JP7080117B2 - 性ステロイド前駆体とsermとの併用による男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の治療 - Google Patents
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Description
- 性欲(性に対する関心)喪失
- 勃起困難(勃起不全)
- 疲労感及びエネルギーの欠如(エネルギーの喪失、エネルギー喪失)
- うつ状態
- 骨量減少(骨密度の低下及び骨折リスクの増加)
- 筋肉減少及び筋力低下
- 体毛減少
- 妊孕性の問題
R1及びR2は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル又はインビボでヒドロキシルに変換される部分であり、
Zは、存在しないか、又は-CH2-、-O-、-S-及び-NR3-(R3は、水素又はC1~C6アルキルである)からなる群から選択され、
R100は、4~10個の介在原子によってLをB環から隔てる二価部分であり、
Lは、-SO-、-CON<、-N<及び-SON<の群から選択される二価又は三価部分であり、
G1は、水素、C1~C5炭化水素、G2及びLと組み合わさって5~7員複素環となっている二価部分、並びに前記のもののハロ又は不飽和誘導体からなる群から選択され、
G2は、存在しないか、又は水素、C1~C5炭化水素、G1及びLと組み合わさって5~7員複素環となっている二価部分、並びに前記のもののハロ又は不飽和誘導体からなる群から選択され、
G3は、水素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される];
下記式
Dは、-OCH2CH2N(R3)R4(R3及びR4はいずれも、C1~C4アルキルからなる群から独立して選択されるか、又はR3、R4及びそれらが結合している窒素原子が一緒になって、ピロリジニル、2,2-ジメチルピロリジニル、2-メチルピロリジニル、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ及びモルホリノからなる群から選択される環構造となっている)であり、
R1及びR2は、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル及びインビボでヒドロキシルに変換される部分からなる群から独立して選択され、
G3は、水素、メチル、エチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される]
若しくは医薬として許容されるその塩;
下記式
炭素2に絶対配置Sを有する光学活性化合物であるベンゾピラン化合物、
R1及びR2は、ヒドロキシル、ハロゲン、C1~C6アルキル及びインビボでヒドロキシルに変換され得る部分からなる群から独立して選択され、
R3は、飽和、不飽和若しくは置換ピロリジニル、飽和、不飽和若しくは置換ピペリジノ、飽和、不飽和若しくは置換ピペリジニル、飽和、不飽和若しくは置換モルホリノ、窒素含有環式部分、窒素含有多環式部分及びNRaRb(Ra及びRbは、独立して、水素、直鎖若しくは分岐鎖C1~C6アルキル、直鎖若しくは分岐鎖C2~C6アルケニル又は直鎖若しくは分岐鎖C2~C6アルキニルである)からなる群から選択される種である]
若しくは医薬として許容されるその塩
を含む群から選択される式のうちの1つを有し、
塩が、酢酸、アジピン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、フマル酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、ヒドロクロロチアジド酸、ヒドロキシナフトエ酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、メチル硫酸、1,5-ナフタレンジスルホン酸、硝酸、パルミチン酸、ピバル酸、リン酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、テレフタル酸、p-トルエンスルホン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸の塩である
のが好ましい。
a)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)治療有効量の少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、
c)治療有効量の少なくとも1種のSERM、抗エストロゲン薬又はプロドラッグと
を含む医薬組成物を提供する。
a)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)治療有効量の少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、
c)治療有効量の少なくとも1種のSERM、抗エストロゲン薬又はプロドラッグと
を含む、丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、クリーム剤、オビュール剤(ovule)、肛門坐剤及び注射剤を提供する。
a)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)治療有効量の少なくとも1種の性ステロイド前駆体と、
c)治療有効量の少なくとも1種のSERMと
を含む医薬組成物を提供する。
a)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)少なくとも1種の性ステロイド前駆体又はそのプロドラッグと、
c)少なくとも1種の選択的エストロゲン受容体調節薬若しくは抗エストロゲン薬又はいずれかのプロドラッグと
を含み、少なくとも1つの男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患の予防、低減又は消失のための前記組成物の使用を指示する包装で提供される、医薬組成物を提供する。
の選択的エストロゲン受容体調節薬を使用する。
