CN112839660A - 用于治疗癌症的与c-19类固醇的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医学领域，特别涉及C‑19类固醇化合物与另一种抗癌剂组合或作为二线或三线治疗用于抑制癌症细胞生长的新用途，更特别涉及具有特定结构构型（特别是在4位和/或17位）的雄甾烯‑3‑酮结构的C‑19类固醇。本发明特别涉及抑制表达雄激素受体的肿瘤细胞的增殖并且对其他癌症试剂（例如芳香酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、雄激素合成抑制剂、化疗药物以及CDK4/CDK6抑制剂）仅显示出有限敏感性的选择的C‑19类固醇。

Description

用于治疗癌症的与C-19类固醇的组合
描述
发明领域
本发明涉及医学领域，特别涉及C-19类固醇化合物与另一种抗癌剂组合或作为二线或三线治疗用于抑制癌症细胞生长的新用途，更特别涉及具有特定结构构型(特别是在4位和/或17位)的雄甾烯-3-酮结构的C-19类固醇。本发明特别涉及抑制表达雄激素受体的肿瘤细胞的增殖并且对其他癌症试剂(例如芳香酶抑制剂、雄激素受体拮抗剂、雄激素合成抑制剂、化疗药物以及CDK4/CDK6抑制剂)仅显示出有限敏感性的选择的C-19类固醇。
背景技术的描述
对于医生和患者来说，癌症的治疗仍然是一个挑战。基于以下方式的许多方法被用于临床环境中：(i)辐射，即通过放射性物质或高能束流杀死肿瘤，(ii)手术，即移除肿瘤及其转移瘤，(iii)化学疗法，即用杀死肿瘤细胞或抑制其生长的化合物进行治疗，(iv)免疫调节剂，例如刺激人体自身的宿主防御力来通过某些淋巴细胞群杀死肿瘤，或者(v)靶向治疗，例如特异性抑制(例如通过抗体)某些生化途径，肿瘤细胞将无法生长并可能死亡。
通常，上述治疗癌症的方法被组合使用。例如，手术后可以进行化学疗法或靶向治疗，或者将各种分子组合(例如，根据特定的肿瘤实体使用两种至四种不同化合物的化学疗法方案)来达到理想的效果——最高的疗效和可接受的毒性。
在乳腺癌的情况下，常常将细胞抑制作用药物与影响激素的疗法组合使用。例如，将雌激素受体阻滞剂他莫昔芬(Tamoxifen)与环磷酰胺(cyclophosphamide，Cytoxan)、阿霉素(doxorubicin，Adriamycin)、UFT(尿嘧啶和喃氟啶(tegafur))组合使用(称之为“CAUT方案”)。此外，化学疗法组合包含阿霉素和环磷酰胺(AC)；阿霉素和泰素帝(Taxotere)(AT)；环磷酰胺、甲氨蝶呤(methotrexate)和氟尿嘧啶(fluorouracil)(CMF)；氟尿嘧啶、阿霉素和环磷酰胺(FAC)；环磷酰胺、阿霉素和氟尿嘧啶(CAF)。此外，还在具有芳香酶抑制剂(来曲唑(letrozole)/阿那曲唑(anastrozole))的雌激素受体阳性肿瘤患者中使用了更新的药物，例如PDK4/6抑制剂(例如帕博西尼(Palbociclib，Ibrance))。通常，晚期乳腺癌与多药抗性有关，这在绝大多数接受化学疗法治疗的患者中都会发生。
同样地，组合疗法被推荐用于治疗晚期前列腺癌，尤其是克服治疗抗性。实际上，由于原发性或获得性抗性，在去势抵抗型前列腺癌(CRPC)的治疗中解决治疗抗性是一项特殊的挑战。这可能是由于晚期前列腺癌中显著的分子异质性和肿瘤适应性引起的，人们渴望优化治疗策略。前列腺癌治疗的基本原理是基于对雄激素合成和/或雄激素受体拮抗的抑制。另外，使用了将这种治疗方案与化学治疗剂(例如多西他赛(docetaxel)或类皮质激素(corticoid))组合的方案。
然而，由于对抗癌剂的原发性不敏感或原发性或获得性抗性，这些疗法可能没有显示任何治疗效果。此外，上述组合疗法的施用可以伴有几种严重的或较不严重的副作用。因此，需要一种新的方法来影响癌细胞对已知的或将来的抗癌剂的敏感性或甚至抗性。此外，需要一种新的治疗癌症的方法，该方法具有较少的副作用。
最近，已经描述了4-羟基睾酮(4-OHT)对肿瘤细胞的活性和血管生成(EP 2 564900 A1、EP 2 060 300 A1、EP 2 018 169 A1和EP 3 040 075 A1)。4-OHT是与睾酮密切相关的分子，并且靶向雄激素受体。为了与应用治疗组合的一般期望相一致，并且因此如在这些专利文件中通常对组合所指的那样，在这些文件的实验设置中，将4-OHT作为单一化合物使用。
考虑到上述常规的单一疗法和组合疗法的问题，因此本发明的目的是提供一种改进的抗癌疗法。一个特别的问题在于例如通过增强患者对抗癌疗法的较小强度/剂量的反应来降低癌症疗法的副作用。此外，本发明的目的是提供一种改进的抗癌疗法，其特别用于增强对抗癌疗法反应较弱、不敏感甚至有抗性的患者的反应。
为了解决该目的，本发明提供了使用特别选择的C19类固醇化合物的组合，来用于所附权利要求中提出的特定应用。
发明概述
本发明提供以下分别单独地或组合地考虑的方面、主题和优选实施方式，进一步有助于解决本发明的目的：
1.一种用于癌症治疗的组合，其包含：
(i)第一活性化合物，其选自具有下式I的化合物及其盐：
Figure BDA0003005660950000031
其中a、b和c彼此独立地分别表示单键或双键，条件是a、b和c中的至少一个表示双键，以及条件是如果a是单键且b是双键，则R2不是H；
R1是氢或C1至C6烷基；
R2是OR5或氢，其中R5是氢或C1至C6直链或支链烷基；R3在c是单键的情况下是氢或C1至C6烷基，或在c为双键的情况下为CHR5，其中R5具有与上文所定义的相同含义；
R4是氢、C1至C6烷基、未被取代或被C1至C6烷基取代的苯基、或COR6酰基，其中R6是氢、C1至C12直链或支链烷基、分别未被取代或被C1至C6烷基取代的苯基或苯甲酰基、或在生物代谢或化学脱保护时产生羟基的任意基团；
(ii)第二活性抗癌化合物，其与化合物(i)不同，
且其中化合物(ii)在以下一种或多种情况下使用：
(a)用于使其对所述抗癌化合物(ii)敏感的患者，所述患者对所述抗癌化合物的治疗不敏感或有抗性；
(b)以低于所述化合物(ii)在相同癌症的治疗中常规使用的或允许的剂量和/或给药方案的剂量和/或给药方案使用例如第二化合物(ii)的已知的且常规使用的抗癌剂；
(c)用于若非所述第一活性化合物(i)就因第二活性抗癌化合物(ii)引起的副作用而决定通过添加疗法(add-on therapy)来抵消该副作用的患者；
(d)用于因所述抗癌化合物(ii)引起的副作用而不能以例如第二化合物(ii)的已知的且常规使用的抗癌剂的、所述化合物(ii)在相同癌症的治疗中常规使用的或允许的剂量和/或给药方案使用所述第二活性抗癌化合物(ii)治疗的患者，或者用于因所述抗癌化合物(ii)引起的副作用而完全不能用所述第二活性抗癌化合物(ii)治疗的患者。
