題及び好ましい実施形態を提供するものであり、これらはそれぞれ単独又は組み合わせられて、本発明の目的を解決するためにさらに寄与するものである。
1. （i）次の式I：
Figure 2022502512
 を持つ化合物及びその塩から選択される第一の活性化合物であって、式中、a、b及びcは、それぞれ、互いから独立して一重結合又は二重結合を表示し、ただしa、b及びcのうちの少なくとも１つは二重結合を表し、ただしaが一重結合でbが二重結合である場合、R2はHではなく；
R1は、水素又はC1からC6アルキルであり；
R2は、OR5又は水素であり、ここでR5は、水素又はC1からC6の直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり；R3は、cが一重結合である場合は水素若しくはC1からC6アルキルであり、又はcが二重結合である場合はCHR5であり、ここでR5は、先に規定したものと同じであり；
R4は、水素、C1からC6アルキル、置換されていなくてもC1からC6アルキルにより置換されていてもよいフェニル、COR6アシル基（式中、R6は、水素；C1からC12の直鎖又は分岐鎖アルキル；それぞれ置換されていなくてもC1からC6アルキルにより置換されていてもよいフェニル又はベンゾイルである）、又は生物学的代謝若しくは化学的脱保護を受けるとヒドロキシルになる任意の基である、第一の活性化合物；；
（ii）化合物（i）と異なる第二の活性抗がん化合物
を含む、がんの治療における使用のための組み合わせであって、
ここで化合物（ii）は、次の条件のうちの１又は複数の下で用いられる、前記組み合わせ。
（a）前記抗がん化合物（ii）に増感されるべき、前記抗がん化合物による治療に対して非感受性である又は抵抗性である患者に対して；
（b）公知かつ慣用的に用いられる抗がん剤の第二の化合物（ii）としての用量及び／又は投薬レジメンであって、同じがんの治療において前記化合物（ii）について慣用的に用いられる又は認められている用量及び／又は投薬レジメンよりも低い、前記用量及び／又は投薬レジメンで；
（c）第二の活性抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、第一の活性化合物（i）がなければ、その副作用を打ち消すためにアドオン治療による治療的処置が決定されたであろう患者に対して；
（d）前記抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、前記第二の活性抗がん化合物（ii）を、公知かつ慣用的に用いられる抗がん剤の第二の化合物（ii）としての、同じがんの治療において前記化合物（ii）について慣用的に用いられる若しくは認められている用量及び／若しくは投薬レジメンで使用した治療的処置ができない患者、又は前記抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、前記第二の活性抗がん化合物（ii）を使用した治療的処置が全くできない患者に対して。
2. 少なくとも１の他の抗がん化合物で以前に治療的処置がなされたことがあり、かかる以前の治療的処置が不成功であったがん患者の治療的処置における使用のための、項目１に記載の式（I）の化合物（i）。
3. がんが乳がんであり、不成功であった少なくとも１の他の抗がん化合物が抗エストロゲン薬、とりわけアロマターゼ阻害薬及び／若しくはエストロゲン受容体調節薬、とりわけタモキシフェン、並びに／又はエストロゲン受容体アンタゴニスト、とりわけフルベストラントである、項目２に記載の使用のための化合物（i）。
4. がんが前立腺がんであり、不成功であった少なくとも１の他の抗がん化合物がGnRHアゴニスト、及び／又はドセタキセル、アンドロゲン合成阻害薬、とりわけアビラテロン又はビカルタミド、及び／又はアンドロゲン受容体アンタゴニスト、とりわけエンザルタミドである、項目２に記載の使用のための化合物（i）。
5. 化合物（i）が、a及びcが一重結合であり、bが二重結合であり、R2がOR5であり、OR5が請求項１において規定される通りであることによって規定される、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
6. 化合物（i）が、4-OHT又はその塩若しくはアナログである、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
7. 第二の活性抗がん化合物（ii）が、CDK4/CDK阻害薬；アロマターゼ阻害薬；エストロゲンアンタゴニスト；エストロゲン受容体調節薬、化学療法薬；HER2/neu受容体アンタゴニスト；アンドロゲン受容体阻害薬；アンドロゲン合成阻害薬；アンドロゲン合成アンタゴニスト；GnRH受容体アンタゴニスト；GnRHアゴニスト；微小管阻害薬；アントラセンジオン系抗悪性腫瘍剤；ステロイド、特異的抗体治療；免疫治療薬よりなる群から選択される、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
8. 第二の活性抗がん化合物（ii）が、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ；エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール；フルベストラント；エンドキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、トレミフェン、ドセタキセル、アブラキサン、ドキソルビシン又はシクロホスファミド；トラスツズムブ（Trastuzumb）；ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド；エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド；ゴセレリン；デガレリクス；リュープロリド；カバジタキセル、ミトキサントロンよりなる群から選択される、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
9. がんが、前記項目のいずれかにおいて規定される第二の活性抗がん化合物（ii）で慣用的に治療的処置がなされるがん及び／又はその転移である、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
10. がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は精巣がんである、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
11. がんが、乳がん又は前立腺がんである、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
12. がんが、進行性乳がん又は進行性前立腺がんである、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
13. がんが、AR陽性である、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
14. がんが、少なくとも1%のAR発現を有するAR陽性である、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
15. 第一の活性化合物（i）及び第二の活性抗がん化合物（ii）が、それぞれ共通の剤形であっても別々の剤形であってもよく、患者に同時に投与される、又は最初に第一の活性化合物（i）を使用若しくは放出し、続いて第二の活性抗がん化合物（ii）を使用若しくは放出する順番で投与される、前記項目のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
16.