イントラクリノロジー(intracrinology)と称される末梢標的組織におけるアンドロゲン及びエストロゲンの形成及び作用に対する理解の増大(Labrie 1991; Labrie、Simardら 1992a; Labrie、Simardら 1992b; Labrie、Simardら 1994; Labrie、Durocherら 1995; Luu-The、Dufortら 1995; Labrie、Simardら 1996b; Labrie、Belangerら 1997a; Labrie、Belangerら 1997b; Labrie、Diamondら 1997b; Labrie、Luu-Theら 1997)並びにラットにおける卵巣切除後の骨量減少の予防においてエストロゲンよりもアンドロゲンが中心的な役割を果たすことを示す本発明者らの最近の観察(Martel、Sourlaら 1998)及び閉経後女性の同様な状況の観察(Labrie、Diamondら 1997a)によって、性ステロイド補充療法及び老化の分野における時宜を得た、潜在的に非常に重要な進展への道が開かれたと、本発明者らは感じている。本発明者らの観察は、このような可能性を十分に裏付けている。
ヒトは一部の他の霊長類と共に、末梢組織において強力なアンドロゲン及び/又はエストロゲンに変換される不活性な前駆体ステロイドDHEA及びDHEA-Sを大量に分泌する副腎を有する点で、動物種の中で独特である。人間が、非常に精巧な内分泌系及びパラ分泌系を有することに加えて、末梢組織で性ステロイド形成に大いに資していることは注目に値する(Labrie、Dupontら 1985; Labrie、Belangerら 1988; Labrie 1991; Labrie、Belangerら 1997a)(図1、図2及び図5)。
60~70才の男性におけるアンドロゲンの40~50%は副腎DHEAから生じる(Labrie、Cusanら 2009)ので、副腎DHEAが、男性での筋肉量及び筋力の制御において精巣テストステロンに匹敵する重要性を有すると考えるのは妥当である。
骨の生理機能におけるアンドロゲンの中心的な役割は、文書で十分に裏付けられている(Labrie、Diamondら 1997b; Martel、Sourlaら 1998)。実際に、テストステロン及びDHTはいずれも、造骨細胞様の骨肉腫細胞においてα(I)プロコラーゲンmRNAの転写を増加させた(Benz、Hausslerら 1991)。DHTによる処置が、精巣摘出ラットにおいて軟骨内性骨の発生を刺激することも示されている(Kapur及びReddi 1989)。更に、腰椎、大腿骨転子及び全身において測定された骨密度は、エストロゲン+テストステロンインプラントより、閉経後女性における24カ月の治療期間にわたって、E2単独よりも多く増加した(Davis、McCloudら 1995)。
腹部肥満は、インスリン抵抗性、2型糖尿病及びアテローム動脈硬化症のリスク増加と関連している(Shimokata、Tobinら 1989; Cefalu、Wangら 1995; Ferrannini、Nataliら 1997; Kopelman 2000)。その他の因子のうち、ホルモンの変化、とりわけ、副腎によるDHEA及びDHEA-Sの分泌の減少が関与因子と考えられている(Tchernof, Labrieら 1996)。ラット及びマウスモデルにおいて、DHEA投与は、食餌誘発性の肥満で内臓脂肪蓄積を減少させる(Yen、Allanら 1977; Cleary及びZisk 1986; Mohan、Ihnenら 1990; Hansen、Hanら 1997)。DHEAの有益な効果は、加齢に伴って起こるインスリン抵抗性の低下に対しても観察されている(Han、Hansenら 1998)。
地域ベースの研究は、8%から50%の女性における自己申告による性機能障害を示している。実際に、低性欲及び性機能障害は、女性において30才から加齢に伴って(Laumann、Paikら 1999)及び卵巣切除後に(Nathorst-Boos及びvon Schoultz 1992)増加する。心理社会的要因及び健康要因が低い性的興奮及び性欲に関与する(Dennerstein、Dudleyら 1997)が、低アンドロゲンが独立した役割を果たすと考えられている(Bachmann,、Bancroftら 2002; Miller, Rosnerら 2004)。
アンドロゲンが、男性の心血管疾患(CVD)に対して有益な効果を有するという確かな証拠がある(Alexandersen、Haarboら 1996; Anker、Chuaら 1997)(Beer、Jakubowiczら 1996; Anker、Clarkら 1997; Hak、Wittemanら 2002)。これは、高血清DHEAが、死亡の減少及びCVDと関連しているという観察(Alexandersen、Haarboら 1996)と一致している。
閉経の従来の症状(Raven及びHinson 2007)に加えて、加齢に伴うDHEAの減少は、記憶及び認知機能の喪失と関連づけられている(Flood及びRoberts 1988; Grimley Evans、Maloufら 2006)。
低DHEA-Sは、短寿命に関連している(Kushnir、Blamiresら 2010; Labrie 2010b; Araujo及びWittert 2011; Traish、Kangら 2011; Maggi、Buvatら 2013)。
加齢時の副腎によるDHEA及びDHEA-S形成が70~95%減少すると、末梢標的組織におけるアンドロゲン及びエストロゲンの形成が劇的に減少する。これは、加齢性疾患、例えば、インスリン抵抗性(Coleman、Leiterら 1982; Schriock、Buffingtonら 1988)及び肥満(Nestler、Barlasciniら 1988; MacEwen及びKurzman 1991; Tchernof、Despresら 1995)の病態形成に関与する可能性が高い。DHEAは、一連の動物モデルにおいて抗発癌活性を及ぼすことがわかっている(Schwartz、Pashkoら 1986; Gordon、Shantzら 1987; Li、Yanら 1993)。また、DHEAは、インビトロで(Suzuki、Suzukiら 1991)並びにHIV(Henderson、Yangら 1992)を含む真菌性及びウイルス性疾患においてインビボで(Rasmussen、Arrowoodら 1992)、免疫調節効果を有することも示されている。他方、免疫系に対するDHEAの刺激作用は、閉経後女性において記載されている(Casson、Andersenら 1993)。
