JPS63132825A

JPS63132825A - 血管拡張剤のゲル化軟膏

Info

Publication number: JPS63132825A
Application number: JP62278495A
Authority: JP
Inventors: ジエラール・ジエ・コーアン; ジイ・クレール・ゴツテスマン‐コーアン
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1986-11-03
Filing date: 1987-11-04
Publication date: 1988-06-04
Also published as: EP0266968A2; EP0266968A3; AU8058387A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発盟は人体の勃起不全のための診断及び治療方法に関
するものである。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕強い
血管拡張剤、特にパパベリンを海綿空洞内に注射すると
、（発病している場合でも）陰茎動脈に強い血管拡張が
生じ、海綿空洞体からの動脈血流出を少なくし得る。こ
れは、論文「勃起不全における診断及び治療方法として
のパパベリンの海綿空洞内注射」、血管病脈管学会誌（Ｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｕｓ　Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ
　ｏｆ　Ｐａｐａｖｅｒｉｎｅａｓ　ａ　Ｄｉａｇｎｏ
ｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　Ｍｅｔｈ
ｏｄ　＋ｎＥｒｅｃｔｉｌｅ　Ｆａｉｌｕｒｅ　’　、
　　Ａｎｇｉｏｌｏｇｙ−Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＶａｓ
ｃｕｌａｒ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ）　、　　１９８４年２
月号、７９−８７頁でビラーグ等（Ｖｉｒａｇ　ｅｔ　
ａｌ　）によって論議されている。以下に示す十節はこ
の論文からの抜粋である。

勃起及び勃起不°全の仕組みはわかっている。性的刺激
を受けていると、血管拡張に作用する腸ポリペプチド（
ＶＩＰ）、即ち海綿空洞＆［ｌ織の平滑筋の弛緩を誘発
する神経伝達体が開放されるので、へりシン動脈が膨張
して、広く開いた海綿空洞の空隙で満たされる。この状
態で、動脈圧が海綿空洞内圧力（ＩＣＰ）を約７５ｍｍ
Ｋｇの臨界レベルまで上昇せしめる。このレベルは、静
脈血流出を完全に閉塞することによって十分な硬直性を
得るために必要と思われる。

勃起不全は、これらの血液動態機構が作用しない場合に
起こる。この理由は、血管反応となる神経反射がないか
、又は抑制されている場合には精神的なものであり、神
経脈管の陰茎ＭｌＶａが損なわれている時は器質的なも
のであろう、勃起不全は、相互に作用して陰萎を維持す
る器質的な要素と精神的な要素との混合体によって更に
頻繁に生じる。

広範囲な多くの専門分野に亘る評価を行った２２０症例
の陰萎男性についての（ビラーグ等によって引用されて
いる）最近の調査では、患者の８０％に一つ又は幾つか
の器質的原因が認められた。

これらの内、動脈による原因が一般に多かった（５３％
）、患者の半数は弱い精神的な組織構成を示していた。

更に広範囲に続けた調査では（ｎ−４４０）、器質的陰
萎の場合、主として動脈による四つの危険な要素（糖尿
病、高血圧、過コレステリン血症及び喫煙）が多いこと
がわかった。

これは、年令と共に陰萎の増加する割合が、陰茎動脈に
動脈血が流入することを少なくしていることに帰因して
いることを示唆している。

平常の状態では、患者の年の割りには弱い勃起を遂げる
ためには時間が長くかかる。この遅（て弱い勃起のため
に、通常の性交を行うことに失敗することになる。遂行
する懸念（ＰＡ）がストレス要因として作用し、器質性
に基づく機能不全を高めている。

心理的又は行為的治療法は器質的病変を無視しているの
でこのような情況でいつも失敗している。

しかし、血管移植又は陰茎補綴による外科手術方法は、
一般に重大な器質的病因を有する患者に限られている。

多くの患者は、適、当な非外科手術的治療法が得られれ
ば、多分このような処置を避は得たであろう。前記研究
結果がビラーグによって報告されて初めて、臨床的又は
実験的研究結果が、経口又は静脈注射で与えられ勃起を
生じる化合物の能力を実証したものと思われる。

ヘパリン化塩の海綿空洞内注射により人為的勃起（Ａ　
Ｅ）を行なうことが知られており、陰萎患者の評価の際
の診断法として使用されている。ある患者はこのような
処置をこうじた後、勃起が良くなったと報告している。