（i） 前記項目のいずれかに規定される式（I）の化合物（i）、並びに
（ii） 化合物（i）と異なる抗がん化合物であって、以下よりなる群から選択される、前記抗がん化合物：
CDK4/CDK阻害薬、好ましくはパルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ；
エキセメスタン；
アナストロゾール；
レトロゾール；
フルベストラント；
エストロゲン受容体調節薬、とりわけエンドキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、トレミフェン；
化学療法薬、とりわけドセタキセル、アブラキサン、ドキソルビシン又はシクロホスファミド；
トラスツズムブ（Trastuzumb）；
ニルタミド；
アンドロゲン合成阻害薬、とりわけエンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド；
アンドロゲン合成アンタゴニスト、とりわけゴセレリン；
GnRH受容体アンタゴニスト、とりわけデガレリクス；
GnRHアゴニスト、とりわけリュープロリド；
微小管阻害薬、とりわけカバジタキセル；
アントラセンジオン系抗悪性腫瘍剤、とりわけミトキサントロン；
特異的腫瘍抗体並びに／又は免疫治療薬を包含する免疫治療活性物質、とりわけ、がんに治療的処置をするためのモノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞治療、がんに治療的処置をするための免疫チェックポイント阻害薬、がんワクチン及び／若しくは非特異的ながん免疫治療及びアジュバント、とりわけインターロイキン及びインターフェロンを包含するサイトカイン
を含む、組み合わせ。
17. 抗がん剤が、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール、フルベストラント、エンドキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、トレミフェン、ドセタキセル、アブラキサン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、トラスツズムブ（Trastuzumb）、ニルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド、ゴセレリン、デガレリクス、リュープロリド、カバジタキセル、ミトキサントロンよりなる群から選択される、項目16に記載の組み合わせ。
18. がんの治療における使用のための、項目１６から１７のいずれかに記載の組み合わせ。
19. がんが、AR陽性である、項目18に記載の使用のための組み合わせ。
20. がんが、少なくとも1%のAR発現を有するAR陽性である、項目18又は19のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
21. がんが、前記項目のいずれかにおいて規定される第二の活性抗がん化合物（ii）で慣用的に治療的処置がなされるがん及び／又はその転移である、項目18から20のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
22. がんが、乳がん又は前立腺がんである、項目18から21のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
23. がんが、進行性乳がん又は進行性前立腺がんである、項目18から22のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
24. 第一の活性化合物（i）及び第二の活性抗がん化合物（ii）が、共通の剤形又は別々の剤形中に含まれる、項目１６若しくは１７のいずれかに記載の組み合わせ、又は項目18から23のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
25. 組み合わせが、条件（a）から（d）のいずれか１つ又は項目2から4のいずれかに関連した説明を、とりわけ特定の用量及び／又は投薬レジメンに関する説明を提供する説明書を伴ってパッケージ内に準備される、前記項目のいずれか一項に記載の組み合わせ。
26. 第一の活性化合物（i）を含み、任意選択で第二の活性抗がん化合物（ii）を含む、前記項目のいずれかに記載の使用のための医薬製剤。
27. 製剤が、局所投与、経皮投与、非経口投与、鼻腔内投与、経口投与、直腸投与、眼球内投与のための、及び／又は点滴注入のためのものであり、好ましくは製剤が、局所投与のためのものである、項目26に記載の使用のための医薬製剤。
単剤として、及び4-OHTと組み合わせたパルボシクリブを使用したT-47D細胞の増殖アッセイの図である。 単剤として、及び4-OHTと組み合わせたフルベストラント及びエキセメスタンを使用したT-47D細胞の増殖アッセイの図である。 単剤として、及び4-OHTと組み合わせたドセタキセルを使用したT-47D細胞の増殖アッセイの図である。 単剤として、及び4-OHTと組み合わせたドセタキセルを使用したZR-75-1N細胞の増殖アッセイの図である。 単剤として、及び4-OHTと組み合わせたビカルタミド及びエンザルタミドを使用したLNCaP細胞の増殖アッセイの図である。 単剤として、及び4-OHTと組み合わせたビカルタミド及びエンザルタミドを使用したVCaP細胞の増殖アッセイの図である。 単剤として、及び4-OHTと組み合わせたアビラテロンを使用したLNCaP細胞の増殖アッセイの図である。
本明細書中で用いられるとき、用語「アドオン治療」とは、第二の活性抗がん化合物（ii）の投与又は放出に伴って生じる副作用を改善するため及び／又は治療有効性を高めるために処方され、決定され、推奨され、又は必要とされる、化合物（i）を使用した治療以外の治療を指す。
本明細書中で用いられるとき、表現「進行性乳がん」としては、「局所進行性乳がん」、すなわち乳房、例えば胸壁などの近傍の領域に拡がった侵襲性乳がん（ステージIII）、同様に「転移性乳がん」、すなわち乳房から身体の他の部分に拡がった侵襲性乳がん（ステージIV）が挙げられる。
本明細書中で用いられるとき、表現「進行性前立腺がん」としては、「局所進行性前立腺がん」、すなわち、がんが前立腺を越えて進展し、精嚢に浸潤している可能性があるものの、がん細胞がリンパ節に拡がっていないもの（ステージIII）、同様に「転移性前立腺がん」、すなわち、がんが精嚢を越えて膀胱、直腸又はその近傍の構造体に浸潤している可能性があり、リンパ節、骨又は身体の他の部分に拡がっている可能性があるもの（ステージIV）が挙げられる。
本明細書中で用いられるとき、用語「組み合わせ」とは、2つ以上の治療方法を組み合わせた、すなわち単剤治療のみではない治療を指す。2つ以上の治療、例えば剤は、同時に投与しても逐次的に投与してもよく、同じ投薬又は投与形態であっても別々の投薬又は投与形態であってもよい。
本明細書中で用いられるとき、表現「第二の活性抗がん化合物（ii）の慣用的な用量及び／又は投薬レジメン」又は「慣用的に用いられる第二の活性抗がん化合物（ii）の用量及び／又は投薬レジメン」とは、対応する国の、多国間の又は超国家的な薬局方の中で定められる前記化合物（ii）の用量及び／又は投薬レジメンを指す。これらの薬局方はそれぞれの最新版が参照により本明細書中に組み込まれ、例えばブラジル薬局方、英国薬局方、中華人民共和国の薬局方（中国薬局方）、チェコ薬局方、スロバキア薬局方、欧州薬局方、フランス薬局方、ドイツ薬局方、ハンガリー薬局方、インド薬局方、国際薬局方、日本薬局方、日本抗生物質医薬品基準、メキシコ合衆国の薬局方（メキシコ薬局方）、ポルトガル薬局方、スイス薬局方、米国薬局方、スペイン王国薬局方、ドイツ医薬品登録「レッドリスト」（「Rote Liste」）、米国食品医薬品局（FDA）の「オレンジブック」及び／又はFDAのウェブサイトhttps://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfmであり、これらに伴う検索ツール及び検索ツール及び利用可能な処方情報を包含し、とりわけそれぞれの最新版又はhttps://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfmの最新バージョンにより定められ、また米国薬局方、ドイツ医薬品登録「レッドリスト」（「Rote Liste」）及び／又は欧州薬局方、特に現在利用可能なhttps://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm上で入手できる処方情報中に定められる。