変動期間にわたる種々の用量のDHEAの投与後に、総コレステロール及び高密度リポタンパク質(HDL)コレステロールのわずかであるが有意な減少が報告されている(Nestler、Barlasciniら 1988; Mortola及びYen 1990; Arlt、Calliesら 1999; Barnhart、Freemanら 1999; Petri、Lahitaら 2002; Petri、Measeら 2004)のに対し、他の研究では、全コレステロール及びHDLコレステロールに加えて、低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールが減少した(Gebre-Medhin、Husebyeら 2000; Dhatariya、Bigelowら 2005)。DHEAが一日量50mgで(Arlt、Calliesら1999; Barnhart、Freemanら1999; Hunt、Gurnellら 2000)並びに10%DHEAクリーム剤4~6g(Labrie、Belangerら 1997a)、1600mg(Mortola及びYen 1990)及び25mg(Casson、Santoroら 1998)で投与された以前の研究では、血清HDLコレステロールのわずかな減少が報告されているのに対し、他の研究では、50mg/日(Morales、Nolanら1994; Barnhart、Freemanら1999; Villareal、Holloszyら2000)又は25mg/日(Kawano、Yasueら 2003; Lovas、Gebre-Medhinら 2003)で有意な効果は認められなかった。
本発明は、男性及び女性における性ステロイドの生理機能に関する本発明者らの理解と、閉経期の女性は卵巣によるエストロゲン分泌の停止のためエストロゲンが欠乏しているだけでなく、既に数年にわたってアンドロゲンへの曝露が徐々に減少しているという認識とについて最近達成された進展に基づく。実際に、正常女性は、男性において分泌されるアンドロゲンの約50%に相当する量のアンドロゲンを産生する(Labrie、Belangerら 1997a)。男性及び女性におけるアンドロゲンのプールは、DHEA及びDHEA-Sの血清濃度の低下と並行して、30才の年齢から次第に減少する(Labrie、Belangerら 1997b)。アコルビフェンのようなSERMの追加は、テストステロンの血清レベルを増加させ(図12)且つ骨量減少の保護及びSERM投与の他の利益に対する正の効果を増加させるはずである。図12に、GnRH/LH分泌に対するエストロゲンの負のフィードバック効果を遮断することによるDHEA及びアコルビフェンの効果の略図が提示され、雄カニクイザルにおいて得られた図13及び図14に更に図示されるように、血清テストステロンレベルの増加が観察される。
図15から、腫瘍成長に対するタモキシフェンの約100%の刺激作用が、EM-652.HCl(アコルビフェン)との同時処置によって完全に遮断されたことがわかる。EM-652.HClは、その純粋な抗エストロゲン活性に基づき、ヌードマウスにおけるヒト乳がんZR-75-1異種移植片の成長に対して刺激作用を及ぼさなかった。
EM-652(アコルビフェン)は、有害作用がいずれのパラメーターに対しても認められておらず、女性化乳房症、乳がん及び骨粗鬆症の予防及び治療に対しては顕著な有益効果を及ぼすはずである。
本発明の好ましい化合物の合成例。
アコルビフェン[(S)-(+)-7-ヒドロキシ-3-(4'-ヒドロキシフェニル)-4-メチル-2-(4''-(2'''-ピペリジノエトキシ)フェニル)-2H-1-ベンゾピラン塩酸塩、EM-01538、(EM-652.HCl)]の合成。
工程C: 3,4-ジヒドロピラン、p-トルエンスルホン酸一水和物、酢酸エチル;窒素下において25℃で16時間、次いでイソプロパノール中で結晶化。
工程D、E及びF:
(1)ピペリジン、トルエン、ディーン-スターク装置、窒素下で還流、
(2)1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ-7-エン、DMF、還流3時間、
(3)CH3MgCl、THF、-20~0℃、次いで室温で24時間。
工程G、H: (1S)-(+)-10-カンファースルホン酸、アセトン、水、トルエン、室温、48時間。
工程HH: 95%エタノール、70℃、次いで室温で3日間。
工程HHR: 母液及び工程HHの洗液(wash)の再循環
(S)-10-カンファースルホン酸、還流;36時間、次いで室温で16時間。
工程I:
(1)DMF水溶液、Na2CO3、酢酸エチル;
(2)エタノール、希HCl;
(3)水。
材料及び方法
動物
体重18~20gの雌BALB/cマウス(BALB/cAnNCrlBR)を、Charles-River, Inc.社(St-Constant、Quebec、Canada)から入手し、温度制御(23±1℃)及び光制御(明期12時間/日、7:15に明期開始)環境において1ケージ当たり5匹を収容した。マウスは、げっ歯類用固形飼料及び水道水を自由に摂取させた。動物は、イソフルラン麻酔下で両側側腹部切開により卵巣切除し(OVX)、動物10匹の群に無作為に割り付けた。マウス10匹を、対照として無傷に保った。
第1の実験において、試験化合物(図17及び図18)、即ち、EM-652.HCl(アコルビフェン)、ラソフォキシフェン(遊離塩基;活性及び不活性エナンチオマーとして)及びラロキシフェンを、動物1匹当たり1、3若しくは10μgの用量で1日1回、卵巣切除の2日後から開始して9日間、強制飼養によって経口投与した。第2の実験[Table 4(表4)]において、TSE 424を、動物1匹当たり1、3、10若しくは30μgの用量で1日1回、卵巣切除の2日後から開始して9日間、強制飼養によって経口投与した。両実験において、抗エストロゲン活性を評価するために、エストロン(E1、0.06μg、s.c.注射、1日2回)による処置を、卵巣切除の5日後に開始し、6日間の期間にわたって投与した。化合物は、エタノールに溶解し(最終濃度4%)、0.4%メチルセルロースに入れて投与した。無傷対照群及びOVX対照群のマウスには、9日間の期間にわたってビヒクルのみ(4%ETOH-0.4%メチルセルロース)を投与した。動物を、卵巣切除後11日目の朝に腹部大動脈での瀉血によって屠殺した。子宮及び膣を、速やかに切開し、秤量し、更なる組織学的検査のために10%ホルマリン緩衝液中で保存した。
