TW201620521A - 以結合有ｓｅｒｍ性類固醇前驅物之男性雄激素缺乏症狀或疾病的治療 - Google Patents

以結合有ｓｅｒｍ性類固醇前驅物之男性雄激素缺乏症狀或疾病的治療 Download PDF

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Abstract

用於預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率之新穎方法，該症狀或疾病與低睪固酮、及/或低DHEA或低總雄激素相關，在易感之溫血動物中，包括人類，涉及投以某一劑量之性類固醇前驅物，尤其是去氫表雄固酮(DHEA)與選擇性雌激素受體調節劑(SERM)(尤其是阿考比芬(acolbifene))、抗雌激素或二者之前藥。該症狀或疾病為性慾喪失、勃起功能障礙、疲勞、精力損失、憂鬱症、骨質流失、肌肉損耗、肌肉無力、脂肪堆積、記憶喪失、認知減退、阿茲海默症、失智症、體毛脫落、生育問題、失眠、男性女乳症、貧血、潮熱、出汗、幸福感降低、肥胖症、骨質疏鬆症、高膽固醇血症、高脂血症、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抵抗症、心血管疾病，以及第2型糖尿病。亦揭示用於傳送本發明活性成分之醫藥組成物與套組。

Description

以結合有SERM性類固醇前驅物之男性雄激素缺乏症狀或疾病的治療 發明領域
本發明相關於一種新穎之治療低總雄激素，伴隨一或多種典型與男性性腺功能減退或低睪固酮相關之症狀。
現今65歲以上之人口數已增加至1990年代的10倍以上(Shigehara and Namiki 2011)。在老化過程中，低睪固酮通常伴隨幸福感降低、憂鬱、性慾降低與勃起障礙增加(Lunenfeld and Nieschlag 2007)。與老化相關之血清睪固酮含量之降低稱之為遲發性性腺功能減退(LOH)(Wang,Nieschlag et al.2009b)。除了報導值低於2.0-3.5ng/mL之低血清睪固酮之外，男性性腺功能減退之診斷通常為合併症狀。
雄激素缺乏之症狀與不良健康後果發生之準確睪固酮量閾值，目前未知，可能為年齡依賴性(Kelleher,Conway et al.2004；Zitzmann,Faber et al.2006；Hall,Esche et al.2008)。
閾值為3.0ng睪固酮/mL，低於此值會出現症狀(Kelleher,Conway et al.2004；Zitzmann,Faber et al.2006；Bhasin,Cunningham et al.2010)。美國內分泌學會指導方針定義為LOH為血清睪固酮低於2.0ng/mL，結合一或多個指標和典型性腺功能減退症狀(Bhasin,Cunningham et al.2006)。美國男性科學協會提出有症狀男性之值小於3.0ng/mL(American Society of Andrology 2006)。另一方面，依據男性老化研究國際協會(ISSAM)指出，被認為有性腺功能減退症狀的老年男性睪固酮小於3.50ng睪固酮/mL(Wang,Nieschlag et al.2009a)。
同樣地，低於可改善結果之睪固酮投藥量之睪固酮濃度，目前尚不明確，且個人之間與目標器官之間會有差異。因此，現有的證據並不支持使用任何低於該臨床雄激素缺乏症發生，以及所有性腺功能減退患者確診之睪固酮量閾值。(Bhasin,Cunningham et al.2006).
體力活力和低血清睪固酮之間的相關性較低(Xu,Gouras et al.1998；Travison,Morley et al.2006)。亦可能，如上所述，各種雄激素依賴性目標存在不同閾值(Bhasin,Woodhouse et al.2005；Gray,Singh et al.2005；Zitzmann,Faber et al.2006；Shigehara and Namiki 2011)。
本發明之一新穎部分為提供分離或合併之雄激素之低胞內分泌(intracrine)周邊形成，其源自低血清去氫表雄固酮(DHEA)，具有類似於性腺功能減退之症狀。因此，DHEA-衍生雄激素代謝物，尤其是葡萄糖醛酸雄酮 (ADT-G)，可如文獻描述測量(Labrie,Bélanger et al.2006)。去氫表雄固酮(DHEA)與雄激素代謝物葡萄糖醛酸苷，名為ADT-G(總雄激素估計值)與其他雄激素與代謝物之正常值可見於(Labrie,Cusan et al.2009；Labrie 2010b；Ohlsson,Labrie et al.2010；Labrie 2011；O'Connor,Lee et al.2011)。低於2.0ng/mL之血清DHEA值可視為低正常睪固酮，但血清睪固酮濃度亦需考慮入，且由於低睪固酮及/或低DHEA組合所造成的低總雄激素症狀，會引起低總雄激素，由低雄激素代謝物反映出。低於25ng/mL之血清ADT-G，可視為低總雄激素不足之參數(Labrie,Diamond et al.1997b)。
男性性腺功能減退可代表缺乏精子發生或缺乏睾丸分泌之睪固酮。該第二部分將涉及本發明(細節請見(Corona,Rastrelli et al.2012))。
一般而言，出現在老化男性之遲發性性腺功能減退(LOH)會結合低血清睪固酮與一個或多個雄激素不足症狀。然而，由於衍生自DHEA之總雄激素至多為50%，低DHEA可作為低睪固酮之徵兆和症狀性腺功能減退之症狀。
因此，性腺功能減退及/或低周邊雄激素形成的徵兆和症狀可為治療的適當條件。游離睪固酮也可以根據www.issam.ch/freetesto.htm上的Vermeulen公式測量，但此網頁資訊不是非常詳盡。
除了睪固酮，睾丸亦可經由芳香酶作用，分泌雌激素雌酮和雌二醇(圖1)。由腦下腺前葉分泌的促黃體生 成激素(LH)會受到下丘腦脈衝式分泌的GnRH(促性腺激素釋放激素)刺激，此時睪固酮和雌二醇二者會在下丘腦-腦下腺之含量，對於LH分泌發揮全面性抑制作用(Corona,Rastrelli et al.2012)。之後LH會刺激睪丸間質細胞(Leydig cells)分泌睪固酮(圖1)。
美國內分泌學會指南建議，僅對於具有“與明確低血清睪固酮量一致的症狀和徵兆”之男性進行睪固酮治療。然而，目前已發現，只有一半接受睪固酮替代治療的男性被診斷患有男性性腺功能減退。事實上，34%是用於治療疲勞、31%用於治療勃起功能障礙，和12%用於治療性心理功能障礙(Baillargeon,Urban et al.2013)。
如上所述，必須考慮到男性體內至多50%總雄激素是在周邊組織局部由DHEA製造，隨著年齡增加而降低，在平均75歲或以上男性中，隨著年齡增加降低多達80%(Labrie,Bélanger et al.1997b)，因此提供為何低DHEA具有至少相等於低血清睪固酮角色之理由，解釋目前歸因於男性性腺功能減退的症狀和徵兆(Labrie,Bélanger et al.1997a)。
內分泌學會對睪固酮療法有一臨床實踐指南，名為患有雄激素缺乏症候群男性之睪固酮治療(2006年；2010年修訂)，見於www.endocrine.org。其包括對於前列腺特異抗原專有標準與PSA追蹤指南之修訂建議。
低睪固酮可伴隨下列徵兆或症狀之一者或組合；
-性慾(對性的興趣)減退
-難以勃起(勃起功能障礙)
-疲勞和缺乏精力(精力損耗、精力損失)
-憂鬱
-骨質流失(骨密度下降和骨折風險增加)
-肌肉損失和肌肉無力
-體毛損失
-生育問題
本發明之治療可提供額外益處，如治療以下的醫療問題或降低風險，即高膽固醇血症、高脂血症、動脈粥樣硬化、高血壓、阿茲海默症、喪失記憶、喪失認知、失智、失眠、心血管疾病、胰島素抵抗、第2型糖尿病和肥胖(尤其是腹部肥胖)(Comhaire 2000；Ding,Song et al.2006；Khaw,Dowsett et al.2007；Bassil,Alkaade et al.2009；Zitzmann 2009)。
男性低血清睪固酮與低肌肉量、肌肉強度下降和運動性差相關(Roy,Blackman et al.2002；Schaap,Pluijm et al.2005)。健康老年男性補充睪固酮可增加肌肉量與力量和腿部力量，這些是行動力的重要因素(Bhasin,Storer et al.1996；Sih,Morley et al.1997；Snyder,Peachey et al.1999；Storer,Magliano et al.2003；Bhasin,Woodhouse et al.2005；Page,Amory et al.2005)。
內分泌學會的臨床實踐指南指出可以作為老年男性雄激素缺乏的症狀/徵兆(Bhasin,Cunningham et al. 2006)。
在男性中，衰老本身往往與性功能減退相關(Vermeulen 2003；Ebert,Jockenhovel et al.2005)。
男性性腺功能減退之診斷可藉由ANDROTEST 協助(Corona,Jannini et al.2006；Corona,Mannucci et al.2006)。鑑別診斷亦可經由(Corona,Rastrelli et al.2012)所提供之資訊協助。LOH亦定義為至少三種與低於3.2ng/mL之總睪固酮含量相關之性症狀出現(Wu,Tajar et al.2010)。該研究中有3369位年齡40至79歲男性之隨機人群樣本，無症狀與有症狀的男性差異，與血清睪固酮的關係是最小的。一種可能的解釋為，如上所指出，該血清睪固酮不是雄激素的唯一來源，至多50%來自DHEA-衍生之雄激素(Labrie,Dupont et al.1985；Labrie 2011)。
睪固酮在男性性行為上之生理作用角色是知之甚少。許多研究嘗試將男性性行為與血清睪固酮濃度相關連，但卻提出了相互矛盾的結果。在血清睪固酮含量與勃起功能障礙間的差異甚大(Salmimies,Kockott et al.1982；Gooren 1987；Bhasin,Cunningham et al.2006；Traish,Guay et al.2009)。然而，低血清睪固酮仍為評估男性性功能障礙的標準臨床實踐。
遲發性男性性腺功能減退之診斷可通過問卷調查獲得協助，雖然總臨床表現之臨床評價是非常重要的。其中可使用但不侷限的工具為老年男性之雄激素缺乏(ADAM)一文(Morley,Charlton et al.2000)、老年男性症狀(AMS)評量表(Moore,Huebler et al.2004)，以及麻州男性老化研究(MMAS)問卷(Smith,Feldman et al.2000)。診斷可以簡要性功能資料庫(BSFI)協助(O'Leary,Fowler et al.1995)。該工具涵蓋性驅動(兩項)、勃起(三項)、早洩(兩 項)、每一區域之感知問題(三項)和整體滿意度(一項)。
目前有一種用於治療男性性腺功能減退的新藥物(請見以下最近兩篇評論：(Corona,Rastrelli et al.2012；Kim,Crosnoe et al.2013))。除了現有的外源性睪固酮治療，目前尚有具選擇性雌激素受體調節劑(SERM)的臨床數據可供選擇。一個SERM會與下丘腦和腦下腺的雌激素受體結合，而與雌二醇競爭。雌二醇的下丘腦抑制作用被中和，會增加GnRH(促性腺激素釋放激素)的分泌，此會刺激LH分泌而增加由睪丸生產之睪固酮。有數項研究使用氯米芬(Clomiphene)檸檬酸鹽進行。氯米芬(Clomiphene)檸檬酸鹽會增加血清睪固酮含量，類似使用睪固酮凝膠(Taylor and Levine 2010)。氯米芬(Clomiphene)檸檬酸鹽可增進性腺機能減退男性之性功能(Guay,Jacobson et al.2003)。氯米芬(Clomiphene)檸檬酸鹽可增加性腺機能減退男性之睪固酮-雌二醇比例(Shabsigh,Kang et al.2005)。氯米芬(Clomiphene)檸檬酸鹽可增加睪固酮之循環，並改善數種年輕性腺機能減退男性之性腺功能減退-相關症狀(性慾減退、缺乏精力)(Katz,Nabulsi et al.2012)。
恩氯米芬(Enclomiphene)(安左索(Androxal)；瑞普司(Repros))為正在開發中的男性性腺功能減退和不孕症藥物。專利文獻也指出SERM或抗雌激素可用於男性雄激素缺乏，包括男性性腺功能減退(US 2006/0293294、US 2009/0215733、WO 01/91744、WO 03/072092、WO 2006/024689與WO 2013/123218)，以及合併其他活性 試劑(US 2007/0078091與WO 2013/130832)。其他類型之化合物已提出用於治療男性性腺功能減退，即促性腺素、5α-還原酶抑制劑、睪固酮前驅物、非可芳香化雄激素、芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體β協同劑，以及選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)。促性腺激素治療仍然是少數可有效治療不育症之一療法，在患有繼發性腺功能減退之男性中(Liu,Baker et al.2009；Farhat,Al-zidjali et al.2010)。人類絨毛膜促性腺激素為LH類似物，可刺激睪丸間質細胞(Leydig cell)產生睪固酮，其可衍生自尿液以及重組性來源。
尤其是，該療法包括性類固醇前驅物與具細胞特異性之選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，尤其是阿考比芬(acolbifene)之組合投藥。
本發明亦提供實施前述組合之套組與醫藥組成物。
已知有多種疾病、病症和不希望的症狀，與投以外源性性類固醇前驅物十分相關。例如，雌激素被認為可降低骨質流失速率，雄激素已顯示會經由刺激骨形成來構建骨質量。
長期睪固酮治療性腺機能減退之男性，可改善代謝症候群。可降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酸甘油酯，並增加HDL膽固醇值。亦可降低血糖值(Traish,Haider et al.2013)。
以二氫睪固酮(DHT)治療2年，對前列腺體積沒 有影響，但可減少脂肪量、增加肌肉量、抑制血清睪固酮，並降低脊柱骨密度，可能是由於抑制LH分泌而造成的。許多其他研究表明雄激素替代療法的優勢為，在前列腺體積或尿液症狀方面無顯著變化(Sih,Morley et al.1997；Kenny,Prestwood et al.2001；Marks,Mazer et al.2006；Saad,Gooren et al.2008；Takao,Tsujimura et al.2009)。在一項口服睪固酮十一酸鹽10年的研究中顯示，並未增加前列腺的大小，且無證據指出會發生癌症(Gooren 1994)。
在性腺功能減退男性中，甚至觀察到下尿道症狀之改善(Pechersky,Mazurov et al.2002)，回顧請見(Amano,Imao et al.2010；Shigehara and Namiki 2011)。改以口服睪固酮十一酸鹽8個月，劑量為40至160mg/日，並未改變前列腺大小，亦未顯示出對於預防症狀不利(Franchi F,Luisi M et al.1978)。一項研究為每週注射100mg睪固酮庚酸，持續3個月，同樣未改變前列腺體積或排尿後殘留體積(Tenover 1992)。
在另一研究中，雄激素替代治療8個月，前列腺體積增加18%，而尿流率數據沒有變化(Holmang,Marin et al.1993)。在另一項研究中觀察到，前列腺體積沒有差異(Behre,Bohmeyer et al.1994)。
降低性慾和勃起功能障礙被認為是男性性腺功能減退的最主要症狀(Harman,Metter et al.2001；Matsumoto 2002)。在麻州男性老化研究中，40歲至70歲之間完全勃起功能障礙的患病率增加了3倍，從5%至 15%(Morley 2003)。
另一方面，在歐洲男性老化研究(EMAS)中，發現低血清睪固酮和早晨勃起不良、性慾低下和勃起功能障礙等症狀間之關連性(睪固酮範圍2.3到3.7毫微克/毫升)，會導致LOH(遲發性性腺功能減退)，其定義為具有3項症狀且血清睪固酮低於3.2ng/mL或11nmole每升之男性(Wu,Tajar et al.2010)。睪固酮控制促性腺激素的分泌、性別成熟時之男性化、誘導和維持精子生成，以及性慾和性功能。
衍生自雄激素之雌激素與雄激素二者，會對於GnRH/LH分泌發揮全面性負面影響(圖1)。雌二醇，在血液中的濃度低許多，為GnRH/LH分泌的高效抑制劑。
血清睪固酮量變化顯著，為生理和週年型節奏、情境分泌，和測量變化的結果。睪固酮濃度可能受疾病和某些藥物(如鴉片劑(opiates)和糖皮質激素)影響。
TOM試驗係針對65歲以上，患有慢性疾病和運動限制的男性進行，在睪固酮凝膠相對於安慰劑組，報導多至兩倍的不良事件(AE)(Basaria,Coviello et al.2010)。在相對小之族群中(患有運動限制之老年男性之睪固酮，TOM)，血清睪固酮值為1.0至3.5ng/mL之209位男性，在停止睪固酮凝膠試驗組，其患有高患病率之慢性疾病，即高血壓、高脂血症、糖尿病和肥胖，心血管事件的發生率較高。在睪固酮-治療組與安慰劑組中，在腿壓與胸壓強度，以及攜帶負荷爬樓梯方面，有顯著增進(Basaria, Coviello et al.2010)。睪固酮-治療男性組之心血管不良事件的風險更大。
睪固酮替代療法也與不孕之副作用有關，由於精子數量降低以及睪丸大小降低。
睪固酮注射具有成本低的優勢，但缺點為在每週、每兩週或長期投藥時會有非生理性波峰和波谷。
在8709位退伍軍人管理局病患中，其血清睪固酮<3.0ng/mL，冠狀動脈造影後(coronography)531天的中位數，其中1223位開始睪固酮療法(Vigen,O'Donnell et al.2013)。在回顧性觀察研究中，在控制和睪固酮組之3年死亡人數比例分別為15.4%和18.5%。如前所述，“這個信號警告睪固酮處方...。”(Cappola 2013)。
然而，睪固酮治療試驗的統合分析，除了TOM試驗外，並沒有表現出心血管不良事件(Calof,Singh et al.2005；Haddad,Kennedy et al.2007；Fernandez-Balsells,Murad et al.2010)。
睪固酮替代療法已發現與性功能和情緒增加有關(Seftel,Mack et al.2004；Wang,Cunningham et al.2004)。
除了增進性功能之外(Wang,Swerdloff et al.2000；Isidori,Giannetta et al.2005；Bolona,Uraga et al.2007)，投以睪固酮至患有雄激素缺乏症狀之男性可增加骨礦物密度(Snyder,Peachey et al.2000；Isidori,Giannetta et al.2005)、增加無脂肪體重(Isidori,Caprio et al.1999； Snyder,Peachey et al.2000；Isidori,Giannetta et al.2005)與強度(Sih,Morley et al.1997)、增進胰島素抵抗性(Jones and Saad 2009；Jones,Arver et al.2011)並增進脂肪分布(Marin,Holmang et al.1993；Jones and Saad 2009；Jones,Arver et al.2011)。
睪固酮替代治療之顯著問題為，會抑制睪丸內生性睪固酮分泌，並可能導致無精症或精子損害，如同食品和藥物管理局接受之標記所指示(Kim,Crosnoe et al.2013)。外源睪固酮抑制下丘腦-腦下腺-睪丸軸，會導致不育。肌內睪固酮甚至被研究作為避孕劑(Liu,Swerdloff et al.2006)。在本發明中，繼發於抑制LH分泌的低睪丸性睪固酮形成，可藉由使用SERM而避免，尤其是阿考比芬(acolbifene)，其會刺激LH分泌，而非阻斷內生性LH以及繼發之睪固酮分泌。
發明概要
本發明之一目的為提供一種預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病，其由於低睪固酮及/或低周邊雄激素形成。
另一目的係提供一種降低或消除性慾喪失、勃起功能障礙、疲勞、精力損失、憂鬱症、骨質流失、肌肉損耗、肌肉無力、脂肪堆積、記憶喪失、認知減退、阿茲海默症、失智症、體毛脫落、生育問題、失眠、男性女乳 症、貧血、潮熱、出汗、幸福感降低、肥胖症、骨質疏鬆症、高膽固醇血症、高脂血症、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抵抗症、心血管疾病，以及第2型糖尿病之發生率之方法。
另一目的係提供一種降低男性病患罹患乳癌風險之方法。
另一目的係提供一種適用於上述方法之套組或醫藥組成物。較佳為，這些產品與內容物之使用說明一同包裝，該內容物可預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率。
另一目的係提供適用於上述方法之套組與醫藥組成物。較佳為，這些產品與內容物之使用說明一同包裝，該內容物可預防、降低或消除性慾喪失、勃起功能障礙、疲勞、精力損失、憂鬱症、骨質流失、肌肉損耗、肌肉無力、脂肪堆積、記憶喪失、認知減退、阿茲海默症、失智症、體毛脫落、生育問題、失眠、男性女乳症、貧血、潮熱、出汗、幸福感降低、肥胖症、骨質疏鬆症、高膽固醇血症、高脂血症、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抵抗症、心血管疾病，以及第2型糖尿病之發生率。
在一實施例中，本發明提供一種預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率之方法，該方法該方法包含投予有需要該預防、降低或消除之男性病患治療有效劑量 之性類固醇前驅物或其前藥，以及治療有效劑量之選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素，或任一者之前藥。
較佳該性類固醇前驅物選自於由去氫表雄固酮、去氫表雄固酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3β,17β-二醇，以及4-雄烯-3,17-二酮，以及前述額外試劑任一者之前藥組成之族群。
較佳該選擇性雌激素受體調節劑選自於由他莫昔芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、HMR 3656、雷洛昔芬(Raloxifene)、LY 335124、LY 326315、阿左昔芬(Arzoxifene)(LY 353381)、派多昔芬(Pip內西芬(Endoxifen)e)(ERA 923)、巴多昔芬(Bazedoxifene)(TSE 424、WAY 140424)、歐普里拉(Oporia)(拉索昔芬(Lasofoxifene))、EM-652、EM-800、EM-652-HCl(阿考比芬(acolbifene)、EM-1538)、4-羥基-他莫昔芬(Tamoxifen)、4-羥基-托瑞米芬(Toremifene)、屈洛昔芬(Droloxifene)、LY 335563、GW-5638、碘昔芬(Idoxifene)、左美洛昔芬(Levormeloxifene)、依普昔芬(Iproxifen)(TAT-59)、歐司哌米芬(Ospemifene)(FC 1271)、菲培米芬(Fispemifene)、森可曼(Centchroman)、CHF 4227、LY 2066948、LY 2120310、司韋芬(Sivifene)、SR 16234、氯米芬(Clomiphene)、恩氯米芬(Enclomiphene)、珠氯米芬(Zuclomiphene)、GW 7603、BL 3040、SRI 16158、SR 16157、SRI 16137、SR 16137、 Rad 1901、(+)-3-(4-羥基苯基)-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-4-(三氟甲基)-2H-1-苯并哌喃-7-醇、芙婷寶(Femarelle)、納氧啶(Nafoxidine)，以及內西芬(Endoxifen)組成之族群。
較佳該抗雌激素選自於由法洛德(Faslodex)(ICI 182780、氟維司群(fulvestrant)、7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亞磺醯基)壬基]雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)、ICI 164384、CH 4893237、ZK 246965與SH 646組成之族群。
較佳該選擇性雌激素受體調節劑具選自於下列族群之一結構式：
其中R1與R2獨立地為氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基或可於體內轉換為羥基之部分；其中Z不存在或選自於由-CH2-、-O-、-S-與-NR3-(R3為氫或C1-C6烷基)組成之族群；其中R100為雙價部分，其距B-環之距離L為4-10個間隔原子；其中L雙價或三價部分，選自於由-SO-、-CON<、-N< 與-SON<組成之族群；其中G1選自於由氫、C1至C5烴類、與G2結合之雙價部分，L為5-至7-員雜環，以及鹵素或前述之不飽和衍生物；其中G2不存在或選自於由氫、C1至C5烴類、與G1結合之雙價部分，L為5-至7-員雜環，以及鹵素或前述之不飽和衍生物；其中G3選自於由氫、甲基、乙基與三氟甲基組成之族群；
或其醫藥上可接受之鹽類，其中D為-OCH2CH2N(R3)R4(R3與R4獨立地選自於由C1-C4烷基或R3、R4與其上所結合之氮原子，一同形成環狀結構，其選自於由吡咯啶基，2,2-二甲基吡咯啶基、2-甲基吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六伸甲基亞胺基，以及嗎啉基組成之族群)；其中R1與R2獨立地選自於由：氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基，以及可於體內轉換為羥基之部分；其中G3選自於由氫、甲基、乙基與三氟甲基組成之族 群；
或其醫藥上可接受之鹽類；其中苯并哌喃化合物為光學活性化合物，在2號碳原子上具絕對構形S；其中R1與R2獨立地選自於由羥基、鹵素、C1-C6烷基，以及於體內轉換為羥基之部分；其中R3選自於由飽和、不飽和或經取代吡咯啶基，飽和、不飽和或經取代N-六氫吡啶基，飽和、不飽和或經取代哌啶基、飽和、不飽和或經取代嗎啉基，含氮環狀部分，含氮多環部分，以及NRaRb(Ra與Rb獨立地為氫、直鏈或分支C1-C6烷基，直鏈或分支C2-C6烯基，或直鏈或分支C2-C6炔基)組成之族群；其中鹽類之酸部分選自於由乙酸、己二酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、氫碘酸、氫溴酸、氫氯酸、氫氯噻嗪酸(hydrochlorothiazide acid)、羥基萘甲酸、乳酸、馬來酸、甲烷磺酸、甲基硫酸、1,5-萘二磺酸、硝酸、棕櫚酸、新戊酸、磷酸、丙 酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯二甲酸、對-甲苯磺酸，以及戊酸組成之族群。
在另一實施例中，本發明提供一種方法，更包含投以治療有效劑量之人類絨毛膜促性腺激素，作為組合療法之一部分。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，包含：a)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體；b)治療有效量之至少一性類固醇前驅物或其前藥；以及c)治療有效量之至少一SERM、抗雌激素或前藥。
在另一實施例中，本發明提供一種藥片、藥錠、膠囊、凝膠、霜劑、珠劑、直腸栓劑，或注射劑，包含：a)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體；b)治療有效量之至少一性類固醇前驅物或其前藥；以及c)治療有效量之至少一SERM、抗雌激素或前藥。
在另一實施例中，本發明提供一種套組，其包含第一容器，其中含有治療有效量之至少一性類固醇前驅物或其前藥；且該套組更包含第二容器，其中含有治療有效量之至少一抗雌激素或前藥，作為組合療法之一部分。
在另一實施例中，本發明相關於一種預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能 減退-相關症狀與疾病之發生率之方法，藉由增加有需要該預防、降低或消除發生率之病患體內性類固醇前驅物之含量，該前驅物選自於由去氫表雄固酮(DHEA)、去氫表雄固酮-硫酸鹽(DHEA-S)、雄-5-烯-3β,17β-二醇(5-二醇)，以及4-雄烯-3,17-二酮組成之族群，以及更包含投以該病患治療有效量之至少一SERM、抗雌激素或前藥，作為組合治療之一部分。
在另一實施例中，本發明係相關於一種預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率之方法，藉由SERM或抗雌激素作用，增加有需要該預防、降低或消除發生率之病患體內循環睪丸性睪固酮含量，且更包含投以該病患治療有效量之至少一性類固醇前驅物或前藥，作為組合治療之一部分。
在另一實施例中，本發明提供一種預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率之方法，藉由增加有需要該預防、降低或消除發生率之病患體內循環雄激素代謝物含量，該代謝物選自於由雄酮葡萄糖醛酸苷(ADT-G)、雄甾烷-3α,17β-二醇-3-葡萄糖醛酸苷(3α-二醇-3G)，以及雄甾烷-3α,17β-二醇-17-葡萄糖醛酸苷(3α-二醇-17G)，該方法包含投予有需要該預防、降低或消除發生率之男性病患，治療有效劑量之性類固醇前驅物或其前藥，以及治療有效劑量之選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素，或任一者之 前藥。
使用於此，“純SERM”係指該SERM在生理或藥理濃度下，在乳腺或子宮組織中不具任何雌激素活性。
在另一實施例中，本發明係提供一種套組，包含第一容器，其含有治療有效劑量之至少一性類固醇前驅物，並更包含第二容器，其含有治療有效劑量之至少一SERM。
在另一實施例中，本發明在一容器中提供一種醫藥組成物，其包含：a)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體；b)治療有效劑量之至少一性類固醇前驅物；以及c)治療有效劑量之至少一SERM。
在另一實施例中，本發明提供一種預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率之方法，該方法包含投予有需要該預防、降低或消除發生率之男性病患，治療有效量之性類固醇前驅物或其前藥，以及治療有效量之選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素，或任一者之前藥，其中該選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素會刺激LH分泌，其可增加循環睪固酮含量。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組成物，以預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率，包含：a)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體； b)至少一性類固醇前驅物或其前藥；以及c)至少一選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素或任一者之前藥；其中該醫藥組成物係以可直接使用該組成物之包裝方式提供，以預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病。