本明細書中で用いられるとき、表現「公知かつ慣用的に用いられる抗がん剤の第二の化合物（ii）としての用量及び／又は投薬レジメンであって、同じがんの治療において前記化合物（ii）について慣用的に用いられる又は認められている用量及び／又は投薬レジメンよりも低い、前記用量及び／又は投薬レジメン」とは、国又は地域の薬局方の中の上述の記載への参照による、前記第二の化合物（ii）のより低い又は低減された用量、例えば慣用的に用いられる用量の95%若しくは95%未満、90%若しくは90%未満、85%若しくは85%未満、80%若しくは80%未満、75%若しくは75%未満、70%若しくは70%未満、65%若しくは65%未満、60%若しくは60%未満、55%若しくは55%未満、50%若しくは50%未満、45%若しくは45%未満、40%若しくは40%未満、35%若しくは35%未満、30%若しくは30%未満、25%若しくは25%未満、20%若しくは20%未満、15%若しくは15%未満、若しくは10%若しくは10%未満を指し、又は前記第二の化合物（ii）のより低い若しくは低減された投薬レジメン、例えば慣用的な用量を1日1回に代えて2日に1回若しくはそれ以下、1日3回に代えて1日1回若しくは2回；若しくは慣用的な用量を1日4回に代えて1日1回、2回若しくは3回を指す。
本明細書中で用いられるとき、用語「抵抗性」とは、治療にほとんど応答しない又は全く応答しないがん試料又は哺乳動物、とりわけヒト患者を指す。本明細書中で用いられるとき、「非レスポンダー」は、治療に対して抵抗性を示す哺乳動物、とりわけヒト患者である。
本明細書中で用いられるとき、用語「増感する」又は「増感されるべき」とは、治療に応答するがん試料又は哺乳動物、とりわけヒト患者の感受性の向上又は抵抗性の低減を指す。治療に対する感受性の向上又は感受性の低減は、限定されるものではないが細胞増殖アッセイ及び細胞死アッセイといった、本明細書中で下に記載される特定の治療及び方法に関する技術分野において公知の方法に従って測定される。感受性又は抵抗性はまた、動物において、一定期間にわたって腫瘍サイズの低減を測定することによって測定され得る。
増感剤は、かかる増感剤の非存在下での治療感受性又は抵抗性と比較して、治療感受性の向上又は抵抗性の低減が25%以上、例えば30%、40%、50%、60%、70%、80%以上、2倍、3倍、4倍以上である場合、抗がん剤への応答を増感させる。治療に対する感受性又は抵抗性の決定は、当該技術分野において通例的なことであり、当業者である臨床医の能力の範囲内である。
本明細書中で用いられるとき、用語「相乗作用」とは、式Iの化合物及び抗がん剤を使用したがん細胞の同時治療によって達成される効果を指す。相乗作用又は「相乗効果」とも呼ばれるものは、当該技術分野で知られているように計算することができる。例えば、相乗作用（SE）は、治療成績抗がん化合物（ii）単独/治療成績組み合わせ （SE1）の比として計算することができる。例えば、治療成績は、治療への感受性を決定するために用いられるアッセイが増殖アッセイである場合、溶媒対照の％としての450nmでの吸光度（A）であり得る。したがって、相乗効果（SE）はその場合、A抗がん化合物（ii）単独/A組み合わせ （SE1）として計算される。
本明細書中で用いられるとき、用語「治療」は、哺乳動物における、すなわちヒト又は動物、とりわけヒト患者における特定の疾患の予防（prevention）、予防（prophylaxis）及び治療的処置（treatment）を意味する。
本明細書中で用いられるとき、「式Iの化合物（i）」は、次の構造：
Figure 2022502512
 を持つ化合物であって、式中、a、b及びcは、それぞれ、互いから独立して一重結合又は二重結合を表示し、ただしa、b及びcのうちの少なくとも１つは二重結合を表し、ただしaが一重結合でbが二重結合である場合、R2はHではなく；
R1は、水素又はC1からC6アルキルであり；
R2は、OR5又は水素であり、ここでR5は、水素又はC1からC6の直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり；R3は、cが一重結合である場合は水素若しくはC1からC6アルキルであり、又はcが二重結合である場合はCHR5であり、ここでR5は、先に規定したものと同じであり；
R4は、水素、C1からC6アルキル、置換されていなくてもC1からC6アルキルにより置換されていてもよいフェニル、COR6アシル基（式中、R6は、水素；C1からC12の直鎖又は分岐鎖アルキル；それぞれ置換されていなくてもC1からC6アルキルにより置換されていてもよいフェニル又はベンゾイルである）、又は生物学的代謝若しくは化学的脱保護を受けるとヒドロキシルになる任意の基である、前記化合物、並びにその塩を意味する。
本明細書中で用いられるとき、用語「4-OHT」は4-ヒドロキシテストステロンを意味する。知られているように、4-OHTは次の構造式を持つ。
Figure 2022502512
本明細書中で用いられるとき、用語「そのアナログ」、すなわち4-OHTのアナログは、4-OH基及び／又は17s-OH基、とりわけ17s-OH基が、生物学的代謝を受けるとそれぞれのOH基にする能力を持つ修飾基によって修飾されているアナログ化合物を意味し、ここで、とりわけ修飾基がそれぞれのOH基と一緒になって、4-OHTのエステル、エーテル、アセタール、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、ホスホネート、ケタール、スルフェート又はスルホネート、好ましくはエステル、とりわけ17-ヒドロキシエステルを形成する。エステルは、アシル基での修飾によって形成され得て、例えば直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アリール基、アラルキル基、例えば置換されていない又は置換されているC1からC12アルキル基、特にC1からC6アルキル基によって規定されるエステルを形成することなどによる。
本明細書中で用いられるとき、用語「その塩（複数）」又は「その塩（単数）」、すなわち式（I）の化合物又は4-OHTの塩は、その化合物又は4-OHTの任意の塩パートナーを意味する。塩は、典型的に、薬学的に許容される塩形成物質、例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などである。
驚くべきことに、そして前記化合物を単独で用いたホルモン関連腫瘍細胞増殖及び転移形成の阻害に対する関連化合物の先行研究とは異なり、本発明者らによって、化合物4-OHT又はその塩若しくはアナログは、腫瘍細胞に対する他の抗がん剤（化合物ii）への増感効果を持ち、種々の有用な用途、例えば前記他の抗がん剤の強度の低減を可能にすることが見出された。さらには、驚くべきことに、前記化合物は、他の抗がん剤に治療抵抗性の腫瘍に対して再増感効果を持つことも見出された。したがって、この（再）増感効果の知見は、新たな臨床状況、すなわち別の抗がん剤の強度（例として投薬量）を低減し得る状況を明らかにするものである。