実験1:
図17に図示されるように、EM-652.HCl(アコルビフェン)の経口一日量1μg、3μg及び10μgでの投与では、エストロン刺激子宮重量がそれぞれ24%、48%及び72%阻害された(p<0.01全て用量について対照と比較して)のに対し、ラロキシフェンの同じ用量での投与では、このパラメーターの阻害は、それぞれ6%(NS)、14%(p<0.01)及び43%(p<0.01)であった。他方、ラソフォキシフェン(遊離塩基として)は、使用した最低用量で阻害効果を及ぼさなかったが、一日量3μg及び10μgではエストロン刺激子宮重量がそれぞれ25%(p<0.01)及び44%(p<0.01)阻害された。ラソフォキシフェンの不活性エナンチオマーは、使用したいずれの用量でもこのパラメーターに対して阻害効果を及ぼさなかった。
Table 4(表4)に示すように、TSE 424の経口一日量1μg、3μg、10μg又は30μgでの投与では、エストロン刺激子宮重量がそれぞれ12%(NS)、47%、74%及び94%阻害された(p<0.01 高い方の3つの用量についてE1-対照と比較して)。化合物単独を(エストロンの非存在下で)経口一日量3μg及び30μgで卵巣切除マウスに投与した場合、TSE 424は、使用した両用量において子宮重量に対して有意な刺激作用を及ぼさなかった[Table 4(表4)]。
骨量減少、血清脂質及び総体脂肪量に対する予防効果
動物及び処置
処置開始時体重が約220~270gの10~12週齢の雌スプラーグドーリー(Sprague-Dawley)ラット[Crl:CD(SD)Br](Charles River Laboratory社、St-Constant、Canada)を使用した。動物は、実験開始前少なくとも1週間にわたって、環境条件[温度: 22±3℃;湿度: 50±20%;明(12時間)暗(12時間)周期、7:15に明期開始]に順化させた。動物は、個別に収容し、水道水及び認可されているペレット化げっ歯類用飼料(Lab Diet 5002、Ralston Purina社、St-Louis、MO)を自由に摂取させた。実験は、Canadian Council on Animal Care(CCAC)及びAssociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)によって承認されている動物施設において、CCAC Guide for Care and Use of Experimental Animalsに従って行った。
処置の3カ月後(実験1)又は26週間後(実験2)に、イソフルラン麻酔下の個々のラットについて、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA; QDR 4500A、Hologic社、Waltham、MA)及びRegional High Resolution Scanソフトウェアを使用して、それらの全身骨格及び腰椎をスキャンした。腰椎(椎骨L2~L4)の骨密度(BMD)及び総身体組成(脂肪率)を決定した。
処置の3カ月後(実験1)又は26週間後(実験2)に、一晩絶食した動物の頸静脈から血液試料を採取した(イソフルラン麻酔下)。試料を血清調製のために処理し、アッセイまで-80℃で凍結させた。血清コレステロールレベル及びアルカリホスファターゼ活性(ALP)を、Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911 Analyzer(Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems社)を使用して決定した。
データは、平均値±SEMとして表す。統計的有意性は、Duncan-Kramerの多重範囲検定(Kramer 1956)に従って判定した。
Table 5(表5)に示すように、卵巣切除の3カ月後に、腰椎のBMDは、OVX対照動物では無傷対照でより10%低かった(p<0.01)。使用した用量において、エストラジオール及びEM- 652.HClの単独投与が、腰椎BMD低下をそれぞれ98%(p<0.01)及び65%(p<0.05)予防したのに対し、E2とEM-652.HClの併用処置は、OVXによって誘発される腰椎BMD低下を61%(p<0.05)予防した。他方、DHEAの単独投与が、腰椎BMD低下を43%(p<0.05)予防したのに対し、DHEA+E2+EM-652.HClの併用処置は、OVXによって誘発される腰椎BMD低下を91%予防し、無傷対照と差がないBMD値をもたらした。
卵巣切除された雌ラットへの、SERMであるEM-652.HCl(アコルビフェン)、TSE-424及びERA-923の単独投与及びEM-652.HCl、TSE-424及びERA-923とDHEAとの併用投与による処置後の骨量減少に対する予防効果
動物及び処置
処置開始時体重が約220~270gの10~12週齢の雌スプラーグドーリーラット[Crl:CD(SD)Br](Charles River Laboratory社、St-Constant、Canada)を使用した。動物は、実験開始前少なくとも1週間にわたって、環境条件[温度: 22±3℃;湿度: 50±20%;明(12時間)暗(12時間)周期、7:15に明期開始]に順化させた。動物は、個別に収容し、水道水及び認可されているペレット化げっ歯類用飼料(Lab Diet 5002、Ralston Purina社、St-Louis、MO)を自由に摂取させた。実験は、Canadian Council on Animal Care(CCAC)及びAssociation for Assessment and Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)によって承認されている動物施設において、CCAC Guide for Care and Use of Experimental Animalsに従って行った。