2.项目1所述的式(I)的化合物(i)，其用于治疗患有癌症的患者，所述患者先前已经用至少一种其他抗癌化合物治疗并且这种先前的治疗失败了。
3.根据项目2所述的特定用途的化合物(i)，其中所述癌症是乳腺癌，并且已经失败的所述至少一种其他抗癌化合物是抗雌激素(特别是芳香酶抑制剂)，和/或雌激素受体调节剂(特别是他莫昔芬)和/或雌激素受体拮抗剂(特别是氟维司群(fulvestrant))。
4.根据项目2所述的特定用途的化合物(i)，其中所述癌症是前列腺癌，并且所述失败的至少一种其他抗癌化合物是GnRH激动剂和/或多西他赛、雄激素合成抑制剂(特别是阿比特龙(abiraterone)或比卡鲁胺(bicalutamide))和/或雄激素受体拮抗剂(特别是恩杂鲁胺(enzalutamide))。
5.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中化合物(i)被定义为：a和c是单键，b是双键，且R2为OR5，OR5如权利要求1中所定义。
6.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中化合物(i)是4-OHT或其盐或类似物。
7.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述第二活性抗癌化合物(ii)选自CDK4/CDK抑制剂、芳香酶抑制剂、雌激素拮抗剂、雌激素受体调节剂、化学治疗药物、HER2/neu受体拮抗剂、雄激素受体抑制剂、雄激素合成抑制剂、雄激素合成拮抗剂、GnRH受体拮抗剂、GnRH激动剂、微管抑制剂、蒽醌(anthracenedione)抗肿瘤剂、类固醇、特异性抗体治疗剂、免疫治疗剂。
8.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述第二活性抗癌化合物(ii)选自帕博西尼、瑞博西尼(Ribociclib)、阿贝西利(Abemaciclib)、依西美坦(Exemestan)、阿那曲唑、来曲唑、氟维司群、Endoxifen、他莫昔芬、雷洛昔芬(Raloxifene)、奥培米芬(Ospemifene)、托瑞米芬(Toremifene)、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)、阿霉素、或者环磷酰胺(Cyclophsophamide)、曲妥珠单抗(Trastuzumb)、比卡鲁胺、氟他米特(Flutamide)、尼鲁米特(Nilutamide)、恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺(Apalutamide)、戈舍瑞林(Goserelin)、地加瑞克(Degarelix)、亮丙瑞林(Leuprolide)、卡巴他赛(Cabazitaxel)、米托蒽醌(Mitoxantrone)。
9.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述癌症是用如前述项目中任一项所定义的第二活性抗癌化合物(ii)常规治疗的癌症或其转移癌。
10.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或睾丸癌。
11.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。
12.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述癌症是晚期乳腺癌或晚期前列腺癌。
13.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述癌症是AR阳性的。
14.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合或组合物(i)，其中所述癌症是AR阳性的，且具有至少1％的AR表达。
15.根据前述项目中任一项所述的特定用途的组合，其中所述第一活性化合物(i)和所述第二活性抗癌化合物(ii)任选地以共同或分开的剂型分别被同时或以首先使用或释放所述第一活性化合物(i)，随后使用或释放所述第二活性抗癌化合物(ii)的顺序施用于患者。
16.一种组合，其包含：
(i)如前述项目中任一项所述的式(I)的化合物(i)，以及
(ii)与化合物(i)不同的抗癌化合物，其中所述抗癌化合物选自CDK4/CDK抑制剂，优选是帕博西尼、瑞博西尼、或者阿贝西利、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、氟维司群；雌激素受体调节剂，特别是Endoxifen、他莫昔芬、雷洛昔芬、奥培米芬、托瑞米芬；化学治疗药物，特别是多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、或者环磷酰胺、曲妥珠单抗、尼鲁米特；雄激素合成抑制剂，特别是恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺；雄激素合成拮抗剂，特别是戈舍瑞林；GnRH受体拮抗剂，特别是地加瑞克；GnRH激动剂，特别是亮丙瑞林；微管抑制剂，特别是卡巴他赛；蒽醌抗肿瘤剂，特别是米托蒽醌；免疫治疗活性物质，包括特异性肿瘤抗体和/或免疫治疗剂，特别是治疗癌症的单克隆抗体、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、治疗癌症的免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和/或非特异性癌症免疫疗法和佐剂，特别是细胞因子(包括白介素和干扰素)。
17.根据项目16所述的组合，其中所述抗癌剂选自帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、氟维司群、Endoxifen、他莫昔芬、雷洛昔芬、奥培米芬、托瑞米芬、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺、曲妥珠单抗、尼鲁米特、恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺、戈舍瑞林、地加瑞克、亮丙瑞林、卡巴他赛、米托蒽醌。
18.根据项目16至17中任一项所述的组合，其用于癌症治疗。
19.根据项目18所述的特定用途的组合，其中所述癌症是AR阳性的。
20.根据项目18或19中任一项所述的特定用途的组合，其中所述癌症是AR阳性的，且具有至少1％的AR表达。
21.根据项目18至20中任一项所述的特定用途的组合，其中所述癌症是用如前述项目中任一项所定义的第二活性抗癌化合物(ii)常规治疗的癌症或其转移癌。