動脈邊影及びドツプラーの研究により、ＡＥ中、陰茎動
脈の血管拡張が起こることが実証されている。

尚、海綿空洞体へ直接投与される血管拡張作用薬パパベ
リンにより勃起を生ぜしめる能力は、偶然発見されて研
究、報告されたものと思われる。

ＡＥによって向上した陰萎患者の評価により偽薬効果を
なくしたが、非器質性患者はよくならなかった。この患
者達は皆、明らかに様々な動脈病変又は混成動脈病変及
び神経系病変を有していた。

このような患者は勃起が早く生じない。血液動態の研究
により、十分な海綿空洞内圧力が得られる限りでは、海
綿空洞体内に血液を保つ能力があることが実証された。

上記調査結果を考慮して、とラーグ等は、勃起機能の神
経脈管に損傷を有する一連の患者に行われ、薬用塩の海
綿空洞内注入に関連するパパベリンの海綿空洞内注射を
繰り返して行うことによって陰萎への影響に対する調査
を文書で報告した。

この調査は４５人について行われ、この内６人は通常の
機能を有する志願者、１０人は神経的陰萎者、そして２
９人が器質性陰萎者であった。上記初めの二つのグルー
プは、８０ｍｇのパパベリンを注射後１０分内で勃起が
生じ、１〜４時間持続した。器質性グループに属する人
々は、様々な動脈及び／又は静脈病変と神経系病変とに
関係していて、勃起が遅く、弱くて且つ短時間であるこ
とがわかった。

血液動態及び放射線の研究が付随して行われ、（発病し
ている場合でも）陰茎動脈に強い血管拡張を示し、海綿
空洞体からの血液流出を少なくした。次いで、ヘパリン
化塩の海綿空洞内注入によって完全化されるパパベリン
の海綿空洞内注射を繰り返し行う治療効果を研究するた
めに、いろいろな脈管形成の陰萎にかかっている６３人
の一連の患者に試験的な研究が行われた。−年の平均追
及調査で患者の６６％は勃起がかなりよくなっていた。

最後に、ビラーグ等は、パパベリンの海綿空洞内注射に
より完全な勃起を生じることができるということが、勃
起を長引かせて更に回数を増やすことを望んでいる通常
の能力を有する患者にとっても、精神的で神経脈管によ
る陰萎に対する家庭治療としてのその使用及び濫用に関
する論理上の問題をなげかけていると指摘している。

血管拡張剤の注射によって勃起不全を診断して治療する
際得られる結果を多分型めるので、この方法に関して医
学学会誌に記載されている論文を追加してここに示す、
以下に示す英文の論文は１９８６年度の泌尿器学会誌に
記載されている。３月には、Ｔ、Ｆ、ルー、Ｈ，リイカ
ク、Ｒ，Ａ。

ジェット及びＥ、Ａ、タナショ（Ｔ、Ｆ、ＬＵ［！　。

Ｈ，Ｈｒｉｃａｋ、　Ｒ，Ａ、Ｓｃｂｗｉｄｔ、　ａｎ
ｄ　ｆ！、Ａ、Ｔａｎａｓｈｏ）が「パパベリン誘発勃
起における海綿空洞体による陰茎静脈の機能的評価」（”　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　
ｏｆ　ｐｅｎｉｌｅ　ｖｅｉｎｓ　ｂｙｃａｖｅｒｎｏ
ｓｏｓｒａｐｈｙ　ｉｎ　ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ　−１
ｎｄｕｃｅｄｅｒｅｃｔｉｏｎ　’　）を発行した。４
月には、Ｊ、Ｓ、カメロン、Ｌ、Ｍ、ダフイ及びＰ、Ｈ
，ランジェ（Ｊ、Ｓ、Ｃａｍｅｒｏｎ　、　１．Ｍ、Ｄ
ｕｆｆｙ　、　ａｎｄ　Ｐ、Ｈ，Ｌａｎｇｅ　）が「勃
起機能障害の処理における海綿空洞内薬用誘発勃起：１
００人の患者による体験」（″　Ｉｎｔｒａｃａｖｅｒ
ｎｏｕｓ　　ｄｒｕｇ　　−１ｎｄｕｃｅｄ　　ｅｒｅ
ｃｔｉｏｎｓｉｎ　　ｔｈｅ　　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ
　　ｏｆ　　ｍａｌｅ　　ｅｒｅｃｔｉｌｅ　　ｄｙｓ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ：　ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ　ｗｉｔｈ
　１００　ｐａｔｉｅｎｔｓ　　”）を発行した。５月
にはＪ、Ｃ，アベール、Ｔ、Ｆ、ルー。