5週間の処置後に、イソフルラン麻酔下の個々のラットについて、二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA; QDR 4500A、Hologic社、Waltham、MA)及びRegional High Resolution Scanソフトウェアを使用して、それらの腰椎、大腿骨及び脛骨をスキャンした。腰椎(椎骨L2~L4)の骨密度(BMD)、大腿骨遠位骨幹端(DFM)及び脛骨近位骨幹端(PTM)を決定した。
データは、平均値±SEMとして表す。統計的有意性は、Duncan-Kramerの多重範囲検定{Kramer, 1956 #37421}に従って判定した。
Table 9(表9)に示す通り、卵巣切除の5週間後に、腰椎のBMDは、Ovx対照動物では無傷対照より9%低かった。使用した用量で、SERM: EM-652.HCl、TSE-424又はERA-923の単独投与は、腰椎BMD低下をそれぞれ86%、53%及び78%予防した。他方、DHEAの単独投与が、腰椎BMD低下を44%予防したのに対し、DHEA+EM-652.HCl、DHEA+TSE 424又はDHEA+ERA-923による併用処置は、OVXによって誘発される腰椎BMD低下をそれぞれ94%、105%及び105%予防した。
ヒト子宮内膜腺癌Ishikawa細胞のアルカリホスファターゼ活性に対する本発明の化合物の効果
材料
保存細胞培養物の維持
高分化型子宮内膜腺癌に由来するヒトIshikawa細胞株は、Dr. Erlio Gurpide、The Mount Sinai Medical Center(New York、NY)の好意により提供されたものである。Ishikawa細胞は、5%(vol/vol)FBS(ウシ胎仔血清)を含有し且つ100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、0.1mM非必須アミノ酸溶液が補充されているイーグル最小必須培地(MEM)中でルーチン的に維持した。細胞は、Falcon T75フラスコ中に37℃において細胞1.5×106個の密度で蒔いた。
実験開始の24時間前に、コンフルエントに近いIshikawa細胞の培地を、フェノールレッド不含ハムF-12と、100U/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン、2mMグルタミン及びデキストランチャコール(dextran-coated charcoal)で2回処理された5%FBSが補充されているダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)との1:1(v:v)混合物からなる新鮮なエストロゲン不含基本培地(EFBM)に置き換えて、内在性ステロイドを除去した。次いで、細胞を、0.1%のパンクレアチン(Sigma社)及び0.25mM HEPESによって収集し、EFBM中に再懸濁させ、Falcon 96ウェル平底マイクロタイタープレートに容量100μlで細胞2.2×104個/ウェルの密度で蒔き、24時間にわたってプレートの表面に接着させた。その後、培地を、最終容量200μl中に指示した濃度の化合物を含有する新鮮なEFBMに置き換えた。細胞は5日間インキュベートし、培地交換は48時間後に行った。
インキュベーション期間終了時に、マイクロタイタープレートを反転させ、成長培地をデカントした。プレートを、ウェル毎に200μlのPBS(0.15M NaCl、10mMリン酸ナトリウム、pH7.4)によってすすいだ。次いで、慎重に若干のPBSを残しながら、プレートからPBSを除去し、洗浄手順を1回繰り返した。次いで、緩衝生理食塩水をデカントし、反転したプレートをペーパータオルでそっと拭き取った。カバーの交換後、プレートを、-80℃に15分間置いた後、室温で10分間にわたって解凍した。次いで、プレートを氷上に載せ、5mM p-ニトロフェニルリン酸、0.24mM MgCl2及び1Mジエタノールアミンを含有する氷冷溶液(pH9.8)50μlを添加した。次に、プレートを室温に温め、p-ニトロフェニルの生成による黄色を発生させた(8分間)。プレートを、酵素結合免疫吸着測定プレートリーダー(BIO-RAD社、model 2550 EIA Reader)で405nmにおいてモニターした。
重み付き逐次最小二乗法による非線形回帰(weighted iterative nonlinear squares regression)を使用して、用量-反応曲線及びIC50値を算出した。
ヒト乳がんMCF-7細胞の増殖に関するEM-652.HCl(アコルビフェン)、TSE 424及びラソフォキシフェンの効果
方法:
保存細胞培養物の維持
MCF-7ヒト乳房がん細胞を、American Type Culture Collection #HTB 22から継代147で入手し、前記補充物及び5%FBSが補充されているフェノールレッド不含ダルベッコ変法イーグル-ハムF-12培地中でルーチン的に成長させた。MCF-7ヒト乳腺癌細胞株は、69歳の白人女性患者の胸水に由来した。MCF-7細胞は、継代148と継代165の間で使用し、毎週継代培養した。
後期対数増殖期の細胞を、0.1%パンクレアチン(Sigma社)を用いて収集し、50ng/mLウシインスリン及びデキストランチャコールで2回処理された5%FBSを含有する適当な培地に再懸濁させて内在性ステロイドを除去した。細胞を、24ウェルFalconプラスチック培養プレート(2cm2/ウェル)中に指示された密度で蒔き、プレートの表面に72時間にわたって接着させた。その後、培地を、E2の存在下又は非存在下で99%再蒸留エタノール中に1000倍原液から希釈された、指示した濃度の化合物を含有する新鮮な培地に置き換えた。対照細胞には、エタノール性ビヒクル(0.1% EtOH,v/v)のみを与えた。細胞は、指定した時間間隔にわたってインキュベートし、培地交換は2又は3日間隔で行った。細胞数は、DNA含有量の測定によって決定した。
重み付き逐次最小二乗法による非線形回帰を使用して、用量-反応曲線及びIC50値を算出した。全ての結果は、平均値±SEMとして表す。