それゆえ、（i）4-OHT又はその塩若しくはアナログである第一の活性化合物、及び（ii）化合物（i）と異なる第二の活性抗がん化合物を含む組み合わせは、次の条件のうちの１又は複数の下で用いられ得る：
（a）前記抗がん剤に増感されるべき、前記抗がん剤による治療に対して非感受性又は抵抗性である患者に対して；
（b）公知かつ慣用的に用いられる抗がん剤の第二の化合物（ii）としての用量及び／又は投薬レジメンであって、同じがんの治療において前記化合物（ii）について慣用的に用いられる又は認められている用量及び／又は投薬レジメンよりも低い、前記用量及び／又は投薬レジメンで；
（c）第二の活性抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、第一の活性化合物（i）がなければ、その副作用を打ち消すためにアドオン治療による治療的処置が決定されたであろう患者に対して；
（d）前記抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、前記第二の活性抗がん化合物（ii）を、公知かつ慣用的に用いられる抗がん剤の第二の化合物（ii）としての、同じがんの治療において前記化合物（ii）について慣用的に用いられる若しくは認められている用量及び／若しくは投薬レジメンで使用した治療的処置ができない患者、又は前記抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、前記第二の活性抗がん化合物（ii）を使用した治療的処置が全くできない患者に対して。
本発明の別の態様において、上で、とりわけ項目において規定される式（I）の化合物（i）は、少なくとも１の他の抗がん化合物で以前に治療的処置がなされたことがあり、かかる以前の治療的処置が不成功であったがん患者の治療的処置における使用のために提供される。他の抗がん化合物は、上で与えられて規定される任意の第二の抗がん化合物（ii）であり得る。さらには、がんは、上述の任意のがんであり得る。このような、本発明は、セカンドライン又はサードラインの治療的処置としての、すなわち慣用的ながん治療的処置に対して治療抵抗性であるがんのための使用のための式（I）の化合物（i）を提供する。本発明のこの態様において、がんは乳がんであり、不成功であった少なくとも１の他の抗がん化合物はアロマターゼ阻害薬及び／又はタモキシフェンである。また本発明のこの態様の下で、がんは前立腺がんであり、不成功であった少なくとも１の他の抗がん化合物はGnRHアゴニスト及び／又はドセタキセル及び／又はアンドロゲン合成阻害薬である。とりわけ、アンドロゲン合成阻害薬は、エンザルタミド又はアビラテロン、又はとりわけ、フィナステリド及び／又はデュタステリドであり得る。
患者は、上で規定される哺乳動物、とりわけヒトである。（a）から（d）のうちの１若しくは複数によって規定される、又はセカンドライン若しくはサードラインの治療的処置によって規定される上の使用仕様に従って、患者のサブセットが決定される。特に、がん患者は医師の厳しい監視下にあり、医師は患者の徹底的な検査の後、適切な薬を選び、治療的処置の投薬量及び平均的な期間を決定する。治療的処置の間、医師は治療的処置の副作用又はその不成功も診断し、その後に治療を変更し、又は他の治療手段、例としてアドオン治療を適用する。
4-OHTでの治療的処置を受けたがん細胞株の第二の抗がん化合物（ii）への増感、同様に第二の抗がん化合物（ii）のより低い用量であっても増強される相乗効果を示す例から明らかなように、本発明の発明概念は、上の条件（a）から（d）の下でのその適用を可能にするものである。さらには、この発明概念がそれぞれ異なる作用機序又はカテゴリーを代表する種々の第二の抗がん化合物（ii）に対して有効であって適用可能であることは明らかである。
前述の条件（複数可）のいずれかに従って適用される場合、本発明のある態様において、前記他の抗がん化合物（ii）は、これらに限定されるものではないが、CDK4/CDK阻害薬、好ましくはパルボシクリブ、リボシクリブ若しくはアベマシクリブ；エキセメスタン；アナストロゾール；レトロゾール；フルベストラント；エストロゲン受容体調節薬、とりわけエンドキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、トレミフェン；化学療法薬、とりわけドセタキセル、アブラキサン、ドキソルビシン若しくはシクロホスファミド；トラスツズムブ（Trastuzumb）；ニルタミド；アンドロゲン合成阻害薬、とりわけエンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド；アンドロゲン合成アンタゴニスト、とりわけゴセレリン；GnRH受容体アンタゴニスト、とりわけデガレリクス；GnRHアゴニスト、とりわけリュープロリド；微小管阻害薬、とりわけカバジタキセル、アントラセンジオン系抗悪性腫瘍剤、とりわけミトキサントロン、又は特異的抗体治療並びに／若しくは免疫治療薬を包含する免疫治療、とりわけがんに治療的処置をするためのモノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞治療、がんに治療的処置をするための免疫チェックポイント阻害薬、がんワクチン及び／若しくは非特異的ながん免疫治療及びアジュバント、とりわけインターロイキン及びインターフェロンを包含するサイトカインよりなる群から選択される。
前述の条件から独立した化合物（i）及び（ii）の特定の組み合わせにおいて、4-OHT又はその塩若しくはアナログは、これらに限定されるものではないが、以下の群から選択される化合物（ii）と組み合わされる：CDK4/CDK阻害薬はパルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブであり；アロマターゼ阻害薬はエキセメスタン、アナストロゾール又はレトロゾールであり；エストロゲンアンタゴニストはフルベストラントであり；エストロゲン受容体調節薬はエンドキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン又はトレミフェンであり；化学療法薬はドセタキセル、アブラキサン、ドキソルビシン又はシクロホスファミドであり；HER2/neu受容体アンタゴニストはトラスツズムブ（Trastuzumb）であり；アンドロゲン受容体阻害薬はニルタミドであり；アンドロゲン合成阻害薬はエンザルタミド、アビラテロン、アパルタミドであり；アンドロゲン合成アンタゴニストはゴセレリンであり；GnRH受容体アンタゴニストはデガレリクスであり；GnRH アゴニストはリュープロリドであり；微小管阻害薬はカバジタキセルであり、アントラセンジオン系抗悪性腫瘍剤はミトキサントロンである。
本発明の一つの態様において、標的細胞はARを発現している。好ましくは、AR発現は少なくとも1%である。AR陽性細胞の量は、当該技術分野で知られているように、例えば免疫組織化学及び腫瘍細胞全体に対する核内の核免疫陽性腫瘍細胞の比較によって決定することができる。
本発明の好ましい態様において、がんは、ホルモン依存性がん、とりわけ乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん及び精巣がん；非小細胞肺がん、胃腺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵腺癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫、軟組織肉腫、骨肉腫、移行細胞性膀胱癌、甲状腺癌、胃癌、気管支原性癌、胃腺癌又は胃食道接合部腺癌、及びそれらの転移よりなる群から選択される。
好ましくは、がんは、上で規定される第二の活性抗がん化合物（ii）で慣用的に治療的処置がなされるがん及び／又はその転移である。