在另一實施例中，本發明提供一種套組，用於預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括男性性腺功能減退-相關症狀與疾病之發生率，包含(i)第一容器，其中含有至少一性類固醇前驅物或其前藥；(ii)第二容器，其中含有至少一選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素或任一者之前藥；以及(iii)該預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病之套組之使用說明。
較佳該性類固醇前驅物為去氫表雄固酮，以及該選擇性雌激素受體調節劑為阿考比芬(acolbifene)。
使用於此，與其他化合物“結合”投至病患之化合物，係與該其他化合物投藥時間夠近，使得病患可同時獲得二化合物之生理效果，即使該化合物並未接近同時投予。當化合物作為組合療法之一部分投藥時，其可互相結合投藥。此述之較佳SERM(阿考比芬(acolbifene))較佳用於與較佳之性類固醇前驅物去氫表雄固酮、去氫表雄固酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3β,17β-二醇或4-雄烯-3,17-二酮，尤其是去氫表雄固酮組合。
申請人相信加入性類固醇前驅物至阿考比芬 (acolbifene)療法中，可增加睪固酮之細胞內含量(如同前列腺癌病患中所呈現的，其中細胞內雄激素，尤其是二氫睪固酮，來自內生性DHEA(Labrie,Dupont et al.1985；Labrie,Cusan et al.2009；Labrie 2011))。
使用於此，SERM為一種化合物，其作用為乳房組織中之雌激素受體拮抗劑(抗雌激素)，但對於骨組織和血清膽固醇含量提供雌激素或雌激素類似作用(即藉由降低血清膽固醇)。非類固醇化合物，其在體外或人體內或鼠乳房組織中，作用為雌激素受體拮抗劑(特別是當該化合物對於人類乳癌細胞作為抗雌激素時)，類似作為SERM。相反地，類固醇類抗雌激素往往並非作用為SERM，因為他們往往未顯示在血清膽固醇有任何助益作用。我們已測試且發現可作為SERMs之非類固醇抗雌激素，包括EM-800、EM-652.HCl、雷洛昔芬(Raloxifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)、4-羥基-他莫昔芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、4-羥基-托瑞米芬(Toremifene)、屈洛昔芬(Droloxifene)、LY 353 381、LY 335 563、GW-5638、拉索昔芬(Lasofoxifene)、巴多昔芬(Bazedoxifene)(TSE 424；WAY-TSE 424；WAY 140424；1-[[4[2-(六氫-1H-氮雜-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羥基苯基)-3甲基-1H-吲哚-5-醇)、派多昔芬(Pipendoxifene)(ERA 923；2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1-[[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲基]-1H-吲哚-5-醇)歐司哌米芬(Ospemifene)，以及碘昔芬(Idoxifene)，但不限於這些化合物。
但我們亦發現並非所有的SERMs皆以相同的方式反應，可分為二類：“純SERMs”以及“混合SERMs”。因此，某些SERMs，如IM-800和EM-652.HCl，在乳房和子宮內膜組織之生理或藥理濃度下，並不具任何雌激素活性，但在大鼠中具有低膽固醇和低三酸甘油酯的效果。這些SERMS可稱之為“純SERMs”。理想之SERM為EM-652.HCl類型之純SERM，由於其在乳腺有強效且純抗雌激素活性。其他如雷洛昔芬(Raloxifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)、屈洛昔芬(Droloxifene)、4-羥基-他莫昔芬(Tamoxifen)(1-(4-二甲基胺基乙氧基苯基)-1-(4-羥基1苯基)-2-苯基-丁-1-烯)、托瑞米芬(Toremifene)、4-羥基-托瑞米芬(Toremifene)[(Z)-(2)-2-[4-(4-氯-1-(4-羥基苯基)-2-苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺)、LY 353 381、LY 335 563、GW-5638、拉索昔芬(Lasofoxifene)、碘昔芬(Idoxifene)、巴多昔芬(Bazedoxifene)與歐司哌米芬(Ospemifene)，在乳房和子宮內膜具有某些雌激素活性。該第二系列的SERM可稱為“混合SERMs”。這些“混合SERMs”之不希望之雌激素活性，可以藉由加入“純SERMs”而抑制，如圖2和3之體外試驗，以及圖4之乳癌體內試驗所示。由於裸鼠中之人類乳腺癌移植物，為最接近人乳腺癌之可用模型，因此我們比較EM-800與他莫昔芬，單獨與組合，對於裸鼠中ZR-75-1乳癌移植物生長之影響。
在一實施例中，本發明使用選擇性雌激素受體 調節劑，具下列分子結構：
其中R1與R2係獨立地為氫、羥基或於體內轉換為羥基之部分，以及n=1或2。
申請人相信本發明SERMs在乳房作為純抗雌激素是相當重要的，由於SERMs必須抵消雌激素潛在的副作用，尤其是由可提高組織分布之性類固醇之外源性前驅物形成者。尤其是，申請人認為，本發明之苯並哌喃衍生物，其在2號碳原子上具絕對構形2S，比其外消旋混合物更為合適。因此，美國專利號6,060,503揭示一種具2S構形之光學活性苯並哌喃抗雌激素，以治療雌激素-加劇之乳癌和子宮內膜癌，這些化合物顯示出較外消旋混合物更顯著有效(請見US 6,060,503之圖1-5)。
工業上難以獲得純化狀態之2S構形鏡像異構物，申請人相信2R鏡像異構物汙染小於10%，較佳小於5%，更佳小於2%重為較佳。
活性醫藥成分之前藥形式為技術上已知。請見如H.Bundgaard“5.Design and Application of Prodrugs”(In A textbook of Drug Design and Development.Edited by P.Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard；Harwood Academic Publishers GmbH,Chur,Switzerland,1991)，內文併入本案作為參考資料。尤其是，請見第114頁之前藥：前藥是一種母體藥物分子之無藥物活性衍生物，其需要體內自發或酵素轉化過程，以釋放活性藥物，且其較母體藥物分子具有增進的傳送性質。在本申請案中，性類固醇前驅物之前藥為3-及/或17-羥基及/或3-及/或17-酮基，以及選擇性雌激素受體調節劑和抗雌激素的前藥為羥基衍生物。羥基的前藥形式為酯類、碳酸酯、磷酸酯、醚類，與α-醯基氧基烷基醚，以及酮基的前藥形式為縮酮、亞胺、烯醇酯、噁唑烷與噻唑烷，但不限於這些例子(請見第154頁)。前述引用之SERM EM-800(雙酯衍生物，二新戊酯)為EM-652的前藥(Gauthier、Caron et al.1997)。
血清睪固酮在清晨時較高，而在入睡之後降至最低濃度(Trenell、Marshall et al.2007)。血清睪固酮應在治療的第1個月與第2個月進行監測(其頻率由治療醫師判斷)，之後每3個月確認血清睪固酮有適當的增加。類似的測量應針對DHEA進行。血清DHEA也遵循晝夜節奏，在早晨最低。為適當的比較，較佳於一天中的同一時刻測量血清睪固酮和DHEA，但於不同治療的時間間隔，如第1個月與第2個月，之後每3個月測量一次。
圖1為下丘腦-腦下腺-睪丸，以及下丘腦-腦下腺-腎上腺軸的示意圖。GnRH，促性腺激素釋放激素；CRH，促腎上腺皮質激素釋放激素；LH，促黃體激素； ACTH，促腎上腺皮質激素；DHEA，去氫表雄固酮；E2，雌二醇；DHT，二氫睪固酮；Testo，睪固酮。
圖2顯示EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)、(Z)-4-OH-他莫昔芬(Tamoxifen)、(Z)-4-OH-托瑞米芬(Toremifene)和雷洛昔芬(Raloxifene)濃度提高，對於人類子宮內膜癌Ishikawa細胞的鹼性去磷酸酶活性之作用。暴露於增加濃度之所示化合物，在1.0nM E2存在或不存在下，5天後，測量鹼性去磷酸酶活性。數據表示為四孔之平均值±SEM。當SEM與所使用的符號重疊時，僅顯示符號(Simard、Sanchez et al.1997)。
圖3顯示(Z)-4-OH-他莫昔芬(Tamoxifen)、(Z)-4-OH-托瑞米芬(Toremifene)、屈洛昔芬(Droloxifene)與雷洛昔芬(Raloxifene)，對於抗雌激素EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)對於鹼性去磷酸酶活性之刺激作用之阻斷，於人類Ishikawa(子宮內膜)癌細胞中。鹼性去磷酸酶活性係於3或10nM所指定化合物暴露5天後，在30或100nM EM-800存在或不存在下測量。數據以八孔之平均值±SD表示，除了對照組數據得自16孔之外(Simard、Sanchez et al.1997)。
圖4顯示他莫昔芬(Tamoxifen)對於人類乳癌細胞ZR-75-1移植物生長之刺激作用，完全被EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))之同時投藥所阻斷。阿考比芬(acolbifene)本身與其純抗雌激素活性一致，對於腫瘤生長並無作用，在他莫昔芬(Tamoxifen)不存在下。
圖5為腎上腺和胞內類固醇合成途徑的示意圖，DHEA，去氫表雄固酮；DHEA-S，DHEA-硫酸鹽；DHT，二氫睪固酮；HSD，羥基類固醇脫氫酶。
圖6比較去勢69-80-歲男性(n=34)與完整55-65歲停經後婦女(n=377)中，睪固酮(A)、總雄激素匯集(ADT-G、3α-二醇-3G與3α-二醇-17G總和)(B)，以及E1S(C)之血清濃度(Labrie、Bélanger et al.2006；Labrie、Cusan et al.2009)。
圖7顯示以去氫表雄固酮(DHEA)單獨或與氟他胺或EM-800組合(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)治療12個月，對於去卵巢大鼠之骨小樑體積之影響。加入完整動物作為額外對照組。數據以平均值±SEM ** p<0.01，對OVX對照組。
圖8顯示以去氫表雄固酮(DHEA)單獨或與氟他胺或EM-800組合(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)治療12個月，對於去卵巢大鼠之骨小樑數量之影響。加入完整動物作為額外對照組。數據以平均值±SEM ** p<0.01，對OVX對照組。
圖9顯示來自完整對照組(A)、去卵巢對照組(B)，以及以DHEA單獨治療(C)，或合併氟他胺治療(D)，或EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)(E)之去卵巢大鼠之近端脛骨幹骺端。請注意小樑骨(T)，在去卵巢對照組動物(B)中數量減少，且DHEA投藥(C)誘導的骨小樑體積(T)顯著增加。加入氟他胺至DHEA，會部分阻斷 DHEA對於骨小樑體積(D)之作用，其中DHEA和EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)的組合，對於卵巢切除-相關的骨質流失，可提供完全保護。改良三色Masson-Goldner，magn.x80。T：小樑骨，GP：生長板。
圖10顯示以DHEA(10mg，經皮，每日一次)或EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)(75μg，口服，每日一次)單獨或組合，治療9個月，對於大鼠之血清三酸甘油酯(A)與膽固醇(B)量之影響。數據以平均值±SEM ** p<0.01，對各對照組。
圖11顯示以遞增劑量(0.01、0.03、0.1、0.3，和1mg/kg)的EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)或雷洛昔芬(Raloxifene)治療去卵巢大鼠37周，其血清總膽固醇量。比較帶有17β-雌二醇(E2)植入物之完整大鼠和去卵巢動物；** p<0.01、實驗組對照OVX對照組大鼠。
圖12：圖示睪丸和腎上腺來源的性類固醇在男性體內之角色，以及加入阿考比芬(acolbifene)，以抵消雌激素在下丘腦-腦下限含量，對於LH分泌之抑制作用。ACTH，促腎上腺皮質激素；CRH，促腎上腺皮質激素釋放激素；DHEA，去氫表雄固酮；DHT，二氫睪固酮；E2，17β-雌二醇；LH，促黃體激素；GnRH，促性腺激素釋放激素。
圖13：雄性食蟹猴口服投藥2.5、10或40mg阿考比芬(acolbifene)/天，共13週。對照組猴子僅接受載劑 (0.4%甲基纖維素)。研究結束時，血清睪固酮濃度使用經認證的氣相層析質譜分析測定。結果以每組4隻猴子的平均值±SEM。P值(相對於對照組)使用雙面t檢驗計算，假設方差相等。
圖14：雄性食蟹猴口服投藥3.13、12.5或50mg EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)/天，共52週。對照組猴子僅接受載劑(0.4%甲基纖維素)。研究結束時，血清睪固酮濃度使用經認證的氣相層析質譜分析測定。結果以每組(EM-800研究)5隻猴子的平均值±SEM。P值(相對於對照組)使用雙面t檢驗計算，假設方差相等。
圖15顯示抗雌激素對於ZR-75-1腫瘤生長之作用。以抗雌激素他莫昔芬(Tamoxifen)、EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))，以及他莫昔芬(Tamoxifen)與EM-652.HCl之組合治療161天，對於去卵巢裸鼠之人類ZR-75-1乳癌生長之影響。腫瘤大小以初始腫瘤面積(第1天=100%)之百分比表示。數據以平均值±SEM(n=18-30腫瘤/組)表示；##p<0.01對EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))；**p<0.01對OVX。抗雌激素口服投藥，每日一次，劑量為200μg/小鼠，在雌激素刺激不存在下。
圖16為增加每日劑量抗雌激素CS1151(EM-343)和EM762，口服投藥或經皮施加在皮膚上9天，同時以每日兩次皮下注射雌酮，治療去卵巢小鼠，對子宮的重量之影響。
圖17以增加濃度之EM-652.HCl(阿考比芬 (acolbifene))、拉索昔芬(Lasofoxifene)(游離鹼，具活性與不具活性之鏡像異構物)與雷洛昔芬(Raloxifene)，口服投藥至去卵巢小鼠9日，同時以雌酮治療，對子宮的重量之影響。*p<0.05，**p<0.01對應E1-處理之對照組。
圖18顯示1μg與10μg EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))、拉索昔芬(Lasofoxifene)(游離鹼，活性與不具活性之鏡像異構物)與雷洛昔芬(Raloxifene)，口服投藥至去卵巢小鼠9日，同時以雌酮治療，對子宮的重量之影響。**p<0.01對應OVX對照組。
圖19顯示抗雌激素對於ZR-75-1腫瘤生長的影響。以7種抗雌激素治療161天，對於去卵巢裸鼠之人類ZR-75-1乳房腫瘤之雌酮誘導生長之影響。腫瘤大小以初始腫瘤面積百分比表示(第1天=100%)。數據以平均值±SEM(n=18-30腫瘤/組)表示；## p<0.01對EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))；** p<0.01 vs OVX。抗雌激素每日口服投藥一次，劑量為50μg/小鼠，在雌酮刺激下，以皮下0.5-cm矽橡膠植入物，含1：25比例之雌酮與膽固醇投藥。
圖20顯示抗雌激素對於ZR-75-1腫瘤生長之影響。以7種抗雌激素治療161天，對於去卵巢裸鼠之人類ZR-75-1乳房腫瘤生長之影響。腫瘤大小以初始腫瘤面積百分比表示(第1天=100%)。數據以平均值±SEM(n=18-30個腫瘤/組)表示；## p<0.01 vs EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))；**p<0.01 vs OVX。抗雌激素每日口服投藥 一次，劑量為100μg/小鼠，無雌酮刺激。
圖21顯示去氫表雄固酮與SERM阿考比芬(acolbifene)之組合對於各種參數之影響。加入阿考比芬(acolbifene)至去氫表雄固酮可治療或降低指出之低雄激素之負面作用。
較佳實施例之詳細說明 DHEA之助益作用
我們認為，對於在周邊目標組織中雄激素和雌激素的形成和作用，俗稱為胞內分泌學(intracrinology)的瞭解增加(Labrie 1991；Labrie、Simard et al.1992a；Labrie、Simard et al.1992b；Labrie、Simard et al.1994；Labrie、Durocher et al.1995；Luu-The、Dufort et al.1995；Labrie、Simard et al. 1996b；Labrie、Bélanger et al.1997a；Labrie、Bélanger et al.1997b；Labrie、Diamond et al.1997b；Labrie、Luu-The et al.1997)，以及我們最近的觀察指出，在大鼠切除卵巢後，在預防骨質流失方面，雄激素的主導作用大過雌激素(Martel、Sourla et al.1998)，同樣的情形亦於停經後婦女中觀察到(Labrie、Diamond et al.1997a)，在性類固醇替代療法和老化領域，有及時和潛在的顯著進步。我們的觀察亦支持此種可能性。
因此，本發明基於我們對於男性和女性性類固醇生理學的最新進展而達成。(Labrie 1991；Labrie、Simard et al.1992a；Labrie、Simard et al.1992b；Labrie、 Simard et al.1994；Labrie、Durocher et al.1995；Luu-The、Dufort et al. 1995；Labrie、Simard et al.1996b；Labrie、Bélanger et al.1997a；Labrie、Bélanger et al.1997b；Labrie、Diamond et al.1997b；Labrie、Luu-The et al.1997)。
在男性中，雄激素匯集會自30歲以後逐漸減少，同時DHEA與DHEA-S之血清濃度亦會降低(Labrie、Bélanger et al.1997b)。由於血清DHEA對應於周邊組織至多50%之雄激素(Labrie、Dupont et al.1985；Labrie、Cusan et al.2009；Labrie 2010b；Labrie 2011)，此來自DHEA之雄激素生物合成隨著年齡減少，似乎在LOH(遲發性性腺功能減退)之出現扮演重要角色，且前述所有問題皆與低雄激素有關。
DHEA，一種重要的周邊雄激素來源，由男性胞內分泌機制製造
人類，與一些其他靈長類動物，是動物中唯一具有可分泌大量未活化前驅物類固醇DHEA和DHEA-S，其之後會於周邊組織轉化成強效雄激素及/或雌激素，之腎上腺。值得注意的是，人類除了擁有非常複雜的內分泌和旁分泌系統，在周邊組織之性類固醇形成投入相當多。(Labrie、Dupont et al.1985；Labrie、Bélanger et al.1988；Labrie 1991；Labrie、Bélanger et al.1997a)(圖1、2與5)。
在男性中，去勢造成的95%(或以上)血清睪固酮下降，以及此對於晚期前列腺癌之雄激素部分消除的臨床 益處(Huggins and Hodges 1941)，導致錯誤地認為去勢可消除95%(或以上)的雄激素，且僅用去勢便可為前列腺癌的適當治療。
在男性中，發現25-50%雄激素會在去勢後殘留於前列腺中(Labrie、Dupont et al.1985；Bélanger、Bélanger et al.1989；Nishiyama、Hashimoto et al.2004；Mostaghel、Page et al.2007)，解釋了為何加入純(非類固醇)抗-雄激素至去勢體內，可達到更完整之雄激素阻斷，並首度顯示可延長前列腺癌患者之生命(Labrie、Dupont et al.1982；Labrie、Dupont et al.1985；Caubet、Tosteson et al.1997；Prostate Cancer Triallists' Collaborative Group 2000；Labrie、Bélanger et al.2005)。在去勢後雄激素仍維持相對高量，也解釋了為什麼在治療開始時結合雄激素阻斷，或睪丸和腎上腺二者來源之雄激素阻斷，可治癒大多數患者，在癌症處於局部階段開始時(Labrie、Candas et al.2002；Akaza 2006；Ueno、Namiki et al.2006)，因此，清楚地表明了睪丸外雄激素或胞內分泌在男性中的重要作用。
腎上腺前驅物類固醇DHEA在周邊目標組織轉換為成雄激素及/或雌激素，依賴於這些組織中每一細胞之各種類固醇和代謝酶的表現量。因此，男性和女性中之腎上腺前驅物性類固醇之高分泌率，與實驗室中使用的所有動物模型皆不同(即大鼠、小鼠、天竺鼠和所有其他動物，猴子例外)，其中性類固醇的分泌僅於性腺中進行(Labrie、Dupont et al.1985；Labrie、Bélanger et al.1988； Bélanger、Bélanger et al.1989；Labrie、Bélanger et al.1997a)。
在周邊組織由腎上腺來源之DHEA製造之雄激素睪固酮和DHT以及E2，可在其合成之同樣細胞中局部發揮其作用(圖5)。此複雜的機制允許維持細胞內雌激素及/或雄激素的生物活性量，在需要這些性類固醇之特定組織中，而相同類固醇漏至血液中的量非常低，因此使其它組織不受可能之負面影響。在其細胞特異性局部形成，與即時提供局部細胞內作用之後，睪固酮和DHT(最活躍的天然雄激素)和E2不具活性，並在同一細胞內轉換成水溶性葡萄糖醛酸苷或其硫酸鹽衍生物，其可接著大量擴散進入全身循環，該處它們可以經由質譜法測量(Labrie、Bélanger et al.2006)，在其由腎臟排出前。
應當注意的是，雄激素和雌激素胞內分泌的重要性，延伸到非惡性疾病，如痤瘡、皮脂溢、多毛症和雄激素性脫髮，以及骨質疏鬆症和外陰陰道萎縮(Cusan、Dupont et al.1994；Labrie、Bélanger et al.1997a；Labrie、Archer et al.2009b；Labrie、Archer et al.2009a；Labrie、Archer et al.2009c)。幾乎所有的組織擁有各種含量之類固醇合成酶，其可轉換DHEA。然而，每個組織都具有一個高度組織特異性類固醇和類固醇失活酶組，其需要實驗得知。
在69-80歲的去勢男性中，當睪固酮的血清含量降低97.4%時(Labrie、Cusan et al.2009)，雄激素代謝物之 總和，此為循環中可測量的唯一準確與成立之總雄激素活性參數(Labrie、Bélanger et al.2006)，僅降低58.9%(Labrie、Cusan et al.2009)，因此指出一個非常重要的比例(41.1%)，此為在完全消除睪丸性雄激素之後，存留在男性體內的雄激素。此數據與前列腺內DHT的濃度接近一致，平均而言，39%的DHT殘留在前列腺中，在各種去勢研究中，亦即45%(Labrie、Dupont et al.1985)、51%(Bélanger、Brochu et al.1986)、25%(Nishiyama、Hashimoto et al.2004)與35%(Mostaghel、Page et al.2007)(請見(Labrie 2010b)之圖4)。
對於在男性中腎上腺來源之雄激素的重要角色了解，上述男性與與停經後婦女之同一類固醇含量之比較，令人感興趣。圖6A和6B所示，總雄激素代謝物的睪固酮血清含量，去勢男性幾乎與和同年紀的停經後婦女重疊。最有趣的是，亦可看出其雌酮硫酸鹽(E1S)的血清含量亦相當(圖6C)。可看出E1和E2的血清含量也相當，因此表明在男性和女性中觀察到的腎上腺來源雌激素含量相當(Labrie、Cusan et al.2009)。
以上總結數據顯示，在無睪丸的69-80歲男性體內，~40%的雄激素是由周邊組織製造。由於血清DHEA會在30歲以後隨著年齡顯著下降(Labrie、Dupont et al.1985)，而睪丸雄激素分泌僅微幅下降，似乎說明在年輕時，腎上腺來源雄激素具有更大的相對和絕對重要性。
如上所述，性類固醇在周邊組織的局部合成與 作用，已被稱為胞內分泌學(intracrinology)(Labrie、Bélanger et al.1988；Labrie 1991)。此領域的最新與快速進展已可闡明大部分組織特異性基因之結構，該基因編碼類固醇合成酶，其負責在周邊組織局部地將DHEA-S和DHEA轉換為雄激素及/或雌激素(Labrie、Simard et al.1992a；Labrie、Sugimoto et al.1992；Labrie、Durocher et al.1995；Luu-The、Zhang et al.1995；Labrie、Simard et al.1996a；Labrie、Luu-The et al.1997)(圖5)。
DHEA和DHEA-S在人類性類固醇生理學的重大意義，可由在成年男性中至多50%總雄激素衍生自這些腎上腺前驅物類固醇而預測(Labrie、Dupont et al.1985；Bélanger、Brochu et al.1986；Labrie、Bélanger et al.1993)。
在乳房中，DHEA已知可預防大鼠二甲基苯并蒽造成之乳腺腫瘤發展(Luo、Sourla et al.1997)並抑制其生長(Li、Yan et al.1993)。此外，DHEA會抑制裸鼠中人類乳癌移植物之生長(請見範例1與(Couillard、Labrie et al.1998)。因此，相對於以雌激素和孕激素發揮刺激作用，DHEA預期會抑制婦女乳癌的發育與生長。
在我們的先前研究中亦顯示，補充生理量的外源性DHEA，可使雄激素和雌激素的生物合成只在其中包含特異性類固醇合成酶的適當的目標組織中進行。因此，所合成的活性雄激素和雌激素會保留在來源細胞中，很少漏至循環中。
事實上，DHEA投藥最突出的影響是對於DHT代謝物的葡萄糖醛酸苷衍生物，即ADT-G和3α二醇-G，的循環量，這些代謝物在周邊胞內分泌組織局部製造，其具有適當的類固醇合成酶，可由腎上腺前驅物DHEA與DHEA-S合成DHT，之後可進一步將DHT代謝成無活性的共軛物(Labrie 1991；Labrie、Simard et al.1996a)。此雄激素在目標組織之局部生合成與作用，可消除其他組織暴露於雄激素下，因此使不希望之男性化或其他雄激素-相關副作用之風險降至最低。同樣情況亦可應用於雌激素，儘管我們認為總雌激素分泌之可信賴參數(相較於雄激素之葡萄糖醛酸苷)目前尚未獲得。
DHEA，肌肉和瘦體重
由於在60-70歲的男性中，40-50%的雄激素來自腎上腺DHEA(Labrie、Cusan et al.2009)，因此可合理地認為腎上腺DHEA在男性肌肉質量與強度控制方面的重要性，可與睪丸睪固酮相比擬。
毫無疑問，雄激素在肌肉生長、發育和功能上扮演主導角色。雄激素已知可在正常男性中增加肌肉量(Bhasin、Storer et al.1996；Bhasin、Woodhouse et al.2001)，此效果與國際奧委會對於雄激素的禁令有關。事實上，體育興奮劑的主要形式仍然是雄激素濫用。在適當劑量下，外源性雄激素可增強所有男女運動員的肌肉質量和強度的(Handelsman 2006)。結果為，自1970年代初，外源性雄激素已被禁止用於男女運動賽事中。
老年婦女和男子之血清DHEA明顯下降，顯示一系列與老化相關的變化，包括肌肉量和強度的喪失，可能是由於隨著年齡增長，DHEA下降所致(Labrie、Belanger et al.1998；Lamberts 2003)。DHEA對於囓齒動物身體組成的有益效果為已知(Tagliaferro、Davis et al.1986；Han、Hansen et al.1998)。在男性中觀察到幾個與年齡相關的變化，特別是肌肉和骨質量損失，以及性功能和脂肪量增加，類似於在雄激素缺乏中所觀察到的(Matsumoto 2002；Morley and Perry 2003)。
基於橫截面數據，在70歲之最大肌肉強度是30歲高峰肌肉強度量的30-50%(Murray and Pitt 1985；Kallman、Plato et al.1990)。年齡相關的肌肉強度損失似乎與肌肉橫截面面積減少相關(Larsson、Grimby et al.1979；Kallman、Plato et al.1990)。年齡相關的肌肉減少會增加跌倒、骨折、殘疾和危及生命的併發症的風險(Evans 1997；Frontera、Hughes et al.2000；Melton、Khosla et al.2000；Hughes、Frontera et al.2002；Iannuzzi-Sucich、Prestwood et al.2002)。
下列研究明顯使用過低劑量之睪固酮(Elashoff、Jacknow et al.1991)，最近一系列研究已明確證實雄激素對於肌肉大小和強度刺激作用為劑量反應(Bhasin、Storer et al.1996；Bhasin、Storer et al.1997；Bross、Casaburi et al.1998；Bhasin、Woodhouse et al.2001；Storer、Magliano et al.2003；Bhasin、Woodhouse et al. 2005)，比較60-75歲和19-35歲的男性，增加睪固酮劑量對於雄激素敏感參數的作用。所有男性皆接受GnRH增效劑治療，以消除內生性與可變異之睪丸雄激素量。每週一次的睪固酮庚酸劑量分別為25、50、125、300和600mg，進行20週。在年輕和年老男性中觀察到的效果呈劑量相關。在無脂肪質量和肌肉強度的增加，與睪固酮劑量呈正相關，且在年輕與年老男性中無差異。最大耐受度為125mg，此劑量可提供高正常血清睪固酮量、低副作用，以及增加無脂肪質量和肌肉強度(Bhasin、Woodhouse et al.2005)。在性腺功能減退男性(Bhasin、Storer et al.1997；Snyder、Peachey et al.2000)和接受糖皮質激素治療的男性中(Crawford、Liu et al.2003)，雄激素對於肌肉的影響是公認的。
在558位20-95歲的男性研究中，血清DHEA-S被認為是60-79歲男性肌肉強度與質量的獨立預測因子(Valenti、Denti et al.2004)。這些結果與另一血清DHEA-S與肌肉強度相關研究之結果一致(Kostka、Arsac et al.2000；Bonnefoy、Patricot et al.2002)。
每日投予50或100mg DHEA，共6或12個月，在老年男性中可增進伸膝的力量(Yen、Morales et al.1995)。不過，發現投予DHEA至60-80歲的女性，並沒有顯著的效果，但受試者數目較少。在投以DHEA後肌肉質量增加，已報導於(Yen、Morales et al.1995；Diamond、Cusan et al.1996；Morales、Haubrich et al.1998； Gebre-Medhin、Husebye et al.2000；Villareal、Holloszy et al.2000；Gordon、Grace et al.2002；Johannsson、Burman et al.2002)，而其他女性研究則無顯著效果(Yen、Morales et al.1995；Callies、Fassnacht et al.2001；Percheron、Hogrel et al.2003)。
