CN113975271B - 一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用 - Google Patents

一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。本发明的小分子化合物为3‑噻吩甲酸，2‑(苯甲酰氨)‑4‑(3,4‑二甲氧基苯基)‑5‑甲基‑，2‑[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼，英文名称：3‑Thiophenecarboxylicacid,2‑(benzoylamino)‑4‑(3,4‑dimethoxyphenyl)‑5‑methyl‑,2‑[(benzoylamino)thioxomethyl]hydrazide或其药学上可接受的盐或活性衍生物。本发明针对人SIK2蛋白所设计的小分子化合物，可有效靶向抑制侵袭转移分子SIK2蛋白，从而用于癌症治疗；本发明的小分子化合物还可以与其它药物和治疗手段联合，用于恶性肿瘤的治疗；本发明的小分子化合物具有渗透性好，毒副作用小，结构简单，易于合成等优点。

Description

一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是危害人类健康的一类疾病。随着肿瘤分子生物学、基因组学、蛋白组学的发展，大量在肿瘤发生发展中起关键作用的调控因子被揭示。在此基础上，抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发焦点正从传统细胞毒药物向针对肿瘤发生发展过程中关键调控因子方向发展，这些靶点新药针对正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，可达到高选择性、低毒性的治疗效果，从而克服传统细胞毒药物的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点，为此，肿瘤靶向治疗学进入了一个崭新的研发阶段。近年来，随着分子生物学、X射线晶体学的发展，大量与肿瘤相关的生物大分子的三维结构被确定；计算科学的快速发展，计算机辅助药物设计应运而生，并渗透到新药研发的各个环节，极大地提高药物研发的成功率，降低研发成本，缩短研发周期，目前已成为创新药物研究的核心技术之一。
SIK2(Salt Inducible Kinase 2，盐诱导激酶2)是一种丝/苏氨酸激酶，属于AMPK激酶家族成员。早期研究发现，SIK2参与调节细胞内能量代谢平衡，并参与胰岛素分泌调节。近来的研究发现：SIK2在卵巢癌、前列腺癌等肿瘤中异常表达并参与肿瘤的恶性进展。更为重要的是，SIK2在30％的高级别浆液性卵巢癌中呈高表达，提示SIK2可能是卵巢癌的一个重要治疗靶点。我们的研究显示：SIK2可以定位于卵巢癌细胞中心体，参与调控细胞中心体的分裂和细胞的有丝分裂，靶向SIK2的siRNA可以增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性，我们进一步设计了针对SIK2的小分子抑制物，可以有效地破坏SIK2蛋白的稳定性，降解SIK2蛋白，并有较好的PARP抑制剂增敏作用。
目前，虽然已经开发了一些抑制肿瘤生长的化合物，然而人们仍需要开发新的具有抑制肿瘤生长或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种具有抑制肿瘤细胞生长或诱导肿瘤细胞凋亡的化合物。
本发明的第一个目的是提供一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，所述的小分子化合物为3-噻吩甲酸，2-(苯甲酰氨)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学上可接受的盐或活性衍生物。
进一步地，所述的治疗肿瘤的药物是抑制肿瘤细胞生长和/或诱导肿瘤细胞凋亡的药物。
进一步地，所述的肿瘤或肿瘤细胞是表达盐诱导激酶2的肿瘤或肿瘤细胞。
进一步地，所述的肿瘤或肿瘤细胞中，盐诱导激酶2的表达量高于正常细胞30％～50％。