22.根据项目18至21中任一项所述的特定用途的组合，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌。
23.根据项目18至22中任一项所述的特定用途的组合，其中所述癌症是晚期乳腺癌或晚期前列腺癌。
24.根据项目16或17所述的组合或根据项目18至23中任一项所述的特定用途的组合，其中所述第一活性化合物(i)和所述第二活性抗癌化合物(ii)被包含在共同或分开的剂型中。
25.根据前述项目中任一项所述的组合，其中所述组合与提供关于情况(a)至(d)或项目2至4中任一项的描述(特别是关于特定剂量和/或给药方案的描述)的说明一起设置在包装中。
26.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的药物制剂，其包含所述第一活性化合物(i)，并且任选地包含所述第二活性抗癌化合物(ii)。
27.根据项目26所述的特定用途的药物制剂，其中所述制剂用于局部、经皮、肠胃外、鼻内、口服、直肠、眼内施用和/或滴注，优选地，其中所述制剂用于局部施用。
附图说明
图1：帕博西尼作为单一药物以及与4-OHT组合的T-47D细胞增殖测定。
图2：氟维司群和依西美坦作为单一药物以及与4-OHT组合的T-47D细胞增殖测定。
图3A：多西他赛作为单一药物以及与4-OHT组合的T-47D细胞增殖测定。
图3B：多西他赛作为单一药物以及与4-OHT组合的ZR-75-1N细胞增殖测定。
图4A：比卡鲁胺和恩杂鲁胺作为单一药物以及与4-OHT组合的LNCaP细胞增殖测定。
图4B：比卡鲁胺和恩杂鲁胺作为单一药物以及与4-OHT组合的VCaP细胞增殖测定。
图5：阿比特龙作为单一药物以及与4-OHT组合的LNCaP细胞增殖测定。
本发明的详细描述
如本文使用的，术语“添加疗法”是指除化合物(i)以外用于减轻副作用和/或提高由于施用或释放第二活性抗癌化合物(ii)引起治疗功效而规定、确定、推荐或必要的疗法。
如本文使用的，短语“晚期乳腺癌”包括“局部晚期乳腺癌”，即浸润性乳腺癌已经扩散到了胸部附近区域，例如胸壁(三期)；以及“转移性乳腺癌”，即浸润性乳腺癌从乳房扩散到身体其他部位(四期)。
如本文使用的，短语“晚期前列腺癌”包括“局部晚期前列腺癌”，即该癌症延伸到前列腺之外并且可能已经侵入精囊，但是癌细胞尚未扩散到淋巴结(三期)；以及“转移性前列腺癌”，即该癌症已经侵入精囊以外的膀胱、直肠或附近结构，并且已经扩散到淋巴结、骨骼或身体的其他部位(四期)。
如本文使用的，术语“组合”是指组合不止一种治疗方法的疗法，即，不仅是单一疗法。可以同时或按序施用一种以上的疗法，例如两种药剂，任选地以相同或分开的剂量或施用形式。
如本文使用的，短语“第二活性抗癌化合物(ii)的常规剂量和/或给药方案”或“常规使用的第二活性抗癌化合物(ii)的剂量和/或给药方案”是指在相应的当前版本中通过引用并入本文的相应国家、跨国、超国家药典中规定的所述化合物(ii)的剂量和/或给药方案，例如巴西药典、英国药典、中华人民共和国药典(中国药典)、捷克药典、斯洛伐克药典、欧洲药典、法国药典、德国药典、匈牙利药典、印度药典、国际药典、日本药典、日本抗生素产品的最低要求、墨西哥合众国药典(墨西哥药典)、葡萄牙药典、瑞士药典、美国药典、西班牙皇家药典、德国药品注册“红色名录”(“Rote Liste”)、美国食品药品管理局(FDA)的“橙皮书”和/或FDA网站https：//www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm，包括搜索工具和其规定的可用信息，尤其是https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm的相应现行版的规定、美国药典、德国药品注册“红色名录”和/或欧洲药典，尤其是在目前可用的https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm上可获得的处方信息中的规定。
如本文使用的，短语“低于所述化合物(ii)在相同癌症的治疗中常规使用的或允许的剂量和/或给药方案的剂量和/或给药方案使用例如第二化合物(ii)的已知的且常规使用抗癌剂”是指参照国家或地区药典中的上述说明降低或减少所述第二化合物(ii)的剂量，例如，常规使用剂量的95％或小于95％、90％或小于90％、85％或小于85％、80％或小于80％、75％或小于75％、70％或小于70％、65％或小于65％、60％或小于60％、55％或小于55％、50％或小于50％、45％或小于45％、40％或小于40％、35％或小于35％、30％或小于30％、25％或小于25％、20％或小于20％、15％或小于15％或10％或小于10％；或者是指降低或减少所述第二化合物(ii)的给药方案，例如每隔第二天或更短的频率代替每天一次、一天一次或两次代替常规剂量的一天三次、或者一天一次、两次或三次代替常规剂量的一天四次。
如本文使用的，术语“抗性”是指癌症样品或哺乳动物(特别是对人类患者)对治疗几乎无反应或完全无反应。如本文所用，“无反应者”是显示对治疗有抗性的哺乳动物，特别是人类患者。
如本文使用的，术语“致敏”或“被致敏”是指对疗法有反应的癌症样品或哺乳动物(特别是人类患者)的敏感性增加或抗性降低。根据本领域已知的用于特定疗法和下文所述方法的方法，测量对疗法的敏感性增加或敏感性降低包括但不限于细胞增殖测定法和细胞死亡测定法。还可以通过测量一段时间内肿瘤尺寸减小来测量动物的敏感性或抗性。
与不存在这样的敏化剂的情况下的治疗敏感性或抗性相比，如果治疗敏感性增加或抗性降低25％以上(例如30％、40％、50％、60％、70％、80％或更多、2倍、3倍、4倍或更多倍)，则敏化剂使对抗癌剂的反应敏感。对治疗的敏感性或抗性的确定是本领域常规手段并且在普通熟练的临床医生的技术范围内。
如本文使用的，术语“协同”是指通过用式I的化合物和抗癌剂同时治疗癌细胞而实现的效果。如本领域中已知的，协同或也称为“协同效应”可以被计算。例如，协同效应(SE)可以计算为治疗结果单独的抗癌化合物(ii)/治疗结果组合(SE1)的比值。例如，如果用于确定对治疗敏感性的测定是增殖测定，则治疗结果可以是在450nm处的吸光度，以溶剂对照(A)的百分比表示。因此，将协同作用(SE)计算为A单独的抗癌化合物(ii)/A组合(SE1)。
如本文使用的，术语“治疗/疗法”是指在哺乳动物(即人或动物，特别是人类患者)中阻止、预防和治疗特定疾病。
如本文使用的，“式I的化合物(i)”指具有以下结构的化合物及其盐：
Figure BDA0003005660950000091