より好ましくは、がんは、上で規定される１又は複数の（その）第二の活性抗がん化合物（複数可）（ii）で既に治療的処置がされているがん及び／又はその転移である。一般に知られているように、がんは、上述の第二の活性抗がん化合物（ii）の治療的処置の下で、がん細胞内の生理的変化を伴って、抵抗性を生じ得る。
好ましい実施形態において、がんは乳がん又は前立腺がんであり、好ましくは進行性乳がん又は進行性前立腺がんである。
とりわけ、乳がんは、非浸潤性腺管癌（DCIS）、非浸潤性小葉癌（LCIS）、早期乳がん、パジェット病、炎症性乳がん、局所進行性乳がん、転移性乳がん、又は受容体のサブセット、分子タイピングによって特徴付けられる生化学的変化、及び例えばMammaTyper、MammaPrint、Oncotype DX、PAM50 ROR、genome grade index（GGI）、EndoPredict、BCI und Curebest 95GCを包含する遺伝子発現検査によって分類され得るカテゴリー化によって具体的に特徴付けられる任意の乳がんよりなる群から選択され得る。
さらには、前立腺がんは、局所進行性前立腺がん、去勢抵抗性前立腺がん、転移性前立腺がん、又は受容体のサブセット、分子タイピングによって特徴付けられる生化学的変化、及び例えば遺伝子発現検査によって分類され得るカテゴリー化によって具体的に特徴付けられる任意の前立腺がんよりなる群から選択され得る。
いくつかの実施形態において、化合物（i）は、抗がん化合物（ii）投与前15若しくは30分以内、1、2、3、4、5、6、12若しくは18時間以内、又は1、2、3、4若しくは5日以内に投与される。いくつかの実施形態において、化合物（i）は、抗がん化合物（iI）と同時に投与される。いくつかの実施形態において、化合物（i）は、抗がん化合物（ii）投与後15若しくは30分以内、1、2、3、4、5、6、12若しくは18時間以内、又は1、2、3、4若しくは5日以内に投与される。
とりわけ条件（a）を参照した使用において、上述の化合物（i）は、がん細胞を他の抗がん化合物（ii）に対して増感させるのに適した量で患者に投与され得る。さらに、使用は、適切な適用条件によって、例えば患者のタイプ、又は標的部位若しくは器官のタイプ、又は医薬組成物若しくは製剤が前述の活性物をインビボで患者内の指定された最終標的部位若しくは器官に輸送することができることなどによって決定され得る。
例えば、化合物（i）は、例として軟膏、クリーム、ローション、ゲル、スプレー、パウダー、オイル又は経皮膏薬の形態で、またデポ剤の使用形態（ペレットを包含する）も含めて、局所及び／又は粘膜に適用して投与され得て；非経口的に、例として筋肉内に、又は静脈内若しくは皮下への注射若しくは注入によって、又は鼻腔内、腔（例として膀胱、腹部、腸）への点滴注入、及び／又は経口的に、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠若しくはフィルムコーティング錠、液剤若しくは懸濁剤の形態で、又は直腸内に、例として坐剤の形態で、又は眼内に、例として注射剤の形態及び点眼薬として、投与され得る。
がん細胞を他の抗がん化合物（ii）に対して増感させるための化合物（i）の適用量は、例えば使用者の年齢、体重、状態及び投与形態に応じて好適に選ぶことができ；例えば成人への経口投与のために採用される投薬量は、1回の適用あたり約150-2000mg、1日あたり1から5回の範囲であり得る。
好適な組成物の活性化合物（i）含量は、本発明に従って用いられる化合物の少なくとも0.0001重量%、例えば0.0001から20重量%の間、好ましくは0.6重量%から10重量%まで、さらに好ましくは1から5重量%の間であり得る。
条件（b）を参照して、FDAからの代表的な選択された例を表１に収載する（https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm上に見出すことができる）。
表１ 2018年5月までにFDAにより承認されている抗乳がん剤及び抗前立腺がん剤（第二の活性化合物（ii））のリスト
Figure 2022502512
Figure 2022502512
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第二の活性抗がん化合物（ii）の薬理学的組成物及び／又は製剤は、オレンジブックに収載されている特許の中に記載されている通りであり得て、上に列挙した薬局方から導き出せる承認された投与形態であり得る。したがって、前記化合物（i）及び（ii）は、共通の剤形又は別々の剤形で、薬学的に許容される担体及び／又は添加剤及び／又は希釈剤をさらに含む医薬組成物中に含まれ得る。
局所的使用の場合、組成物は、例えば、植物油及び脂肪、例えばアーモンド油、ピーナッツ油、オリーブ油、ピーチカーネル油、ヒマシ油など；植物抽出物；エーテル油；さらには植物性ワックス並びに合成油及び動物性油；脂肪及びワックス、例えばステアリン酸及びステアリン酸エステル、ラウリン酸及びラウリン酸エステル、ソルビタンエステル、セテライル（ceterayl）アルコールなど；レシチン、ラノリンアルコール、カロテン、香料、一価又は多価のアルコール、尿素、界面活性剤、例えばポロキサマー、Tweens、乳化剤など；保存料及び着色料などを包含させることによって製剤化され得る。水中油型又は油中水型エマルションとしての製剤が好ましい。
経口の固形形態は、例えば、活性化合物と共に、希釈剤、例としてラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ又はポテトスターチ；滑沢剤、例としてシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／又はポリエチレングリコール、ポロキサマー、トコフェリルポリエチレングリコールスクシネート（TPGS）；結合剤、例としてスターチ、アラビアガム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はポリビニルピロリドン；離解剤（disaggregating agent）、例としてスターチ、アルギン酸、アルギネート又はグリコール酸デンプンナトリウム；発泡性混合物；染料、甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェートなど；並びに一般的に医薬製剤において用いられる非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有し得る。これらの調製物は、公知の方法で、例えば、混合、造粒、打錠、糖衣又はフィルムコーティングのプロセスを使用して製造され得る。経口使用のための液状分散物は、例としてシロップ、エマルション及び懸濁液であり得る。
シロップは、担体として、例えば、サッカロース、又はサッカロースとグリセリン及び／又はマンニトール及び／又はソルビトールを含有し得る。
懸濁液及びエマルションは、担体として、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、又はポリビニルアルコール、ポロキサマー、又はTPGSを含有し得る。
筋肉内注射のための懸濁液又は溶液は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例として滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例としてプロピレングリコールを、及び所望の場合は、好適な量のリドカイン塩酸塩を含有し得る。
静脈内又は皮下への注射又は注入のための溶液は、担体として、例えば、滅菌水を含有し得て、又は好ましくはそれらは滅菌された水性の等張生理食塩水の形態であり得る。
坐剤は、活性化合物と共に、薬学的に許容される担体、例としてココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤又はレシチンを含有し得る。