进一步地，所述的肿瘤为卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌或子宫内膜癌。
本发明的第二个目的是提供一种组合物，所述的组合物含有：
(1)3-噻吩甲酸，2-(苯甲酰氨)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学、保健品学或食品学上可接受的盐或活性衍生物，或它们的混合物；
(2)致凋亡药物；
(3)药学、保健品学或食品学上可接受的载体或赋形剂。
进一步地，所述的3-噻吩甲酸，2-(苯甲酰氨)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学、保健品学或食品学上可接受的盐或活性衍生物，或它们的混合物与致凋亡药物的重量比为1:50～50:1。
进一步地，所述的3-噻吩甲酸，2-(苯甲酰氨)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼或其药学、保健品学或食品学上可接受的盐或活性衍生物，或它们的混合物占组合物重量的10％～80％。
进一步地，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。
本发明的有益效果是：
(a)本发明针对人SIK2蛋白所设计的小分子化合物，可有效靶向抑制侵袭转移分子----SIK2蛋白，从而用于癌症治疗；
(b)本发明的小分子化合物还可以与其它药物和治疗手段联合，用于恶性肿瘤的治疗；
(c)本发明的小分子化合物具有渗透性好，毒副作用小，结构简单，易于合成等优点。
附图说明：
图1显示了化合物7921013(SIC-19)可抑制SIK2激酶的表达；
图2显示了化合物7921013(SIC-19)增强奥拉帕利对细胞生长抑制，其中所用化合物浓度为2μM；
图3显示了化合物7921013(SIC-19)增强细胞凋亡，其中所用化合物浓度为6μM。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
经过广泛而深入的研究，发现部分肿瘤细胞内SIK2的表达往往升高，抑制SIK2的表达和功能可以抑制肿瘤细胞的增殖和体内外的致瘤活性。为此，本发明人借助计算机辅助药物设计从数十万个侯选化合物中筛出了若干个可能会和SIK2结合的小分子化合物，随后运用体外实验和MTT的方法对这些化合物进行了第二轮筛选，首次得到一个可以强烈增强PARP抑制剂对卵巢癌细胞系SKOV3增殖抑制作用的化合物7921013(SIC-19)，即小分子化合物3-噻吩甲酸，2-(苯甲酰氨)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼。
具体而言，本发明人的研究表明，SIK2在卵巢癌肿瘤组织中的选择性高表达，而在正常卵巢上皮组织中未见表达，提示SIK2可能与肿瘤发生及生长密切相关。在高表达SIK2的卵巢癌肿瘤细胞内，抑制SIK2的表达可增强卵巢癌细胞对PARP抑制剂诱导凋亡的敏感性，抑制肿瘤细胞的克隆形成能力及肿瘤细胞的迁移能力。提示SIK2很可能是治疗卵巢癌的作用靶点。本发明人的研究表明，SIK2分子在细胞生长调控、细胞凋亡、肿瘤发生发展等过程中发挥重要的作用。因此，SIK2很可能在临床肿瘤的诊断和治疗中作为潜在的候选靶标。
在此基础上，本发明人筛选了大量的化合物，从而获得了一种可有效抑制肿瘤的小分子化合物，所述的小分子化合物特异性地在蛋白水平靶向SIK2蛋白，对表达SIK2的肿瘤细胞的生物学行为进行干预，从而有效抑制SIK2的功能，达到抗肿瘤效果。
下面具体介绍：
如本文所用，术语“本发明的小分子化合物”、“化合物7921013(SIC-19)”或“本发明化合物”、“本发明的酰肼衍生物”可互换使用，都指出小分子化合物3-噻吩甲酸，2-(苯甲酰氨)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼及其药学上可接受的盐和活性衍生物。
3-噻吩甲酸，2-(苯甲酰氨)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基]酰肼是一种靶向于人SIK2激酶的先导化合物，可从商业途径购买到(如可购自从美国ChemBridge公司)，也可常规的有机合成方法制备获得，其结构式如下：