其中a、b和c彼此独立地分别表示单键或双键，条件是a、b和c中的至少一个表示双键，以及条件是如果a是单键且b是双键，则R2不是H；R1是氢或C1至C6烷基；R2是OR5或氢，其中R5是氢或C1至C6直链或支链烷基；R3在c是单键的情况下是氢或C1至C6烷基，或在c为双键的情况下为CHR5，其中R5具有与上文所定义的相同含义；R4是氢、C1至C6烷基、未被取代或被C1至C6烷基取代的苯基、或COR6酰基，其中R6是氢、C1至C12直链或支链烷基、分别未被取代或被C1至C6烷基取代的苯基或苯甲酰基、或在生物代谢或化学脱保护时产生羟基的任意基团。
如本文使用的，术语“4-OHT”指4-羟基睾酮。众所周知，4-OHT具有以下结构式：
Figure BDA0003005660950000092
如本文使用的，术语“其类似物”，即4-OHT的类似物，指类似的化合物，其中4-OH基团和/或17β-OH基团(特别是17β-OH基团)被能够在生物上代谢为相应的OH基团的修饰基团修饰，特别是其中所述修饰基团与相应的OH-基团一起形成酯、醚、乙酸酯、碳酸盐、氨基甲酸酯、磷酸盐、膦酸酯、缩酮、硫酸盐或磺酸盐，优选形成酯，特别是4-OHT的17-羟基酯。该酯可以通过用酰基修饰而形成，例如通过形成由直链或支链烷基、芳基、芳烷基定义的酯，例如，未取代或取代的C1至C12烷基，特别是C1至C6烷基。
如本文使用的，术语“其盐”或“其盐类”，即式(I)的化合物或4-OHT的盐，指该化合物或4-OHT的任何盐伴侣(partner)。该盐是典型的药学上可接受的成盐剂(salt former)，例如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。
令人惊讶的是，与先前单独使用化合物抑制肿瘤细胞生长和转移癌形成的相关化合物的研究不同，发明人发现，化合物4-OHT或其盐或类似物对肿瘤细胞具有对其他抗癌剂(化合物ii)的致敏作用，从而可以进行多种有用的应用，例如降低所述其他抗癌剂的强度。此外，令人惊讶的是，所述化合物对治疗抗性肿瘤具有对其他抗癌剂重新致敏作用。因此，发现这种(重新)致敏作用确定了一种新的临床情况，即其中另一种抗癌剂的强度(例如剂量)可以被降低。
因此，一种组合，其包含(i)第一活性化合物，所述化合物是4-OHT或其盐或类似物，以及可以在以下一种或多种情况使用的与化合物(i)不同的第二活性抗癌化合物：
(a)用于使其对所述抗癌剂敏感的患者，所述患者对所述抗癌剂的治疗不敏感或有抗性；
(b)以低于所述化合物(ii)在相同癌症的治疗中常规使用的或允许的剂量和/或给药方案的剂量和/或给药方案使用例如第二化合物(ii)的已知的且常规使用的抗癌剂；
(c)用于若非所述第一活性化合物(i)就因第二活性抗癌化合物(ii)引起的副作用而决定通过添加疗法来抵消该副作用的患者；
(d)用于因所述抗癌化合物(ii)引起的副作用而不能(ii)以例如第二化合物(ii)的已知的且常规使用的抗癌剂的、所述化合物(ii)在相同癌症的治疗中常规使用的或允许的剂量和/或给药方案使用所述第二活性抗癌化合物(ii)治疗的患者，或者用于因所述抗癌化合物(ii)引起的副作用而完全不能用所述第二活性抗癌化合物(ii)治疗的患者。
在本发明的另一方面，提供了一种如上所述(特别是在项目中)的式(I)的化合物(i)，其用于治疗患有癌症的患者，该患者先前已经用至少一种其他抗癌化合物治疗并且这种先前的治疗失败了。其他抗癌化合物可以是上文定义的任何第二抗癌化合物(ii)。此外，癌症可以是上述任何癌症。这样，本发明提供了用于作为二线或三线治疗(即用于对常规癌症治疗具有抗性的癌症)的式(I)化合物(i)。在本发明的这个方面，癌症是乳腺癌，并且已经失败的至少一种其他抗癌化合物是芳香酶抑制剂和/或他莫昔芬。同样落入本发明的这个方面，癌症是前列腺癌，并且已经失败的至少一种其他抗癌化合物是GnRH激动剂和/或多西他赛和/或雄激素合成抑制剂。特别是，雄激素合成抑制剂可以是恩杂鲁胺或阿比特龙，或者，特别是非那雄胺(Finasteride)和/或度他雄胺(Dutasteride)。
该患者是如上所述的哺乳动物，特别是人。根据上文(a)至(d)中的一个或多个定义或由二线或三线治疗定义的使用说明确定患者分组。值得注意的是，医生严格监督患有癌症的患者，医生将选择合适的药物，并在对患者进行彻底检查后决定剂量和平均治疗时间。在治疗期间，医生还将诊断出治疗的副作用或治疗失败，然后将改变治疗方法或采用其他治疗手段，例如添加疗法。
从实施例可以明显看出用4-OHT处理后的癌症细胞系对第二抗癌化合物(ii)的敏化作用以及协同作用，这种作用甚至在较低剂量的第二种抗癌化合物(ii)中也被增强，本发明的发明构思允许其在上述情况(a)至(d)中应用。此外，显而易见的是，本发明构思是有效的并且适用于分别代表不同的作用机理或类别的各种第二抗癌化合物(ii)。
在本发明的一个方面，当根据任何上述情况施用时，所述其他抗癌化合物(ii)选自CDK4/CDK抑制剂，优选帕博西尼、瑞博西尼、或者阿贝西利、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、氟维司群；雌激素受体调节剂，特别是Endoxifen、他莫昔芬、雷洛昔芬、奥培米芬、托瑞米芬；化学治疗药物，特别是多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、或者环磷酰胺、曲妥珠单抗、尼鲁米特；雄激素合成抑制剂，特别是恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺；雄激素合成拮抗剂，特别是戈舍瑞林；GnRH受体拮抗剂，特别是地加瑞克；GnRH激动剂，特别是亮丙瑞林；微管抑制剂，特别是卡巴他赛；蒽醌抗肿瘤剂，特别是米托蒽醌；或者免疫治疗活性物质，包括特异性肿瘤抗体和/或免疫治疗剂，特别是治疗癌症的单克隆抗体、嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法、治疗癌症的免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和/或非特异性癌症免疫疗法和佐剂，特别是细胞因子(包括白介素和干扰素)。
在独立于上述情况的化合物(i)和(ii)的特定组合中，将4-OHT或其盐或类似物与选自以下的化合物(ii)组合：CDK4/CDK抑制剂是帕博西尼、瑞博西尼、或者阿贝西利；芳香酶抑制剂是依西美坦、阿那曲唑、或者来曲唑；雌激素拮抗剂是氟维司群；雌激素受体调节剂是他莫昔芬、雷洛昔芬、奥培米芬、或者托瑞米芬；化学治疗药物是多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、或者环磷酰胺；HER2/neu受体拮抗剂是曲妥珠单抗；雄激素受体抑制剂是尼鲁米特；雄激素合成抑制剂是恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺；雄激素合成拮抗剂是戈舍瑞林；GnRH受体拮抗剂是地加瑞克；GnRH激动剂是亮丙瑞林；微管抑制剂是卡巴他赛；蒽醌抗肿瘤剂是米托蒽醌，但不限于此。