已報導經DHEA治療後會有瘦體重增加(Diamond、Cusan et al.1996；Morales、Haubrich et al.1998；Gebre-Medhin、Husebye et al.2000；Villareal、Holloszy et al.2000；Nair、Rizza et al.2006；Gurnell、Hunt et al.2008)。
在老化過程中，姿勢失衡與跌倒與髖部骨折愈來愈相關(Cummings and Nevitt 1989)。事實上，據估計，80%的老年人骨折發生在無周邊骨質疏鬆症之情況下(Siris、Chen et al.2004)。此數據強度老年人藉由維持肌肉質量和強度而預防跌倒的重要意義(Chang、Morton et al.2004)。骨折有很大一部分來自於因為肌肉質量與強度損失造成的跌倒，這應該是可以藉由適當的DHEA替代療法而預防的，達未知程度。
對雄激素和雌激素在骨生理學上之角色
雄激素在骨生理學之主要作用已有文獻報導(Labrie、Diamond et al.1997b；Martel、Sourla et al.1998)。事實上，睪固酮和DHT二者皆可增加成骨細胞樣骨肉瘤細胞之α(I)型前膠原蛋白mRNA的轉錄(Benz、Haussler et al.1991)。以DHT治療也已證明，可刺激切除 睪丸大鼠之軟骨內骨發育(Kapur and Reddi 1989)。此外，在停經婦女中，腰椎、股骨粗隆(femoral trochanter)和全身之骨密度測定，雌激素+睪固酮植入，較E2單獨治療24個月期間，增加更多(Davis、McCloud et al.1995)。
此外，在已建立之骨質疏鬆症中，已報告合成代謝類固醇可幫助防止骨質流失(Hennernan and Wallach 1957)。同樣地，在停經後婦女中，皮下E2與睪固酮植入物，已發現比口服雌激素能更有效地預防骨質疏鬆症(Savvas、Studd et al.1988)。儘管在該研究中觀察到的差異已歸因於雌激素投藥路徑不同，但該差異的原因很可能是睪固酮作用不同。如同骨形成增加指數，血清骨鈣素之增加，其為一種骨形成標誌物，已於接受甲基睪固酮加雌激素之停經後婦女中發現，與單獨的雌激素相較(Raisz、Wiita et al.1996)。對血清骨鈣素類似的刺激作用於停經後婦女中觀察到，其接受經皮DHEA治療12個月(Labrie、Diamond et al.1997a)。此外，已發現雄激素療法，如癸酸諾龍(nandrolone decanoate)所觀察到的，可增加停經後婦女的椎骨骨密度(Need、Horowitz et al.1989)。雖然有越來越多證據支持雄激素在停經後婦女中的獨特作用，但觀察到與睪固酮一同使用會有男性化作用(Burger、Hailes et al.1984；Studd、Collins et al.1987)。
我們已證實DHEA會在雌性大鼠(Luo、Sourla et al.1997)與停經後婦女(Labrie、Diamond et al.1997a)中，對於骨骼發揮助益作用。因此，在完整雌性大鼠中，以 DHEA治療可增加總骨架、腰椎和股骨之骨礦物密度(BMD)(Luo、Sourla et al.1997)(圖7、8與9)。
已報導雷洛昔芬(Raloxifene)與托瑞米芬(Toremifene)可增加骨礦物密度(Smith 2006)。氯米芬(Clomiphene)檸檬酸鹽顯示對於血清睪固酮與性腺功能減退症狀/徵兆之正面結果(Shabsigh、Kang et al.2005；Whitten、Nangia et al.2006)。
DHEA與腹部肥胖
腹型肥胖與胰島素抵抗性、第2型糖尿病和動脈粥樣硬化的風險增加有關(Shimokata、Tobin et al.1989；Cefalu、Wang et al.1995；Ferrannini、Natali et al.1997；Kopelman 2000)。除其他因素外，荷爾蒙變化，尤其是腎上腺來源之DHEA與DHEA-S分泌降低，被認為是其中一個因素(Tchernof、Labrie et al.1996)。在大鼠與小鼠模型中，DHEA投藥可降低飲食引起的內臟脂肪蓄積肥胖(Yen、Allan et al.1977；Cleary and Zisk 1986；Mohan、Ihnen et al.1990；Hansen、Han et al.1997)。也已觀察到DHEA可降低由於年齡增加而發生的胰島素抵抗性的助益作用(Han、Hansen et al.1998)。
對於接受DHEA乳霜12個月之停經婦女進行的研究中，我們發現胰島素抵抗性降低，同時大腿的皮下脂肪量也下降(Diamond、Cusan et al.1996)。此外，在65到78歲的男性和女性中，每日投藥50mg DHEA，共6個月，腹部內臟脂肪之降低，在女性為10.2%，男性為7.4% (Villareal and Holloszy 2004)。在同一研究中，男性和女性的腹部皮下脂肪皆下降6%。此外，血清胰島素對葡萄糖耐受性試驗的反應降低了13%，但葡萄糖反應無變化，因此在DHEA投藥後，可造成胰島素敏感性指數增進34%。DHEA作用之增進亦見於患有高膽固醇血症之中年男子(Kawano、Yasue et al.2003)。
在同一組進行的先前研究中，DHEA投藥6個月降低人體總脂肪量1.4kg，同時無脂肪質量增加0.9kg(Villareal、Holloszy et al.2000)。
25個隨機小規模臨床試驗，招收1353位老年男性，並進行男士隨訪36週後，發現DHEA與脂肪量減少相關，此與其轉換成相關的具生物活性雄激素代謝物密切相關(Corona、Rastrelli et al.2013)。在脂質和血糖代謝、骨骼、性功能與生活品質方面則未見顯著效果。
DHEA與性功能
以社區為基礎的研究指出範圍從8%至50%女性自行回報性功能障礙。事實上，在三十歲女性(Laumann、Paik et al.1999)以及切除卵巢女性(Nathorst-Boos and von Schoultz 1992)中，性慾低下和性功能障礙隨著年紀增加。而精神社會和健康因素與低覺醒和性慾有關(Dennerstein、Dudley et al.1997)，一般相信低雄激素扮演獨立角色(Bachmann、Bancroft et al.2002；Miller、Rosner et al.2004)。
已知雄激素在婦女高潮的覺醒度、樂趣以及強 度和輕鬆度扮演重要角色。雄激素亦涉及神經血管平滑肌對於膨脹之反應並提高潤滑度(Basson 2004)。
此外，雄激素加入至ERT或HRT，對於整體幸福感、精力、情緒，和一般的生活品質之詳細益處，已描述於文獻中(Sherwin and Gelfand 1985；Sherwin 1988)。主要的心理和身心醫學症狀，亦即易怒、緊張、記憶和失眠之增進，已於加入雄激素至雌激素替代療法(ERT)之後觀察到(Notelovitz、Watts et al.1991)。
性慾及/或性生活滿意度的下降，常見於更年期早期。加入雄激素至激素替代療法(HRT)中，已知對於這些問題有助益效果。(Shifren、Braunstein et al.2000)一文發現貼片投藥之經皮睪固酮，可改善手術停經婦女之性生活頻率、快感和情緒。此效果見於睪固酮每日劑量300μg，使血清睪固酮量達正常上限。睪固酮治療亦於抱怨性慾下降之非雄激素缺乏女性中研究(Goldstat、Briganti et al.2003)。此種加入睪固酮之治療可改善性慾、性功能以及生活品質，與安慰劑相較。同樣地，在具有正常雄激素含量之停經婦女中，加入甲基睪固酮至雌激素中，可增加性慾和頻率，與單獨雌激素相較(Lobo、Rosen et al.2003)。在有性趣、性慾障礙的女性中，雄激素療法已建議用於那些體內自由血清睪固酮含量在參考範圍較低量者(Bachmann、Bancroft et al.2002)。事實上，使用睪固酮來治療性慾障礙(HSDD)有增加趨勢(Sherwin and Gelfand 1987；Davis、McCloud et al.1995；Shifren、Braunstein et al. 2000；Goldstat、Briganti et al.2003)。這些隨機臨床試驗證明，睪固酮在HSDD婦女中是有效的。
腎上腺來源雄激素缺乏特性的一個明顯例子為腎上腺功能不全。(Arlt、Callies et al.1999)一文已研究每日50mg DHEA與安慰劑，治療4個月，對於患有腎功能不全的女性之作用。以DHEA治療可升高低正常範圍內的血清睪固酮。這種治療增加性念頭、興趣和滿意度的頻率。幸福感、憂鬱和焦慮也有所改善。在一項研究中，其中DHEA投以高300mg每日劑量，在觀賞色情影片之後有更大的主觀精神(p<0.016)和生理(p<0.030)反應(Hackbert and Heiman 2002)。
因為目前瞭解，血清睪固酮並未反映總雄激素匯集(Labrie、Bélanger et al.2006)，血清睪固酮需要增加到超生理量，以改善性功能，因為血清量僅代表總雄激素的一部分，至多50%是由細胞內製造，無法反映循環睪固酮量。
由於雄激素在女性性功能障礙如此重要，且在婦女實際上100%的雄激素起源於DHEA(Labrie 2010a；Labrie、Martel et al.2011)，且女性可受惠於DHEA投藥(Labrie、Archer et al.2009a)，可合理相信DHEA投藥至具有性慾損失與性功能障礙(或其他雄激素缺乏症狀)之男性時，在低血清睪固酮存在或不存在下，會類似地受惠於DHEA投藥。
DHEA與心血管疾病
有強力證據表明，雄激素對男性心血管疾病(CVD)有助益(Alexandersen、Haarbo et al.1996；Anker、Chua et al.1997)(Beer、Jakubowicz et al.1996；Anker、Clark et al.1997；Hak、Witteman et al.2002)。這和高血清DHEA與降低死亡和CVD之關聯性一致(Alexandersen、Haarbo et al.1996)。
臨床試驗表明，男性睪固酮替代療法可能有助於睪固酮缺乏男性之心絞痛(English、Steeds et al.2000；Malkin、Pugh et al.2004)、充血性心臟衰竭(Pugh、Jones et al.2004；Malkin、Pugh et al.2006)以及第2型糖尿病(Kapoor、Malkin et al.2005；Kapoor、Goodwin et al.2006)。此外，在人類中，數據指出DHEA可抑制動脈粥樣硬化(Eich、Nestler et al.1993；Kurzman、Panciera et al.1998；Hayashi、Esaki et al.2000；Komesaroff 2008)、降低心血管疾病風險標記(Mortola and Yen 1990；Beer、Jakubowicz et al.1996)，並增進血管內皮功能(Kawano、Yasue et al.2003；Williams、Dawood et al.2004)。DHEA對於動脈粥樣硬化的保護作用，也已在靈長類動物(Christopher-Hennings、Kurzman et al.1995)中發現，尤其亦在兔子中觀察到(Gordon、Bush et al.1988；Eich、Nestler et al.1993)。
除了TOM試驗之外，一系列試驗的統合分析並未表現出心血管不良結果(Calof、Singh et al.2005；Haddad、Kennedy et al.2007；Fernandez-Balsells、Murad et al.2010)。Shores等人，2012年觀察到以睪固酮治療的患者，死亡風險降低39%和心臟疾病降低20%(Shores、Smith et al.2012)。
睪固酮對於運動性限制(TOM)老年男性之試驗中，經歷心血管事件的男性有更大的血清游離睪固酮增加量，與無心血管事件者相較(Basaria、Davda et al.2013)。
低血清DHEA-S已被發現與心血管事件的發生率有正相關(Mitchell、Sprecher et al.1994)，所述血管造影冠狀動脈狹窄之程度(Herrington、Gordon et al.1990)，以及發病率(Herrington、Nanjee et al.1996)，顯示DHEA-S對CVD有保護作用。此外，已知低血清睪固酮與男性冠狀動脈疾病風險增加相關(Turhan、Tulunay et al.2007)，而低DHEA量已報導易由CVD引起較早期死亡(Barrett-Connor、Khaw et al.1986；Tivesten、Vandenput et al.2009；Ohlsson、Labrie et al.2010)。
DHEA與大腦
除了更年期(Raven and Hinson 2007)的傳統症狀，DHEA隨著年齡的下降與記憶和認知功能喪失有關(Flood and Roberts 1988；Grimley Evans、Malouf et al.2006)。
已提出DHEA在阿茲海默症誘導之神經元損傷之病因學與治療上的作用(Simpkins、Green et al.1997；Weill-Engerer、David et al.2002；Yau、Rasmuson et al.2003)。海馬迴為大腦之一區域，參與學習、認知和記 憶。此大腦區域顯示在老化過程和阿茲海默疾病(Beck and Handa 2004)中有明顯變化。雌激素和DHEA能夠在大腦中局部形成雌激素，已顯示出可增強記憶和學習功能(McEwen、Gould et al.1995；Foy 2001；Vallee、Mayo et al.2001)。有研究顯示，DHEA-S會影響大腦功能和正面影響記憶情緒和精力，以及間接的生理活動(Wolkowitz、Reus et al.1999；Hunt、Gurnell et al.2000；Huppert and Van Niekerk 2001)。
在人類中，長期記憶可經由投以DHEA而增進(Barrett-Connor and Edelstein 1994)。此外，在患有部分雄激素缺乏之老年男性中，每日口服投藥25mg DHEA，共12個月，可改善情緒和疲勞，除了關節疼痛之外(Genazzani、Inglese et al.2004)。
目前已提出雄激素對於憂鬱、記憶力減退、認知和腦細胞活動之角色(Azad、Pitale et al.2003；Hajszan、MacLusky et al.2007；Almeida、Yeap et al.2008)。雌激素，其亦可在大腦由DHEA合成，已顯示出對於阿茲海默症、記憶喪失和認知喪失(Rocca、Bower et al.2007)有助益作用。三個統合分析都顯示出在停經後使用雌激素，可降低20%至40%阿茲海默症的風險(Yaffe 1998；Hogervorst、Williams et al.2000；LeBlanc、Janowsky et al.2001)。雌激素降低β-澱粉樣蛋白沉積在腦部，而孕激素則有相反的作用(Xu、Gouras et al.1998；Huang、Guan et al.2004)。目前在臨床研究上有確切證據顯示，在雌激素 對於神經保護(Rocca、Bower et al.2007)、心血管疾病(曼森，Bassuk等，2006)和總死亡率(Rocca、Grossardt et al.2006)的助益作用方面，有一個關鍵的年齡窗口。
雌激素缺乏與認知障礙或癡呆症之間的關聯，可由實驗數據支持。其中，雌激素可增進去勢大鼠海馬迴中之樹突突觸形成(McEwen and Alves 1999；Monk and Brodaty 2000)。此外，雌激素改善腦血流和葡萄糖代謝，並可作為抗氧化劑(Gibbs and Aggarwal 1998；McEwen and Alves 1999；Monk and Brodaty 2000)。亦發現雌激素可防止β-澱粉樣蛋白1-42不受胞內鈣升高而誘發，以及不引起粒線體損傷(Chen、Nilsen et al.2006；Morrison、Brinton et al.2006)。
越來越多的證據顯示，性類固醇激素，即雌二醇與睪固酮對於大腦有神經保護作用(Pike、Carroll et al.2009)。由細胞培養和動物實驗數據支持睪固酮的神經保護作用(Holland、Bandelow et al.2011)，相同的數據亦顯示對於老年男性的認知有助益作用(Tan and Pu 2003)。在最近的臨床前研究中，睪固酮可減少海馬迴細胞之神經細胞和血管老化(Ota、Akishita et al.2012)，同時降低認知能力下降。
在患有阿茲海默症之男性身上發現有較低之血清睪固酮含量，與對照組相較(Hogervorst、Bandelow et al.2004)。
長壽之低DHEA
低DHEA-S已發現與低長壽相關(Kushnir、Blamires et al.2010；Labrie 2010b；Araujo and Wittert 2011；Traish、Kang et al.2011；Maggi、Buvat et al.2013)。
DHEA之其他潛在益處
在老化期間，腎上腺來源的DHEA和DHEA-S形成會降低70至95%，而使周邊目標組織之雄激素和雌激素形成急遽減少，這很可能涉及年齡相關疾病如胰島素抵抗性(Coleman、Leiter et al.1982；Schriock、Buffington et al.1988)和肥胖(Nestler、Barlascini et al.1988；MacEwen and Kurzman 1991；Tchernof、Després et al.1995)。已發現DHEA在一系列動物模式中發揮抗癌化活性(Schwartz、Pashko et al.1986；Gordon、Shantz et al.1987；Li、Yan et al.1993)。DHEA已顯示具體外免疫調節劑作用(Suzuki、Suzuki et al.1991)，以及體內之真菌與病毒疾病(Rasmussen、Arrowood et al.1992)，包括HIV(Henderson、Yang et al.1992)。另一方面，DHEA對於停經後婦女免疫系統的刺激作用已描述(Casson、Andersen et al.1993)。
DHEA與脂肪
在投以各劑量DHEA一段時間後，在總與高密度脂蛋白(HDL)膽固醇有小幅但明顯的降低(Nestler、Barlascini et al.1988；Mortola and Yen 1990；Arlt、Callies et al.1999；Barnhart、Freeman et al.1999；Petri、Lahita et al.2002；Petri、Mease et al.2004)，同時，在其他研究中，除 了總與HDL膽固醇之外，低密度脂蛋白(LDL)膽固醇亦降低(Gebre-Medhin、Husebye et al.2000；Dhatariya、Bigelow et al.2005)。在先前研究中已報導每日投以劑量50mg之DHEA(Arlt、Callies et al.1999；Barnhart、Freeman et al.1999；Hunt、Gurnell et al.2000)、4-6g(Labrie、Bélanger et al.1997a)、1600mg(Mortola and Yen 1990)或25mg(Casson、Santoro et al.1998)之10% DHEA乳霜，血清HDL膽固醇有小幅降低，同時，在其他研究中，於50mg/日(Morales、Nolan et al.1994；Barnhart、Freeman et al.1999；Villareal、Holloszy et al.2000)或25mg/日(Kawano、Yasue et al.2003；Lovas、Gebre-Medhin et al.2003)並未觀察到明顯作用。
DHEA，相對於雌激素，不會增加三酸甘油酯(Diamond、Cusan et al.1996)。事實上，三酸甘油酯下降往往通常會在投以DHEA看到(Lasco、Frisina et al.2001；Chang、Lan et al.2002；Dhatariya、Bigelow et al.2005)。HDL增加和LDL膽固醇降低也已報導(Lasco、Frisina et al.2001)，而僅降低總膽固醇亦已報導(Libe、Barbetta et al.2004；Williams、Dawood et al.2004)。亦報導DHEA投藥至停經後婦女，可降低血清載脂蛋白A和提高HDL膽固醇(Casson、Santoro et al.1998；Morales、Haubrich et al.1998)。DHEA，已發現可降低血清Lp(A)(Barnhart、Freeman et al.1999)，此作用對於CVD有助益(Lobo 1991)。
已報導在雄激素影響下，三酸甘油酯和HDL膽固醇量會下降，由於肝脂酶活性增加，這導致HDL清除率增加(Haffner、Kushwaha et al.1983；Hazzard、Haffner et al.1984；Kantor、Bianchini et al.1985)。反向膽固醇運輸增加(經由增加HDL清除率而由周邊組織移除膽固醇)似乎對應於HDL與三酸甘油酯量降低，而非降低HDL製造(Wu and von Eckardstein 2003)。DHEA對於總膽固醇、HDL膽固醇，有時與LDL膽固醇之相對小(當存在時)抑制作用，也可能涉及DHEA衍生雄激素對於肝脂酶活性之作用，因而影響肝膽固醇的形成(Tan、Shiu et al.1998)。
其中一致性為DHEA對於脂類只有小量但無臨床上顯著的作用(Arlt、Justl et al.1998；Morales、Haubrich et al.1998；Gebre-Medhin、Husebye et al.2000；Lasco、Frisina et al.2001；Poretsky、Brillon et al.2006；Gurnell、Hunt et al.2008；Lovas and Husebye 2008)。然而，我們的臨床前研究顯示，對於血清三酸甘油酯有抑制作用，但對膽固醇無作用(圖10)，而EM-800(阿考比芬(acolbifene)之前藥，游離鹽)可同時降低血清三酸甘油酯(圖10)和膽固醇(圖10和11)。
DHEA之益處：結合類似雌激素與雄激素作用
本發明是基於我們對於男性和女性性類固醇之最新瞭解，並了解更年期婦女，不僅由於卵巢停止分泌雌激素而失去雌激素，同時也會有數年處於雄激素降低之狀態。事實上，正常婦女產生的雄激素相當於男性分泌的大 約50%(Labrie、Bélanger et al.1997a)。男性和女性的雄激素匯集會在30歲以後逐漸降低，與DHEA與DHEA-S血清濃度之降低一致(Labrie、Bélanger et al.1997b)。加入SERM如阿考比芬(acolbifene)是為了增加睪固酮血清含量(圖12)，以及對於骨骼流失保護，以及其他SERM投藥之益處具有正面作用。圖12為DHEA與阿考比芬(acolbifene)的作用示意圖，其阻斷雌激素對於GnRH/LH分泌的負反饋作用，進一步示於第13和14，為食蟹猴雄猴中，觀察到血清睪固酮含量增加。
阿考比芬(acolbifene)可增加人體中LH的分泌，患有晚期乳癌之停經期婦女每日口服阿考比芬(acolbifene)6個月，血清E2含量自222增加至2030pg/mL。
阿考比芬(acolbifene)之助益作用
由圖15所示，他莫昔芬(Tamoxifen)對腫瘤生長的刺激作用大約100%被EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))同時治療阻斷。EM-652.HCl根據其純抗雌激素活性，對於裸鼠中人類乳癌ZR-75-1移植物的生長未發揮任何刺激作用。
我們亦注意到SERMs對血清膽固醇的有益效果，與對骨骼有益的雌激素或雌激素-類似作用之間的相關性。SERM對於高血壓、胰島素抵抗性、糖尿病和肥胖(尤其是腹部肥胖)亦有助益作用。不受理論束縛，一般相信SERM，其中有許多較佳具有兩個芳環，其以一至兩個碳原子連接，預期可與雌激素受體相互作用，經由該受體 可最佳識別之該分子前述部分。較佳SERMs具有側鏈，其在乳房可選擇性地引起拮抗特性，且通常在子宮組織不具顯著拮抗性質，與其他組織相較。因此，該SERM可理想地在乳房作為抗雌激素，而令人驚訝且理想地在骨骼和血液中作為雌激素(或提供雌激素-類似活性)(其中較佳影響脂質和膽固醇濃度)。對於膽固醇和脂質的有利效應，會轉換成對動脈粥樣硬化之有利影響，其已知會受膽固醇和脂質不適當含量之不良影響(圖10和11)。
心血管症狀、阿茲海默症、認知功能損失和失眠，確定涉及位於神經中心系統之雌激素受體。雌激素含量(或雄激素)在大腦中的降低，可能可以至少部分地解釋這些症狀。外源性雌激素，尤其是由投藥性類固醇前驅物形成者(即雌二醇)，能穿過血腦屏障，並結合至雌激素受體，恢復正常的雌激素作用。另一方面，本發明之SERMs，特別是阿考比芬(acolbifene)家族，無法通過血腦屏障，如範例8所示。因此，它們無法拮抗腦部雌激素的正面作用，但可拮抗雌激素在乳房的負面影響，使該組合物(SERM+性類固醇前驅物)特別可用於治療或降低罹患上述病症的風險。
如前所述，目前已提出雄激素在所有這些症狀中之角色。事實上，DHEA可以根據生理需要，在大腦中同時提供雌激素和雄激素。
結合性類固醇前驅物和SERM或抗雌激素的整體加成性助益
EM-652(阿考比芬(acolbifene))並未報導對於任何參數有不良作用，同時其應對於預防與治療男性女乳症、乳癌和骨質疏鬆症發揮顯著的助益作用。
此述較佳之SERMs或抗雌激素相關於：(1)所有本發明陳述之易感性疾病；(2)治療性與預防性應用；以及(3)較佳之醫藥組成物與套組。
在需要治療或減少特定疾病的發病風險之患者，為已診斷出罹患此種疾病，或懷疑罹患此疾病者。
除非另有說明，本發明活性化合物的較佳劑量(濃度和投藥模式)在治療和預防目的下是相同的。於此討論的每種活性成分的劑量，不論待治療的疾病(或待降低之疾病發病可能性)，皆相同。
除非另有說明或明確於內文中表明，劑量在此是指活性化合物的重量，不受藥物賦形劑、稀釋劑、載體或其它成分影響，雖然此類附加成分可理想地包括於內，如本文之範例中所示。一般用於製藥工業中的任何劑型(膠囊、藥片、藥錠、注射劑或類似物)，皆適用於此，術語“賦形劑”、“稀釋劑”，或“載體”包括此類非活性成分，如通常連同活性成分包含於這些工業用劑型中。例如，典型的膠囊、藥片、腸溶包衣、固體或液體稀釋劑或賦形劑、調味劑、防腐劑，或類似物皆可包含於內。
所有於此討論使用於任一療法之活性成分，可配製為醫藥組成物，其亦包括一或多種其他活性成分。此外，每一者皆可分開投藥，但足以同時投藥，使得病患血 液中含量上升，或可同時享受每一活性成分(或策略)之助益。在本發明之某些較佳實施例中，例如，一或多種活性成分係配製為單一醫藥組成物。在本發明之其他實施例中，係提供一套組，其包括至少二單獨之容器，其中至少一容器之內容物，整體或部分地不同於至少一其他容器之內容物，就其中所含之活性成分而言。
於此討論之組合療法亦包括使用(組合物之)一活性成分，以製造治療(或降低風險)有問題之疾病之藥物，其中該治療或預防更包括本發明組成物之另一活性成分。例如，在一實施例中，本發明提供一種以SERM製備藥物之用途，係與性類固醇前驅物組合，於體內治療一般相信本組合療法有效之任一疾病。
骨密度(BMD)的限制測量為已知。作為一範例，在經類固醇抗雌激素ICI 182780治療之大鼠之BMD測量值無變化(Wakeling 1993)，而形態計量學上觀察到抑制性變化(Gallagher、Chambers et al.1993)。類似的差異亦於他莫昔芬(Tamoxifen)報導(Jordan、Phelps et al.1987；Sibonga、Evans et al.1996)。
應當指出，骨礦物密度降低並非與骨強度降低有關的唯一異常。因此，分析各種化合物和治療引起的骨代謝生化指標的變化是相當重要的，以便更佳了解其作用(表2)。
特別重要的是，DHEA和阿考比芬(acolbifene)的組合，對於骨代謝的重要生化參數，發揮了意想不到的 助益效果。事實上，單獨使用DHEA並不影響尿液中羥基脯氨酸/肌酸酐比，此為骨吸收的標誌物。此外，DHEA對於每日尿液鈣或磷的排泄量並未偵測到影響(Luo、Sourla et al.1997)。EM-800(阿考比芬(acolbifene)的前藥，游離鹽)會降低尿液鈣或磷48%，同時，類似於DHEA，尿液中羥基脯氨酸/肌酐比值下降，類似於脫氫表雄酮，EM-800(阿考比芬(acolbifene)的前藥，游離鹽)對於每日尿液鈣或磷的排泄量並未偵測到影響。此外，EM-800，對於血清鹼性去磷酸酶，一種骨形成的標誌物，之活性沒有影響，同時DHEA可增加該參數值約75%(Luo、Sourla et al.1997)。
DHEA和EM-800的組合意想不到的效果之一相關於尿液中羥基脯氨酸/肌酐比值，此為骨吸收的指標，當DHEA和EM-800合併投藥時，降低69%，該值具有統計學上之差異(p<0.01)，EM-800單獨投藥可抑制48%，而DHEA單獨投藥則無任何效果。因此，將DHEA加入至EM-800，可增加EM-800對骨再吸收的抑制作用50%。最重要的是，將DHEA加入至EM-800(阿考比芬(acolbifene)的前藥，游離鹽)的另一個意想不到的效果是分別減少尿鈣大約84%(自23.17±1.55降至3.71±0.75μmol/24h/100g(p<0.01))，以及降低尿磷55%(自132.7±6.08降至59.06±4.76μmol/24h/100g(p<0.01)(Luo、Sourla et al.1997)。
重要的是，以阿考比芬(acolbifene)和DHEA合併治療去卵巢大鼠12個月，對於骨骼形態有助益作用。骨 小樑體積對於骨骼強度尤為重要，並可防止骨折(圖7)。因此，在上述的研究中，在去卵巢大鼠中，僅以DHEA治療，脛骨骨小樑體積從4.1±0.7%增加至11.9±0.6%(p<0.01)，而加入EM-800至DHEA，可進一步增加骨小梁體積至14.7±1.4%，此值在完整對照組中亦發現(圖7)。
去卵巢大鼠中之值為0.57±0.08每毫米，以DHEA治療可產生骨小樑數量增加137%，與去卵巢對照組相較(圖8)。因此，DHEA的刺激作用達1.27±0.1每毫米，而同時以EM800和DHEA治療，導致骨小樑數額外增加28%(p<0.01)，與單獨以DHEA治療相較(圖8)。類似地，加入EM800至DHEA的治療中，導致額外降低15%之骨小樑分離(p<0.05)，與單獨DHEA治療相較，因此該值與完整對照組無差異。
作為圖7與圖8數據補充，圖9為比較去卵巢治療動物(C)與去卵巢對照(B)之DHEA誘導的近側脛骨幹骺端骨小樑體積增加，以及加入氟他胺(Flutamide)至DHEA治療(D)之後，DHEA刺激作用之部分抑制。另一方面，DHEA與EM-800組合投藥，對於卵巢切除誘導的骨質減少(E)可完全預防，骨小樑體積可與完整對照組(A)相比擬。
DHEA對於骨組織形態之刺激作用中，雄激素成分的重要性，亦經由DHEA對於骨形成和骨吸收標誌物的作用而支持。血清鹼性去磷酸酶，一種骨形成的標誌物(Lauffenburger、Olah et al.1977；Meunier、Salson et al.1987)的濃度，由OVX對照組之51±4IU/L增加至DHEA-處理組動物之201±25IU/L，說明DHEA對骨形成具有刺激作用(表3)。FLU逆轉了65%DHEA對於此參數的刺激作用，而EM-800並沒有顯著影響。另一方面，由於羥基脯氨酸會在膠原蛋白降解期間釋放，但未在膠原合成時再利用，因此可作為膠原蛋白代謝或蝕骨細胞之骨骼再吸收的有用標誌物。在本研究中，尿液羥基脯氨酸/肌酸酐比，由OVX對照組之11.7±1.2μmol/mmol降至DHEA處理組大鼠之7.3±1.0μmol/mmol(p<0.05)(表3)。FLU的投藥可完全預防DHEA對於此參數的抑制作用，而EM-800對DHEA之作用則無統計學上顯著之影響。