ヌードマウスにおけるヒトRZ-75-1乳房腫瘍の成長に対する、EM-652.HCl(アコルビフェン)、タモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、GW-5638及びラロキシフェンの効果の比較。
本実施例の目的は、卵巣切除されたヌードマウスにおける、特徴がはっきりしたエストロゲン感受性ZR-75-1乳がん異種移植片の成長に対する、EM-652.HCl及び6種の他の経口抗エストロゲン薬(SERM)のアゴニスト作用及びアンタゴニスト作用を比較することであった。
ヒトZR-75-1乳房がん細胞
ZR-75-1ヒト乳房がん細胞は、American Type Culture Collection(Rockville、MD)から入手し、フェノールレッド不含RPMI 1640培地で培養した。細胞に、2mM L-グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、100IU/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシン及び10%(v/v)ウシ胎仔血清を補充し、空気95%/CO25%の加湿雰囲気下で37℃においてインキュベートした。細胞を毎週継代し、0.083%パンクレアチン/0.3mM EDTAを使用して85~90%のコンフルエンスで収集した。
雌のホモ接合型nu/nu Br無胸腺マウス(28~42日齢)を、Charles River, Inc.社(Saint-Constant、Quebec、Canada)から入手した。マウス(1ケージ当たり5匹)を、エアフィルター蓋を装着したビニルケージに収容し、それらを、層流空気流フード中に保持し、病原体制限条件下に維持した。光周期は、明期12時間及び暗期12時間(07:15に明期開始)であった。ケージ、床敷及び飼料[Agway社 Pro-Lab R-M-H Diet #4018]は、使用前にオートクレーブした。水は、オートクレーブして、自由に摂取させた。イソフルラン誘発麻酔下で両側卵巣切除を行った。卵巣切除時に、初期腫瘍成長を刺激するためにエストラジオール(E2)のインプラントを皮下挿入した。E2インプラントは、エストラジオールとコレステロールの1:10(w/w)混合物0.5cmを含有する長さ1cmのシラスチック管(内径: 0.062インチ;外径: 0.095インチ)の形態で調製した。卵巣切除の1週間後に、0.1mLのRPMI-1640培地+30%マトリゲル中の2×106個のZR-75-1(継代93)細胞を、長さ2.5cmの22-ゲージ針により、各卵巣切除(OVX)マウスの両側腹部に皮下接種した。4週間後に、E2インプラントは、全動物において、同じサイズのエストロン含有インプラント(E1:chol、1:25、w:w)に置き換えた。無作為化及び処置は、1週間後に開始した。
処置開始の1日前に、平均面積24.4±0.4mm2(5.7~50.7mm2の範囲)のZR-75-1腫瘍を有するマウス255匹を、各群マウス15匹(腫瘍総数29又は30個)を含む17の群に無作為に割り付けた(腫瘍サイズに関して)。17の群には、2つの対照群(OVX及びOVX+エストロン)、エストロンインプラントが補充され且つ抗エストロゲン薬で処置される7つの群、及び抗エストロゲン薬のみが投与される8つの他の群を含めた。次いで、卵巣切除対照群(OVX)及び抗エストロゲン薬のみを投与される群において動物からエストロンインプラントを除去した。9つの他の群のエストロン含有インプラントは、その後6週間毎に交換した。EM-652・HCl、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン及びGW 5638は、Oncology and Molecular Endocrinology Research Centerの医薬品化学部門で合成された。タモキシフェンは、Plantex社(Netanya、Israel)から購入し、クエン酸トレミフェンは、Orion社(Espoo、Finland)から購入した。エストロン刺激下では、抗エストロゲン薬は、0.4%(w/v)メチルセルロース0.2mLに懸濁された50μg(平均で2mg/kg)の経口一日量で与えた。エストロン刺激の非存在下では、動物は、各抗エストロゲン薬200μg(平均8mg/kg)で経口経路によって1日1回処置した。両対照群の動物には、ビヒクル0.2mLのみを投与した。適当な濃度の抗エストロゲン懸濁液を毎月調製し、4℃で保存し、絶えずかき混ぜながら使用した。粉末保存物は、4℃で(イドキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、GW 5638、ドロロキシフェン)又は室温で(タモキシフェン、EM-652・HCl)密閉して保存した。
直角に交わる2つの直径を記録し、腫瘍面積(mm2)を、式:L/2×W/2×πを使用して算出した。処置1日目に測定した面積を、100%とした。
腫瘍縮小効果は、本研究終了時に、又は実験の過程で動物が死亡した場合は各動物の死亡時に評価した。この場合、腫瘍縮小効果の分析には、本研究の少なくとも半分の期間(84日)を生き延びたマウスのデータのみを使用した。簡潔に言うと、完全縮小は、実験終了時に検出できなかった腫瘍を特定し;部分縮小は、縮小がそれらの最初のサイズの50%以上であった腫瘍に相当し;安定奏効は、縮小が50%未満であった又は増悪が50%以下であった腫瘍を指し;増悪は、それらの最初のサイズと比較して50%以上増悪した腫瘍を指す。
1日目と161日目の間の総腫瘍表面積の変化を、反復測定のためのANOVAに従って分析した。モデルには、処置、時間及び時間-処置交互作用効果+無作為化時の層を考慮に入れるための項を含めた。このように、161日目に異なる処置効果の有意性を時間-処置交互作用によって検定した。残差の分析から、最初の尺度での測定値がANOVAによる分析にも、試みた変換にも適合しないことが示された。したがって、分析のために順位を選択した。上皮厚さに対する処置の効果を、また、無作為化時の層を含む一元配置ANOVAによって評価した。最小2乗平均統計量を使用して、事後対比較を行った。差の有意性を宣言するために、第1種の過誤(α)全体を5%に制御した。全ての計算は、SAS Software (SAS Institute社、Carry、NC)上でProc MIXEDを使用して行った。