Ｂ、Ｒ，オルビス、Ｒ，Ｄ、マンククルーレ及びＲ，Ｄ
、ウィリアムス（Ｊ、Ｃ，Ａｂｂｅｒ　、　Ｔ、Ｆ、Ｌ
ｕｅ　。

Ｂ、Ｒ，０ｒｖｉｓ　、　Ｒ，０，Ｍｃｃｌｕｒｅ　ａ
ｎｄ　Ｒ，Ｉ）Ｊ目１４ａｅｘｓ　）が「陰萎のための
診断テスト：陰茎腕指数と夜間陰茎腫張監視とのパパベ
リン注射の比較」（’　Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ｔｅｓ
ｔａ　ｒｏｔ　ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　：ａ　ｃｏｍｐａ
ｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｐａｐａｖｅｒｉｎｅ　１ｎｊｅｃ
ｔｉｏｎ　ｗｉｔｈｔｈｅ　　ｐｅｎｉｌｅ　　−ｂｒ
ａｃｈｉａｌ　　１ｎｄｅｘ　　ａｎｄ　　ｎｏｃｔｕ
ｒｎａｌｐｅｎｉｌｅ　ｔｕｍｅｓｃｅｅｎｓｃ　ｍｏ
ｎｉｔｏｒｉｎｇ　　″）を発行した一７月には、Ｋ、
Ｐ、ジューネマン、Ｔ、Ｆ、ルー、Ｇ、Ｒ，フォーニエ
ル、Ｊｒ、及びＥ、Ａ、タナシ＋ｉ　　（Ｋ、Ｐ、Ｊｕ
ｅｎｅｍａｎｎ　、↑、Ｆ、ＬＵＥ　。

Ｇ、Ｒ，Ｐｏｕｒｎｉｅｒ、　Ｊｒ、　、　ａｎｄ　Ｅ
、Ａ、Ｔａｎａｓｈｏ　）が「パパベリン及びフェント
ルアミン誘発による陰茎勃起の血液動態」（”　Ｈｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ　ｏｆ　ｐａｐａｖｅ
ｒｉｎｅ　−ａｎｄｐｈｅｎｔｏｌａｍｉｎｅ　−１ｎ
ｄｕｃｅｄ　ｐｅｎｉｌｅ　ｅｒｅｃｔｉｏｎ″）を発
行した。

本件について国際的興味を示すために、Ｔ、タカムラ、
Ｈ，ハシモト、Ｍ、ミャタ、Ｙ、オカタ。

Ｈ，オサナイ及びＳ、ヤニヒフ（Ｔ、Ｔａｋａｍｕｒａ
、、　Ｈ。

Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ　＋　Ｍ、Ｍｉｙａｔａ、　Ｙ、Ｎ
ａｋａｔａ、　Ｈ，０ｓａｎａｉ、　ａｎｄＳ、Ｙａｊ
ｈｊｋｕ　）により泌尿器科学会で、［器質性陰萎の治
療法、パパベリンＨＣＬの自己投与海綿空洞内注射（予
備報告書）」（“７ｒ６Ｂｔｍｅｎｔｏｆｏｒｇａｎｉ
ｃ　　ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ　　、　　５ｅｌｆ　　−ａ
ｄｓｉｎｉｓｔｅｒｅｄｉｎｔｒａｃａｖｅｒｎｏｕｓ
　１ｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｐａｐａｖｅｒｉｎ　Ｈ
ＣＬ（ａ　ｐｒｅｌｉｎａｒｙ　ｒｅｐｏｒｔ　）″）
という名の下に１９８５年１月号の論文が日本語で発行
された。何れの論文も血管拡張剤のゲル化軟膏に関する
ものではなく、本発明の主題でもある血管拡張剤の経皮
投与を含む診断及び治療方法にも関係がない。