此外，DHEA治療後，血清膽固醇降低了22%，由2.29±0.16降至1.78±0.16mmol/l(p<0.05)，中和了與純抗雄激素FLU之伴隨治療的效果。另一方面，加入純抗雌激素EM800，總血清膽固醇進一步降低至0.63±0.09mmol/l(p<0.01)，因而達到65%抑制效果。任一治療組中，在血清三酸甘油指含量方面並未觀察到有統計學顯著變化(表3)。
亦值得注意的是，EM-800(阿考比芬(acolbifene)的前藥，游離鹽)對於血清膽固醇的強抑制效果，並未由 於DHEA同時治療而阻止(Luo、Sourla et al.1997)。
疏鬆骨強度和斷裂後續阻力，不僅依賴於疏鬆骨的總量，亦依賴於小樑骨微結構，其由數目、大小和小樑骨分佈而決定。停經後婦女卵巢功能損失，伴隨著總骨小樑體積的顯著減少(Melsen、Melsen et al.1978；Kleerekoper、Villanueva et al.1985)，主要相關於數量的減少，次要相關於小樑的寬度(Weinstein and Hutson 1987)。
為了幫助本發明的組合療法觀點，就於此討論之任何描述，本發明考慮的藥物組合物包括SERM和性類固醇前驅物之單一組成物，用於同時投藥。該組成物適於以任何傳統方式投藥，包括但不限於口服投藥、皮下注射、肌內注射或經皮投藥。在其他實施例中，提供一種套組，其中該套組包括一或多種SERM和性類固醇前驅物，分開或於同一容器中。該套組可包括用於口服投藥如藥錠、膠囊、糖漿以及類似形式，以及用於經皮投藥如軟膏、乳液、凝膠、乳膏、緩釋貼片或類似形式之適當材料。
申請人相信SERMs或抗雌激素以及性類固醇前驅物，具有治療及/或降低上述任一症狀之發病率之實用性。本發明之活性成分(不論是SERM、抗雌激素或前驅物或其他)可經配製，並以各種方式投藥。當依據本發明一同投藥時，活性成分可同時或分開投藥。
用於經皮或經黏膜投藥之活性成分較佳為0.01% 至5%之DHEA或5-二醇。
可經皮投藥的SERM，係指可拮抗雌二醇對於子宮重量的刺激作用之阿考比芬(acolbifene)類似物，不論阿考比芬(acolbifene)類似物是對小鼠口服投藥或經皮投藥(圖16)。
當配製為軟膏、乳液、凝膠、乳霜，或栓劑或類似物時，活性化合物與適當載體混合，其可與人類皮膚或黏膜相容，並增強化合物之皮膚或黏膜穿透性，而通過皮膚或黏膜。合適的載微技術上已知，包括但不限於Klucel HF與Glaxal基底。某些為市售的，例如，Glaxal基底，購自Glaxal Canada Limited Company。其它合適的載劑可見於Koller and Buri、S.T.P.Pharma(Kroller and Buri 1987)。該載體較佳為其中活性成分在室溫下為可溶性，於活性成分之使用濃度下。載體應具有足夠的黏度，以維持抑制劑在該組成物施加之皮膚或黏膜局部區域上，而無需吸收或蒸發一段足夠長的時間，以使前驅物大部分可通過該皮膚或黏膜局部區域，並進入血液，可於該處引起理想的臨床效果。該載體通常為數個成份之混合物，如醫藥上可接受之溶劑和增稠劑。有機和無機溶劑的混合物可幫助親水性和親脂性的溶解度，如水和醇類如乙醇。
當配製為丸劑或直腸栓劑或類似物時，活性化合物和可與人類直腸黏膜相容之適當載體混合。較佳載體為硬脂肪(飽和脂肪酸之甘油酯混合物)，尤其是Witepsol，特別是Witepsol H-15基底(得自Medisca、 Montreal、Canada)。任何其他親脂性基底為如Fattibase、Wecobee、可可脂、可可油，或Witepsol之其他基底皆可使用。
較佳之性類固醇前驅物為去氫表雄固酮(DHEA)(可得自如Proquina、Orizaba、Veracruz、Mexico)。
載體也可包括各種常用於軟膏、乳液和栓劑，以及在化妝品和醫學領域已知的添加劑。例如，香料、抗氧化劑、香料、成膠劑、增稠劑如羧甲基纖維素、界面活性劑、穩定劑、潤膚劑、著色劑和其它類似的試劑，皆可存在。
本發明之治療適用於無限期延續。SERM，或抗雌激素化合物與性類固醇前驅物也可經由口服途徑投藥，並且可以一般醫藥用賦形劑配製，例如噴霧乾燥乳糖、微晶纖維素，以及硬脂酸鎂，製為藥錠或膠囊，以口服投藥。
活性物質可加工為藥錠或糖衣丸芯，藉由與固體粉狀載體物質混合，如檸檬酸鈉、碳酸鈣或磷酸二鈣，和黏合劑如聚乙烯吡咯烷酮、明膠或纖維素衍生物，亦可加入潤滑劑如如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鹽、“Carbowax”或聚乙二醇。當然，味道改善物質可加入口服投藥形式中。
在其他形式中，可使用栓劑膠囊如硬明膠，以及密封軟明膠膠囊，包含軟化劑或塑化劑如甘油。該栓劑膠囊含有活性物質，較佳為顆粒形式，如為與填充劑如乳糖、醣類、甘露醇、澱粉如馬鈴薯澱粉或分支澱粉、纖維 素衍生物或高度分散之矽酸之混合物。在軟明膠膠囊中，該活性物質較佳溶解於或懸浮於適當液體中，如蔬菜油或液體聚乙二醇。
乳液、油膏、凝膠或乳霜應完全搓揉至皮膚中，看不出有過量物，且該區域之皮膚較佳不清洗直至大部分的經皮穿透發生，較佳至少4小時，更佳為6小時。
經皮貼片可用於傳送前驅物，依據已知技術。一般施加較長時間，如1至4天，但一般活性物質與較小表面積接觸，使活性物質可緩慢且穩定傳送。
目前已發展出數種經皮藥物傳送系統，且適用於傳送本發明的活性成分。釋放速率通常由基質擴散控制，或經由將活性成分通過一控制薄膜。
經皮裝置之機械態樣為技術上已知，並解釋於如美國專利號5,162,037、5,154,922、5,135,480、4,666,441、4,624,665、3,742,951、3,797,444、4,568,343、5,064,654、5,071,644、5,071,657，在此併入本案以作為參考資料。額外的背景資料提供於歐洲專利號0279982與英國專利申請號2185187。
該裝置可為技術上已知之一般型式，包括黏合基質和儲存型經皮傳送裝置。該裝置可包括含有藥物的基質，加入吸收活性成分的纖維，及/或載體。在儲存型裝置中，儲存器可以由載體和活性成分無法通過的聚合物膜而定義出。
在經皮裝置中，該裝置本身可維持活性成分與 希望的局部皮膚表面接觸。在此裝置中，活性成分之載體黏度較少考慮到，與乳霜或凝膠相較。經皮裝置之溶劑系統可包括如，油酸、直線形乳酸醇酯和二丙二醇，或技術上已知的其它溶劑系統。該活性成分可以溶解或懸浮於載體中。
用於貼在皮膚上，經皮貼片置於中間有打洞的外科膠帶上。該黏合劑較佳覆蓋有釋放襯墊，以在使用之前保護它。適用於釋放的典型材料包括聚乙烯和聚乙烯塗層紙，較佳為易於移除的聚矽氧烷塗層。施加該裝置時，該釋放襯墊可簡單地撕下，並貼至患者的皮膚上。美國專利號5,135,480，在此併入本案以作為參考資料，描述另一裝置，具非黏性工具，可將裝置固定至皮膚上。
僅需要SERM、抗雌激素和性類固醇前驅物的方式，並以允許每一者之血清濃度達到希望量之方式與劑量投藥。依據本發明的組合療法，SERM的濃度維持於所希望之參數範圍內，同時性類固醇前驅物濃度亦維持於所希望之參數範圍內。
一較佳之性類固醇前驅物為DHEA，儘管DHEA-S與下列討論之類似物亦特別有效，理由陳述如下。
本發明之選擇性雌激素受體調節劑具下列特徵之分子式：a)二芳香環，由1至2個間隔碳原子分隔，二芳香環未經取代或經羥基或可於體內轉換為羥基之基團取代；以及b)一側鏈，具有一芳香環，以及三級胺官能基或其鹽類。
本發明之一較佳SERM為阿考比芬(acolbifene)：
阿考比芬(acolbifene)(亦稱之為EM-652.HCl；EM-1538)為強效抗雌激素EM-652之氯化氫鹽類。揭示於美國專利號6,710,059 B1。另一較佳SERM為拉索昔芬(Lasofoxifene)(歐普里拉(Oporia)；CP-336,156；(-)-順-(5R,6S)-6-苯基-5-[4-(2-吡咯啶-1-基乙氧基)苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-酚，D-(-)-酒石酸鹽)(得自Pfizer Inc.、USA)。
另一較佳SERM為巴多昔芬(Bazedoxifene)(TSE 424；WAY-TSE 424；WAY 140424；1-[[4-[2-(六氫-1H-氮雜-1-基)乙氧基]苯基]甲基]-2-(4-羥基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-酚，醋酸鹽)，由Wyeth Ayers(USA)開發，並揭示於JP10036347(American home products corporation)，並由美國核准用於預防停經後骨質疏鬆症，以及非類固醇雌激素衍生物，描述於WO 97/32837。本發明其他較佳之SERMs包括他莫昔芬(Tamoxifen)((Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺)(得自Zeneca、UK)、托瑞米芬(Toremifene)((Z)-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺)，得自Orion、Finland，商標名為Fareston或Schering-Plough)、屈洛昔芬(Droloxifene) ((E)-3-[1-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯基]酚)，得自Eli Lilly and Co.、USA：雷洛昔芬(Raloxifene)([2-(4-羥基苯基)-6-羥基苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-甲酮氯化氫)、LY 335124、LY 326315、LY 335563(6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩氯化氫)，以及阿左昔芬(Arzoxifene)(LY 353381，6-羥基-3-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯氧基]-2-(4-甲氧基苯基)噻吩)。其他較佳之SERMs為碘昔芬(Idoxifene)((E)-1-[2-[4-[1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁烯基]苯氧基]乙基]吡咯啶)(SmithKline Beecham、USA)、左美洛昔芬(Levormeloxifene)(3,4-反-2,2-二甲基-3-苯基-4-[4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基]-7-甲氧基烷)(Novo Nordisk、A/S、Denmark)，其揭示於Shalmi et al.WO 97/25034、WO 97/25035、WO 97/25037、WO 97/25038；以及Korsgaard et al.WO 97/25036)、GW5638(描述於Willson et al.、1997)，以及吲哚衍生物(揭示於Miller et al.、EP 0802183A1)亦包括於內，依普昔芬(Iproxifen)(TAT 59；(E)-4-[1-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-2-[4-(1-甲基乙基)苯基]-1-丁烯基]酚二氫磷酸鹽)，得自Taiho(Japan)，歐司哌米芬(Ospemifene)(FC 1271；((Z)-2-[4-(4-氯-1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]乙醇)，得自Orion-Farmos Pharmaceutica,、Finland、SERM 3471、HMR 3339與HMR 3656，得自Sanofi-Aventis(France)、派多昔芬(Pipendoxifen)(ERA 923)，由Wyeth-Ayers開發，非類固醇 雌激素衍生物，描述於WO 97/3283、菲培米芬(Fispemifene)，由QuatRx(USA)開發，以及CC 8490，由Celgene in USA開發。
可依據藥效，使用如製造商推薦的任何SERM。適當劑量為技術上已知的。任何市售的其他非類固醇抗雌激素，皆可根據本發明使用。任何具有類似於SERMs活性之化合物，皆可使用(範例：雷洛昔芬(Raloxifene))。
依據本發明投以SERMs，當口服投藥時，較佳之投藥劑量範圍為0.01至5mg/kg體重每日(較佳為0.05至1.0mg/kg)，其中每日5mg，尤其是每日10mg，等分兩次投至具平均體重之個體，或當非經胃腸投藥時(如肌肉、皮下或經皮投藥)，劑量範圍在0.003至3.0mg/kg體重每日(較佳為0.015至0.3mg/mL)，其中每日1.5mg，尤其是每日3.0mg，等分兩次投至具平均體重之個體。較佳SERMs與醫藥上可接受之稀釋劑或載體一同投藥，如下所述。
本發明之一較佳抗雌激素為氟維司群(fulvestrant)(法洛德(Faslodex)；ICI 182 780；7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亞磺醯基)壬基]雌1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)，其以肌肉內投藥，劑量為250mg每月，得自AstraZeneca Canada Inc.、Mississauga、Ontario、Canada。其他較佳之抗雌激素為SH 646，得自Schering AG，Germany。
就所有此處的建議劑量，主治醫師應當監測個別病人的反應，並依此調整劑量。
範例 範例1
下列為本發明較佳化合物之合成範例
阿考比芬(acolbifene)((S)-(+)-7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-4-甲基-2-(4"-(2'''-N-六氫吡啶基乙氧基)苯基)-2H-1-苯并哌喃氯化氫，EM-01538，(EM-652.HCl))之合成
步驟A：BF3．Et2O，甲苯；100℃；1小時。
步驟C：3,4-二氫吡喃，對-甲苯磺酸單水合物，乙酸乙酯；25℃於氮氣下，16小時，之後於異丙醇中結晶。
步驟D、E與F：
(1)哌啶，甲苯，Dean & Stark裝置。於氮氣下回流；(2)1,8-二氮雜雙環[5、4、0]十一-7-烯，DMF，回流3小時；(3)CH3MgCl，THF，-20至0℃，之後於室溫下24小時；步驟G、H：(1S)-(+)-10-樟腦磺酸、丙酮、水、甲苯、室溫，48小時。
步驟HH：95%乙醇，70℃，之後於室溫下3天。
步驟HHR：母液循環並以步驟HH清洗
(S)-10-樟腦磺酸，回流；36小時，之後於室溫下16小時。
步驟I：
(1)DMF aq.，Na2CO3，乙酸乙酯；(2)乙醇、稀HCl；(3)水。
2-四氫吡喃氧基-4-羥基-2'-(4"-四氫吡喃氧基苯基)苯乙酮(4)之合成
2,4-二羥基-2'-(4"-羥基苯基)苯乙酮3(97.6g、0.4mole)(得自Chemsyn Science Laboratories、Lenexa、Kansas)之3,4-二氫吡喃(218mL、3.39mole)與乙酸乙酯(520mL)懸浮液，係於約25℃下，以對-甲苯磺酸單水合物(0.03g、0.158mmole)處理。反應混合物於氮氣下攪拌約16小時，無外部加熱。之後混合物以碳酸氫鈉(1g)與氯化鈉(5g)之水溶液清洗(100mL)。各相分離，有機相以濃鹽水(20mL) 清洗。每次清洗皆以50mL乙酸乙酯反萃取。所有有機相合併，並經硫酸鈉過濾。溶劑(約600mL)於室壓下蒸餾移除，並加入異丙醇(250mL)。額外溶劑(約300mL)於室壓下蒸餾移除，並加入異丙醇(250mL)。額外溶劑(約275mL)於室壓下蒸餾移除，並加入異丙醇(250mL)。溶劑於約25℃下攪拌冷卻，12小時後，結晶固體過濾出，以異丙醇清洗並乾燥(116.5g、70%)。
4-羥基-4-甲基-2-(4'-[2"-N-六氫吡啶基]-乙氧基)苯基-3-(4'''-四氫哌喃基氧基)苯基-7-四氫哌喃基氧基- 烷(10)之合成。2-四氫哌喃基氧基-4-羥基-2'-(4"-四氫哌喃基氧基苯基)苯乙酮4(1kg、2.42mole)、4-[2-(1-N-六氫吡啶基)乙氧基]苯甲醛5(594g、2.55mole)(得自Chemsyn Science Laboratories、Lenexa、Kansas)與哌啶(82.4g、0.97mole)(得自Aldrich Chemical Company Inc.、Milwaukee、Wis.)之甲苯溶液(8L)，係於氮氣下回流，使用Dean & Stark裝置，直至收集到一當量水(44mL)。甲苯(6.5L)於室壓下蒸餾而自溶液中移除。加入二甲基甲醯胺(6.5L)與1,8-二氮雜二環[5,4,0]十一-7-烯(110.5g、0.726mole)。溶液於室溫下攪拌約8小時，將查耳酮8異構化為酮9，之後加入水與冰(8L)與甲苯(4L)之混合物中。各相分離，甲苯層以水(5L)清洗。合併之水清洗物以甲苯萃取(3 x 4L)。合併之甲苯萃取物最終以濃鹽水清洗(3 x 4L)，於室壓下濃縮至5.5L，之後冷卻至-10℃。外部持續冷卻，並於氮氣下攪拌，加入3M甲基氯化鎂之THF溶 液(2.5L、7.5mole)(得自Aldrich Chemical Company Inc.、Milwaukee、Wis.)，維持溫度低於0℃。加入所有Grignard試劑，移除外部冷卻，混合物回溫至室溫。混合物於此溫度下攪拌約24小時。混合物再次冷卻至約-20℃，外部持續冷卻並攪拌，緩慢加入飽和氯化銨溶液(200mL)，維持溫度低於20℃。混合物攪拌2小時，之後加入飽和氯化銨溶液(2L)與甲苯(4L)，並攪動5分鐘。各相分離，水層以甲苯萃取(2 x 4L)。合併之甲苯萃取物以稀鹽酸萃取，直至溶液變為均勻，之後以濃鹽水清洗(3 x 4L)。甲苯溶液最終於室壓下濃縮至2L。此溶液直接使用於下一步驟。
(2R,S)-7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-4-甲基-2-(4"-[2'''-N-六氫吡啶基]乙氧基)苯基)-2H-1-苯并哌喃(1S)-10-樟腦磺酸鹽(±12)之合成。在4-羥基-4-甲基-2-(4'-[-2"-N-六氫吡啶基]-乙氧基)-苯基-3-(4'''-四氫哌喃基氧基)苯基-7-四氫哌喃基氧基烷(10)之甲苯溶液中，加入丙酮(6L)、水(0.3L)與(S)-10-樟腦磺酸(561g、2.42mole)(得自Aldrich Chemical Company Inc.Milwaukee Wis)。混合物於氮氣下攪拌48小時，之後將固體(2R,S)-7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-4-甲基-2-(4"-[2'''-N-六氫吡啶基]乙氧基)苯基)-2H-1-苯并哌喃(1S)-10-樟腦磺酸鹽(12)過濾出，以丙酮清洗並乾燥(883g)。此材料用於下一步驟(HH)，不需進一步純化。
(2S)-7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-4-甲基-2-(4"-[2'''-N-六氫吡啶基]乙氧基)苯基)-2H-1-苯并哌喃 (1S)-10-樟腦磺酸鹽(13、(+)-EM-652(1S)-CSA鹽類)之合成。(2R,S)-7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-4-甲基-2-(4"-[2'''-N-六氫吡啶基]乙氧基)苯基)-2H-苯并哌喃(1S)-10-樟腦磺酸鹽±12(759g)之95%乙醇懸浮液，攪拌加熱至約70℃，至固體溶解。溶液攪拌冷卻至室溫，之後種入數個晶種(2S)-7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-4-甲基-2-(4"-[2'''-N-六氫吡啶基]乙氧基)苯基)-2H-1-苯并哌喃(1S)-10-樟腦磺酸鹽13。溶液於室溫下攪拌總共約三天。晶體過濾出，以95%乙醇清洗並乾燥(291g、76%)。產物產率為94.2%，純度為98.8%。
阿考比芬(acolbifene)((S)-(+)-7-羥基-3-(4'-羥基苯基)-4-甲基-2-(4"-(2'''-N-六氫吡啶基乙氧基)苯基)-2H-1-苯并哌喃氯化氫，EM-01538、(EM-652.HCl))之合成 化合物13(EM-652-(+)-CSA鹽500mg、0.726mmol)之二甲基甲醯胺(11μL、0.15mmol)懸浮液，以0.5M碳酸鈉水溶液(7.0mL、3.6mmol)處理，並攪拌15分鐘。懸浮液以乙酸乙酯(7.0mL)處理，並攪拌4小時。之後有機相以飽和碳酸鈉水溶液(2 x 5mL)與濃鹽水(1 x 5mL)清洗，以硫酸鎂乾燥並濃縮。所得粉紅色發泡體(EM-652)之乙醇溶液(2mL)，以2N氯化氫(400μL、0.80mmol)處理，攪拌1小時，以蒸餾水(5mL)處理，並攪拌30分鐘。所得懸浮物經過濾，以蒸餾水(5mL)清洗，於空氣中與高度真空下(65℃)乾燥，得乳白色粉末(276mg、77%)：微細米白色粉末；掃瞄熱量法：熔融尖峰起始於219℃、△H=83J/g； [α]24 D=154°於甲醇中10mg/mL；1H NMR(300MHz、CD3OD)δ(ppm)1.6(寬、2H、H-4’’’)、1.85(寬、4H、H-3’’’’與5’’’’)、2.03(s、3H、CH3)、3.0與3.45(寬、4H、H-2’’’’與6’’’’)、3.47(t、J=4.9Hz、2H、H-3’’’)、4.26(t、J=4.9Hz、2H、H-2’’’)、5.82(s、1H、H-2)、6.10(d、J=2.3Hz、1H、H-8)、6.35(dd、J=8.4、2.43Hz、1H、H-6)、6.70(d、J=8.6Hz、2H、H-3'與H-5')、6.83(d、J=8.7Hz、2H、H-3”與H-5”)、7.01(d、J=8.5Hz、2H、H-2’與H-6’)、7.12(d、J=8.4Hz、1H、H-5)、7.24(d、J=8.6Hz、2H、H-2”與H-6”)；13C RMN(CD3OD、75MHz)δ ppm 14.84、22.50、23.99、54.78、57.03、62.97、81.22、104.38、109.11、115.35、116.01、118.68、125.78、126.33、130.26、130.72、131.29、131.59、134.26、154.42、157.56、158.96、159.33。元素組成：C、H、N、Cl：理論值：70.51、6.53、2.84、7.18%，觀測值：70.31、6.75、2.65、6.89%。
範例2
材料與方法
動物
雌BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlBR)，重量為18-20g，得自Charles-River、Inc.(St-Constant、Quebec、Canada)，每籠圈養5隻，於溫度(23±1℃)-與光線(12h光照/日，於7：15開始照光)-經控制之環境下。小鼠餵以嚙齒類飼料，並任意飲用自來水。動物在異氟烷麻醉下，經由 雙邊側翼切除卵巢(OVX)，並隨機分配各組10隻動物。10隻小鼠保持完整，作為對照組。
處理
在第一實驗中，待測之化合物(圖17與18)，亦即EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))、拉索昔芬(Lasofoxifene)(為游離鹼；活性與非活性鏡像異構物)與雷洛昔芬(Raloxifene)，經由管飼法口服投藥每日一次，劑量為1、3或10μg/動物，共9天，於卵巢切除後第2天開始。在第二個實驗中(表4)，TSE424經由管飼法口服投藥每日一次，劑量為1、3、10或30μg/動物，共9天，於卵巢切除後第2天開始。在二實驗中，為了評估抗雌激素活性，以雌酮治療(E1，0.06μg，皮下注射，每天兩次)，於卵巢切除後5天開始，總共投藥6天。化合物溶解於乙醇中(4%最終濃度)，並以0.4%甲基纖維素形式投藥。在完整和OVX對照組中的小鼠，僅接受載劑(4% ETOH-0.4%甲基纖維素)9天。在卵巢切除後第11日上午，動物以腹主動脈放血犧牲。迅速解剖取出子宮和陰道，稱重，並保存於10%緩衝福馬林中，以進一步進行組織學檢查。
項目1：結果
實驗1：
如圖17所示，EM-652.HCl(阿考比芬(acolbifene))投以每日口服劑量1μg、3μg與10μg，對於雌酮刺激之子宮重量產生各24%、48%與72%之抑制作用(p<0.01所有劑量對應對照組)，而投以相同劑量之雷洛昔芬(Raloxifene)，對此參數可分別產生6%(NS)、14% (p<0.01)與43%(p<0.01)的抑制作用。另一方面，拉索昔芬(Lasofoxifene)(作為游離鹼)在最低劑量時並無抑制作用，同時其分別對於雌酮-刺激子宮重量造成25%(p<0.01)與44%(p<0.01)之抑制作用，於每日劑量3μg與10μg下。拉索昔芬(Lasofoxifene)之非活性異構物並未對於此參數發揮抑制作用，在所使用的任何劑量下。
當化合物單獨投藥(沒有雌酮)至去卵巢小鼠中，每日口服劑量為11μg與10μg，在二劑量下，EM-652.HCl對子宮重量並無顯著刺激作用，而以10μg拉索昔芬(Lasofoxifene)與雷洛昔芬(Raloxifene)治療，則可分別引起93%(p<0.01)與85%(p<0.01)的子宮重量刺激(圖18)，因此顯示後者化合物對於此參數之雌激素作用。同樣地，EM-652.HCl在陰道重量並未發揮顯著的刺激作用(圖18)，而以10μg拉索昔芬(Lasofoxifene)與雷洛昔芬(Raloxifene)治療，則可分別引起73%(p<0.01)與56%(p<0.01)的陰道重量刺激。另一方面，拉索昔芬(Lasofoxifene)的非活性異構物對於子宮和陰道重量並無刺激作用。
實驗2：
如表4所示，TSE 424每日投以口服劑量1μg、3μg、10μg或30μg，可對於雌酮-刺激子宮重量分別產生12%(NS)、47%、74%與94%之抑制作用(p<0.01就三個最高劑量，對應E1-對照組)。當化合物單獨投藥(無雌酮)至去卵巢小鼠中，每日口服劑量3μg與30μg，TSE 424在所使用之二劑量下對於子宮重量並無顯著刺激作用(表4)。
範例3
對於骨質流失、血清脂質與總身體脂肪之預防性作用
動物與處理
使用10至12週大之雌Sprague-Dawley大鼠(Crl：CD(SD)Br)(Charles River Laboratory，St-Constant，Canada)，處理開始時重量約220-270g。在實驗開始前至少1週，動物於環境條件下馴化(溫度：22±3℃；濕度：50±20%；12-h光照-12-h黑暗循環，於07：15h開始照光)。這些動物單獨飼養，並允許自由取用自來水與經認證的囓 齒動物飼料(Lab Diet 5002、Ralston Purina、St-Louis、MO)。實驗是在加拿大議會動物照顧(CCAC)與實驗動物照顧評估與認證協會(AAALAC)核准的動物機構中進行，遵照CCAC實驗動物使用與照顧指南。
在第一實驗中，154隻大鼠隨機分為11組，每組14隻動物，如下：1)完整對照組；2)OVX對照組；3)OVX+E2(1mg/kg)；4)OVX+EM-652.HCl(2.5mg/kg)；5)OVX+E2+EM-652.HCl；6)OVX+去氫表雄固酮(DHEA；80mg/kg)；7)OVX+DHEA+EM-652.HCl；8)OVX+DHEA+E2；9)OVX+DHEA+E2+EM-652.HCl；10)OVX+GW 5638；11)OVX+E2+GW 5638。於實驗第1天，適當組別之動物在異氟烷麻醉下，經由雙邊側翼切口去除卵巢(OVX)。DHEA以50%乙醇-50%丙二醇溶液形式局部施加至背部皮膚，而其他測試化合物以0.4%甲基纖維素懸浮液管飼法口服投藥。於實驗第2天進行處理，並每日進行一次，為期3個月。
在第二實驗中，132隻大鼠隨機分為9組，每組14或15隻動物，如下：1)完整對照組；2)OVX對照組；3)OVX+普力馬林(Premarin)(0.25mg/kg)；4)OVX+EM-652.HCl(2.5mg/kg)；5)OVX+普力馬林(Premarin)+EM-652.HCl；6)OVX+TSE 424(2.5mg/kg)；7)OVX+普力馬林(Premarin)+TSE 424；8)OVX+拉索昔芬(Lasofoxifene)(酒石酸鹽；外消旋物；2.5mg/kg)；9)OVX+普力馬林(Premarin)+拉索昔芬(Lasofoxifene)。於實驗 第1天，適當組別之動物在異氟烷麻醉下，經由雙邊側翼切口OVX。測試化合物以0.4%甲基纖維素懸浮液形式管飼法口服投藥。於實驗第2天進行處理，並每日進行一次，為期26周。在二實驗中，未接受測試化合物之動物僅經適當載劑處理，在相同期間內。
骨礦物密度測量
處理3個月(實驗1)或26週(實驗2)後，異氟烷麻醉下每隻大鼠進行全身骨骼和腰椎掃描，使用雙能量X射線骨密度儀(DEXA；QDR 4500A、Hologic、Waltham、MA)，以及區域高解析度掃描軟體。測定腰椎(椎骨L2至L4)骨礦物密度(BMD)和全身組成(脂肪百分比)。
血清試驗
處理3個月(實驗1)或26週(實驗2)後，血液樣本由禁食整夜動物的頸靜脈(異氟烷麻醉下)收集。樣品進行處理得血清製備物，冷凍於-80℃直到試驗。血清膽固醇含量和鹼性去磷酸酶活性(ALP)，使用Boehringer Mannheim Diagnostic Hitachi 911分析儀(Boehringer Mannheim Diagnostic Laboratory Systems)測定。
統計分析
數據以平均值±SEM表示。統計顯著性依據Duncan-Kramer試驗之多重範圍決定(Kramer 1956)。
結果
如表5所示，去卵巢後3個月，腰椎BMD在OVX對照組動物中，低於完整對照組10%(p<0.01)。在所使用 的劑量下，雌二醇和EM-652.HCl的單獨投藥，可分別防止腰椎BMD損失達98%(p<0.01)和65%(p<0.05)，而E2與EM-652.HCl的組合治療可防止OVX誘發之腰椎BMD下降達61%(p<0.05)。另一方面，當DHEA單獨投藥時，可防止腰椎BMD 43%(p<0.05)，而與DHEA+E+EM-652.HCl合併治療，則可防止OVX誘發之腰椎BMD下降達91%(p<0.05)，與完整對照組無差別。
在表6中，卵巢切除26週後，腰椎BMD在OVX對照組動物中，低於完整對照組18%(p<0.01)。單獨投以普力馬林(Premarin)、EM-652.HCl、TSE 424與拉索昔芬(Lasofoxifene)，分別防止腰椎BMD 54%、62%、49%和61%(所有p<0.01對應OVX對照組)。加入普力馬林(Premarin)至EM-652.HCl、TSE 424或拉索昔芬(Lasofoxifene)中，可使腰椎BMD值與單獨投以各SERM(表6)所得者，無明顯差異。類似地，加入DHEA至E2或至EM-652.HCl中，可完全防止OVX引起的腰椎BMD下降(表5)。DHEA對BMD之正面作用，亦可經由其對於血清鹼性去磷酸酶(ALP)，一種骨形成與轉換之標記物，活性之作用支持。ALP活性由OVX對照組動物之73±6IU/L，上升至DHEA-組之224±18IU/L、DHEA+EM-652.HCl-組之290±27IU/L、DHEA+E2-組之123±8IU/L，以及DHEA+E2+EM-652.HCl-處理動物之261±20IU/L(所有p<0.01)，因此說明DHEA對骨形成具有刺激效應(表7)。
除了對骨質流失的預防作用，EM-652.HCl、 TSE 424、拉索昔芬(Lasofoxifene)、GW 5638、DHEA與E2之投藥，對於總體脂肪百分比和血清脂質可發揮一些助益作用。卵巢切除後三個月，總體脂肪增加22%(p<0.05；表7)。EM-652.HCl之投藥可完全預防OVX誘發的脂肪比例增加，而加入DHEA及/或E2至SERM則會導致脂肪百分比值低於完整對照組動物。卵巢切除26週後，由於雌激素缺乏引起脂肪增加40%，可在投以普力馬林(Premarin)、EM-652.HCl、TSE 424或拉索昔芬(Lasofoxifene)後，分別逆轉74%、78%、75%和114%，而加入普力馬林(Premarin)至每一SERM，則可完全阻止OVX誘發的脂肪百分比增加(表8)。