皮膚への浸透を促進するために物質が混ざっている場合、その含有量は、ヒアルロニダーゼを使用するときには、例えば、0.01から1重量％の間、好ましくは0.05から0.2重量％の間で、ジメチルイソソルビド又はDMSOを使用するときには1から25重量％の間、好ましくは5から10重量％の間、ポロキサマーは0.5〜30％、TPGSは0.5〜30％であることができる。
いくつかの実施形態において、抗がん化合物（ii）は、慣用的に用いられる前記抗がん化合物（ii）の用量又は投薬レジメンで投与される。いくつかの実施形態において、抗がん化合物（ii）は、慣用的に認められている前記抗がん化合物（ii）の用量又は投薬レジメンよりも低い用量又は投薬レジメンで投与される。
そのうえ、本発明による組み合わせは、第一の活性化合物（i）及び第二の活性抗がん化合物（ii）と異なるさらなる活性化合物、例えば、別の抗がん化合物であってもよい第三の活性化合物（iii）を含み得る。
がん患者は、上記の抗がん化合物（ii）での治療によって引き起こされる副作用によく悩まされる。これらの副作用としては、アレルギー、骨髄への副作用、肝臓への副作用、腎臓への副作用、心臓の問題、神経系及びとりわけ脳機能への副作用、貧血、食欲不振、注意力、思考力又は記憶力の問題、出血の問題、遮断された腸又は胃腸の閉塞、血液凝固の問題、便秘、脱水、歯及び口腔の健康、下痢、咀嚼又は嚥下の問題、嚥下障害、ドライマウス、口腔乾燥、体液貯留、浮腫、疲労、肺周囲の体液、悪性胸水、腹部の体液又は腹水、脱毛、脱毛症、手足症候群又は手掌足底発赤知覚異常、頭痛、聴覚の問題、男性のホルモン欠乏症状、高カルシウム血症、感染症、リンパ浮腫、女性の更年期症状、精神錯乱、せん妄、口内炎、粘膜炎、吐き気、嘔吐、好中球減少症、骨粗鬆症、疼痛、末梢神経障害、息切れ、呼吸困難、皮膚の状態、標的化治療及び免疫治療に対する皮膚反応、睡眠の問題、過眠症、傾眠症候群、不眠症、上大静脈症候群、味覚変化、血小板減少、尿失禁、体重増加、体重減少が挙げられる。
しばしば、これらの副作用を持つ患者は、前記副作用に対するアドオン治療での治療的処置の必要がある。いくつかの場合において、副作用が重いために前記抗がん化合物（ii）での治療が不可能で、中止しなければならないことさえある。条件（c）及び（d）、すなわち抗がん化合物（ii）の副作用のためにアドオン治療の必要がある患者（条件（c）、及び抗がん化合物（ii）の副作用のために治療できない又は治療不十分である患者（条件（d）の両方において、本発明は、慣用的に用いられる第二の活性抗がん化合物（ii）の用量及び／又は投薬レジメンを低下又は減少させることによって副作用を改善するアプローチを提供するものである。
好ましい実施形態において、アドオン治療は、慣用的に認められている、すなわち上述の薬局方で規定されている用量又は投薬レジメンよりも低い前記アドオン治療の用量又は投薬レジメンで投与される。
本発明は、次の例の記載によってさらに説明されるが、これらの例は説明のためだけのものであり、いかなる限定的な方法でも理解されてはならない。
実施例1：4-OHTとCDK4/CDK阻害薬との組み合わせ
一連のin vitro実験において、4-OHT（20μM）を、乳がんの治療において現在用いられているCDK4/CDK阻害薬パルボシクリブと組み合わせて用いた。パルボシクリブは、様々な濃度（50、100、200及び400nM）で4-OHT（20μM）と組み合わせて試験した。
ヒト乳がん細胞株T-47 D(ACC 739)は、DSMZ(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen)から凍結細胞ペレットとして入手した。もともと、これらの細胞T-47D細胞株は、Keydarら（1979）によって、浸潤性乳管癌の54歳女性患者から得られた胸水から分離されたものである。T-47Dは、ER、PR及びARを発現しているが、HER2/neuの過剰発現は見られない。それゆえに、T-47Dは、最も蔓延している乳がんのサブタイプを代表する細胞株を代表し得る。
T-47Dは、10％ウシ胎児血清（FCS）及び抗生物質を含有するRPMI培地中で、36.5℃/湿度90％で5％ CO2の加湿インキュベーター内で、ルーチン的に増殖させた。細胞を細胞培養ボトル中で20回未満の継代で維持した後、個々の実験を実行した；細胞懸濁液を96ウェルプレートで培養し、様々な濃度の個々の剤に曝露した；インキュベーション時間はそれぞれの図中に指し示されるように変えられた。WST-1アッセイを用いて、波長450nmで増殖をモニターした。
図1に見られるように、4-OHT（コードCR20）とパルボシクリブとの組み合わせは、単剤と比較したときのより低い生存率によって指し示されるとおりT-47D細胞の増殖に対して相乗効果を有しており、用量依存的に細胞増殖を低減させる。
実施例2：アロマターゼ阻害薬又はエストロゲンアンタゴニストと組み合わせた4-OHT
上記のT-47 D細胞を、アロマターゼ阻害薬エキセメスタン（EXE）、エストロゲン受容体分解薬フルベストラント（FUL）、若しくは4-OHT、又は4-OHTとフルベストラントとの若しくはエキセメスタンと4-OHTとの組み合わせの存在下で、それぞれ7日間培養した。増殖は、WST-1アッセイを用いて対照と比較した（増殖対照と比較した細胞生存率の指標として450nmの波長での吸光度をモニター）。
図2に示すように、エクセメスタン又はフルベストラントと4-OHTとの組み合わせは、個々の物質単独と比較したときに顕著な増殖阻害をもたらす。
実施例3：化学療法剤と組み合わせた4-OHT
別の一連の実験において、4-OHTと化学療法剤との組み合わせの効果を評価した。
T-47D細胞は、10％ウシ胎児血清（FCS）及び抗生物質を含有するRPMI培地中で、36.5℃/湿度90％で5％ CO2の加湿インキュベーター内で、ルーチン的に増殖させた。細胞を細胞培養ボトル中で20回未満の継代で維持した後、個々の実験を実行した；細胞懸濁液を96ウェルプレートで培養し、様々な濃度のドセタキセル（1、2、4及び8nM）に5日間曝露した。WST-1アッセイを用いて、波長450nmで増殖をモニターした。
図3Aに見られるように、4-OHTとドセタキセルとの組み合わせは、単剤と比較したとき、T-47D細胞の増殖に対して相乗効果を有しており、用量依存的に細胞増殖を低減させる。注目すべきことに、相乗効果は最も低い濃度で最も高く、このことは、抗がん治療を必要とする患者に与えるドセタキセルの用量が劇的に低減され得ることを指し示している。
さらに、ヒト乳がん細胞株ZR-75-1Nを上記のように培養し、単剤としての又は組み合わせた濃度20μMの4-OHT及び様々な濃度（1、2、4及び8nM）のドセタキセル（Doc）に5日間供した。
図3Bに示すように、組み合わせの明確な効果は最低用量で見られ、それはドセタキセルの濃度が高くなっても明白であった。結果は3回の独立した実験の平均値を表す。
実施例4：別の抗がん剤と組み合わせた4-OHTの相乗効果
相乗効果SE1を決定するため、乳がん細胞株T-47D、ZR-75-1、MDAMB453を上記のように培養し、次いで細胞を対照としての濃度10若しくは20μMの4-OHT（OHT）で、又は濃度5若しくは10μMの抗がん剤エンザルタミド（EN）、濃度25nMのエンドキシフェン（ETM）、濃度1.0μMのフルベストラント（FUL）、若しくは濃度0.1μMのエキセメスタン（EXE）単独、濃度50nMのパルボシクリブ（Pab）、若しくは濃度1.0nMのドセクタキセル（Docextaxel）（Doc）単独で、若しくは4-OHTとの組み合わせで処理した。
表2にまとめたように、乳がん細胞株を4-OHTと他の抗がん剤とで同時に処理することで相乗効果がもたらされた。全体的に、ER；PR及びAR受容体の発現を伴うLuminal A乳がんタイプを提示する細胞株T-47Dに関して最も良い結果が得られた。結果は、少なくとも4回の、インキュベーション時間4日間の独立した実験に相当する。