在本发明的一方面，靶细胞表达AR。优选的，AR表达为至少1％。AR阳性细胞的量可以如本领域已知的例如通过免疫组织化学和比较全部肿瘤细胞的细胞核中核免疫阳性肿瘤细胞来确定。
在本发明的一个优选方面，癌症选自激素依赖性癌症，特别是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、以及睾丸癌；非小细胞肺癌、胃腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胰腺腺癌、急性淋巴细胞白血病、急性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤、维耳姆斯瘤(Wilms'tumor)、成神经细胞瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、膀胱移行细胞癌、甲状腺癌、胃癌、支气管癌、胃或胃食管交界处腺癌、以及其转移癌。
优选的，所述癌症是用上述定义的第二活性抗癌化合物(ii)常规治疗的癌症和/或其转移癌。
更优选的，所述癌症是已经用一种或多种上文定义的第二活性抗癌化合物(ii)治疗的癌症和/或其转移癌。众所周知，在涉及癌细胞生理变化的上述第二活性抗癌化合物(ii)的治疗下，癌症可以产生抗性。
在一个优选的实施方式中，癌症是乳腺癌或前列腺癌，优选晚期乳腺癌或晚期前列腺癌。
特别是，乳腺癌可以选自导管原位癌(DCIS)、小叶原位癌(LCIS)、早期乳腺癌、佩吉特氏病(Paget’s disease)、炎性乳腺癌、局部晚期乳腺癌、转移性乳腺癌或特别以受体子集为特征的任何乳腺癌、以分子分型和分类(例如可以通过基因表达测试进行分类，包括MammaTyper、MammaPrint、Oncotype DX、PAM50 ROR、基因组等级指数(GGI)、EndoPredict、BCI和Curebest 95GC)为特征的生化改变。
此外，前列腺癌可以选自局部晚期前列腺癌、去势抵抗型前列腺癌、转移性前列腺癌或特别以受体子集为特征的任何的前列腺癌、以分子分型和分类(例如可以通过基因表达测试进行分类)为特征的生化改变。
在一些实施方式中，在施用抗癌化合物(ii)之前的15或30分钟内；1、2、3、4、5、6、12或18小时内；或者1、2、3、4或5天内施用化合物(i)。在一些实施方式中，化合物(i)与抗癌化合物(ii)同时施用。在一些实施方式中，在施用抗癌化合物(ii)之后的15或30分钟内；1、2、3、4、5、6、12或18小时内；或者1、2、3、4或5天内施用化合物(i)。
在使用中，特别是参考情况(a)，可以用适合于使癌症细胞对其他抗癌化合物(ii)敏感的量给患者施用上述化合物(i)。此外，可以通过适当的使用条件来确定使用，例如患者的类型，或者能够将上述活性体在体内转移到患者中指定的最终目标部位或器官的目标部位或器官的类型或药物组合物或制剂。
例如，化合物(i)可以局部施用和/或施用于粘膜，例如以软膏、霜剂、洗剂、凝胶、喷雾剂、粉剂、油剂或经皮膏药的形式，还包含长效使用形式(包括颗粒剂)；其可以肠胃外施用，例如肌肉注射、或通过静脉内或皮下注射或输注、或鼻内滴注到腔体(例如膀胱、腹部、肠道)中；和/或口服，例如以片剂、胶囊剂、糖或薄膜包衣片剂、液体溶液或悬浮液的形式；或者直肠地，例如以栓剂的形式；或眼内地，例如以注射和滴眼液的形式。
可以适当地选择用于使癌症细胞对其他抗癌化合物(ii)敏感的化合物(i)的施用量，例如根据年龄、体重、使用者的状况和施用方式，例如，成年人口服施用的剂量在每次施用约150-2000mg的范围内，每天1-5次。
合适的组合物中的活性化合物(i)的含量可以为根据本发明使用的化合物的至少0.0001wt％，例如重量在0.0001至20％之间，优选重量在0.6％至10％之间，进一步重量优选在1至5％之间。
关于条件(b)，表1中列出了FDA的代表性和选定实施例(可在https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm上找到)。
表1截止2018年5月，FDA批准的抗乳腺癌和抗前列腺癌药物(第二活性化合物(ii))清单
Figure BDA0003005660950000131
Figure BDA0003005660950000141
Figure BDA0003005660950000151
Figure BDA0003005660950000161
Figure BDA0003005660950000171
第二活性抗癌化合物(ii)的药理学组成和/或制剂可以如橙皮书列出的专利中所述，并且批准的施用形式可以来源于上述药典。因此，所述化合物(i)和(ii)可以以共同或分开的施用形式被包含在进一步包含药学上可接受的载体和/或赋形剂和/或稀释剂的药物组合物中。
对于局部使用，该组合物可以通过包括以下试剂来配制：例如植物油和脂肪如杏仁油、花生油、橄榄油、桃仁油、蓖麻油；植物提取物；香精油；此外，还有植物蜡、合成油和动物油；脂肪和蜡，例如硬脂酸和硬脂酸酯、月桂酸和月桂酸酯、山梨醇酯、鲸蜡醇；卵磷脂、羊毛脂醇、胡萝卜素、芳香剂、一元或多元醇、尿素、表面活性剂如泊洛沙姆、吐温、乳化剂等；防腐剂和着色剂等。优选配制成水包油或油包水乳液。
固体口服形式可以例如与活性化合物一起包含以下物质：稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙和/或聚乙二醇、泊洛沙姆(poloxamers)、生育酚基聚乙二醇丁二酸酯(TPGS)；结合剂，例如淀粉、阿拉伯树胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；分解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸盐或羟基乙酸淀粉钠；泡腾混合物；染料，甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯、月桂基硫酸盐；以及通常用于药物制剂的无毒且无药理活性的物质。这些制剂可以以已知方式制造，例如，通过混合、制粒、压片、包糖衣或包膜衣过程。口服使用的液体分散体可以例如是糖浆、乳液和悬浮液。
糖浆可以包含例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨糖醇一起作为载体。
悬浮液和乳液可以包含例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇、泊洛沙姆或TPGS作为载体。