如表7所示，卵巢切除後三個月，在OVX對照組大鼠中，觀察到血清膽固醇量增加22%，與完整對照組相較(p<0.01)。事實上，血清膽固醇從完整動物的2.01±0.11mmol/L，增加至OVX對照組的2.46V 0.08mmol/L。單獨投以E2或DHEA可降低血清膽固醇含量至1.37±0.18mmol/L和1.59±0.10mmol/L，或與E2及/或DHEA組合則可使膽固醇含量顯著降低(介於0.65至0.96mmol/L)，與完整動物相較(2.01±0.11mmol/L)。同樣地，單獨投以GW 5638、TSE 424與拉索昔芬(Lasofoxifene)，或與E2或普力馬林(Premarin)組合，可完全阻止OVX誘發之血清膽固醇含量增加，並導致該含量低於完整動物中觀察到的(表7與8)。
範例4
以SERMs EM-652.HCl(阿考比芬(ACOLBIFENE))、TSE-424與ERA-923，單獨投藥或與DHEA組合，治療去卵巢雌大鼠對於骨質流失之預防作用
動物與處理
使用10至12週大之雌Sprague-Dawley大鼠(Crl：CD(SD)Br)(Charles River Laboratory、St-Constant、Canada)，處理開始時重量約220-270g。在實驗開始前至少1週，動物於環境條件下馴化(溫度：22±3℃；濕度：50±20%；12-h光照-12-h黑暗循環，於07：15h開始照光)。這些動物單獨飼養，並允許自由取用自來水與經認證的囓齒動物飼料(Lab Diet 5002、Ralston Purina、St-Louis、MO)。實驗是在加拿大議會動物照顧(CCAC)與實驗動物照顧評估與認證協會(AAALAC)核准的動物機構中進行，遵照CCAC實驗動物使用與照顧指南。
在第一實驗中，126隻大鼠隨機分為9組，每組14隻動物，如下：1)完整對照組；2)OVX對照組；3)OVX+EM-652.HCl(2.5mg/kg)；4)OVX+TSE-424(EM-4803、2.5mg/kg)；5)OVX+ERA-923(EM-3527、2.5mg/kg)；6)OVX+去氫表雄固酮(DHEA；80mg/kg)；7)OVX+DHEA+EM-652.HCl；8)OVX+DHEA+TSE-424；9)OVX+DHEA+ERA-923。於實驗第1天，適當組別之動物在異氟烷麻醉下，經由雙邊側翼切口去除卵巢(OVX)。DHEA以50%乙醇-50%丙二醇溶液形式，局部施 加至背部皮膚，而測試SERMs以0.4%甲基纖維素懸浮液管飼法口服投藥。於實驗第2天進行處理，並每日進行一次，為期5周。
骨礦物密度測量
處理5週後，在異氟烷麻醉下，每隻大鼠進行腰椎、股骨和脛骨掃描，使用雙能量X射線骨密度儀(DEXA；QDR 4500A、Hologic、Waltham、MA)，以及區域高解析度掃描軟體。測定腰椎(椎骨L2至L4)、股骨遠端幹骺端(DFM)和脛骨幹骺端(PTM)之骨礦物密度(BMD)。
統計分析
數據以平均值±SEM表示。統計顯著性依據Duncan-Kramer試驗之多重範圍決定{Kramer、1956#37421。
結果
如表9所示，去卵巢後5周，腰椎BMD在OVX對照組動物中，低於完整對照組9%。在所使用的劑量下，SERMs：EM-652.HCl、TSE-424或ERA-923單獨投藥，可分別預防腰椎BMD損失86%、53%與78%。另一方面，當DHEA單獨投藥時，可防止腰椎BMD 44%，而與DHEA+EM-652.HCl、DHEA+TSE-424或DHEA+ERA-923組合投藥，可分別預防OVX誘發之腰椎BMD下降94%、105%與105%。
股骨遠端幹骺端(DFM)之骨礦物密度，在去卵巢5周後降低10%(表9)。SERMs：EM-652.HCl、TSE-424 或ERA-923單獨投藥，可分別預防DFM BMD損失95%、70%與83%。另一方面，單獨投以DHEA可預防DFM BMD損失71%，而與DHEA+EM-652.HCl、DHEA+TSE-424或DHEA+ERA-923組合，可完全預防OVX-誘發之DFM BMD降低，並使DFM BMD值高於完整對照組動物中所觀察到的。類似結果可得自脛骨幹骺端BMD(表9)。
範例5
本發明化合物對於在子宮內膜腺癌ISHIKAWA細胞之鹼性去磷酸酶活性之作用
材料
儲存細胞培養物之維持
衍生自高度分化子宮內膜腺癌之人類Ishikawa細胞株，承蒙Erlio Gurpide博士，西奈山醫療中心，紐約，紐約州，提供。Ishikawa細胞規律地培養於Eagle最低必需培養基(MEM)中，其含有5%(vol/vol)FBS(胎牛血清)，並補充有100U/mL青黴素，100μg/mL鏈黴素，0.1mM非必需胺基酸溶液。細胞以1.5×106個細胞之密度，於37℃種入Falcon T75燒瓶中。
細胞培養實驗
在實驗開始前二十四小時，接近全滿的Ishikawa細胞之培養液，更換為新鮮的無雌激素基礎培養液(EFBM)，係由1：1(v：v)無酚紅Ham’s F-12和Dulbecco改良Eagle培養液(DMEM)混合物組成，其中補充有100U/mL青黴素、100μg/mL鏈黴素、2mM麩醯胺酸和5%FBS，其經葡聚醣塗覆的活性炭處理兩次，以除去內生性類固醇。之後將細胞以0.1%胰酶(Sigma)和0.25mM HEPES收穫，重新懸浮於EFBM並以2.2 x 104細胞/孔的密度，體積100μl，植入Falcon 96平底微量滴定盤中，並使其附著在盤表面上24小時。之後，將培養液更換為新鮮EFBM，其含有指定 濃度之化合物，最終體積為200μl。細胞培養5天，48小時後更換培養液。
鹼性去磷酸酶試驗
在培養期結束時，將微滴定盤倒置，倒出生長培養液。培養盤以每孔200μl PBS(0.15M NaCl、10mM磷酸鈉、pH 7.4)潤洗。之後由盤中移除PBS，同時小心留下一些殘留的PBS，並重複一次洗滌過程。之後倒出緩衝生理食鹽水，倒置之培養盤輕蓋在紙巾上。更換上蓋後，將盤置於-80℃下15分鐘，隨後在室溫下解凍10分鐘。然後將盤置於冰上，加入50μl含5mM對-硝基苯基磷酸酯、0.24mM MgCl2和1M二乙醇胺(pH 9.8)的冰冷溶液。之後將培養盤加熱至室溫，由於對-硝基苯基產生而出現的黃色可顯影(8分鐘)。培養盤於405nm，以酵素聯結免疫吸附試驗盤讀取器(BIO-RAD，型號2550 EIA讀取器)監測。
計算
劑量-反應曲線以及IC50值，係使用加權迭代非線性平方回歸計算。
範例6
EM-652.HCL(阿考比芬(ACOLBIFENE))、TSE 424，以及拉索昔芬(LASOFOXIFENE)對於人類乳癌MCF-7細胞之作用
方法：
儲存細胞培養物之維持
MCF-7人類乳癌細胞得自American Type Culture Collection # HTB 22第147代，並規律地培養於無酚紅的Dulbecco改良Eagle’s-Ham’s F12培養液、上述補充物與5% FBS中。MCF-7人乳癌細胞源自於白人69歲女性患者的胸腔積液。MCF-7細胞係於148代至165代之間使用，每週繼代培養一次。
細胞增生研究
細胞在其對數生長後期使用0.1%胰酶(Sigma)收穫，並再懸浮於適當培養液中，其含有50ng牛胰島素/mL與5%(v/v)FBS，其經葡聚醣塗覆的活性炭處理兩次，以除去內生性類固醇。細胞以所指示的密度植入24孔Falcon塑膠培養盤中(2cm2/孔)，並使其附著在盤表面72小時。之後，將培養液更換為新鮮培養液，其含有指定濃度之化合物，其稀釋自99%再蒸餾乙醇中之1000倍原液，存在或無E2。對照組細胞僅接受乙醇載劑(0.1% EtOH,v/v)。細胞培養指定的時間間隔，每2或3天更換一次培養液。細胞數係以測量DNA含量而定。
計算與統計分析
劑量-反應曲線以及IC50值係使用加權迭代非線性平方回歸計算。所有結果皆以平均值±SEM表示。
範例7
比較EM-652.HCL(阿考比芬(ACOLBIFENE))、他莫昔芬(TAMOXIFEN)、托瑞米芬(TOREMIFENE)、屈洛昔芬(DROLOXIFENE)、碘昔芬(IDOXIFENE)、GW-5638與雷洛昔芬(RALOXIFENE)，對於裸鼠中人類RZ-75-1乳癌生長之作用
本範例目的是比較EM-652.HCl與其他六個口服抗雌激素(SERMs)，對於去卵巢裸鼠中已知具雌激素敏感的ZR-75-1乳癌移植物生長的協同和拮抗作用。
材料與方法
人類ZR-75-1乳癌細胞
ZR-75-1人類乳癌係胞得自American Type Culture Collection(Rockville、MD)，並培養於無酚紅RPMI-1640培養液中。細胞補充有2mM L-麩醯胺酸、1mM丙酮酸鈉、100IU青黴素/mL、100μg鏈黴素/mL，以及10%(v/v)胎牛血清，並於潮濕空氣95%空氣/5% CO2，於37℃培養。細胞每周分代一次，並於密集度85-90%時，使用0.083%胰酶/0.3mM EDTA收穫。
動物和腫瘤接種
純合子雌nu/nu Br無胸腺小鼠(28-42天大)得自Charles River、Inc.(Saint-Constant、Québec、Canada)。小鼠(每籠5隻)被安置在裝有空氣過濾器蓋之乙烯籠中，維持層流罩和病原體限制條件下。光照週期為12小時光照和12小時黑暗(於07：15開燈)。籠子、檯上用品和食品(Agway Pro-Lab R-M-H Diet #4018)在使用前經高壓滅菌。水經高壓滅菌並隨意取用。在異氟醚誘導麻醉下進行雙側卵巢切除術。在卵巢切除時，雌二醇(E2)植入物插入皮下，以刺激腫瘤生長開始。E2植入物製備於1公分長的矽橡膠管中(內徑：0.062英寸；外徑：0.095英寸)，其含有0.5公分之1：10(w/w)之雌二醇和膽固醇混合物。卵巢切除後一周，將2×106個ZR-75-1(第93代)細胞置於0.1mL RPMI-1640培養液+30% Matrigel中，經由2.5-cm-長之22-號針頭，皮下接種至每一去卵巢(OVX)小鼠之兩側腹部。四周後，在所有動物中之E2植入物更換為相同大小的含雌酮植入物(E1：chol，1：25，w：w)。於一周後開始隨機分組與處理。
處理
在處理開始前一天，255隻帶有平均尺寸為24,4±0,4mm2(範圍為5.7至50.7mm2)之ZR-75-1腫瘤之小鼠，隨機分為17組(依據腫瘤尺寸)，每組含有15隻小鼠(總共有29或30個腫瘤)。17組中包括二對照組(OVX與OVX+雌酮)、7組補充有雌酮植入物，並以抗雌激素處理，以及其他八組僅接受抗雌激素。之後雌酮植入物自去卵巢對照組(OVX)與僅接受抗雌激素組動物中移出。在其他9組中，含雌酮植入物每6周更換一次。EM-652．HCl、雷洛昔芬(Raloxifene)、屈洛昔芬(Droloxifene)、碘昔芬(Idoxifene)與GW 5638係於腫瘤分子內分泌研究中心之藥物合成部門合成。他莫昔芬(Tamoxifen)購自Plantex(Netanya、Israël)，而托瑞米芬(Toremifene)檸檬酸鹽購自Orion (Espoo、Finland)。在雌酮刺激下，抗雌激素以每日劑量50μg(2mg/kg，平均值)懸浮於0.2mL之0.4%(w/v)甲基纖維素中。無雌酮刺激下，動物以每一抗雌激素200μg(8mg/kg on average)每日口服投藥處理一次。二對照組中之動物僅接受0.2mL載劑。適當濃度之抗雌激素懸浮液每個月製備，儲存於4℃，使用時持續攪拌。粉末儲存物密封保存於4℃(碘昔芬(Idoxifene)、雷洛昔芬(Raloxifene)、托瑞米芬(Toremifene)、GW 5638、屈洛昔芬(Droloxifene))或室溫(他莫昔芬(Tamoxifen)、EM-652．HCl)。
腫瘤測量和剖檢
紀錄二垂直直徑並使用下式計算腫瘤面積(mm2)：L/2 x W/2 x π。以處理第1天測得之面積當作100%。
經161天的治療後，剩餘動物以異氟烷麻醉並放血犧牲。為了進一步鑑定雌激素和抗雌激素的作用，雌激素-反應性組織如子宮和陰道，立即由結締組織和脂肪組織中取出並稱重。子宮經製備，並以影像新法評估子宮內膜厚度，使用Image Pro-Plus(Media Cybernetics、Maryland、USA)。簡言之，子宮於10%福馬林中固定，並包埋於石蠟中。分析經蘇木素-伊紅染色(Hematoxylin- and eosin stain)的小鼠子宮切片。分析每個子宮(每個子宮角)的四個圖像。測定各組所有動物的平均上皮細胞高度。
反應標準
在研究結束時或在每個動物死亡時，若在實驗 過程中發生，評估腫瘤反應。在這種情況下，只有存活至少一半研究期間(84天)的小鼠的數據，使用於腫瘤反應分析中。簡言之，完全消除表示那些在實驗結束時偵測不到的腫瘤；部分消除表示腫瘤減小>50%原始尺寸；穩定反應是指腫瘤消退<50%或進展<50%；以及進展是指腫瘤進展>50%，與原來的尺寸相比。
統計學分析
第1天至161天之間的總腫瘤表面積變化，根據ANOVA進行重複測量的分析。該模型包括治療、時間-治療相互作用，加上考慮隨機化的各層。因此，第161天不同治療效果的顯著性，由時間-治療相互作用進行測試。殘差分析指出，原始規格上之測量並不符合ANOVA或是曾經嘗試的各種轉換。因此，係以排名作為分析。對上皮厚度的治療作用，是經由單向ANOVA進行評估，亦包括隨機化的各層。使用最小平方平均值統計進行事後配對比較。總類型1誤差率(α)控制在5%，以呈現差異之顯著性。所有計算皆使用Proc MIXED，於SAS軟體上進行(SAS Institute、Carry、NC)。
結果
對於ZR-75-1腫瘤生長的拮抗作用
雌酮單獨投藥(OVX+E1)23週後，可導致ZR-75-1腫瘤尺寸增加707%(圖19)。每日口服投以50μg純抗雌激素EM-652．HCl(阿考比芬(acolbifene))至雌酮-刺激小鼠，可完全預防腫瘤生長。事實上，不僅可預防腫瘤生 長，經23週治療後，腫瘤尺寸26%低於治療開始之初始尺寸(p<0.04)。以EM652．鹽酸處理後得到之該數值，與僅切除卵巢(OVX)後者所觀察到的，無統計學上之差異，其中腫瘤尺寸減少了61%，低於初始腫瘤尺寸。在相同的劑量(50μg)和治療期間，六個其他抗雌激素並未降低初始平均腫瘤尺寸。這些組別的腫瘤均顯著高於OVX對照組以及EM652．HCl處理組(p<0.01)。事實上，相較於預治療組，以屈洛昔芬(Droloxifene)、托瑞米芬(Toremifene)、GW 5638、雷洛昔芬(Raloxifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)與碘昔芬(Idoxifene)治療23週，會導致平均腫瘤尺寸分別478%、230%、227%、191%、87%與86%高於預治療值(圖19)。
對於ZR-75-1腫瘤生長之協同作用
經161天每日以200μg他莫昔芬(Tamoxifen)治療，無雌酮補充之後，平均腫瘤尺寸增加至196%高於基準線(p<0.01對OVX)(圖20)。另一方面，以碘昔芬(Idoxifene)處理之小鼠平均腫瘤尺寸增加(125%)(p<0.01)，而以托瑞米芬(Toremifene)處理之小鼠平均腫瘤尺寸增加86%(p<0.01)(圖20)。加入200μg EM-652．HCl至200μg他莫昔芬(Tamoxifen)中，可完全抑制僅投以他莫昔芬(Tamoxifen)所觀察到的增生作用(圖15)。另一方面，僅以EM-652．HCl(p=0.44)、雷洛昔芬(Raloxifene)(p=0,11)、屈洛昔芬(Droloxifene)(p=0.36)或GW 5638(p=0.17)處理，並未明顯改變ZR-75-1腫瘤尺寸，與OVX對照組相較，在實驗結束時(圖20)。
抗雌激素對於子宮內膜上皮細胞厚度的影響
測量子宮內膜上皮細胞的高度，作為每個化合物對於子宮內膜的協同和拮抗作用的最直接參數。
每日50μg抗雌激素，在雌酮刺激存在下，對於子宮內膜上皮細胞厚度之影響
每日口服投藥50μg EM-652．HCl(阿考比芬(acolbifene))，可抑制雌酮對於上皮高度之刺激作用達70%。其他6個測試抗雌激素之效果明顯較低(p<0.01)。事實上，屈洛昔芬(Droloxifene)、GW 5638、雷洛昔芬(Raloxifene)、他莫昔芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)與碘昔芬(Idoxifene)，可分別抑制雌酮刺激達17%、24%、26%、32%、41%與50%(表12)。
每日200μg抗雌激素，無雌酮刺激存在下，對於子宮內膜上皮細胞厚度之影響
無雌酮刺激下，只有EM-652．HCl與屈洛昔芬(Droloxifene)為無明顯增加內皮細胞高度之化合物(分別為114%與101% OVX對照組值)。他莫昔芬(Tamoxifen)(155%)、托瑞米芬(Toremifene)(135%)與碘昔芬(Idoxifene)(176%)則對於內皮細胞高度發揮明顯刺激作用(p<0.01 vs OVX對照組)。雷洛昔芬(Raloxifene)(122%)與GW 5638(121%)亦對於內皮細胞高度發揮明顯刺激作用(p<0.05 vs OVX對照組(表12)。每一抗雌激素對於子宮與陰道重量的協同與拮抗作用，與子宮內皮細胞厚度觀察到的一致(數據未顯示)。
範例8
單次口服14C-EM-800(20MG/KG)的雌大鼠腦內的放射性
範例8顯示單次口服14C-EM-800(20MG/KG)，為本發明之一SERM，之雌大鼠腦內的放射性。為了比較的目的，亦納入這些動物的血液、血漿、肝臟和子宮的測量值(表14)。雄性與雌性Long-Evans大鼠單次口服14C-EM-800(20MG/KG)後的組織分佈和排泄之放射性。這些數字顯示在雌性Long-Evans大鼠中，腦內總藥物衍生放射性的量非常低(ng當量/g組織)，且投藥12小時後尚未偵測到。在2小時後，在腦中的放射性比在肝臟低412倍，比在子宮低21倍，比在血液中低8.4倍，以及比在血漿中低13倍。由於腦中總放射量為未知，因為血液污染放射性，表13所示之大腦放射性的值為腦組織本身相關-14C(EM-800)放射性含量的過高估計。此數據顯示在腦組織中的抗雌激素含量太低，而抵消外源性雌激素的作用。值得注意的是，某些在腦組織中偵測到的放射活性，可能是由於組織中殘留的血液造成的(表14)。此外，用於本研究之14C-EM-800的放射化學純度最低為96.25%。
範例9
動物
雌BALB/c小鼠(BALB/cAnNCrlBR)，約50天大，重量18-20g，得自Charles-River、Inc.(St-Constant、Quebec、Canada)，以4-5隻/籠圈養，於溫度(23±1℃)-與光照(12h光照/天，於7：15開燈)-控制環境下。小鼠餵以嚙齒類飼料，並任意取用自來水。動物在一般麻醉(Avertin)下進行雙側卵巢切除術(OVX)，並隨機分組，每組9-10隻動物。
處理
CS-115-1(外消旋EM-652)與EM-762(外消旋EM-800)以管飼法口服投藥，或局部施加製備背部皮膚上，每日一次，於不同劑量下，即0.75、2.5、7.5、25或75nmol化合物/管或施加/動物。以抗雌激素(0.2mL/小鼠/管或施加)治療，係於去卵巢2天後開始，而以雌酮(0.06μg，皮下注射(s.c.)，每日二次)治療則再於3天後開始(切除卵巢後5天)。之後，雌酮與抗雌激素組合投藥6天。就口服投藥而言，化合物溶解於50：50(vol/vol)聚乙二醇600(PEG-600)與乙醇之混合物中，並於1%(w/v)明膠-0.9% NaCl溶液(最終濃度為PEG-600：ETOH為8%)中投藥，而就皮下投藥而言，化合物溶於50% ETOH-50%丙二醇中。OVX對照組之小鼠僅接受口服載劑，在9天期間內。這些動物於第11日上午切除卵巢之後，以頸椎脫位犧牲。子宮迅速解剖並稱重。
如圖16所示，口服與經皮投藥阿考比芬(acolbifene)衍生物，觀察到可比擬之結果。
醫藥組成物範例
以下將描述，但非用於限制，數個醫藥組成物範例，其使用較佳之活性SERM阿考比芬(acolbifene)(EM-652.HCl； EM-1538)與較佳之活性性類固醇前驅物去氫表雄固酮(DHEA、Prasterone)。本發明之其他化合物或其組合，可用於取代(或額外加入至)阿考比芬(acolbifene)或去氫表雄固酮。活性成分之濃度可在廣範圍中變化，如此討論。其他可納入之成分之含量與種類，為技術上已知。
範例A
用於口服投藥之醫藥組成物(膠囊)
範例B
用於口服投藥之醫藥組成物(藥錠)
範例C
局部投藥(乳霜)
範例D
直腸投藥
直腸栓劑或珠劑
DHEA栓劑係使用Witepsol H-15基底(Medisca、Montreal、Canada)製備。任何其他親脂性基底如硬脂肪、Fattibase、Wecobee、可可脂、可可油或其他Witepsol基底之組合皆可使用。較佳之SERMs為EM-800與阿考比芬(acolbifene)。
套組範例
以下將描述，但非用於限制，數個套組範例，其使用較佳之活性SERM阿考比芬(acolbifene)、較佳抗雌激素法洛德(Faslodex)與較佳活性性類固醇前驅物DHEA。活性成分之濃度可在廣範圍中變化，如此討論。其他可納入之成分之含量與種類，為技術上已知。
範例D
套組
SERM與性類固醇前驅物係口服投藥
用於口服投藥之SERM組成物(膠囊)
+
用於口服投藥之DHEA組成物
(明膠膠囊)
在上式中，阿考比芬(acolbifene)可替換為其他SERMs，以及DHEA可替換為其他性類固醇前驅物。大於一種SERM或大於一種性類固醇前驅物可包含於內，當合併重量百分比較上述範例提供之單一性類固醇前驅物或單一SERM之重量百分比佳時。
範例E
套組
SERM係口服投藥，且性類固醇前驅物係直腸投藥
用於口服投藥之SERM組成物(膠囊)
+
直腸栓劑
DHEA栓劑係使用Witepsol H-15基底(Medisca、Montreal、Canada)製備。任何其他親脂性基底如硬脂肪、Fattibase、Wecobee、可可脂、可可油或其他Witepsol基底之組合皆可使用。
範例F
套組
SERM與性類固醇前驅物係直腸投藥
直腸栓劑
+
直腸栓劑
阿考比芬(acolbifene)栓劑係使用硬脂肪(Witepsol)製備。任何其他親脂性基底如Fattibase、Wecobee、可可脂、可可油或其他硬脂肪之組合皆可使用。
範例G
SERM口服投藥，且性類固醇前驅物經皮投藥
用於口服投藥之SERM組成物(膠囊)
+
用於經皮投藥之性類固醇前驅物(凝膠)
或
用於經皮投藥之性類固醇前驅物(乳霜)
範例H
套組
抗雌激素係肌肉內投藥，且性類固醇前驅物口服投藥
市售之類固醇抗雌激素法洛德(Faslodex)
+
口服投藥之DHEA組成物(明膠膠囊)
在上配方中，阿考比芬(acolbifene)可替換為其他SERMs(托瑞米芬(Toremifene)、歐司哌米芬(Ospemifene)、雷洛昔芬(Raloxifene)、阿左昔芬(Arzoxifene)、拉索昔芬(Lasofoxifene)、TSE-424、ERA-923、EM-800、SERM 3339、GW-5638)，以及DHEA可替換為其他性類固醇前驅物。大於一種SERM或大於一種性類固醇前驅物可包含於內，當合併重量百分比較上述範例提供之單一性類固醇前驅物或單一SERM之重量百分比佳時。
本發明已以較佳實施例與範例描述，但不侷限於此。此技術領域者應可立即瞭解到較廣之應用性，其僅受到後附申請專利範圍所限制。
建議
我們建議有可觸及前列腺結節或硬結，或具血清PSA3 ng/mL以上之男性，進一步進行泌尿科評估，在依據內分泌學會的指導方針(Bhasin、Cunningham et al.2006)進行治療前。
同樣地，此種治療不建議使用於患有紅細胞增多症(紅細胞壓積>50%)、未經治療的阻塞性睡眠呼吸暫停、嚴重的未經治療前列腺增生，具IPSS評分>19，或未經控制之心臟衰竭之男性。
參考文獻：
Akaza, H. (2006). "Trends in primary androgen depletion therapy for patients with localized and locally advanced prostate cancer: Japanese perspective." Cancer Sci 97(4): 243-247.
Alexandersen, P., J. Haarbo, et al. (1996). "The relationship of natural androgens to coronary heart disease in males: a review." Atherosclerosis 125(1): 1-13.
Almeida, O. P., B. B. Yeap, et al. (2008). "Low free testosterone concentration as a potentially treatable cause of depressive symptoms in older men." Arch Gen Psychiatry 65(3): 283-289.
Amano, T., T. Imao, et al. (2010). "Testosterone replacement therapy by testosterone ointment relieves lower urinary tract symptoms in late onset hypogonadism patients." Aging Male 13(4): 242-246.
American Society of Andrology (2006). "Testosterone replacement therapy for male aging: ASA position statement." J Androl 27(2): 133-134.
Anker, S. D., T. P. Chua, et al. (1997). "Hormonal changes and catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia." Circulation 96(2): 526-534.
Anker, S. D., A. L. Clark, et al. (1997). "Tumor necrosis factor and steroid metabolism in chronic heart failure: possible relation to muscle wasting." J Am Coll Cardiol 30(4): 997-1001.
Araujo, A. B. and G. A. Wittert (2011). "Endocrinology of the aging male." Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 25(2): 303-319.
Arlt, W., F. Callies, et al. (1999). "Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency." N. Engl. J. Med. 341(14): 1013-1020.
Arlt, W., H. G. Justl, et al. (1998). "Oral dehydroepiandrosterone for adrenal androgen replacement: pharmacokinetics and peripheral conversion to androgens and estrogens in young healthy females after dexamethasone suppression." J. Clin. Endocrinol. Metab. 83(6): 1928-1934.
Azad, N., S. Pitale, et al. (2003). "Testosterone treatment enhances regional brain perfusion in hypogonadal men." J Clin Endocrinol Metab 88(7): 3064-3068.
Bachmann, G., J. Bancroft, et al. (2002). "Female androgen insufficiency: the Princeton consensus statement on definition, classification, and assessment." Fertil Steril 77(4): 660-665.
Baillargeon, J., R. J. Urban, et al. (2013). "Trends in androgen prescribing in the United States, 2001 to 2011." JAMA Intern Med 173(15): 1465-1466.
Barnhart, K. T., E. Freeman, et al. (1999). "The effect of dehydroepiandrosterone supplementation to symptomatic perimenopausal women on serum endocrine profiles, lipid parameters, and health-related quality of life." J Clin Endocrinol Metab 84(11): 3896-3902.
Barrett-Connor, E. and S. L. Edelstein (1994). "A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate and cognitive function in an older population: the Rancho Bernardo Study." J Am Geriatr Soc 42(4): 420-423.
Barrett-Connor, E., K. T. Khaw, et al. (1986). "A prospective study of dehydroepiandrosterone sulfate, mortality and cardiovascular disease." N. Engl. J. Med. 315(24): 1519-1524.
Basaria, S., A. D. Coviello, et al. (2010). "Adverse events associated with testosterone administration." N Engl J Med 363(2): 109-122.
Basaria, S., M. N. Davda, et al. (2013). "Risk factors associated with cardiovascular events during testosterone administration in older men with mobility limitation." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 68(2): 153-160.
Bassil, N., S. Alkaade, et al. (2009). "The benefits and risks of testosterone replacement therapy: a review." Ther Clin Risk Manag 5(3): 427-448.
Basson, R. (2004). "A New Model of Female Sexual Desire." Endocrine News 29: 22.