又、本発明に関係があるのは、局所経皮塗付用ゲル化軟
膏の従来技術の組成である。このような軟膏には、キシ
等（Ｋｉｓｈｉ　ｅｔ　ａｌ　）により米国特許第４５
３３５４６号に記載されている［抗炎症性鎮痛ゲル化軟
膏」　（“Ａｎｔｉｉｎｆｌａｓｓ＋ａｔｏｒｙＡｎａ
１ｇｅｓｉｃ　Ｇｅ１ｌｅｄ　Ｏｉｎｔｍｅｎｔ　　″
）がある、この軟膏は、毒性成分（特にフェニル酢酸系
抗炎症鎮痛Ｍ）と、ゲル化形成に十分な量のカルボキシ
ビニール重合体と、水溶性有機アミンと、低アルコール
と、水とを含んでいて、７〜９．０の範囲のｐＨを有す
る化合物を作るようにしている。

最後に、本発明は陰茎の局所に薬剤を伝達するためのコ
ンドーム基準方式に言及しなければならない、ある種の
ゲルとクリームとを組み合わせてコンドームを使用する
ことはわかっている。−これらの薬剤は通常その外面に
予め塗付される。一般に使用されるゲルとクリームは、
殺精子剤、麻酔薬剤、鎮痛薬剤及び予防剤等の活性剤を
含んでいる。従来技術の薬剤はある目的にはかなってい
るけれども、この目的が男性という範囲内で血液動態機
能の診断と治療をも含んできたとは思えない。

更に、皮膚に貼付ける貼剤により、動揺病（船酔い）の
予防用のスコポラミン、或いは高血圧抑制用薬剤のよう
なある活性剤を塗付することが知られていることもわか
っている。この方法による薬剤の投与は経皮及び適度に
よるもので「経皮的」と呼ばれることが多い、心臓の血
液動態活性化を伴う貼剤により経皮的に予め投与される
薬剤は、心臓病に使用されるニトログリセリンである。

〔問題点を解決するための手段及び作用〕本発明は、特
に勃起不全の診断及び薬物療法を目的としている薬剤の
投与の際の、二、三の水準において８４１を有している
。従来、パパベリンを含む血管拡張剤の投与は海綿空洞
内注射によって発散して行われてきた。基礎的水準にお
いて、本発明は薬剤化合物の調製−一主に血管拡張剤の
ゲル化軟膏−一と、この調製剤を使用する方法−一主に
陰茎への化合物の経皮投与−一とに関している。これよ
り高い水準においては、本発明は有効な血管拡張剤の自
己伝達のために薬剤にならされていない者によって働か
し得る安全且つ信頬性ある伝達方式−一主に血管拡張剤
のゲル状軟膏が塗付されるコンドーム又は経皮貼剤−−
に関している。

本発明によれば、ゲル化と称せられる軟膏が毒性成分と
して血管拡張剤、即ち平滑筋弛緩剤を含んでいる。この
ゲル状軟膏は、公称０．５乃至５重量％の血管拡張剤と
、０．５〜３重量％にわたるカルボキシビニール重合体
と、０．５〜５重量％にわたる水溶性有機アミンと、２
０〜５０重量５％にわたる低分子量アルコールと、４０
〜８０重量％の水とを含んでいる。血管拡張剤は、パパ
ベリン、プロカイン、テオフィリン、ニコチン酸、イソ
ブチン及びビンクアミンから成るグループから特に選定
するとよい、血管拡張剤は好ましくは０．５〜２．５重
量％でゲル状軟膏に含まれるパパベリンがよい。

更に、本発明によれば、血管拡張剤の投与は、経皮又は
通夜による。血管拡張剤のゲル状軟膏は経皮的に陰茎の
局所に塗付される。この軟膏の経皮投与によって、陰茎
静脈の血管拡張と海綿空洞体からの血液流出の減少とが
達成される。パパベリンの海綿空洞内注射により通常能
力者、精神的及び器質的陰萎者が得た結果と同じように
、血管拡張剤のゲル化軟膏の経皮投与のために勃起が誘
発される。