Figure BDA0003331802190000041
1、活性成分
在本发明中，优选的“活性成分”指这样的小分子化合物：所述的化合物与人SIK2蛋白能够相互结合，并且所述的化合物与PARP抑制剂联合可使卵巢癌SKOV3细胞的生长降低到50％以下(即降低至少50％)，优选降低到30％以下，更优选降低到25％以下，或降低到以以上数值为端点的范围之间。
本发明中所用的酰肼衍生物可以由药学上或生理学可接受的酸或碱衍生的盐形式使用。这些盐包括(但不限于)：与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、或磷酸；与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸或马来酸；以及其它盐，包括但不限于：与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐。
本发明还包括以酯(例如氨基甲酸酯)或其它常规的“前体药物”的形式(当以这种形式给药时，在体内可转化成活性部分)存在的本发明化合物。
本发明的小分子化合物能有效抑制人SIK2激酶的功能，从而抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。具体地，本发明的小分子化合物在分子水平针对人SIK2蛋白，对阳性表达人SIK2蛋白的肿瘤细胞的生物学行为进行逆转。实验已证明：(1)抑制SIK2的表达和功能可抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡；(2)体内抑制SIK2的表达和功能可抑制肿瘤细胞的体外致瘤性；(3)抑制SIK2的表达和功能可抑制肿瘤细胞体内的生长。
2、药物组合物
本发明还包括含有酰肼衍生物及其药学上可接受的盐或酯的药物组合物。本发明的酰肼衍生物及其药物组合物可用于治疗癌症肿瘤，即给哺乳动物施用安全有效量的酰肼衍生物。
本发明化合物可与其它化疗药联用，如奥拉帕利、尼拉帕利、紫杉醇、卡铂、阿霉素、三苯氧胺、5-氟尿嘧啶、双呋喃氟尿嘧啶、三尖杉酯碱、阿糖胞苷、氟他胺、异环磷酰胺、脱氧氟尿苷、洛波钼、来屈唑或替尼泊甙等；肿瘤血管抑制药物，如血管他丁、内皮他丁、阿瓦斯丁等，可通过抑制SIK2来控制、缓解或治愈疾病的治疗，例如卵巢癌等癌症。此外，本发明的化合物还可与抗肿瘤的中药(或其制剂)合用。一种优选的药物组合物还含有致凋亡药物，如顺铂等。
当酰肼衍生物或其药学上可接受的盐或酯用于治疗肿瘤时，它可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，从而形成药物组合物。
液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)。固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、2,6-二叔丁基对甲酚(BHT)和叔丁基羟基茴香醚(BHA)。
通常，本发明的药物组合物包括以下剂型：口服给药剂型：如片剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(混悬剂)(含有如约0.05-5％悬浮剂(助溶剂))、糖浆(含有如约10-50％糖)、和酏剂(含有约20-50％乙醇)；或者以无菌可注射溶液或混悬剂形式(在等渗介质中含有约0.05-5％助溶剂)进行非胃肠道给药。这些药物制剂通常可含有与载体混合的约0.001-99.9wt％，优选0.5-99.5wt％，较佳地2.5-90wt％，更佳地5％-60wt％(重量)的活性成分(酰肼衍生物或其药学上可接受的盐或酯)，按组合物的总重量计。
在制备药物组合物时，通常，可将这些本发明的化合物配制于无毒的、惰性的和药学上可接受的水性载体介质中，其pH通常约为5-8，较佳的pH约为6-8，尽管pH值可随被配制物质的性质以及待治疗的病症而有所变化。
配制好的药物组合物可以通过常规途径进行给药，其中包括(但并不限于)：瘤内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、皮内、口服或局部给药。优选静脉给药方式。