Beck, S. G. and R. J. Handa (2004). "Dehydroepiandrosterone (DHEA): a misunderstood adrenal hormone and spine-tingling neurosteroid?" Endocrinology 145(3): 1039-1041.
Beer, N. A., D. J. Jakubowicz, et al. (1996). "Dehydroepiandrosterone reduces plasma plasminogen activator inhibitor type 1 and tissue plasminogen activator antigen in men." Am J Med Sci 311(5): 205-210.
Behre, H. M., J. Bohmeyer, et al. (1994). "Prostate volume in testosterone-treated and untreated hypogonadal men in comparison to age-matched normal controls." Clin Endocrinol (Oxf) 40(3): 341-349.
Bélanger, A., M. Brochu, et al. (1986). "Levels of plasma steroid glucuronides in intact and castrated men with prostatic cancer." J. Clin. Endocrinol. Metab. 62: 812-815.
Bélanger, B., A. Bélanger, et al. (1989). "Comparison of residual C-19 steroids in plasma and prostatic tissue of human, rat and guinea pig after castration: unique importance of extratesticular androgens in men." J. Steroid Biochem. 32: 695-698.
Benz, D. J., M. R. Haussler, et al. (1991). "High-affinity androgen binding and androgenic regulation of a1(I)-procollagen and transforming growth factor-b steady state messenger ribonucleic acid levels in human osteoblast-like osteosarcoma cells." Endocrinology 128: 2723-2730.
Bhasin, S., G. R. Cunningham, et al. (2006). "Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline." J Clin Endocrinol Metab 91(6): 1995-2010.
Bhasin, S., G. R. Cunningham, et al. (2010). "Testosterone therapy in men with androgen deficiency syndromes: an Endocrine Society clinical practice guideline." J Clin Endocrinol Metab 95(6): 2536-2559.
Bhasin, S., T. W. Storer, et al. (1996). "The effects of supraphysiologic doses of testosterone on muscle size and strength in normal men." N Engl J Med 335(1): 1-7.
Bhasin, S., T. W. Storer, et al. (1997). "Testosterone replacement increases fat-free mass and muscle size in hypogonadal men." J Clin Endocrinol Metab 82(2): 407-413.
Bhasin, S., L. Woodhouse, et al. (2001). "Testosterone dose-response relationships in healthy young men." Am J Physiol Endocrinol Metab 281(6): E1172-1181.
Bhasin, S., L. Woodhouse, et al. (2005). "Older men are as responsive as young men to the anabolic effects of graded doses of testosterone on the skeletal muscle." J Clin Endocrinol Metab 90(2): 678-688.
Bolona, E. R., M. V. Uraga, et al. (2007). "Testosterone use in men with sexual dysfunction: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials." Mayo Clin Proc 82(1): 20-28.
Bonnefoy, M., M. C. Patricot, et al. (2002). "[Relation between physical activity, muscle function and IGF-1, testosterone and DHEAS concentrations in the elderly]." Rev Med Interne 23(10): 819-827.
Bross, R., R. Casaburi, et al. (1998). "Androgen effects on body composition and muscle function: implications for the use of androgens as anabolic agents in sarcopenic states." Baillieres Clin Endocrinol Metab 12(3): 365-378.
Burger, H. G., J. Hailes, et al. (1984). "The management of persistent menopausal symptoms with oestradiol-testosterone implants: clinical, lipid and hormonal results." Maturitas 6: 351-358.
Callies, F., M. Fassnacht, et al. (2001). "Dehydroepiandrosterone replacement in women with adrenal insufficiency: effects on body composition, serum leptin, bone turnover, and exercise capacity." J Clin Endocrinol Metab 86(5): 1968-1972.
Calof, O. M., A. B. Singh, et al. (2005). "Adverse events associated with testosterone replacement in middle-aged and older men: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 60(11): 1451-1457.
Cappola, A. R. (2013). "Testosterone therapy and risk of cardiovascular disease in men." Jama 310(17): 1805-1806.
Casson, P. R., R. N. Andersen, et al. (1993). "Oral dehydroepiandrosterone in physiologic doses modulates immune function in postmenopausal women." Am. J. Obstet. Gynecol. 169: 1536-1539.
Casson, P. R., N. Santoro, et al. (1998). "Postmenopausal dehydroepiandrosterone administration increases free insulin-like growth factor-I and decreases high-density lipoprotein: a six-month trial." Fertil Steril 70(1): 107-110.
Caubet, J. F., T. D. Tosteson, et al. (1997). "Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of published randomized controlled trials using nonsteroidal antiandrogens." Urology 49: 71-78.
Cefalu, W. T., Z. Q. Wang, et al. (1995). "Contribution of visceral fat mass to the insulin resistance of aging." Metabolism 44(7): 954-959.
Chang, D. M., J. L. Lan, et al. (2002). "Dehydroepiandrosterone treatment of women with mild-to-moderate systemic lupus erythematosus: a multicenter randomized, double-blind, placebo-controlled trial." Arthritis Rheum 46(11): 2924-2927.
Chang, J. T., S. C. Morton, et al. (2004). "Interventions for the prevention of falls in older adults: systematic review and meta-analysis of randomised clinical trials." Bmj 328(7441): 680.
Chen, S., J. Nilsen, et al. (2006). "Dose and temporal pattern of estrogen exposure determines neuroprotective outcome in hippocampal neurons: therapeutic implications." Endocrinology 147(11): 5303-5313.
Christopher-Hennings, J., I. D. Kurzman, et al. (1995). "The effect of high fat diet and dehydroepiandrosterone (DHEA) administration in the rhesus monkey." In Vivo 9(5): 415-420.
Cleary, M. P. and J. Zisk (1986). "Antiobesity effect of two different levels of dehydroepiandrosterone in lean and obese middle-aged female Zucker rats." Int. J. Obes. 10: 193-204.
Coleman, D. L., E. H. Leiter, et al. (1982). "Therapeutic effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) in diabetic mice." Diabetes 31: 830-833.
Comhaire, F. H. (2000). "Andropause: hormone replacement therapy in the ageing male." Eur Urol 38(6): 655-662.
Corona, G., E. A. Jannini, et al. (2006). "Inventories for male and female sexual dysfunctions." Int J Impot Res 18(3): 236-250.
Corona, G., E. Mannucci, et al. (2006). "ANDROTEST: a structured interview for the screening of hypogonadism in patients with sexual dysfunction." J Sex Med 3(4): 706-715.
Corona, G., G. Rastrelli, et al. (2013). "Dehydroepiandrosterone supplementation in elderly men: a meta-analysis study of placebo-controlled trials." J Clin Endocrinol Metab 98(9): 3615-3626.
Corona, G., G. Rastrelli, et al. (2012). "Emerging medication for the treatment of male hypogonadism." Expert Opin Emerg Drugs 17(2): 239-259.
Couillard, S., C. Labrie, et al. (1998). "Effect of dehydroepiandrosterone and the antiestrogen EM-800 on the growth of human ZR-75-1 breast cancer xenografts." J. Natl. Cancer Inst. 90: 772-778.
Crawford, B. A., P. Y. Liu, et al. (2003). "Randomized placebo-controlled trial of androgen effects on muscle and bone in men requiring long-term systemic glucocorticoid treatment." J Clin Endocrinol Metab 88(7): 3167-3176.
Cummings, S. R. and M. C. Nevitt (1989). "A hypothesis: the causes of hip fractures." J Gerontol 44(4): M107-111.
Cusan, L., A. Dupont, et al. (1994). "Comparison of flutamide and spironolactone in the treatment of hirsutism: a randomized controlled trial." Fertil. Steril. 61: 281-287.
Davis, S. R., P. McCloud, et al. (1995). "Testosterone enhances estradiol's effects on postmenopausal density and sexuality." Maturitas 21: 227-236.
Dennerstein, L., E. C. Dudley, et al. (1997). "Sexuality, hormones and the menopausal transition." Maturitas 26(2): 83-93.
Dhatariya, K., M. L. Bigelow, et al. (2005). "Effect of dehydroepiandrosterone replacement on insulin sensitivity and lipids in hypoadrenal women." Diabetes 54(3): 765-769.
Diamond, P., L. Cusan, et al. (1996). "Metabolic effects of 12-month percutaneous DHEA replacement therapy in postmenopausal women." J. Endocrinol. 150: S43-S50.
Ding, E. L., Y. Song, et al. (2006). "Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis." Jama 295(11): 1288-1299.
Ebert, T., F. Jockenhovel, et al. (2005). "The current status of therapy for symptomatic late-onset hypogonadism with transdermal testosterone gel." Eur Urol 47(2): 137-146.
Eich, D. M., J. E. Nestler, et al. (1993). "Inhibition of accelerated coronary atherosclerosis with dehydroepiandrosterone in the heterotopic rabbit model of cardiac transplantation." Circulation 87(1): 261-269.
Elashoff, J. D., A. D. Jacknow, et al. (1991). "Effects of anabolic-androgenic steroids on muscular strength." Ann Intern Med 115(5): 387-393.
English, K. M., R. P. Steeds, et al. (2000). "Low-dose transdermal testosterone therapy improves angina threshold in men with chronic stable angina: A randomized, double-blind, placebo-controlled study." Circulation 102(16): 1906-1911.
Evans, W. (1997). "Functional and metabolic consequences of sarcopenia." J Nutr 127(5 Suppl): 998S-1003S.
Farhat, R., F. Al-zidjali, et al. (2010). "Outcome of gonadotropin therapy for male infertility due to hypogonadotrophic hypogonadism." Pituitary 13(2): 105-110.
Fernandez-Balsells, M. M., M. H. Murad, et al. (2010). "Clinical review 1: Adverse effects of testosterone therapy in adult men: a systematic review and meta-analysis." J Clin Endocrinol Metab 95(6): 2560-2575.
Ferrannini, E., A. Natali, et al. (1997). "Insulin resistance, hyperinsulinemia, and blood pressure: role of age and obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR)." Hypertension 30(5): 1144-1149.
Flood, J. F. and E. Roberts (1988). "Dehydroepiandrosterone sulfate improves memory in aging mice." Brain Res 448(1): 178-181.
Foy, M. R. (2001). "17beta-estradiol: effect on CA1 hippocampal synaptic plasticity." Neurobiol Learn Mem 76(3): 239-252.
Franchi F, Luisi M, et al. (1978). "Long-term study of oral testosterone undecanoate in hypogonadal males." Int J Androl. 1: 270-278.
Frontera, W. R., V. A. Hughes, et al. (2000). "Aging of skeletal muscle: a 12-yr longitudinal study." J Appl Physiol 88(4): 1321-1326.
Gallagher, A., T. J. Chambers, et al. (1993). "The estrogen antagonist ICI 182780 reduces cancellous bone volume in female rats." Endocrinology 133: 2787-2791.
Gauthier, S., B. Caron, et al. (1997). "(S)-(+)-4-[7-(2,2-dimethyl-1-oxopropoxy)-4-methyl-2-[4-[2-(1-piperidinyl)-ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]-phenyl 2,2-dimethylpropanoate (EM-800): a highly potent, specific, and orally active nonsteroidal antiestrogen." J. Med. Chem. 40: 2117-2122.
Gebre-Medhin, G., E. S. Husebye, et al. (2000). "Oral dehydroepiandrosterone (DHEA) replacement therapy in women with Addison's disease." Clin Endocrinol (Oxf) 52(6): 775-780.
Genazzani, A. R., S. Inglese, et al. (2004). "Long-term low-dose dehydroepiandrosterone replacement therapy in aging males with partial androgen deficiency." Aging Male 7(2): 133-143.
Gibbs, R. B. and P. Aggarwal (1998). "Estrogen and basal forebrain cholinergic neurons: implications for brain aging and Alzheimer's disease-related cognitive decline." Horm Behav 34(2): 98-111.
Goldstat, R., E. Briganti, et al. (2003). "Transdermal testosterone therapy improves well-being, mood, and sexual function in premenopausal women." Menopause 10(5): 390-398.
Gooren, L. J. (1987). "Androgen levels and sex functions in testosterone-treated hypogonadal men." Arch Sex Behav 16(6): 463-473.
Gooren, L. J. (1994). "A ten-year safety study of the oral androgen testosterone undecanoate." J Androl 15(3): 212-215.
Gordon, C. M., E. Grace, et al. (2002). "Effects of oral dehydroepiandrosterone on bone density in young women with anorexia nervosa: a randomized trial." J Clin Endocrinol Metab 87(11): 4935-4941.
Gordon, G. B., D. E. Bush, et al. (1988). "Reduction of atherosclerosis by administration of dehydroepiandrosterone. A study in the hypercholesterolemic New Zealand white rabbit with aortic intimal injury." J. Clin. Invest. 82: 712-720.
Gordon, G. B., L. M. Shantz, et al. (1987). "Modulation of growth, differentiation and carcinogenesis by dehydroepiandrosterone." Adv. Enzyme Regul. 26: 355-382.
Gray, P. B., A. B. Singh, et al. (2005). "Dose-dependent effects of testosterone on sexual function, mood, and visuospatial cognition in older men." J Clin Endocrinol Metab 90(7): 3838-3846.
Grimley Evans, J., R. Malouf, et al. (2006). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation for cognitive function in healthy elderly people." Cochrane Database Syst Rev(4): CD006221.
Guay, A. T., J. Jacobson, et al. (2003). "Clomiphene increases free testosterone levels in men with both secondary hypogonadism and erectile dysfunction: who does and does not benefit?" Int J Impot Res 15(3): 156-165.
Gurnell, E. M., P. J. Hunt, et al. (2008). "Long-term DHEA replacement in primary adrenal insufficiency: a randomized, controlled trial." J Clin Endocrinol Metab 93(2): 400-409.
Hackbert, L. and J. R. Heiman (2002). "Acute dehydroepiandrosterone (DHEA) effects on sexual arousal in postmenopausal women." J Womens Health Gend Based Med 11(2)：155-162.
Haddad, R. M., C. C. Kennedy, et al. (2007). "Testosterone and cardiovascular risk in men: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials." Mayo Clin Proc 82(1): 29-39.
Haffner, S. M., R. S. Kushwaha, et al. (1983). "Studies on the metabolic mechanism of reduced high density lipoproteins during anabolic steroid therapy." Metabolism 32(4): 413-420.
Hajszan, T., N. J. MacLusky, et al. (2007). "Effects of androgens and estradiol on spine synapse formation in the prefrontal cortex of normal and testicular feminization mutant male rats." Endocrinology 148(5): 1963-1967.
Hak, A. E., J. C. Witteman, et al. (2002). "Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men: the Rotterdam study." J Clin Endocrinol Metab 87(8): 3632-3639.
Hall, S. A., G. R. Esche, et al. (2008). "Correlates of low testosterone and symptomatic androgen deficiency in a population-based sample." J Clin Endocrinol Metab 93(10): 3870-3877.
Han, D. H., P. A. Hansen, et al. (1998). "DHEA treatment reduces fat accumulation and protects against insulin resistance in male rats." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 53(1): B19-24.
Handelsman, D. J. (2006). "Clinical review: The rationale for banning human chorionic gonadotropin and estrogen blockers in sport." J Clin Endocrinol Metab 91(5): 1646-1653.