更に、本発明によれば、血管拡張剤の経皮塗付による伝
達方式が提供されている。この伝達方式は、勃起不全の
診断及び治療の目的のために医薬に慣らされていない消
費利用者により働かし得るものである。血管拡張剤を消
費者に伝達する方式は何れも、効能ある薬剤を使用し、
誤用又は濫用せしめるような管理下においている。従っ
て、血管拡張剤の効能、投薬及び使用法をできるだけ厳
重に管理することが有用である。本発明によれば、勃起
不全の診断及び治療における血管拡張剤を使用するため
の一つの好適な伝達方式は、内面に血管拡張剤のゲル状
軟膏を含んでいるコンドームから成っている。それに代
る他の好適な伝達方式は、皮膚に貼付けられて、且つゆ
っくりと皮膚を通して血管拡張剤を浸透せしめる貼剤で
ある。各伝達方式における血管拡張剤の効能と各投与量
は厳しく管理されている。投薬の強度と量は消費利用者
の管理外にあるので濫用は少ない、血管拡張剤の軟膏は
コンドームにつけられているので、軟膏が目標とする陰
茎以外の部位に塗付される持主じる誤用が避けられる。

誤用を防ぐことに加えて、貼剤は陰茎又は男性の体の他
の適当な場所に配役せしめられるように特に形成されて
いる。

〔実施例〕

血管拡張剤、特にパパベリンの海綿空洞内注射が勃起不
全における医薬診断及び治療方法として役立ち得ること
は知られている０強力な血管拡張剤を注射器で注射する
効能、量１回数及び方法は、医薬になれた者によって厳
しく管理されなければならない、しかし、約１０分以内
で勃起が始まり、次いで１〜４時間陰茎が硬直するとい
うようにして得られた結果は、陰萎になった男性にとっ
て将来性のある大きな利益である。消費利用者に対して
血管拡張剤の利益を伝達するための安全かつ効果的な方
式が望まれる。

本発明は医薬及びその調製と、医薬の使用法と、処方通
りに使用するように医薬を消費利用者に伝・達するため
の伝達方式とに関するものである。医薬は血管拡張剤の
ゲル化軟膏である。ゲル化軟膏の使用法は、特に陰茎の
局所に経皮塗付すること゛により行われる。医薬の伝達
方式は、通常ゲル化軟膏の形で皮膚に接触して表面に血
管拡張剤を含んでいるコンドーム又は経皮貼剤である。

医薬及び調製に関する本発明のＬｉ様によれば、一つ又
はそれ以上の活性血管拡張剤、或いは平滑筋弛緩剤を含
む軟膏が調合される。経皮投与のために、又経皮投与の
経路による生物学的利用能のために、活性剤は水及び有
機溶剤の両方に溶解しなければならない。約１．０の分
割係数を有することが最もよい、グループ「平滑筋弛緩
剤」　（このグループは米国薬局方の一般モノグラフィ
で定義されている）の毒性成分が好ましい。

活性剤は、好ましくは表１に記載の血管拡張剤（又はそ
の混合剤）の中から得たものがよい。

ｌ上パパベリンプロカインテオフイリンニコチン酸イソブチンビンクアミン活性剤は、好ましくは０．５〜５重量％にわたるハハヘ
リン塩Ｍ塩（ｒＨｃｊｌＪ）がよい、パパベリンＨＣ２
は０．５〜２．５重量％の範囲が最適であり、１重量％
で更に最適である。

残りの非活性である医薬軟膏の成分は、好ましくはその
結果得られる軟膏を、生殖ａｍに対して良好な適合性を
有する均質できれいな、かつ安定したゲル状にするよう
に選定されるとよい、ゲル化軟膏は、好ましくはカルボ
キシビニール重合体と、水溶性有機アミンと、低分子量
アルコールと、水とで処方される。カルボキシビニール
重合体は米国薬局方のカーポマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ　
）−触モノグラフィの範囲内にある。カーボポル９３４
（ｃａｒｂｏｐｏ１９３４　）を正確に使用することが
好ましい０人体組゛織に適合しているゲルの製造に使用
可能な化合物又は重合体ならどあようなものでも代りに
使用されることができる。

この重合体は酸であって、これを水中で強く攪拌して分
散する。約６時間分散して攪拌した後、塩基性物質で中
和しゲル化する。カルボキシビニール重合体の量は、好
ましくは０．５〜３重量％の範囲内がよく、１重量％で
使用すると更に好ましい。

水溶性有機アミンはゲル内で中和剤として作用する。Ｎ
ａＯＨ又はＫＯＨはアルコールが多く存在するので使用
しない方がよい、有機アミンと低アルカツルアミンを使
用することが好ましい、適正な有機アミンを次の表２に
記載する。しかし、この表に限定されることはない。