本发明所用的酰肼衍生物也可肠胃外或腹腔内给药。也可在适当混合有表面活性剂(如羟丙基纤维素)的水中制备这些活性化合物(作为游离碱或药学上可接受的盐)的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体、聚乙二醇及其在油中的混合物中制备分散液。在常规储存和使用条件下，这些制剂中含有防腐剂以防止微生物生长。
适应于注射的药物形式包括：无菌水溶液或分散液和无菌粉(用于临时制备无菌注射溶液或分散液)。在所有情况中，这些形式必须是无菌的且必须是流体以易于注射器排出流体。在制造和储存条件下必须是稳定的，且必须能防止微生物(如细菌和真菌)的污染影响。载体可以是溶剂或分散介质，其中含有如水、醇(如甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)、它们的适当混合物和植物油。
在使用本发明所述的酰肼衍生物时，还可与其它肿瘤治疗手段(如放疗)或其它治疗剂(如PARP抑制剂等)联用。
所用活性成分的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。然而，通常当本发明化合物每天以约0.01-100mg/kg动物体重(较佳地0.02-20mg/kg体重，更佳地0.l-l0mg/kg体重给药)的剂量给予时，能得到令人满意的效果，较佳地每天以1-4次的剂量给予，或以缓释形式给药。对大部分大型哺乳动物而言，每天的总剂量约为5-5000mg或更高，较佳地10-1000mg。适用于内服的剂量形式，包含与固态或液态药学上可接受的载体混合的约0.5-500mg的活性化合物。可调节此剂量方案以提供最佳治疗反应。例如，由治疗状况的迫切要求，可每天给予若干次分开的剂量，或将剂量按比例地减少。
从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是液态组合物。酰肼衍生物的静脉给药是优选的。
3、保健品组合物
除了制备药物组合物用于治疗肿瘤之外，在本发明中，还可将酰肼衍生物或其保健品学上可接受的盐或酯或提取物用于制备保健品组合物，从而用于辅助治疗肿瘤。
在本发明中，保健品组合物含有安全有效量(如0.01-99wt％)的酰肼衍生物或其保健品学上可接受的盐或酯、或提取物和保健品学上可接受的载体。
本发明的保健品组合物可与药物组合物一样含有相同含量的酰肼衍生物或其保健品学上可接受的盐或酯或提取物。通常，保健品组合物中酰肼衍生物的含量可略低一些，例如含0.01-50wt％酰肼衍生物或其保健品学上可接受的盐或酯。
本发明的保健品组合物，可以通过常规方法制成任何常规的制剂形式，优选的是片剂、口服液、颗粒剂和胶囊制剂。
4、食品添加剂
除了制备药物组合物用于治疗肿瘤之外和作为保健品组合物用于辅助治疗肿瘤以外，在本发明中，还可将酰肼衍生物或其食品学上可接受的盐或酯或提取物用于制备食品添加剂，从而用于加入食品中，提高对象的抗肿瘤能力并辅助治疗肿瘤。
在本发明中，食品添加剂可含有安全有效量(如0.01-99wt％)的酰肼衍生物或其食品学学上可接受的盐或酯或提取物，和食品学上可接受的载体。
本发明的食品添加剂可与药物组合物或保健品组合物一样含有相同含量的酰肼或其食品学上可接受的盐或酯或提取物。通常，食品添加剂中酰肼衍生物的含量可低于保健品中的含量，例如含0.01-50wt％酰肼衍生物或其食品学上可接受的盐或酯。
此外，在适当的情况下，将本发明的酰肼衍生物或其食品学上可接受的盐或酯或提取物直接作为食品添加剂使用也是可行的，只要它们不会影响食品的口味和/或外观。
本发明的食品添加剂，可以通过常规方法制成任何常规的形式，例如溶液、粉末、糖浆等。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1：
1、小分子化合物(7921013(SIC-19))的筛选
采用计算机辅助的虚拟筛选方法进行。