Hansen, P. A., D. H. Han, et al. (1997). "DHEA protects against visceral obesity and muscle insulin resistance in rats fed a high-fat diet." Am J Physiol 273(5 Pt 2): R1704-1708.
Harman, S. M., E. J. Metter, et al. (2001). "Longitudinal effects of aging on serum total and free testosterone levels in healthy men. Baltimore Longitudinal Study of Aging." J Clin Endocrinol Metab 86(2): 724-731.
Hayashi, T., T. Esaki, et al. (2000). "Dehydroepiandrosterone retards atherosclerosis formation through its conversion to estrogen: the possible role of nitric oxide." Arterioscler Thromb Vasc Biol 20(3): 782-792.
Hazzard, W. R., S. M. Haffner, et al. (1984). "Preliminary report: kinetic studies on the modulation of high-density lipoprotein, apolipoprotein, and subfraction metabolism by sex steroids in a postmenopausal woman." Metabolism 33(9): 779-784.
Henderson, E., J. Y. Yang, et al. (1992). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) and sysnthetic DHEA analogs are modest inhibitors of HIV-1 IIIB replication." Aids Res. Hum. Retroviruses 8: 625-631.
Hennernan, P. M. and S. Wallach (1957). "The role of androgens and estrogens and their metabolic effects. A review of the prolonged use of estrogens and androgens in postmenopausal and senile osteoporosis." AMA: Arch. Int. Med. 100: 715-723.
Herrington, D. M., G. B. Gordon, et al. (1990). "Plasma dehydroepiandrosterone and dehydroepiandrosterone sulfate in patients undergoing diagnostic coronary angiography." J. Am. Coll. Cardiol. 16: 862-870.
Herrington, D. M., N. Nanjee, et al. (1996). "Dehydroepiandrosterone and cardiac allograft vasculopathy." J Heart Lung Transplant 15(1 Pt 1): 88-93.
Hogervorst, E., S. Bandelow, et al. (2004). "Low free testosterone is an independent risk factor for Alzheimer's disease." Exp Gerontol 39(11-12): 1633-1639.
Hogervorst, E., J. Williams, et al. (2000). "The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in post-menopausal women: a meta-analysis." Neuroscience 101(3): 485-512.
Holland, J., S. Bandelow, et al. (2011). "Testosterone levels and cognition in elderly men: a review." Maturitas 69(4): 322-337.
Holmang, S., P. Marin, et al. (1993). "Effect of long-term oral testosterone undecanoate treatment on prostate volume and serum prostate-specific antigen concentration in eugonadal middle-aged men." Prostate 23(2): 99-106.
Huang, J., H. Guan, et al. (2004). "Estrogen regulates neprilysin activity in rat brain." Neurosci Lett 367(1): 85-87.
Huggins, C. and C. V. Hodges (1941). "Studies of prostatic cancer. I. Effect of castration, estrogen and androgen injections on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate." Cancer Res. 1: 293-307.
Hughes, V. A., W. R. Frontera, et al. (2002). "Longitudinal changes in body composition in older men and women: role of body weight change and physical activity." Am J Clin Nutr 76(2): 473-481.
Hunt, P. J., E. M. Gurnell, et al. (2000). "Improvement in mood and fatigue after dehydroepiandrosterone replacement in Addison's disease in a randomized, double blind trial." J Clin Endocrinol Metab 85(12): 4650-4656.
Huppert, F. A. and J. K. Van Niekerk (2001). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation for cognitive function." Cochrane Database Syst Rev 2(2): CD 000304.
Iannuzzi-Sucich, M., K. M. Prestwood, et al. (2002). "Prevalence of sarcopenia and predictors of skeletal muscle mass in healthy, older men and women." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 57(12): M772-777.
Isidori, A. M., M. Caprio, et al. (1999). "Leptin and androgens in male obesity: evidence for leptin contribution to reduced androgen levels." J Clin Endocrinol Metab 84(10): 3673-3680.
Isidori, A. M., E. Giannetta, et al. (2005). "Effects of testosterone on body composition, bone metabolism and serum lipid profile in middle-aged men: a meta-analysis." Clin Endocrinol (Oxf) 63(3): 280-293.
Johannsson, G., P. Burman, et al. (2002). "Low dose dehydroepiandrosterone affects behavior in hypopituitary androgen-deficient women: a placebo-controlled trial." J Clin Endocrinol Metab 87(5): 2046-2052.
Jones, T. H., S. Arver, et al. (2011). "Testosterone replacement in hypogonadal men with type 2 diabetes and/or metabolic syndrome (the TIMES2 study)." Diabetes Care 34(4): 828-837.
Jones, T. H. and F. Saad (2009). "The effects of testosterone on risk factors for, and the mediators of, the atherosclerotic process." Atherosclerosis 207(2): 318-327.
Jordan, V. C., E. Phelps, et al. (1987). "Effects of antiestrogens on bone in castrated and intact female rats." Breast Cancer Res. Treat. 10: 31-35.
Kallman, D. A., C. C. Plato, et al. (1990). "The role of muscle loss in the age-related decline of grip strength: cross-sectional and longitudinal perspectives." J Gerontol 45(3): M82-88.
Kantor, M. A., A. Bianchini, et al. (1985). "Androgens reduce HDL2-cholesterol and increase hepatic triglyceride lipase activity." Med Sci Sports Exerc 17(4): 462-465.
Kapoor, D., E. Goodwin, et al. (2006). "Testosterone replacement therapy improves insulin resistance, glycaemic control, visceral adiposity and hypercholesterolaemia in hypogonadal men with type 2 diabetes." Eur J Endocrinol 154(6): 899-906.
Kapoor, D., C. J. Malkin, et al. (2005). "Androgens, insulin resistance and vascular disease in men." Clin Endocrinol (Oxf) 63(3): 239-250.
Kapur, S. P. and A. H. Reddi (1989). "Influence of testosterone and dihydrotestosterone on bone-matrix induced endochondral bone formation." Calcif. Tissue Int. 44: 108-113.
Katz, D. J., O. Nabulsi, et al. (2012). "Outcomes of clomiphene citrate treatment in young hypogonadal men." BJU Int 110(4): 573-578.
Kawano, H., H. Yasue, et al. (2003). "Dehydroepiandrosterone supplementation improves endothelial function and insulin sensitivity in men." J Clin Endocrinol Metab 88(7): 3190-3195.
Kelleher, S., A. J. Conway, et al. (2004). "Blood testosterone threshold for androgen deficiency symptoms." J Clin Endocrinol Metab 89(8): 3813-3817.
Kenny, A. M., K. M. Prestwood, et al. (2001). "Effects of transdermal testosterone on bone and muscle in older men with low bioavailable testosterone levels." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 56(5): M266-272.
Khaw, K. T., M. Dowsett, et al. (2007). "Endogenous testosterone and mortality due to all causes, cardiovascular disease, and cancer in men: European prospective investigation into cancer in Norfolk (EPIC-Norfolk) Prospective Population Study." Circulation 116(23): 2694-2701.
Kim, E. D., L. Crosnoe, et al. (2013). "The treatment of hypogonadism in men of reproductive age." Fertil Steril 99(3): 718-724.
Kleerekoper, M., A. R. Villanueva, et al. (1985). "The role of three-dimensional trabecular microstructure in the pathogenesis of vertebral compression fractures." Calcif. Tissue Int. 37: 594-597.
Komesaroff, P. A. (2008). "Unravelling the enigma of dehydroepiandrosterone: moving forward step by step." Endocrinology 149(3): 886-888.
Kopelman, P. G. (2000). "Obesity as a medical problem." Nature 404(6778): 635-643.
Kostka, T., L. M. Arsac, et al. (2000). "Leg extensor power and dehydroepiandrosterone sulfate, insulin-like growth factor-I and testosterone in healthy active elderly people." Eur J Appl Physiol 82(1-2): 83-90.
Kramer, C. Y. (1956). "Extension of multiple range tests to group means with unique numbers of replications." Biometrics 12: 307-310.
Kroller and Buri (1987). "S. T. P. PHARMA." 3: 115-124.
Kurzman, I. D., D. L. Panciera, et al. (1998). "The effect of dehydroepiandrosterone combined with a low-fat diet in spontaneously obese dogs: a clinical trial." Obes Res 6(1): 20-28.
Kushnir, M. M., T. Blamires, et al. (2010). "Liquid chromatography-tandem mass spectrometry assay for androstenedione, dehydroepiandrosterone, and testosterone with pediatric and adult reference intervals." Clin Chem 56(7): 1138-1147.
Labrie, C., A. Bélanger, et al. (1988). "Androgenic activity of dehydroepiandrosterone and androstenedione in the rat ventral prostate." Endocrinology 123: 1412-1417.
Labrie, F. (1991). "Intracrinology." Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118.
Labrie, F. (2010a). "DHEA after Menopause - Sole source of sex steroids and potential sex steroid deficiency treatment." Menopause Management 19: 14-24.
Labrie, F. (2010b). DHEA, important source of sex steroids in men and even more in women. Neuroendocrinology, The Normal Neuroendocrine System, Progress in Brain Research. L. Martini, Chrousos G.P, Labrie F, Pacak K and D. Pfaff, eds., Elsevier. 182 (Chapter 4): 97-148.
Labrie, F. (2011). "Blockade of testicular and adrenal androgens in prostate cancer treatment." Nat Rev Urol 8(2): 73-85.
Labrie, F., D. Archer, et al. (2009a). "Effect on intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone) on libido and sexual dysfunction in postmenopausal women." Menopause 16: 923-931.
Labrie, F., D. Archer, et al. (2009b). "Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone) , a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy." Menopause 16: 907-922.
Labrie, F., D. Archer, et al. (2009c). "Serum steroid levels during 12-week intravaginal dehydroepiandrosterone administration." Menopause 16: 897-906.
Labrie, F., A. Bélanger, et al. (2006). "Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women." J Steroid Biochem Mol Biol 99: 182-188.
Labrie, F., A. Bélanger, et al. (1997a). "Physiological changes in dehydroepiandrosterone are not reflected by serum levels of active androgens and estrogens but of their metabolites: intracrinology." J Clin Endocrinol Metab 82(8): 2403-2409.
Labrie, F., A. Bélanger, et al. (1997b). "Marked decline in serum concentrations of adrenal C19 sex steroid precursors and conjugated androgen metabolites during aging." J Clin Endocrinol Metab 82: 2396-2402.
Labrie, F., A. Bélanger, et al. (1993). "Science behind total androgen blockade: from gene to combination therapy." Clin. Invest. Med. 16: 475-492.
Labrie, F., A. Belanger, et al. (1998). "DHEA and the intracrine formation of androgens and estrogens in peripheral target tissues: its role during aging." Steroids 63(5-6): 322-328.
Labrie, F., A. Bélanger, et al. (2005). "Gonadotropin-releasing hormone agonists in the treatment of prostate cancer." Endocrine Reviews 26(3): 361-379.
Labrie, F., B. Candas, et al. (2002). "Can combined androgen blockade provide long-term control or possible cure of localized prostate cancer?" Urology 60(1): 115-119.
Labrie, F., L. Cusan, et al. (2009). "Comparable amounts of sex steroids are made outside the gonads in men and women: strong lesson for hormone therapy of prostate and breast cancer." J Steroid Biochem Mol Biol 113: 52-56.
Labrie, F., P. Diamond, et al. (1997a). "Effect of 12-month DHEA replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women." J. Clin. Endocrinol. Metab. 82: 3498-3505.
Labrie, F., P. Diamond, et al. (1997b). "Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 82(10): 3498-3505.
Labrie, F., A. Dupont, et al. (1985). Complete androgen blockade for the treatment of prostate cancer. Important Advances in Oncology. V. T. de Vita, S. Hellman and S. A. Rosenberg. Philadelphia, J.B. Lippincott: 193-217.
Labrie, F., A. Dupont, et al. (1982). "New hormonal therapy in prostatic carcinoma: combined treatment with an LHRH agonist and an antiandrogen." Clin. Invest. Med. 5: 267-275.
Labrie, F., V. Luu-The, et al. (1997). "The key role of 17b-HSDs in sex steroid biology." Steroids 62: 148-158.
Labrie, F., C. Martel, et al. (2011). "Wide distribution of the serum dehydroepiandrosterone and sex steroid levels in postmenopausal women: role of the ovary?" Menopause 18(1): 30-43.
Labrie, F., J. Simard, et al. (1992a). "Structure, function and tissue-specific gene expression of 3b-hydroxysteroid dehydrogenase/5-ene-4-ene isomerase enzymes in classical and peripheral intracrine steroidogenic tissues." J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 43: 805-826.
Labrie, F., J. Simard, et al. (1996a). The 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase gene family: lessons from type II 3β-HSD congenital deficiency. Signal Transduction in Testicular Cells. Ernst Schering Research Foundation Workshop. V. Hansson, F. O. Levy and K. Taskén. Berlin, Heidelberg, New York, Springer-Verlag. Suppl. 2: 185-218.
Labrie, F., J. Simard, et al. (1996b). "The 3β-hydroxysteroid dehydrogenase/isomerase gene family: lessons from type II 3β-HSD congenital deficiency." Signal Transduction in Testicular Cells, Ernst Schering Research Foundation Workshop Suppl. 2: 185-218.
Labrie, F., J. Simard, et al. (1992b). "Structure and tissue-specific expression of 3b-hydroxysteroid dehydrogenase/5-ene-4-ene isomerase genes in human and rat classical and peripheral steroidogenic tissues." J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41: 421-435.
Labrie, F., J. Simard, et al. (1994). "Structure, regulation and role of 3b-hydroxysteroid dehydrogenase, 17b-hydroxysteroid dehydrogenase and aromatase enzymes in formation of sex steroids in classical and peripheral intracrine tissues." Hormone, Enzymes and, Receptors: 451 -474.
Labrie, F., Y. Sugimoto, et al. (1992). "Structure of human type II 5α-reductase." Endocrinology 131: 1571-1573.
Labrie, Y., F. Durocher, et al. (1995). "The human type II 17β-hydroxysteroid dehydrogenase gene encodes two alternatively-spliced messenger RNA species." DNA Cell Biol. 14: 849-861.
Lamberts, S. W. (2003). "The endocrinology of gonadal involution: menopause and andropause." Ann Endocrinol (Paris) 64(2): 77-81.
Larsson, L., G. Grimby, et al. (1979). "Muscle strength and speed of movement in relation to age and muscle morphology." J Appl Physiol 46(3): 451-456.
Lasco, A., N. Frisina, et al. (2001). "Metabolic effects of dehydroepiandrosterone replacement therapy in postmenopausal women." Eur J Endocrinol 145: 457-461.
Lauffenburger, T., A. J. Olah, et al. (1977). "Bone remodeling and calcium metabolism: a correlated histomorphometric, calcium kinetic, and biochemical study in patients with osteoporosis and Paget's disease." Metabolism 26: 589-606.
Laumann, E. O., A. Paik, et al. (1999). "Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors." Jama 281(6): 537-544.
LeBlanc, E. S., J. Janowsky, et al. (2001). "Hormone replacement therapy and cognition: systematic review and meta-analysis." Jama 285(11): 1489-1499.
Li, S., X. Yan, et al. (1993). "Prevention by dehydroepiandrosterone of the development of mammary carcinoma induced by 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA) in the rat." Breast Cancer Res. Treat. 29: 203-217.
Libe, R., L. Barbetta, et al. (2004). "Effects of dehydroepiandrosterone (DHEA) supplementation on hormonal, metabolic and behavioral status in patients with hypoadrenalism." J Endocrinol Invest 27(8): 736-741.
Liu, P. Y., H. W. Baker, et al. (2009). "Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome." J Clin Endocrinol Metab 94(3): 801-808.
Liu, P. Y., R. S. Swerdloff, et al. (2006). "Rate, extent, and modifiers of spermatogenic recovery after hormonal male contraception: an integrated analysis." Lancet 367(9520): 1412-1420.
Lobo, R. A. (1991). "Clinical review 27: Effects of hormonal replacement on lipids and lipoproteins in postmenopausal women." J. Clin. Endocrinol. Metab. 73(5): 925-930.
Lobo, R. A., R. C. Rosen, et al. (2003). "Comparative effects of oral esterified estrogens with and without methyltestosterone on endocrine profiles and dimensions of sexual function in postmenopausal women with hypoactive sexual desire." Fertil Steril 79(6): 1341-1352.
Lovas, K., G. Gebre-Medhin, et al. (2003). "Replacement of dehydroepiandrosterone in adrenal failure: no benefit for subjective health status and sexuality in a 9-month, randomized, parallel group clinical trial." J Clin Endocrinol Metab 88(3): 1112-1118.
Lovas, K. and E. S. Husebye (2008). "Replacement therapy for Addison's disease: recent developments." Expert Opin Investig Drugs 17(4): 497-509.
Lunenfeld, B. and E. Nieschlag (2007). "Testosterone therapy in the aging male." Aging Male 10(3): 139-153.
Luo, S., A. Sourla, et al. (1997). "Combined effects of dehydroepiandrosterone and EM-800 on bone mass, serum lipids, and the development of dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-induced mammary carcinoma in the rat." Endocrinology 138: 4435-4444.
Luu-The, V., I. Dufort, et al. (1995). "Structural characterization and expression of the human dehydroepiandrosterone sulfotransferase gene." DNA Cell Biol. 14: 511-518.
Luu-The, V., Y. Zhang, et al. (1995). "Characteristics of human types 1, 2 and 3 17b-hydroxysteroid dehydrogenase activities: oxidation-reduction and inhibition." J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 55: 581-587.
MacEwen, E. G. and I. D. Kurzman (1991). "Obesity in the dog: role of the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA)." J. Nutr. 121: S51-S55.
Maggi, M., J. Buvat, et al. (2013). "Hormonal causes of male sexual dysfunctions and their management (hyperprolactinemia, thyroid disorders, GH disorders, and DHEA)." J Sex Med 10(3): 661-677.
Malkin, C. J., P. J. Pugh, et al. (2004). "Testosterone replacement in hypogonadal men with angina improves ischaemic threshold and quality of life." Heart 90(8): 871-876.
Malkin, C. J., P. J. Pugh, et al. (2006). "Testosterone therapy in men with moderate severity heart failure: a double-blind randomized placebo controlled trial." Eur Heart J 27(1): 57-64.
Manson, J. E., S. S. Bassuk, et al. (2006). "Postmenopausal hormone therapy: new questions and the case for new clinical trials." Menopause 13(1): 139-147.
Marin, P., S. Holmang, et al. (1993). "Androgen treatment of abdominally obese women." Obes. Res. 1: 245-251.
Marks, L. S., N. A. Mazer, et al. (2006). "Effect of testosterone replacement therapy on prostate tissue in men with late-onset hypogonadism: a randomized controlled trial." Jama 296(19): 2351-2361.
Martel, C., A. Sourla, et al. (1998). "Predominant androgenic component in the stimulatory effect of dehydroepiandrosterone on bone mineral density in the rat." J. Endocrinol. 157: 433-442.
Matsumoto, A. M. (2002). "Andropause: clinical implications of the decline in serum testosterone levels with aging in men." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 57(2): M76-99.
McEwen, B. S. and S. E. Alves (1999). "Estrogen actions in the central nervous system." Endocr Rev 20(3): 279-307.
McEwen, B. S., E. Gould, et al. (1995). "Oestrogens and the structural and functional plasticity of neurons: implications for memory, ageing and neurodegenerative processes." Ciba Found Symp 191: 52-66: discussion 66-73.
Melsen, F., B. Melsen, et al. (1978). "Histomorphometric analysis of normal bone from the iliac crest." Acta Pathol. Microbiol. Scand. 86: 70-81.
Melton, L. J., 3rd, S. Khosla, et al. (2000). "Epidemiology of sarcopenia." Mayo Clin Proc 75 Suppl: S10-12: discussion S12-13.
Meunier, P. J., C. Salson, et al. (1987). "Skeletal distribution and biochemical parameters of Paget's disease." Clin. Orthop. 217: 37-44.
Miller, K. K., W. Rosner, et al. (2004). "Measurement of free testosterone in normal women and women with androgen deficiency: comparison of methods." J Clin Endocrinol Metab 89(2): 525-533.
Mitchell, L. E., D. L. Sprecher, et al. (1994). "Evidence for an association between dehydroepiandrosterone sulfate and nonfatal, premature myocardial infarction in males." Circulation 89(1): 89-93.
Mohan, P. F., J. S. Ihnen, et al. (1990). "Effects of dehydroepiandrosterone treatment in rats with diet-induced obesity." J. Nutr. 120: 1103-1114.
Monk, D. and H. Brodaty (2000). "Use of estrogens for the prevention and treatment of Alzheimer's disease." Dement Geriatr Cogn Disord 11(1): 1-10.
Moore, C., D. Huebler, et al. (2004). "The Aging Males' Symptoms scale (AMS) as outcome measure for treatment of androgen deficiency." Eur Urol 46(1): 80-87.
Morales, A. J., R. H. Haubrich, et al. (1998). "The effect of six months treatment with a 100 mg daily dose of dehydroepiandrosterone (DHEA) on circulating sex steroids, body composition and muscle strength in age-advanced men and women." Clin Endocrinol (Oxf) 49(4): 421-432.
Morales, A. J., J. J. Nolan, et al. (1994). "Effects of replacement dose of dehydroepiandrosterone in men and women of advancing age." J. Clin. Endocrinol. Metab. 78: 1360-1367.
Morley, J. E. (2003). "Testosterone and behavior." Clin Geriatr Med 19(3): 605-616.
Morley, J. E., E. Charlton, et al. (2000). "Validation of a screening questionnaire for androgen deficiency in aging males." Metabolism 49(9): 1239-1242.
Morley, J. E. and H. M. Perry, 3rd (2003). "Andropause: an old concept in new clothing." Clin Geriatr Med 19(3): 507-528.
Morrison, J. H., R. D. Brinton, et al. (2006). "Estrogen, menopause, and the aging brain: how basic neuroscience can inform hormone therapy in women." J Neurosci 26(41): 10332-10348.
Mortola, J. F. and S. S. Yen (1990). "The effects of oral dehydroepiandrosterone on endocrine-metabolic parameters in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 71(3): 696-704.
Mostaghel, E. A., S. T. Page, et al. (2007). "Intraprostatic androgens and androgen-regulated gene expression persist after testosterone suppression: therapeutic implications for castration-resistant prostate cancer." Cancer Res 67(10): 5033-5041.
Murray, R. and P. Pitt (1985). "Treatment of advanced prostatic cancer, resistant to conventional therapy, with aminoglutethimide." Eur J Cancer Clin Oncol 21(4): 453-458.
Nair, K. S., R. A. Rizza, et al. (2006). "DHEA in elderly women and DHEA or testosterone in elderly men." N Engl J Med 355(16): 1647-1659.
Nathorst-Boos, J. and B. von Schoultz (1992). "Psychological reactions and sexual life after hysterectomy with and without oophorectomy." Gynecol Obstet Invest 34(2): 97-101.
Need, A. G., M. Horowitz, et al. (1989). "Effects of nandrolone decanoate and antiresorptive therapy on vertebral density in osteoporotic postmenopausal women." Arch. Intern. Med. 149: 57-60.
Nestler, J. E., C. O. Barlascini, et al. (1988). "Dehydroepiandrosterone reduces serum low density lipoprotein levels and body fat but does not alter insulin sensitivity in normal men." J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 57-61.
Nishiyama, T., Y. Hashimoto, et al. (2004). "The influence of androgen deprivation therapy on dihydrotestosterone levels in the prostatic tissue of patients with prostate cancer." Clin Cancer Res 10(21): 7121-7126.
Notelovitz, M., N. Watts, et al. (1991). Effects of estrogen plus low dose androgen vs estrogen alone on menopausal symptoms in oophorectomized/hysterectomized women. North Am. Menopause Soc., Montreal.
O'Connor, D. B., D. M. Lee, et al. (2011). "The Relationships between Sex Hormones and Sexual Function in Middle-Aged and Older European Men." J Clin Endocrinol Metab 96(10): E1577-E1587.
O'Leary, M. P., F. J. Fowler, et al. (1995). "A brief male sexual function inventory for urology." Urology 46(5): 697-706.
Ohlsson, C., F. Labrie, et al. (2010). "Low serum levels of dehydroepiandrosterone sulfate predict all-cause and cardiovascular mortality in elderly men." J Clin Endocrinol Metab 95: 4406-4414.
Ota, H., M. Akishita, et al. (2012). "Testosterone deficiency accelerates neuronal and vascular aging of SAMP8 mice: protective role of eNOS and SIRT1." PLoS One 7(1): e29598.
Page, S. T., J. K. Amory, et al. (2005). "Exogenous testosterone (T) alone or with finasteride increases physical performance, grip strength, and lean body mass in older men with low serum T." J Clin Endocrinol Metab 90(3): 1502-1510.
Pechersky, A. V., V. I. Mazurov, et al. (2002). "Androgen administration in middle-aged and ageing men: effects of oral testosterone undecanoate on dihydrotestosterone, oestradiol and prostate volume." Int J Androl 25(2): 119-125.
Percheron, G., J. Y. Hogrel, et al. (2003). "Effect of 1-year oral administration of dehydroepiandrosterone to 60- to 80-year-old individuals on muscle function and cross-sectional area: a double-blind placebo-controlled trial." Arch Intern Med 163(6): 720-727.
Petri, M. A., R. G. Lahita, et al. (2002). "Effects of prasterone on corticosteroid requirements of women with systemic lupus erythematosus: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial." Arthritis Rheum 46(7): 1820-1829.
Petri, M. A., P. J. Mease, et al. (2004). "Effects of prasterone on disease activity and symptoms in women with active systemic lupus erythematosus." Arthritis Rheum 50(9): 2858-2868.
Pike, C. J., J. C. Carroll, et al. (2009). "Protective actions of sex steroid hormones in Alzheimer's disease." Front Neuroendocrinol 30(2): 239-258.
Poretsky, L., D. J. Brillon, et al. (2006). "Endocrine effects of oral dehydroepiandrosterone in men with HIV infection: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled trial." Metabolism 55(7): 858-870.
Prostate Cancer Triallists' Collaborative Group (2000). "Maximum androgen blockade in advanced prostate cancer: an overview of the randomised trials." Lancet 355: 1491-1498.
Pugh, P. J., R. D. Jones, et al. (2004). "Testosterone treatment for men with chronic heart failure." Heart 90(4): 446-447.
Raisz, L. G., B. Wiita, et al. (1996). "Comparison of the effects of estrogen alone and estrogen plus androgen on biochemical markers of bone formation and resorption in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 81(1): 37-43.
Rasmussen, K. R., M. J. Arrowood, et al. (1992). "Effectiveness of dehydroepiandrosterone in reduction of cryptosporidial activity in immunosuppressed rats." Antimicrob. Agents Chemother. 36: 220-222.
Raven, P. W. and J. P. Hinson (2007). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) and the menopause: an update." Menopause Int 13(2): 75-78.
Rocca, W. A., J. H. Bower, et al. (2007). "Increased risk of cognitive impairment or dementia in women who underwent oophorectomy before menopause." Neurology 69(11): 1074-1083.
Rocca, W. A., B. R. Grossardt, et al. (2006). "Survival patterns after oophorectomy in premenopausal women: a population-based cohort study." Lancet Oncol 7(10): 821-828.
Roy, T. A., M. R. Blackman, et al. (2002). "Interrelationships of serum testosterone and free testosterone index with FFM and strength in aging men." Am J Physiol Endocrinol Metab 283(2): E284-294.
Saad, F., L. J. Gooren, et al. (2008). "A dose-response study of testosterone on sexual dysfunction and features of the metabolic syndrome using testosterone gel and parenteral testosterone undecanoate." J Androl 29(1): 102-105.