ZR-75-1腫瘍成長に対するアンタゴニスト効果
エストロン単独(OVX+E1)では、23週間の処置期間においてZR-75-1腫瘍サイズは707%増加した(図19)。エストロン刺激マウスに純粋な抗エストロゲン薬EM-652・HCl(アコルビフェン)を経口一日量50μgで投与すると、腫瘍成長が完全に予防された。実際に、腫瘍成長が予防されただけでなく、23週間の処置後には、腫瘍サイズは処置開始時の初期値より26%小さかった(p<0.04)。EM-652・HClでの処置の後に得られたこの値は、卵巣切除(OVX)のみの後に観察された値と統計的に差がなく、この場合、腫瘍サイズは初期腫瘍サイズより61%減少した。同じ用量(50μg)及び処置期間において、6種の他の抗エストロゲン薬は、初期平均腫瘍サイズを減少させなかった。これらの群の腫瘍は全て、OVX対照群及びEM-652・HCl処置群よりも有意に大きかった(p<0.01)。実際に、処置前値と比較して、ドロロキシフェン、トレミフェン、GW 5638、ラロキシフェン、タモキシフェン及びイドキシフェンによる23週間の処置は、処置前値よりもそれぞれ478%、230%、227%、191%、87%及び86%高い平均腫瘍サイズをもたらした(図19)。
エストロン補充の非不存在下で、一日量200μgのタモキシフェンで161日間処置後に、平均腫瘍サイズは、ベースラインより196%高い値まで増加した(p<0.01対OVX)(図20)。他方、イドキシフェンで処置したマウスの平均腫瘍サイズは増加し(125%)(p<0.01)、トレミフェンで処置したマウスの腫瘍サイズは86%増加した(p<0.01)(図20)。EM-652・HCl 200μgをタモキシフェン200μgに追加すると、タモキシフェン単独で観察される増殖が完全に阻害された(図15)。他方、EM-652・HCl(p=0.44)、ラロキシフェン(p=0.11)、ドロロキシフェン(p=0.36)又はGW 5638(p=0.17)単独による処置では、実験終了時に、OVX対照群と比較してZR-75-1腫瘍サイズの有意な変化は認められなかった(図20)。
子宮内膜上皮細胞の高さを、子宮内膜における各化合物のアゴニスト及びアンタゴニスト作用の最も直接的なパラメーターとして測定した。
経口一日量50μgにおいて、EM-652・HCl(アコルビフェン)は、上皮の高さに対するエストロンの刺激作用を70%阻害した。試験した6種の他の抗エストロゲン薬の有効性は、有意に低かった(p<0.01)。実際に、ドロロキシフェン、GW 5638、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びイドキシフェンは、エストロン刺激をそれぞれ17%、24%、26%、32%、41%及び50%阻害した[Table 12(表12)]。
エストロン刺激の非不存在下において、EM-652・HCl及びドロロキシフェンのみが、上皮細胞の高さを有意に増加させない試験化合物であった(OVX対照群値のそれぞれ114%及び101%)。タモキシフェン(155%)、トレミフェン(135%)及びイドキシフェン(176%)は、子宮上皮の高さの有意な刺激をもたらした(p<0.01 対OVX対照群)。ラロキシフェン(122%)及びGW 5638(121%)も、子宮上皮の高さの統計的に有意な刺激をもたらした(p<0.05 対OVX対照群)[Table 12(表12)]。子宮及び膣重量に対して測定された各抗エストロゲン薬のアゴニスト及びアンタゴニスト作用は、子宮上皮厚さに関して観察されたパターンに一致している(データは示さず)。
14C-EM-800の単回経口投与(20mg/kg)後における雌ラット脳の放射能
実施例8は、本発明のSERM、14C-EM-800の単回経口投与(20mg/kg)後におけるラット脳の放射能を示す。比較のために、これらの動物の各々からの血液、血漿、肝臓及び子宮に関する値を含めた[Table 14(表14)]。雄及び雌ロングエバンスラットへの14C-EM-800(20mg/2mL/kg)の単回経口投与後の放射能の組織分布及び排泄。これらの数値は、雌ロングエバンスラットの脳における薬物由来の総放射能の量は、非常に低く[ng当量/g(組織)]、投与の12時間後に検出されなかったことを示している。2時間において、脳の放射能は、肝臓の放射能より412倍低く、子宮の放射能より21倍低く、血中の放射能の8.4倍低く、血漿中の放射能の13倍低かった。総脳放射能の未知の割合が血液放射能の夾雑に起因するので、脳放射能に関してTable 13(表13)に示した値は、脳組織自体における14C(EM-800)に関連する放射能のレベルの過大評価である。このようなデータは、脳組織中の抗エストロゲン薬のレベルが過度に低過ぎて、外来性エストロゲンの効果を打ち消すことができないことを示唆している。脳組織において検出された放射能の一部は、組織中の残留血液に起因する可能性があることに留意することが重要である[Table 14(表14)]。加えて、本研究に使用した14C-EM-800の放射化学的純度は、最小96.25%であった。
動物
日齢約50日及び体重18~20gの雌BALB/cマウス(BALB/cAnNCrlBR)を、Charles-River, Inc.社(St-Constant、Quebec、Canada)から入手し、温度制御(23±1℃)及び光制御(明期12時間/日、7:15に明期開始)環境において1ケージ当たり4~5匹を収容した。マウスは、げっ歯類用固形飼料及び水道水を自由に摂取させた。動物は、全身麻酔(Avertin)下で両側側腹部切開により卵巣切除し(OVX)、動物9~10匹の群に無作為に割り付けた。