Figure 2022502512
実施例5：4-OHTとアンドロゲン受容体阻害薬又はアンドロゲン合成阻害薬のビカルタミド又はエンザルタミドとの組み合わせ
アンドロゲン受容体アンタゴニストとアンドロゲン受容体合成阻害薬との間の相乗作用の評価のため、ヒト前立腺がん細胞株LNCaP及びVCaPを用いた。
LNCaP（ATCC No.：CRL-1740（商標））は、前立腺がん患者の遠位リンパ節から分離されたヒト前立腺細胞株である（Horoszewicz et al. 1983）。この細胞株は機能的AR受容体を発現する。ARの変異及び高レベルのER発現のため、LNCaP細胞は、エストロゲン活性化にも応答する。
VCaP（ECACC細胞株）は、元はKorenchukら（2011）によって記載された細胞株であり、AR受容体の高発現（過剰発現）及びアンドロゲン感受性を有するヒト前立腺がん細胞株を代表するものである。
両細胞株を、ガイドライン（ATCC、DSMZ）で推奨されているように対応する細胞培養培地中で培養した。培地は、グルコース消費量及び細胞密度に応じて変えた。60〜75%コンフルエントで、細胞をトリプシン/EDTA（0.05%トリプシン、0.02% EDTA、Sigma Aldrich）によって回収した。細胞数/生存率は、トリパンブルー染色によって、血球計数装置及び／又はCountess Imaging(Life technologies)を用いて計数することで決定した。
96ウェルのマルチウェルプレート上でサブカルチャーを行う前に、1つの容器（25 cm2）の細胞を、フェノールレッドを含まず、ウシ胎児血清（FCS）をチャコール除去（CS）FCSに置き換えた対応する培地（-/-培地、完全培地は+/+培地と呼ぶ）中で飢餓状態にした。個々の実験デザインに応じて、先行する飢餓処理のない細胞（+/+と呼ぶ）のみを用いた（詳細は図の凡例を参照）。
LNCaP細胞を96ウェルMTP上でサブカルチャーし、単独の化合物としての濃度10μMの4-OHT、濃度5又は10μMのビカルタミド、濃度5又は10μMのエンザルタミドで処理した。加えて、細胞をMTP上でサブカルチャーしながら、4-OHTとビカルタミド10μM及びエンザルタミド10μMとの組み合わせで同時に処理した。細胞の増殖及び増殖阻害は、5日目のWST-1アッセイからの標準誤差を包含するA 450nmの値でモニターした。
図4Aに見られるように、LNCaP細胞は、ビカルタミド又はエンザルタミド単独によって影響を受けず、4-OHTはわずかな効果のみ有する。しかしながら、4-OHTと両薬剤との組み合わせは、顕著な相乗効果を有して増殖阻害をもたらす。ここで「C」は対照、「Cet」は溶媒対照（エタノール）を示す。
図4Bに示すように、VCap細胞は、4-OHT及びエンザルタミドに非常に敏感に反応するが、ビカルタミドは顕著な増殖阻害薬の効果を示さない。しかしながら、ビカルタミドと4-OHTとの組み合わせ、同様に4-OHTとエンザルタミドとの組み合わせは、このヒト腫瘍細胞株の増殖に対して相乗効果を示した。ここで「Cet」は溶媒対照（エタノール）である。
実施例6：4-OHTとアンドロゲン合成阻害薬のアビラテロンとの組み合わせ
LNCaP細胞を96ウェルMTP上でサブカルチャーし、単独の化合物としての濃度10μMの薬剤4-OHT、又は濃度10μMのアビラテロンで処理した。加えて、細胞を、4-OHTとアビラテロンの組み合わせで同時に処理した。細胞の増殖及び増殖阻害は、5日目のWST-1アッセイからの標準誤差を包含するA 450nmの値でモニターした。
図5に見られるように、LNCaP細胞は、アビラテロンによって影響を受けず、4-OHTはわずかな効果のみ有する。しかしながら、4-OHTとこれらの薬剤との組み合わせは、顕著な相乗効果及び増殖阻害をもたらす。ここで「Cet」は溶媒対照（エタノール）である。
実施例7：他の抗がん剤と組み合わせた4-OHTの相乗効果
相乗作用を評価するため、LNCaP細胞及びVCaP細胞を上記のように培養した。
次いで細胞を、単独の化合物としての4-OHT、濃度10μMのエンザルタミド（EN10）若しくは濃度10μMのアビラテロン（ABI）で、又は同時に4-OHTとエンザルタミドとの組み合わせ若しくは4-OHTとアビラテロンとの組み合わせ（Combi）で、それぞれ処理した。相乗作用（SE）は、比Acod/Acombi（SE1）として算出した。ここでAは溶媒対照の％としての450nmでの吸光度であり、AcodはEN/ABIのような「一般的な薬剤」の吸光度であり、AcombiはCODを4-OHTと組み合わせて適用したときの吸光度である。SE値は、少なくとも4回の独立した実験の結果に相当し、表3にまとめられる。
明らかに、S1値の間に著しい差は観察されなかった。1.0を超えるSE値は、EN/ABIの単独投与と比較して、4-OHT及びCODの同時処理による利益を提示する。
Figure 2022502512
結果の全般的考察
4-OHTが相当に異なる抗がん剤、例えばCKD4/CKD阻害薬、アロマターゼ阻害薬、化学療法剤、アンドロゲン受容体阻害薬、アンドロゲン合成阻害薬及び他の抗がん剤などと組み合わせたときに相乗的に作用するという驚くべき知見が実施例1〜7によって与えられたことから、4-OHT及び本明細書中に開示される関連化合物は、驚くべきことに、古典的な抗がんメカニズムとは異なっていて組み合わされる抗がん剤に依存しない、全く新しい治療効果を有することが実証される。このデータはむしろ抗がん治療的処置のレジームを超えた一般的な有効性を実証しており、本明細書中に開示される新しい治療的使用を可能にするものである。

Claims (15)

  1. （i）次の式I：
    Figure 2022502512
     を持つ化合物及びその塩から選択される第一の活性化合物であって、式中、a、b及びcは、それぞれ、互いから独立して一重結合又は二重結合を表示し、ただしa、b及びcのうちの少なくとも１つは二重結合を表し、ただしaが一重結合でbが二重結合である場合、R2はHではなく；
    R1は、水素又はC1からC6アルキルであり；
    R2は、OR5又は水素であり、ここでR5は、水素又はC1からC6の直鎖若しくは分岐鎖アルキルであり；R3は、cが一重結合である場合は水素若しくはC1からC6アルキルであり、又はcが二重結合である場合はCHR5であり、ここでR5は、先に規定したものと同じであり；
    R4は、水素、C1からC6アルキル、置換されていなくてもC1からC6アルキルにより置換されていてもよいフェニル、COR6アシル基（式中、R6は、水素；C1からC12の直鎖又は分岐鎖アルキル；それぞれ置換されていなくてもC1からC6アルキルにより置換されていてもよいフェニル又はベンゾイルである）、又は生物学的代謝若しくは化学的脱保護を受けるとヒドロキシルになる任意の基である、前記第一の活性化合物；；
    （ii）化合物（i）と異なる第二の活性抗がん化合物
    を含む、がんの治療における使用のための組み合わせであって、
    ここで化合物（ii）は、次の条件のうちの１又は複数の下で用いられる、前記組み合わせ。
    （a）前記抗がん化合物（ii）に増感されるべき、前記抗がん化合物による治療に対して非感受性である又は抵抗性である患者に対して；
    （b）公知かつ慣用的に用いられる抗がん剤の第二の化合物（ii）としての用量及び／又は投薬レジメンであって、同じがんの治療において前記化合物（ii）について慣用的に用いられる又は認められている用量及び／又は投薬レジメンよりも低い、前記用量及び／又は投薬レジメンで；