Salmimies, P., G. Kockott, et al. (1982). "Effects of testosterone replacement on sexual behavior in hypogonadal men." Arch Sex Behav 11(4): 345-353.
Savvas, M., J. W. W. Studd, et al. (1988). "Skeletal effects of oral oestrogen compared with subcutaneous oestrogen and testosterone in postmenopausal women." Br. Med. J. 297: 331-333.
Schaap, L. A., S. M. Pluijm, et al. (2005). "The association of sex hormone levels with poor mobility, low muscle strength and incidence of falls among older men and women." Clin Endocrinol (Oxf) 63(2): 152-160.
Schriock, E. D., C. K. Buffington, et al. (1988). "Divergent correlations of circulating dehydroepiandrosterone sulfate and testosterone with insulin levels and insulin receptor binding." J. Clin. Endocrinol. Metab. 66: 1329-1331.
Schwartz, A. G., L. Pashko, et al. (1986). "Inhibition of tumor development by dehydroepiandrosterone and related steroids." Toxicol. Pathol. 14: 357-362.
Seftel, A. D., R. J. Mack, et al. (2004). "Restorative increases in serum testosterone levels are significantly correlated to improvements in sexual functioning." J Androl 25(6): 963-972.
Shabsigh, A., Y. Kang, et al. (2005). "Clomiphene citrate effects on testosterone/estrogen ratio in male hypogonadism." J Sex Med 2(5): 716-721.
Sherwin, B. B. (1988). "Affective changes with estrogen and androgen replacement therapy in surgically menopausal women." J. Affect. Disord. 14: 177-187.
Sherwin, B. B. and M. M. Gelfand (1985). "Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause." Am. J. Obstet. Gynecol. 151: 153-160.
Sherwin, B. B. and M. M. Gelfand (1987). "The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women." Psychosom Med. 49: 397-409.
Shifren, J. L., G. D. Braunstein, et al. (2000). "Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy." N Engl J Med 343(10): 682-688.
Shigehara, K. and M. Namiki (2011). "Late-onset hypogonadism syndrome and lower urinary tract symptoms." Korean J Urol 52(10): 657-663.
Shimokata, H., J. D. Tobin, et al. (1989). "Studies in the distribution of body fat: I. Effects of age, sex, and obesity." J Gerontol 44(2): M66-73.
Shores, M. M., N. L. Smith, et al. (2012). "Testosterone treatment and mortality in men with low testosterone levels." J Clin Endocrinol Metab 97(6): 2050-2058.
Sibonga, J. D., G. L. Evans, et al. (1996). "Ovarian status influences the skeletal effects of tamoxifen in adult rats." Breast Cancer Res. Treat. 41: 71-79.
Sih, R., J. E. Morley, et al. (1997). "Testosterone replacement in older hypogonadal men: a 12-month randomized controlled trial." J Clin Endocrinol Metab 82(6): 1661-1667.
Simard, J., R. Sanchez, et al. (1997). "Blockade of the stimulatory effect of estrogens, OH-Tamoxifen, OH-Toremifene, Droloxifene and Raloxifene on alkaline phosphatase activity by the antiestrogen EM-800 in human endometrial adenocarcinoma Ishikawa cells." Cancer Res. 57: 3494-3497.
Simpkins, J. W., P. S. Green, et al. (1997). "Role of estrogen replacement therapy in memory enhancement and the prevention of neuronal loss associated with Alzheimer's disease." Am J Med 103(3A): 19S-25S.
Siris, E. S., Y. T. Chen, et al. (2004). "Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fractures." Arch Intern Med 164(10): 1108-1112.
Smith, K. W., H. A. Feldman, et al. (2000). "Construction and field validation of a self-administered screener for testosterone deficiency (hypogonadism) in ageing men." Clin Endocrinol (Oxf) 53(6): 703-711.
Smith, M. R. (2006). "Treatment-related osteoporosis in men with prostate cancer." Clin Cancer Res 12(20 Pt 2): 6315s-6319s.
Snyder, P. J., H. Peachey, et al. (2000). "Effects of testosterone replacement in hypogonadal men." J Clin Endocrinol Metab 85(8): 2670-2677.
Snyder, P. J., H. Peachey, et al. (1999). "Effect of testosterone treatment on body composition and muscle strength in men over 65 years of age." J Clin Endocrinol Metab 84(8): 2647-2653.
Storer, T. W., L. Magliano, et al. (2003). "Testosterone dose-dependently increases maximal voluntary strength and leg power, but does not affect fatigability or specific tension." J Clin Endocrinol Metab 88(4): 1478-1485.
Studd, J. W., W. P. Collins, et al. (1987). "Estradiol and testosterone implants in treatment of psychosexual problems in postmenopausal woman." Br. J. Obstet. Gynecol. 84: 314-315.
Suzuki, T., N. Suzuki, et al. (1991). "Dehydroepiandrosterone enhances IL2 production and cytotoxic effector function of human T cells." Clin. Immunol. Immunopathol. 61: 202-211.
Tagliaferro, A. R., J. R. Davis, et al. (1986). "Effects of dehydroepiandrosterone acetate on metabolism, body weight and composition of male and female rats." J. Nutr. 116: 1977-1983.
Takao, T., A. Tsujimura, et al. (2009). "Lower urinary tract symptoms after hormone replacement therapy in Japanese patients with late-onset hypogonadism: a preliminary report." Int J Urol 16(2): 212-214.
Tan, K. C., S. W. Shiu, et al. (1998). "Effects of testosterone replacement on HDL subfractions and apolipoprotein A-I containing lipoproteins." Clin Endocrinol (Oxf) 48(2): 187-194.
Tan, R. S. and S. J. Pu (2003). "A pilot study on the effects of testosterone in hypogonadal aging male patients with Alzheimer's disease." Aging Male 6(1): 13-17.
Taylor, F. and L. Levine (2010). "Clomiphene citrate and testosterone gel replacement therapy for male hypogonadism: efficacy and treatment cost." J Sex Med 7(1 Pt 1): 269-276.
Tchernof, A., J. P. Després, et al. (1995). "Reduced testosterone and adrenal C19 steroid levels in obese men." Metabolism 44: 513-519.
Tchernof, A., F. Labrie, et al. (1996). "Obesity and metabolic complications: contribution of DHEA and other steroid hormones." J. Endocrinol. 150: S155-S164.
Tenover, J. S. (1992). "Effects of testosterone supplementation in the aging male." J Clin Endocrinol Metab 75(4): 1092-1098.
Tivesten, A., L. Vandenput, et al. (2009). "Low serum testosterone and estradiol predict mortality in elderly men." J Clin Endocrinol Metab 94(7): 2482-2488.
Traish, A. M., A. Guay, et al. (2009). "The dark side of testosterone deficiency: I. Metabolic syndrome and erectile dysfunction." J Androl 30(1): 10-22.
Traish, A. M., A. Haider, et al. (2013). "Long-term testosterone therapy in hypogonadal men ameliorates elements of the metabolic syndrome: an observational, long-term registry study." Int J Clin Pract.
Traish, A. M., H. P. Kang, et al. (2011). "Dehydroepiandrosterone (DHEA)--a precursor steroid or an active hormone in human physiology." J Sex Med 8(11): 2960-2982: quiz 2983.
Travison, T. G., J. E. Morley, et al. (2006). "The relationship between libido and testosterone levels in aging men." J Clin Endocrinol Metab 91(7): 2509-2513.
Trenell, M. I., N. S. Marshall, et al. (2007). "Sleep and metabolic control: waking to a problem?" Clin Exp Pharmacol Physiol 34(1-2): 1-9.
Turhan, S., C. Tulunay, et al. (2007). "The association between androgen levels and premature coronary artery disease in men." Coron Artery Dis 18(3): 159-162.
Ueno, S., M. Namiki, et al. (2006). "Efficacy of primary hormonal therapy for patients with localized and locally advanced prostate cancer: a retrospective multicenter study." Int J Urol 13(12): 1494-1500.
Valenti, G., L. Denti, et al. (2004). "Effect of DHEAS on skeletal muscle over the life span: the InCHIANTI study." J Gerontol A Biol Sci Med Sci 59(5): 466-472.
Vallee, M., W. Mayo, et al. (2001). "Role of pregnenolone, dehydroepiandrosterone and their sulfate esters on learning and memory in cognitive aging." Brain Res Brain Res Rev 37(1-3): 301-312.
Vermeulen, A. (2003). "Diagnosis of partial androgen deficiency in the aging male." Ann Endocrinol (Paris) 64(2): 109-114.
Vigen, R., C. I. O'Donnell, et al. (2013). "Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels." Jama 310(17): 1829-1836.
Villareal, D. T. and J. O. Holloszy (2004). "Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men: a randomized controlled trial." JAMA 292(18): 2243-2248.
Villareal, D. T., J. O. Holloszy, et al. (2000). "Effects of DHEA replacement on bone mineral density and body composition in elderly women and men." Clin Endocrinol (Oxf) 53(5): 561-568.
Wakeling, A. E. (1993). "The future of new pure antiestrogens in clinical breast cancer." Breast Cancer Res. Treat. 25: 1-9.
Wang, C., G. Cunningham, et al. (2004). "Long-term testosterone gel (AndroGel) treatment maintains beneficial effects on sexual function and mood, lean and fat mass, and bone mineral density in hypogonadal men." J Clin Endocrinol Metab 89(5): 2085-2098.
Wang, C., E. Nieschlag, et al. (2009a). "Investigation, treatment, and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU. EAA. and ASA recommendations." J Androl 30(1): 1-9.
Wang, C., E. Nieschlag, et al. (2009b). "ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males." Aging Male 12(1): 5-12.
Wang, C., R. S. Swerdloff, et al. (2000). "Transdermal testosterone gel improves sexual function, mood, muscle strength, and body composition parameters in hypogonadal men." J Clin Endocrinol Metab 85(8): 2839-2853.
Weill-Engerer, S., J. P. David, et al. (2002). "Neurosteroid quantification in human brain regions: comparison between Alzheimer's and nondemented patients." J Clin Endocrinol Metab 87(11): 5138-5143.
Weinstein. R. S. and M. S. Hutson (1987). "Decreased trabecular width and increased trabecular spacing contribute to bone loss with aging." Bone 8: 137-142.
Whitten, S. J., A. K. Nangia, et al. (2006). "Select patients with hypogonadotropic hypogonadism may respond to treatment with clomiphene citrate." Fertil Steril 86(6): 1664-1668.
Williams, M. R., T. Dawood, et al. (2004). "Dehydroepiandrosterone increases endothelial cell proliferation in vitro and improves endothelial function in vivo by mechanisms independent of androgen and estrogen receptors." J Clin Endocrinol Metab 89(9): 4708-4715.
Wolkowitz, O. M., V. I. Reus, et al. (1999). "Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone." Am J Psychiatry 156(4): 646-649.
Wu, F. C., A. Tajar, et al. (2010). "Identification of late-onset hypogonadism in middle-aged and elderly men." N Engl J Med 363(2): 123-135.
Wu, F. C. and A. von Eckardstein (2003). "Androgens and coronary artery disease." Endocr Rev 24(2): 183-217.
Xu, H., G. K. Gouras, et al. (1998). "Estrogen reduces neuronal generation of Alzheimer beta-amyloid peptides." Nat Med 4(4): 447-451.
Yaffe, K. (1998). "Estrogen therapy in postmenopausal women: effects on cognitive function and dementia." JAMA 279: 688-695.
Yau, J. L., S. Rasmuson, et al. (2003). "Dehydroepiandrosterone 7-hydroxylase CYP7B: predominant expression in primate hippocampus and reduced expression in Alzheimer's disease." Neuroscience 121(2): 307-314.
Yen, S. S., A. J. Morales, et al. (1995). "Replacement of DHEA in aging men and women. Potential remedial effects." Ann. N.Y. Acad. Sci. 774: 128-142.
Yen, T. T., J. A. Allan, et al. (1977). "Prevention of obesity in Avy/a mice by dehydroepiandrosterone." Lipids 12: 409-413.
Zitzmann, M. (2009). "Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome." Nat Rev Endocrinol 5(12): 673-681.
Zitzmann, M., S. Faber, et al. (2006). "Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men." J Clin Endocrinol Metab 91(11): 4335-4343.

Claims (24)

  1. 一種預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括與男性性腺功能減退相關之症狀與疾病之發生率之方法，該方法包含投予有需要該預防、降低或消除之男性病患(i)一治療有效劑量之性類固醇前驅物或其前藥，以及(ii)一治療有效劑量之一選擇性雌激素受體調節劑或一抗雌激素，或任一者之前藥，其中該選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素會刺激LH分泌，其可增加循環睪固酮之量。
  2. 如請求項1之方法，其中該症狀或疾病與低睪固酮、低DHEA或二者相關。
  3. 如請求項1之方法，其中該症狀或疾病選自於由性慾喪失、勃起功能障礙、疲勞、精力損失、憂鬱症、骨質流失、肌肉損耗、肌肉無力、脂肪堆積、記憶喪失、認知減退、阿茲海默症、失智症、體毛脫落、生育問題、失眠、男性女乳症、貧血、潮熱、出汗、幸福感降低、肥胖症、骨質疏鬆症、高膽固醇血症、高脂血症、動脈粥樣硬化、高血壓、胰島素抵抗症、心血管疾病，以及第2型糖尿病組成之族群。
  4. 如請求項1之方法，其中該性類固醇前驅物選自於由去氫表雄固酮、去氫表雄固酮-硫酸鹽、雄-5-烯-3β,17β-二醇，以及4-雄烯-3,17-二酮組成之族群。
  5. 如請求項1之方法，其中該性類固醇前驅物為去氫表雄 固酮。
  6. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑選自於由他莫昔芬(Tamoxifen)、托瑞米芬(Toremifene)、CC 8490、SERM 3471、HMR 3339、HMR 3656、雷洛昔芬(Raloxifene)、LY 335124、LY 326315、阿左昔芬(Arzoxifene)(LY 353381)、派多昔芬(Pipendoxifene)(ERA 923)、巴多昔芬(Bazedoxifene)(TSE 424、WAY 140424)、歐普里拉(Oporia)(拉索昔芬(Lasofoxifene))、EM-652、EM-800、EM-652-HCl(阿考比芬(acolbifene)、EM-1538)、4-羥基-他莫昔芬(Tamoxifen)、4-羥基-托瑞米芬(Toremifene)、屈洛昔芬(Droloxifene)、LY 335563、GW-5638、碘昔芬(Idoxifene)、左美洛昔芬(Levormeloxifene)、依普昔芬(Iproxifen)(TAT-59)、歐司哌米芬(Ospemifene)(FC 1271)、菲培米芬(Fispemifene)、森可曼(Centchroman)、CHF 4227、LY 2066948、LY 2120310、司韋芬(Sivifene)、SR 16234、氯米芬(Clomiphene)、恩氯米芬(Enclomiphene)、珠氯米芬(Zuclomiphene)、GW 7603、BL 3040、SRI 16158、SR 16157、SRI 16137、SR 16137、Rad 1901、(+)-3-(4-羥基苯基)-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-4-(三氟甲基)-2H-1-苯并哌喃-7-醇、芙婷寶(Femarelle)、納氧啶(Nafoxidine)，以及內西芬(Endoxifen)組成之族群。
  7. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑具 下式： a)其中R1與R2獨立地為氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基或可於體內轉換為羥基之部分；b)其中Z不存在，或選自於由-CH2-、-O-、-S-與-NR3-(R3為氫或C1-C6烷基)組成之族群；c)其中R100為雙價部分，其距B-環之距離L為4-10個間隔原子；d)其中L為雙價或三價部分，選自於由-SO-、-CON<、-N<與-SON<組成之族群；e)其中G1選自於由氫、C1至C5烴類、與G2結合之雙價部分，L為5-至7-員雜環以及鹵素或前述之不飽和衍生物；f)其中G2不存在，或選自於由氫、C1至C5烴類、與G1結合之雙價部分，L為5-至7-員雜環以及鹵素或前述之不飽和衍生物；g)其中G3選自於由氫、甲基、乙基與三氟甲基組成之族群。
  8. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑為 具下列通式之苯并哌喃化合物： 或其醫藥上可接受之鹽類，a)其中D為-OCH2CH2N(R3)R4(R3與R4獨立地選自於由C1-C4烷基或R3、R4與其所結合之氮原子，共同形成一環狀結構，其選自於由吡咯啶基、2,2-二甲基吡咯啶基、2-甲基吡咯啶基、N-六氫吡啶基、六伸甲基亞胺基，以及嗎啉基組成之族群)；b)其中R1與R2獨立地選自於由：氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基，以及可於體內轉換為羥基之部分；c)其中G3選自於由氫、甲基、乙基與三氟甲基組成之族群。
  9. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑為苯并哌喃化合物，其為光學活性化合物，在2號碳原子上具絕對構形S，該化合物具下列分子結構： 或其醫藥上可接受之鹽類；a)其中R1與R2獨立地選自於由羥基、鹵素、C1-C6烷基，以及於體內轉換為羥基之部分；b)其中R3選自於由飽和、不飽和或經取代吡咯啶基，飽和、不飽和或經取代N-六氫吡啶基，飽和、不飽和或經取代哌啶基、飽和、不飽和或經取代嗎啉基，含氮環狀部分，含氮多環部分，以及NRaRb(Ra與Rb獨立地為氫、直鏈或分支C1-C6烷基，直鏈或分支C2-C6烯基，或直鏈或分支C2-C6炔基)組成之族群。
  10. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑為阿考比芬(acolbifene)： 並為一光學活性化合物，在2號碳原子上具絕對構形S。
  11. 如請求項9之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑為一酸之苯并哌喃鹽類，該酸選自於由乙酸、己二酸、苯 磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、富馬酸、氫碘酸、氫溴酸、氫氯酸、氫氯噻嗪酸(hydrochlorothiazide acid)、羥基萘甲酸、乳酸、馬來酸、甲烷磺酸、甲基硫酸、1,5-萘二磺酸、硝酸、棕櫚酸、新戊酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對苯二甲酸、對-甲苯磺酸，以及戊酸組成之族群。
  12. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑為阿考比芬(acolbifene)： 並為一光學活性化合物，在2號碳原子上具絕對構形S；以及其中該性類固醇前驅物為去氫表雄固酮。
  13. 如請求項1之方法，其中該抗雌激素選自於由法洛德(Faslodex)(ICI 182780、氟維司群(fulvestrant)、7α-[9-(4,4,5,5,5-五氟-戊基亞磺醯基)壬基]雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇)、ICI 164384、CH 4893237、ZK 246965與SH 646組成之族群。
  14. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑在乳房、子宮與子宮內膜組織中不具雌激素活性。
  15. 如請求項1之方法，其可降低男性病患罹患乳癌之風險。
  16. 如請求項1之方法，更包含投以一治療有效劑量之人類絨 毛膜促性腺激素，作為組合療法之一部分。
  17. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑及/或性類固醇前驅物係直腸投藥。
  18. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑及/或性類固醇前驅物為口服投藥。
  19. 如請求項1之方法，其中該選擇性雌激素受體調節劑及/或性類固醇前驅物係經皮投藥。
  20. 一種醫藥組成物，用於預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括如請求項3之與男性性腺功能減退相關之症狀與疾病之發生率，包含：a)醫藥上可接受之賦形劑、稀釋劑或載體；b)如請求項4定義之至少一性類固醇前驅物或其前藥；以及c)如請求項6-11與13任一項定義之至少一選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素或任一者之前藥；其中該醫藥組成物係以可直接使用該組成物之包裝方式提供，以預防、降低或消除至少一男性雄激素缺乏症狀或疾病。
  21. 如請求項20之醫藥組成物，其中性類固醇前驅物與選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素二者，係共同配製為一藥物傳送形式，其選自於包含藥片、藥錠、膠囊、乳霜、凝膠、直腸栓劑與注射液之族群。
  22. 如請求項20之醫藥組成物，其中該選擇性雌激素受體調節劑為阿考比芬(acolbifene)： 並為一光學活性化合物，在2號碳原子上具絕對構形S；以及其中該性類固醇前驅物為去氫表雄固酮。
  23. 一種套組，用於預防、降低或消除男性雄激素缺乏症狀或疾病，包括如請求項3之與男性性腺功能減退相關之症狀與疾病之發生率，包含：(i)一第一容器，其中含有如請求項4定義之至少一性類固醇前驅物或其前藥；(ii)一第二容器，其中含有至少一如請求項6-11與13任一項定義之選擇性雌激素受體調節劑或抗雌激素或任一者之前藥；以及(iii)該用於預防、降低或消除至少一男性雄激素缺乏症狀或疾病之套組之使用說明。
  24. 如請求項23之套組，其中該選擇性雌激素受體調節劑為阿考比芬(acolbifene)： 並為一光學活性化合物，在2號碳原子上具絕對構形S；以及其中該性類固醇前驅物為去氫表雄固酮。
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
US9744177B2 (en) * 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM
US20210369670A1 (en) * 2016-08-04 2021-12-02 University Of Iowa Research Foundation Use of swell1 inhibitors and modulators to treat type 2 diabetes and obesity
JP2020533343A (ja) * 2017-09-11 2020-11-19 アトッサ・セラピューティクス・インコーポレイテッド 局所用組成物
IL272924B2 (en) 2017-09-11 2024-01-01 Atossa Therapeutics Inc Methods for preparing and using endoxifen
WO2020167855A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Radius Pharmaceuticals, Inc. Processes and compounds
JP7121999B2 (ja) * 2019-09-26 2022-08-19 学校法人九州文化学園 男性性腺機能低下症治療剤

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797444A (en) 1971-04-19 1974-03-19 H Stubbs Towing guide
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
DE3333240A1 (de) 1983-09-12 1985-03-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Mittel zur transdermalen applikation von arzneimittelwirkstoffen
US4725439A (en) 1984-06-29 1988-02-16 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
US4624665A (en) 1984-10-01 1986-11-25 Biotek, Inc. Method of transdermal drug delivery
US4568343A (en) 1984-10-09 1986-02-04 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions
US4666441A (en) 1985-12-17 1987-05-19 Ciba-Geigy Corporation Multicompartmentalized transdermal patches
IE60941B1 (en) 1986-07-10 1994-09-07 Elan Transdermal Ltd Transdermal drug delivery device
US4816258A (en) 1987-02-26 1989-03-28 Alza Corporation Transdermal contraceptive formulations
US5064654A (en) 1989-01-11 1991-11-12 Ciba-Geigy Corporation Mixed solvent mutually enhanced transdermal therapeutic system
US5162037A (en) 1988-04-01 1992-11-10 Whitson Laboratories, Inc. Magnetically influenced homeopathic pharmaceutical formulations, methods of their preparation and methods of their administration
ZA899112B (en) 1988-12-01 1990-08-29 Schering Corp Compositions for transdermal delivery of estradiol
US5071644A (en) 1990-08-07 1991-12-10 Mediventures, Inc. Topical drug delivery with thermo-irreversible gels
US6060503A (en) 1991-12-02 2000-05-09 Endorecherche, Inc. Benzopyran-containing compounds and method for their use
AU5855794A (en) 1993-01-19 1994-08-15 Endorecherche Inc. Therapeutic uses and delivery systems of dehydroepiandrosterone
AU6513196A (en) 1995-07-11 1997-02-10 Ansaldo Volund A/S A stirling machine
BR9706967A (pt) 1996-01-11 1999-05-04 Novo Nordisk As Utilização de compostos e processo para tratamento e profilaxia de sintomas relacionados à menopausa
US5726202A (en) 1996-01-11 1998-03-10 Novo Nordisk A/S Benign prostatic hypertrophy
BR9706966A (pt) 1996-01-11 1999-05-04 Novo Nordisk As Utilização do enanciômero-l de um composto e processo para tratamento ou profilaxia de câncer da mama
US5883118A (en) 1996-01-11 1999-03-16 Nova Nordisk A/S Prostatic carcinoma
US5747059A (en) 1996-01-11 1998-05-05 Novo Nordisk A/S Atrophy of skin/mucous membrane
IL120266A (en) * 1996-02-28 2005-05-17 Pfizer Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions
WO1997032837A1 (fr) 1996-03-06 1997-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Derives estrogenes non steroidiens
DE19610645A1 (de) * 1996-03-06 1997-09-11 Schering Ag Kombination von Dehydroepiandrosteron und Aromatasehemmern und Verwendung dieser Kombination zur Herstellung eines Arzeimittels zur Behandlung eines relativen und absoluten Androgenmangels beim Mann
DK0802183T3 (da) 1996-04-19 2002-02-04 American Home Prod Østrogenforbindelser
TW397821B (en) 1996-04-19 2000-07-11 American Home Produits Corp 3-[4-(2-phenyl-indole-1-ylmethyl)-phenyl]-acrylamides and 2-phenyl-1-[4-(amino-1-yl-alk-1-ynyl)-benzyl]-1H-indol-5-ol as well as pharmaceutical compositions of estrogenic agents thereof
US5861391A (en) * 1997-01-29 1999-01-19 Research Development Foundation Use of dehydroepiandrosterone to treat primary adrenal insufficiency and Addison's disease
DE19825591A1 (de) 1998-06-09 1999-12-23 Jenapharm Gmbh Pharmazeutische Kombinationen zum Ausgleich eines Testosteron-Defizits beim Mann mit gleichzeitigem Schutz der Prostata
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US7176279B2 (en) * 2000-06-28 2007-02-13 Palatin Technologies, Inc. Cyclic peptide compositions and methods for treatment of sexual dysfunction
HU230543B1 (hu) * 1999-07-06 2016-11-28 Endorecherche, Inc. Inzulinrezisztencia kezelésére és/vagy megakadályozására szolgáló gyógyszerkészítmények
TW593256B (en) 1999-11-16 2004-06-21 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators
RU2342145C2 (ru) 2000-01-28 2008-12-27 Андорешерш, Инк. Селективные модуляторы рецептора эстрогена в комбинации с эстрогенами
US7067557B2 (en) 2000-05-26 2006-06-27 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
US6391920B1 (en) 2000-05-26 2002-05-21 Harry Fisch Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens
US7820702B2 (en) * 2004-02-04 2010-10-26 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
US20050233970A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-20 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating long QT syndrome
CA2578852A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-09 Hormos Medical Corporation Use of a selective estrogen receptor modulator for the manufacture of a pharmaceutical preparation for use in a method for the treatment or prevention of androgen deficiency
US20060293294A1 (en) 2004-09-03 2006-12-28 Hormos Medical Corporation Method for treatment or prevention of androgen deficiency
US8268806B2 (en) 2007-08-10 2012-09-18 Endorecherche, Inc. Pharmaceutical compositions
US20090215733A1 (en) 2008-02-26 2009-08-27 Michael Charles Scally Therapy for the prophylaxis or treatment of adverse body composition changes and/or decreased muscle strength after androgen or gnrh analogue intake
US20100317635A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Endorecherche, Inc. Treatment of hot flushes, vasomotor symptoms, and night sweats with sex steroid precursors in combination with selective estrogen receptor modulators
KR20170127044A (ko) * 2010-06-16 2017-11-20 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 에스트로겐-관련 질병의 치료 또는 예방 방법
WO2013123218A1 (en) 2012-02-14 2013-08-22 Repros Therapeutics Inc. Selective estrogen receptor modulators with short half-lives and uses thereof
EP2819676B1 (en) 2012-02-29 2018-05-30 Repros Therapeutics Inc. Combination therapy for treating androgen deficiency
US9744177B2 (en) * 2014-03-10 2017-08-29 Endorecherche, Inc. Treatment of male androgen deficiency symptoms or diseases with sex steroid precursor combined with SERM

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