用于肌内注射的悬浮液或溶液可以与活性化合物一起包含药学上可接受的载体，例如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、乙二醇、丙二醇，以及如果需要，还可以加入适量的盐酸利多卡因。
用于静脉内或皮下注射或输注的溶液可以包含例如无菌水作为载体，或者优选地，其可以是无菌的等渗盐水溶液的形式。
栓剂可以与活性化合物一起包含药学上可接受的载体，例如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
如果将物质混合来促进皮肤渗透，则在使用透明质酸酶时，它们的含量可以是例如重量在0.01至1％之间，优选重量在0.05至0.2％之间，当使用二甲基异山梨醇或DMSO时，重量在1至25％之间，优选重量在5至10％之间，泊洛沙姆0.5-30％，TPGS 0.5-30％。
在一些实施方式中，以常规使用的所述抗癌化合物(ii)的剂量或给药方案施用抗癌化合物(ii)。在一些实施方案中，抗癌化合物(ii)以低于常规接受的剂量或给药方案的所述抗癌化合物(ii)的剂量或给药方案施用。
此外，根据本发明的组合可以包含不同于第一活性化合物(i)和第二活性抗癌化合物(ii)的其他活性化合物，例如第三活性化合物(iii)，其可以是另一种抗癌化合物。
通常，癌症患者遭受由上述抗癌化合物(ii)的治疗引起的副作用。这些副作用包括过敏、对骨髓的副作用、对肝脏的副作用、对肾脏的副作用、心脏问题、神经系统特别是脑功能的副作用、贫血、食欲不振、注意力、思维或记忆力问题、出血问题、肠阻塞或消化道梗阻、凝血问题、便秘、脱水、牙齿和口腔健康、腹泻、咀嚼或吞咽问题、吞咽困难、口干、口腔干燥、液体潴留、水肿、疲劳、肺部积液、恶性胸腔积液、腹部积液或腹水、脱发、秃头、手足症候群或出现手足综合征、头痛、听力问题、男性荷尔蒙缺乏症状、高钙血症、感染、淋巴水肿、女性更年期症状、意思模糊、精神错乱，口疡、粘膜炎、恶心、呕吐、嗜中性白血球减少症、骨质疏松症、疼痛、周围神经病变、呼吸急促、呼吸困难、皮肤状况、对皮肤的反应靶向治疗和免疫疗法、睡眠问题、睡眠过度、嗜睡综合征、失眠、上腔静脉综合征、味觉变化、血小板减少、尿失禁、体重增加、体重减轻。
通常，具有这些副作用的患者需要用针对所述副作用的添加疗法进行治疗。在某些情况下，副作用甚至是严重的，以至于用所述抗癌化合物(ii)进行治疗是不可能的，必须停止。在(c)和(d)两种情况下，即由于抗癌化合物(ii)的副作用而需要添加治疗的患者(情况(c))和由于抗癌化合物(ii)的副作用而不能或不够好地治愈的患者(情况(d))，本发明提供了一种通过降低或减少常规使用的第二活性抗癌化合物(ii)的剂量和/或给药方案来改善副作用的方法。
在一个优选的实施方式中，以低于常规接受的剂量或给药方案(即上述药典中规定的剂量或给药方案)的剂量或给药方案施用所述添加治疗。
通过以下实施例的描述进一步说明本发明，然而，这些实施例仅出于说明的目的，并且不应该理解为任何限制方式。
实施例
实施例1：4-OHT与CDK4/CDK抑制剂组合
在一组体外实验中，将4-OHT(20μM)与目前用于乳腺癌治疗的CDK4/CDK抑制剂(帕博西尼)组合使用。帕博西尼与4-OHT(20μM)组合在各种浓度(50、100、200和400nM)下进行测试。
以冷冻细胞沉淀物(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen)从DSMZ获得人乳腺癌细胞系T-47D(ACC 739)。最初，这些细胞T-47D细胞系是由Keydar等(1979)从一名54岁的女性乳腺浸润性导管癌患者的胸腔积液中分离而来。T-47D表达ER、PR和AR，但缺乏HER2/neu过表达。因此，T-47D可以代表最普遍的乳腺癌亚型的细胞系。
T-47D通常在36.5℃/90％湿度和5％CO2的潮湿培养箱中，在含有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的RPMI培养基中常规生长。在进行单独的实验之前，将细胞在细胞培养瓶中培养少于20代；将细胞悬浮液培养在96孔板中，并暴露于各种浓度的单独试剂；孵育时间如各图所示。WST-1分析用于监测450nm波长的增殖。
从图1可以看出，4-OHT(代码CR20)与帕博西尼的组合对T-47D细胞的增殖具有协同效应，并且与单一药物相比，具有较低的生存能力，这表明剂量依赖性地降低了细胞生长。
实施例2 4-OHT与芳香酶抑制剂或雌激素拮抗剂组合
分别在芳香酶抑制剂(依西美坦(EXE))、雌激素受体降能剂(氟维司群(FUL))或4-OHT或4-OHT与氟维司群组合或依西美坦与4-OHT组合存在下，培养上述T-47D细胞7天。使用WST-1测定法将生长与对照进行比较(与生长对照相比，监测在450nm波长处的吸收作为细胞生存力的指标)。
如图2所示，当与单独的单个物质相比时，依西美坦或氟维西坦与4-OHT组合产生了显著的生长抑制作用。
实施例3：4-OHT与化疗药物组合
在另一系列实验中，评估了4-OHT和化疗药物组合的效果。
T-47D细胞通常在36.5℃/90％湿度和5％CO2的潮湿培养箱中，在含有10％胎牛血清(FCS)和抗生素的RPMI培养基中常规生长。在进行单独的实验之前，将细胞在细胞培养瓶中培养少于20代；将细胞悬浮液培养在96孔板中，并暴露于各种浓度(1、2、4和8nm)的多西他赛5天。WST-1分析用于监测450nm波长的增殖。
从图3A中可以看出，与单一药物相比，4-OHT与多西他赛组合对T-47D细胞的增殖具有协同效应，并且剂量依赖性地降低了细胞生长。值得注意的是，在最低浓度处协同效应最高，这表明给予需要抗癌治疗的患者的多西他赛剂量可以大大减少。
此外，如上所述培养人乳腺癌细胞系ZR-75-1N，并用浓度为20μM的4-OHT和各种浓度(1、2、4和8nm)的多西他赛(Doc)作为单一药物或组合处理5天。
如图3B所示，在最低剂量处观察到了该组合的明显效果，在更高的多西他赛浓度下也能看见效果。结果代表3次独立实验的平均值。
实施例4：4-OHT与另一种抗癌剂组合的协同效应
为了确定协同效应SE1，如上所述培养乳腺癌细胞系T-47D、ZR-75-1、MDAMB453。然后，对细胞进行以下处理：浓度为10或20μM的4-OHT(OHT)作为对照，或单一的抗癌剂恩杂鲁胺(EN)(浓度为5或10μM)、Endoxifen(ETM)(浓度为25μM)、氟维司群(FUL)(浓度为1.0μM)、依西美坦(EXE)(浓度为0.1μM)、帕博西尼(Pab)(浓度为50nM)、或多西他赛(Doc)(浓度为1.0nM)或其与4-OHT组合。
如表2所总结，用4-OHT和其他抗癌剂同时治疗乳腺癌细胞系产生协同效应。总的来说，从提供具有ER、PR和AR受体的表达的Luminal A乳腺癌类型的T-47D细胞系获得最佳结果。结果对应于孵育时间为4天的至少四个独立实验。