    （c）第二の活性抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、第一の活性化合物（i）がなければ、その副作用を打ち消すためにアドオン治療による治療的処置が決定されたであろう患者に対して；
    （d）前記抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、前記第二の活性抗がん化合物（ii）を、公知かつ慣用的に用いられる抗がん剤の第二の化合物（ii）としての、同じがんの治療において前記化合物（ii）について慣用的に用いられる若しくは認められている用量及び／若しくは投薬レジメンで使用した治療的処置ができない患者、又は前記抗がん化合物（ii）により引き起こされる副作用のため、前記第二の活性抗がん化合物（ii）を使用した治療的が全くできない患者に対して。
  2. 少なくとも１の他の抗がん化合物（ii）で以前に治療的処置がなされたことがあり、かかる以前の治療的処置が不成功であったがん患者の治療的処置における使用のための、請求項１に規定される、式（I）の化合物（i）。
  3. 化合物（i）が、a及びcが一重結合であり、bが二重結合であり、R2がOR5であり、OR5が請求項１において規定される通りであることによって規定され、好ましくは化合物（i）が、4-OHT又はその塩若しくはアナログである、請求項１又は２のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
  4. 第二の活性抗がん化合物（ii）が、CDK4/CDK阻害薬；アロマターゼ阻害薬；エストロゲンアンタゴニスト；エストロゲン受容体調節薬、化学療法薬；HER2/neu受容体アンタゴニスト；アンドロゲン受容体阻害薬；アンドロゲン合成阻害薬；アンドロゲン合成アンタゴニスト；GnRH受容体アンタゴニスト；GnRHアゴニスト；微小管阻害薬；アントラセンジオン系抗悪性腫瘍剤；ステロイド、特異的抗体治療；免疫治療薬よりなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
  5. 第二の活性抗がん化合物（ii）が、パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ；エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール；フルベストラント；エンドキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、トレミフェン、ドセタキセル、アブラキサン、ドキソルビシン又はシクロホスファミド；トラスツズムブ（Trastuzumb）；ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド；エンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド；ゴセレリン；デガレリクス；リュープロリド；カバジタキセル、ミトキサントロンよりなる群から選択される、請求項１〜４のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
  6. がんが、請求項１〜５のいずれかにおいて規定される第二の活性抗がん化合物（ii）で慣用的に治療的処置がなされるがん及び／又はその転移である、請求項１〜５のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
  7. がんが、乳がん、卵巣がん、子宮内膜がん、前立腺がん又は精巣がんであり、好ましくはがんが、乳がん又は前立腺がんであり、より好ましくはがんが、進行性乳がん又は進行性前立腺がんである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
  8. がんが、AR陽性であり、好ましくはがんが、少なくとも1%のAR発現を有するAR陽性である、請求項１〜７のいずれかに記載の使用のための組み合わせ又は化合物（i）。
  9. 第一の活性化合物（i）及び第二の活性抗がん化合物（ii）が、それぞれ共通の剤形であっても別々の剤形であってもよく、患者に同時に投与される、又は最初に第一の活性化合物（i）を使用若しくは放出し、続いて第二の活性抗がん化合物（ii）を使用若しくは放出する順番で投与される、請求項１〜８のいずれかに記載の使用のための組み合わせ。
  10. がんが乳がんであり、不成功であった少なくとも１の他の抗がん化合物（ii）が抗エストロゲン薬、とりわけアロマターゼ阻害薬及び／若しくはエストロゲン受容体アンタゴニスト、とりわけフルベストラント、並びに／又はエストロゲン受容体調節薬、とりわけタモキシフェンであるか、あるいはがんが前立腺がんであり、不成功であった少なくとも１の他の抗がん化合物がGnRHアゴニスト、及び／又はドセタキセル、及び／又はアンドロゲン合成阻害薬、とりわけアビラテロン又はビカルタミド、及び／又はアンドロゲン受容体アンタゴニスト、とりわけエンザルタミドである、請求項２に記載の使用のための化合物（ｉ）。
  11. （i） 請求項１〜１０のいずれかに規定される式（I）の化合物（i）、並びに
    （ii） 化合物（i）と異なる抗がん化合物であって、以下よりなる群から選択される、前記抗がん化合物：
    CDK4/CDK阻害薬、好ましくはパルボシクリブ、リボシクリブ又はアベマシクリブ；
    エキセメスタン；
    アナストロゾール；
    レトロゾール；
    フルベストラント；
    エストロゲン受容体調節薬、とりわけエンドキシフェン、タモキシフェン、ラロキシフェン、オスペミフェン、トレミフェン；
    化学療法薬、とりわけドセタキセル、アブラキサン、ドキソルビシン又はシクロホスファミド；
    トラスツズムブ（Trastuzumb）；
    ニルタミド；
    アンドロゲン合成阻害薬、とりわけエンザルタミド、アビラテロン、アパルタミド；
    アンドロゲン合成アンタゴニスト、とりわけゴセレリン；
    GnRH受容体アンタゴニスト、とりわけデガレリクス；
    GnRHアゴニスト、とりわけリュープロリド；
    微小管阻害薬、とりわけカバジタキセル；
    アントラセンジオン系抗悪性腫瘍剤、とりわけミトキサントロン；
    特異的腫瘍抗体並びに／又は免疫治療薬を包含する免疫治療活性物質、とりわけ、がんに治療的処置をするためのモノクローナル抗体、キメラ抗原受容体（CAR）T細胞治療、がんに治療的処置をするための免疫チェックポイント阻害薬、がんワクチン及び／若しくは非特異的ながん免疫治療及びアジュバント、とりわけインターロイキン及びインターフェロンを包含するサイトカイン
    を含む、組み合わせ。
  12. がんの治療における使用のための請求項１１に記載の組み合わせであって、好ましくはがんが、請求項１〜１０のいずれかに規定されるがんである、前記組み合わせ。
  13. 第一の活性化合物（i）及び第二の活性抗がん化合物（ii）が、共通の剤形又は別々の剤形中に含まれ、好ましくは組み合わせが、条件（a）から（d）のいずれか１つに関連した説明を、とりわけ特定の用量及び／又は投薬レジメンに関する説明を提供する説明書を伴ってパッケージ内に準備される、請求項１、３〜１０のいずれかに記載の使用のための組み合わせ、又は請求項１１に記載の組み合わせ。
  14. 第一の活性化合物（i）を含み、任意選択で第二の活性抗がん化合物（ii）を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載の使用のための医薬製剤。
  15. 製剤が、局所投与、経皮投与、非経口投与、鼻腔内投与、経口投与、直腸投与、眼球内投与のための、及び／又は点滴注入のためのものであり、好ましくは製剤が、局所投与のためのものである、請求項１４に記載の使用のための医薬製剤。

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