首先从RCSB PDB中获取SIK2的结构，分析它的结合模式，使用MOE的SiteFinder功能对受体的表面形状和亲疏水性质等进行计算，确定最适合小分子抑制剂结合的活性位点，对ChemBridge化合物库的20万个化合物进行前处理，使用Oprea's leadlikenessfilter对化合物的ADMET性质进行过滤，保留适合作为先导化合物的分子。对每个化合物分别进行能量最小化，然后依次采用刚性和柔性对接方式，将小分子分别对接到受体的前述活性位点。计算结合自由能，取结合能低于-10kcal/mol的分子。计算分子的拓扑结构指纹，根据指纹间的Tanimoto相似度进行聚类分析，综合打分与结构多样性提取结构多样性子集，结合对受体-配体作用模式的可视化判断，挑选出最终的候选分子。
2、小分子化合物(7921013)可降解靶标SIK2蛋白。
对于选出的7921013(购自美国ChemBridge公司)，通过免疫印迹法检测小分子化合物可以降解靶标SIK2蛋白。
结果证实7921013(SIC-19)可降解靶标SIK2蛋白，如图1所示。
3、小分子化合物7921013(SIC-19)对肿瘤细胞的生长抑制
本实施例采用了常规的MTT法。具体方法如下：
将SKOV3细胞以3000个细胞/孔的密度铺96孔板培养过夜。然后，把小分子化合物奥拉帕利以不同浓度(12.5、25、50、100、200μM)单独或与2μM终浓度的7921013(SIC-19)联合加入孔中。72小时后，在每孔中加入MTT(5mg/ml)10μl，37摄氏度孵育4小时后吸弃上清。用150μl二甲基亚砜溶解紫色结晶后，置于酶标仪(Bio-Rad公司)，检测570nm处的吸光度。
其中：SKOV3细胞系：购自ATCC，这是一种阳性表达SIK2的卵巢癌肿瘤细胞系。
SKOV3细胞系的培养方法如下：将细胞接种于含10％小牛血清的1640(InVitrogen公司)培养液中，置于37摄氏度、体积分数为5％的CO2培养箱中常规培养，实验前无药培养两周。
结果显示，7921013(SIC-19)可以在2uM终浓度显著增强奥拉帕利对细胞增殖的抑制，而其单独应用未对细胞造成显著的毒性作用，如图2所示。
4、小分子化合物7921013(SIC-19)对肿瘤细胞的增强效应的检测
将卵巢癌细胞系SKOV3细胞以20000个/孔的密度铺到24孔板中，孵育16-24小时后，加入7921013(SIC-19)至终浓度6μM，作用48小时后，用Annexin V and 7-aminoactinomycin D染色(Millipore公司)标记凋亡细胞后用流式细胞仪(BecktonDickinson公司FACS Calibur)检测。
结果如图3所示：单独使用7921013(SIC-19)6μM显著引起SKOV3细胞凋亡(约40％)。
本发明的化合物可特异性抑制人盐诱导激酶2形成，因此可用于治疗高表达该蛋白的肿瘤，如卵巢癌。
本发明上述的实施例的结果表明，本发明化合物可稳定地抑制SIK2，协同奥拉帕利杀伤肿瘤细胞。
综上所述，本发明公开了一种靶向于人盐诱导激酶2抗肿瘤小分子化合物及其组合物，可有效靶向抑制SIK2蛋白，从而用于癌症治疗；还可以与其它药物和治疗手段联合，用于恶性肿瘤的治疗；具有渗透性好，毒副作用小，结构简单，易于合成等优点。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (3)

1.一种小分子化合物在制备治疗肿瘤的药物中的应用，其特征在于，所述的小分子化合物为3-噻吩甲酸，2-（苯甲酰氨）-4-（3,4-二甲氧基苯基）-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨) 硫氧甲基] 酰肼或其药学上可接受的盐；所述的肿瘤为卵巢癌。
2.一种组合物，其特征在于，所述的组合物含有：
（1）3-噻吩甲酸，2-（苯甲酰氨）-4-（3,4-二甲氧基苯基）-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨) 硫氧甲基] 酰肼或其药学上可接受的盐；
（2）奥拉帕利；
（3）药学上可接受的载体或赋形剂；
所述的3-噻吩甲酸，2-（苯甲酰氨）-4-（3,4-二甲氧基苯基）-5-甲基-，2-[(苯甲酰氨)硫氧甲基] 酰肼或其药学上可接受的盐的浓度为2μM；
奥拉帕利的浓度为12.5μM、25μM、50μM、100μM或200μM。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。
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