表2
T-47D OHT<sub>10</sub> EN<sub>10</sub> OHT ETM OHT FUL OHT EXE OHT Pab<sub>50</sub> Doc<sub>1.0</sub>
单一药物 50 62 45 54 45 38 45 70 20 80 31
组合 28 35 22 47 33 20
SE<sub>1</sub> 2,2 1,5 1,7 1,5 2,4 1,6
ZR-75-1 OH<sub>20</sub> EN<sub>10</sub> OHT ETM OHT FUL OHT EXE OHT PAB DOC
单一药物 71 71 65 84 65 90 65 81 20 91 72
组合 55 49 43 57 71 43
SE<sub>1</sub> 1,3 1,7 2,1 1,4 1,3 1,7
MDAMB453 OHT<sub>20</sub> EN<sub>5</sub> OHT ETM OHT FUL OHT EXE OHT PAB DOC
单一药物 76 66 55 113 55 80 55 118 40 112 103
组合 57 39 27 33 120 89
SE<sub>1</sub> 1,2 1,2 2,9 3,6 0,9 1,2
实施例5：4-OHT与雄激素受体抑制剂或雄激素合成抑制剂比卡鲁胺或恩杂鲁胺组 合
为了评估雄激素受体拮抗剂和雄激素受体合成抑制剂之间的协同效应，使用人前列腺癌细胞系LNCaP和VCaP。
LNCaP(ATCC编号：CRL-1740TM)是从前列腺癌患者的远端淋巴结中分离的人前列腺细胞系(Horoszewicz et al.1983)。该细胞系表达功能性AR受体。由于AR中的突变和高水平的ER表达，LNCaP细胞也对雌激素激活作出反应。
VCaP(ECACC细胞系)是最初由Korenchuk等人(2011年)描述的细胞系，代表具有高AR受体表达(过表达)和雄激素敏感性的人前列腺癌细胞系。
两种细胞系均按照指南(ATCC，DSMZ)中的建议在相应的细胞培养基中培养。根据葡萄糖消耗和细胞密度改变培养基。在60-75％细胞覆盖时，通过胰蛋白酶/EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.02％EDTA，Sigma Aldrich)收获细胞。通过台盼蓝(trypan blue)染色或使用血细胞计数器和/或Countess Imaging(Life Technologies)计数来确定细胞数目/活力。
在96孔多孔板上传代之前，在缺少酚红的相应培养基中饥饿一血管细胞(25cm2)，并用活性炭吸附的(CS)FCS(称为-/-培养基，全培养基称为+/+培养基)代替胎牛血清(FCS)。根据各个实验设计，仅使用没有先前饥饿的细胞(称为+/+)(详细信息参见附图)。
在96孔MTP上传代培养LNCaP细胞，并用浓度为10μM的4-OHT，浓度为5或10μM的比卡鲁胺或浓度为5或10μM的恩杂鲁胺作为单一化合物处理。此外，细胞同时用4-OHT与10μM比卡鲁胺和10μM恩杂鲁胺组合处理，并在MTP上传代培养。在第5天，在A 450nm值(包括WST-1分析的标准误差)下监测细胞的生长和生长抑制。
从图4A中可以看出，LNCaP细胞不受单独的比卡鲁胺或恩扎鲁胺的影响，而4-OHT仅有轻微的作用。然而，将4-OHT与两种药物组合会产生具有明显协同效应的生长抑制，其中“C”表示对照，以及“Cet”表示溶剂对照(乙醇)。
如图4B所示，VCap细胞对4-OHT和恩杂鲁胺的反应非常敏感，而恩杂鲁胺并未表现出显著的生长抑制剂作用。然而，比卡鲁胺和4-OHT以及4-OHT和恩杂鲁胺的组合显示出对这种人类肿瘤细胞系生长的协同效应，其中“Cet”表示溶剂对照(乙醇)。
实施例6：4-OHT与雄激素合成抑制剂阿比特龙组合
在96孔MTP上传代培养LNCaP细胞，并用浓度为10μM的药物4-OHT或浓度为10μM的阿比特龙作为单一化合物处理。另外，用4-OHT和阿比特龙组合同时处理细胞。在第5天，在A450nm值(包括WST-1分析的标准误差)下监测细胞的生长和生长抑制。
从图5中可以看出，LNCaP细胞不受阿比特龙的影响，而4-OHT仅有轻微的作用。然而，4-OHT与这些药物组合导致显著的协同效应和生长抑制，其中“Cet”表示溶剂对照(乙醇)。
实施例7：4-OHT与其他抗癌剂组合的协同效应
为了评估协同效应，如上所述培养LNCaP和VCaP细胞。
然后，分别用4-OHT、浓度为10μM的恩杂鲁胺(EN10)或浓度为10μM的阿比特龙(ABI)作为单一化合物，或者同时用4-OHT与恩杂鲁胺的组合或4-OHT与阿比特龙的组合(Combi)处理细胞。协同效应(SE)计算为Acod/Acombi(SE1)比值，其中A是在450nm处的吸光度，以溶剂对照的％表示，Acod是“常见药物”(如EN/ABI)的吸光度，而Acombi是将COD与4-OHT组合使用时的吸光度。SE值对应于至少四个独立实验的结果，并总结在表3中。
显然，在S1值之间未观察到显著差异。与分别单次施用EN/ABI相比，SE值大于1.0通过4-OHT和COD的同时治疗提供益处。
表3
细胞系 4-OHT EN10 组合 SE<sub>1</sub> ABI 组合 SE<sub>1</sub>
LNCaP 78 84 58 <u>1,45</u> 96 90,57 <u>1,06</u>
VCaP 33 32 30 <u>1,06</u> 104 28,11 <u>3,7</u>
总体观察结果
令人惊讶的是，当化合物与根据实施例1至7的如此独特的抗癌剂(例如CKD4/CKD抑制剂、芳香酶抑制剂、化疗药物、雄激素受体抑制剂、雄激素合成抑制剂和其他抗癌剂)组合使用时，4-OHT发挥协同效应，证明了本文公开的4-OHT和相关化合物具有令人惊讶地新的治疗效果，其不同于经典的抗癌机制并且独立于要组合的抗癌剂。数据证明了在抗癌治疗方案中的总体有效性，并且允许如本文所公开的新的治疗用途。

Claims (15)

1.一种用于癌症治疗的组合，其包含：
（i）第一活性化合物，其选自具有下式I的化合物及其盐：
Figure 267819DEST_PATH_IMAGE001
（I）
其中a、b和c彼此独立地分别表示单键或双键，条件是a、b和c中的至少一个表示双键，以及条件是如果a是单键且b是双键，则R2不是H；
R1是氢或C1至C6烷基；
R2是OR5或氢，其中R5是氢或C1至C6直链或支链烷基；R3在c是单键的情况下是氢或C1至C6烷基，或在c为双键的情况下为CHR5，其中R5具有与上文所定义的相同含义；
R4是氢、C1至C6烷基、未被取代或被C1至C6烷基取代的苯基、或COR6酰基，其中R6是氢、C1至C12直链或支链烷基、分别未被取代或被C1至C6烷基取代的苯基或苯甲酰基、或在生物代谢或化学脱保护时产生羟基的任意基团；