CS-115-1(EM-652ラセミ体)及びEM-762(EM-800ラセミ体)を、強制飼養による経口投与又は背部皮膚への局所適用により、種々の用量、即ち、0.75、2.5、7.5、25又は75nmolの化合物/強制飼養又は適用/動物で1日1回投与した。抗エストロゲン薬(0.2mL/マウス/強制飼養又は適用)による処置は、卵巣切除の2日後に開始し、エストロン[0.06μg、皮下注射(s.c.)、1日2回]による処置は、3日後(卵巣切除の5日後)に開始した。その後、エストロン及び抗エストロゲン薬は、6日間の期間にわたって併用投与した。経口投与のためには、化合物をポリエチレングリコール600(PEG-600)とエタノールの50:50(vol/vol)混合物に溶解し、1%(w/v)ゼラチン-0.9%NaCl溶液(PEG-600:ETOHの最終濃度は8%であった)で投与し、経皮の投与のために、化合物は、50% ETOH-50%プロピレングリコールで可溶化した。OVX対照群のマウスには、9日間の間、経口ビヒクルのみを投与した。動物は、卵巣切除後11日目の朝に、頸椎脱臼によって屠殺した。子宮を速やかに切開し、秤量した。
好ましい活性SERMアコルビフェン(EM-652.HCl; EM-1538)及び好ましい活性性ステロイド前駆体デヒドロエピアンドロステロン(DHEA、プラステロン)を利用するいくつかの医薬組成物を、例として以下に記載するが、これらは限定的なものではない。本発明の他の化合物又はその組合せを、アコルビフェン又はデヒドロエピアンドロステロンの代わりに(又はそれに加えて)使用してもよい。有効成分の濃度は、本明細書中に論じる通り、広範囲にわたって変化させることができる。含めることができる他の成分の量及びタイプは、当技術分野において周知である。
好ましい活性SERMアコルビフェン、好ましい抗エストロゲン薬Faslodex及び好ましい活性性ステロイド前駆体DHEAを利用するいくつかのキットを、例として以下に記載するが、これらは限定的なものではない。有効成分の濃度は、本明細書中に論じる通り、広範囲にわたって変化させることができる。含めることができる他の成分の量及びタイプは、当技術分野において周知である。
本発明者は、内分泌学会のガイドラインが勧める処置(Bhasin、Cunninghamら 2006)の前に、触知可能な前立腺小結節若しくは硬結を有する又は3ng/mLを上回る血清PSAを有する男性は更なる泌尿器科学評価を受けることを勧める。
Claims (16)
- アンドロゲンが欠乏している男性患者における血清テストステロンレベルを増加させるための医薬の製造における、性ステロイド前駆体の、選択的エストロゲン受容体調節薬と組み合わせた使用であって、男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患が、男性患者における男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含み、前記選択的エストロゲン受容体調節薬が、循環テストステロンのレベルを上昇させるLH分泌を刺激し、前記性ステロイド前駆体が、デヒドロエピアンドロステロンであり、前記選択的エストロゲン受容体調節薬が、アコルビフェン又はEM-800である、使用。
- 前記症状又は疾患が、低テストステロン、低DHEA又は両方と関連する、請求項1に記載の使用。
- 前記症状又は疾患が、性欲喪失、勃起不全、疲労感、エネルギーの喪失、うつ状態、骨量減少、筋肉減少、筋力低下、脂肪蓄積、記憶喪失、認知喪失、アルツハイマー病、認知症、体毛減少、妊孕性の問題、不眠症、女性化乳房症、貧血、一過性熱感、発汗、ウェルビーイング感覚の低下、肥満、骨粗鬆症、高コレステロール血症、高脂質血症、アテローム動脈硬化症、高血圧症、インスリン抵抗性、心血管疾患及び2型糖尿病を含む群から選択される、請求項1に記載の使用。
- 前記選択的エストロゲン受容体調節薬が、乳房、子宮又は子宮内膜組織におけるエストロゲン活性を有さない、請求項1に記載の使用。
- 前記男性患者が乳がんを獲得するリスクを低減させる、請求項1に記載の使用。
- 併用療法の一部として、治療有効量のヒト絨毛性性腺刺激ホルモンが更に投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記選択的エストロゲン受容体調節薬及び/又は性ステロイド前駆体が直腸に投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記選択的エストロゲン受容体調節薬及び/又は性ステロイド前駆体が経口的に投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記選択的エストロゲン受容体調節薬及び/又は性ステロイド前駆体が経皮的に投与される、請求項1に記載の使用。
- アンドロゲンが欠乏している男性患者における血清テストステロンレベルを増加させるための医薬組成物であって、男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患が、男性患者における男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含み、
a)医薬として許容される賦形剤、希釈剤又は担体と、
b)性ステロイド前駆体であるデヒドロエピアンドロステロンと、
c)選択的エストロゲン受容体調節薬であるアコルビフェン又はEM-800と
を含み、アンドロゲンが欠乏している男性患者における血清テストステロンレベルを増加させるための前記組成物の使用を指示する包装で提供される、医薬組成物。 - 性ステロイド前駆体と選択的エストロゲン受容体調節薬との両方が、丸剤、錠剤、カプセル剤、クリーム剤、ゲル剤、肛門坐剤及び注射剤を含む群から選択される医薬送達形態で一緒に配合されている、請求項12に記載の医薬組成物。
- アンドロゲンが欠乏している男性患者における血清テストステロンレベルを増加させるためのキットであって、男性アンドロゲン欠乏症状又は疾患が、男性患者における男性性腺機能低下症関連症状及び疾患を含み、(i)性ステロイド前駆体であるデヒドロエピアンドロステロンを内部に含む第1の容器と、(ii)選択的エストロゲン受容体調節薬であるアコルビフェン又はEM-800を内部に含む第2の容器と、(iii)アンドロゲンが欠乏している男性患者における血清テストステロンレベルを増加させるために前記キットを使用するための説明書とを含む、キット。
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日本内科学会雑誌,2005年,Vol.94,No.10,p2195-2199 |
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