（ii）第二活性抗癌化合物，其与化合物（i）不同，
且其中化合物（ii）在以下一种或多种情况下使用：
（a）用于使其对所述抗癌化合物（ii）敏感的患者，所述患者对所述抗癌化合物的治疗不敏感或有抗性；
（b）以低于所述化合物（ii）在相同癌症的治疗中常规使用的或允许的剂量和/或给药方案的剂量和/或给药方案使用例如第二化合物（ii）的已知的且常规使用的抗癌剂；
（c）用于若非所述第一活性化合物（i）就因所述第二活性抗癌化合物（ii）引起的副作用而决定通过添加疗法来抵消该副作用的患者；
（d）用于因所述抗癌化合物（ii）引起的副作用而不能以例如第二化合物（ii）的已知的且常规使用的抗癌剂的、所述化合物（ii）在相同癌症的治疗中常规使用的或允许的剂量和/或给药方案使用所述第二活性抗癌化合物（ii）治疗的患者，或者用于因所述抗癌化合物（ii）引起的副作用而完全不能用所述第二活性抗癌化合物（ii）治疗的患者。
2.权利要求1所述的式（I）的化合物（i），其用于治疗患有癌症的患者，所述患者先前已经用至少一种其他抗癌化合物（ii）治疗并且这种先前的治疗失败了。
3.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的组合或化合物（i），其中所述化合物（i）被定义为：a和c是单键，b是双键，且R2为OR5，OR5如权利要求1中所定义，优选地，其中所述化合物（i）是4-OHT或其盐或类似物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的组合或化合物（i），其中所述第二活性抗癌化合物（ii）选自CDK4/CDK抑制剂、芳香酶抑制剂、雌激素拮抗剂、雌激素受体调节剂、化学治疗药物、HER2/neu受体拮抗剂、雄激素受体抑制剂、雄激素合成抑制剂、雄激素合成拮抗剂、GnRH受体拮抗剂、GnRH激动剂、微管抑制剂、蒽醌抗肿瘤剂、类固醇、特异性抗体治疗剂、免疫治疗剂。
5.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的组合或化合物（i），其中所述第二活性抗癌化合物（ii）选自帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、氟维司群、Endoxifen、他莫昔芬、雷洛昔芬、奥培米芬、托瑞米芬、多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、或者环磷酰胺、曲妥珠单抗、比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特、恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺、戈舍瑞林、地加瑞克、亮丙瑞林、卡巴他赛、米托蒽醌。
6.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的组合或化合物（i），其中所述癌症是用如前述权利要求中任一项所定义的所述第二活性抗癌化合物（ii）常规治疗的癌症或其转移癌。
7.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的组合或化合物（i），其中所述癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或睾丸癌，优选地，其中所述癌症是乳腺癌或前列腺癌，更优选地，其中所述癌症是晚期乳腺癌或晚期前列腺癌。
8.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的组合或化合物（i），其中所述癌症是AR阳性的，优选地，其中所述癌症是AR阳性的，且具有至少1%的AR表达。
9.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的组合或化合物（i），其中所述第一活性化合物（i）和所述第二活性抗癌化合物（ii）任选地以共同或分开的剂型分别被同时或以首先使用或释放所述第一活性化合物（i），随后使用或释放所述第二活性抗癌化合物（ii）的顺序施用于患者。
10.根据权利要求2所述的特定用途的化合物（i），其中所述癌症是乳腺癌，并且失败的所述至少一种其他抗癌化合物（ii）是抗雌激素，特别是芳香酶抑制剂和/或雌激素受体拮抗剂（特别是氟维司群），和/或雌激素受体调节剂（特别是他莫昔芬）；或者所述癌症是前列腺癌，并且失败的所述至少一种其他抗癌化合物（ii）是GnRH激动剂和/或多西他赛和/或雄激素合成抑制剂（特别是阿比特龙或比卡鲁胺），和/或雄激素受体拮抗剂（特别是恩杂鲁胺）。
11.一种组合，其包含：
（i）如前述权利要求中任一项所述的式（I）的化合物（i），以及
（ii）与化合物（i）不同的抗癌化合物，其中所述抗癌化合物选自CDK4/CDK抑制剂，优选是帕博西尼、瑞博西尼、或者阿贝西利、依西美坦、阿那曲唑、来曲唑、氟维司群；雌激素受体调节剂，特别是Endoxifen、他莫昔芬、雷洛昔芬、奥培米芬、托瑞米芬；化学治疗药物，特别是多西他赛、白蛋白结合型紫杉醇、阿霉素、或者环磷酰胺、曲妥珠单抗、尼鲁米特；雄激素合成抑制剂，特别是恩杂鲁胺、阿比特龙、阿帕鲁胺；雄激素合成拮抗剂，特别是戈舍瑞林；GnRH受体拮抗剂，特别是地加瑞克；GnRH激动剂，特别是亮丙瑞林；微管抑制剂，特别是卡巴他赛；蒽醌抗肿瘤剂，特别是米托蒽醌；免疫治疗活性物质，包括特异性肿瘤抗体和/或免疫治疗剂，特别是治疗癌症的单克隆抗体、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法、治疗癌症的免疫检查点抑制剂、癌症疫苗和/或非特异性癌症免疫疗法和佐剂，特别是细胞因子（包括白介素和干扰素）。
12.根据权利要求11所述用于治疗癌症的组合，优选地，其中所述癌症是由前述权利要求中任一项所定义的癌症。
13.根据权利要求1、3至10中任一项所述的特定用途的组合或根据权利要求11所述的组合，其中所述第一活性化合物（i）和所述第二活性抗癌化合物（ii）被包含在共同或分开的剂型中，优选地，其中所述组合与提供关于情况（a）至（d）中任一种的描述（特别是关于特定剂量和/或给药方案的描述）的说明一起设置在包装中。
14.根据前述权利要求中任一项所述的特定用途的药物制剂，其包含所述第一活性化合物（i），并且任选地包含所述第二活性抗癌化合物（ii）。
15.根据权利要求14所述的特定用途的药物制剂，其中所述制剂用于局部、经皮、肠胃外、鼻内、口服、直肠、眼内施用和/或滴注，优选地，其中所述制剂用于局部施用。
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