モノアミン麿モノエタノールアミンモツプロバノールアミンモノイソプロパノールアミンジアミン　＝ジエタノールアミンジブロバノールアミンジイソプロパノールアミンジブタノールアミントリアミン−トリメタノールアミントリエタノールアミントリプロパノールアミントリエタノールアミンを正確に使用することが好ましい
、使用される量はカーボマーを中和するのに必要な量で
ある。好ましくは、通常６乃至８以上の範囲で９Ｈを作
る量で使用されねばならない。ｐＨの範囲は好ましくは
６．５乃至７．２で、皮膚に対する良好な耐性と適合性
を存する最も均質で汚れがなく、しかも安定したゲルを
得るようにする。

アミンの種類と毒性成分の量と各毒性成分の何れが使用
されるかということと、カーボポルの量とによって異な
るが、アミンの量は０．５乃至５重量％である。これは
０．５〜２．５重量％であることが好ましい、アミンは
２．５重量％であれば尚好ましい。

アルコールは、他の融和性の液体と半流動体の薬剤キャ
リヤーが本発明の範囲内にあるけれども、キャリヤーと
して使用される。メタノール、エタノール、プロパツー
ル、イソプロパツール、ブタノール及び／又はアミルア
ルコールのような低分子量アルコールを使用することが
好ましい、皮膚の耐性と適合性のために、９５％エタノ
ールが特に好ましい、エタノールを使用しない場合には
、ノツプロバノールも特に好ましい、使用するアルコー
ル量は毒性成分とその溶解度によって決まる。

好適な範囲は２０．０〜５０．０重量％であって、最良
の経皮吸収を確実にする。より好適な濃度は９５％エタ
ノールの３（３０）量％である。

水もキャリヤーとして使用される。水の量は活性剤と使
用されるアルコールの量によって決まる。

カーボポルを分散させてゲルを安定かつ塗付するのに都
０合のよいようにするためには大量の水が必要なので、
水の量は５０．０と８０．０重量％の間を変動する。６
５．５％の濃度が非常に好ましい。

本発明の血管拡張剤のゲル化軟膏の要約成分は以下の表
３に列記された通りである。

にと一般範囲　　　最適範囲基−豆　　　　　　　　１１　　　　％活性剤　　　　
０．５〜５カルボキシ重合体　　０．５〜３０．５〜２有　　機　
　ア　　ミ　　ン　　　　　０．５〜５　　　　　　　
　０．５〜２．５低アルコール　２０．０〜５０．０　
２５．０〜３５．０水　　　　　　　　　４０．０〜８
０．０非常に好適な処方は次の表４に記載された通りで
ある。

パパベリン塩酸塩　　　　１カーボポル９３４　　　１トリエタノールアミン　　　　　　２．５９５％エタノ
ール　　　　３０水　　　　　　　　　　　　　　　６５．５１００、０この好適な１味処方についてはｐＨ−７でアルコール度
−４０である。

本発明の血管拡張剤のゲル化軟膏の好適な調製方は次の
表５の工程に従う。

１工亘−−１１，１グラムのカーボポルを５０ミリリツトルの水に入
れ強く攪拌して分散する。約４〜６時間放置し、完全に
水和する。

２、　残りの水とアルコールが入った別の容器で攪拌し
て毒性成分を溶解する。

３、　カーボポルの分散液が入った容器毒性成分の完全
溶液を全体に攪拌して加える。

４、１０〜１５分間混合して均質化する。

５、　全体に攪拌してトリエタノールアミンで中和する
。

本発明の使用法によれば、血管拡張剤のゲル化軟膏が陰
茎の皮膚に塗付される。毒性成分血管拡張剤の投与と吸
収は経皮、卯ち皮膚を通して行なわれる。この経皮吸収
の効力と安全性を評価するために、インヴイトロ拡散テ
ストがフランツガラス拡散セル内で無毛のねずみの皮膚
に行われた。

このテストは１％濃度におけるｌＯミリリットルのいろ
いろな調製法で行われた。１００マイクログラムのパパ
ベリン塩酸塩の皮膚に塗付して行われたこのテストにお
ける六回の測定の平均結果を次の表６に示す。

表６の結果は各時間において平方セン千メートル当りミ
リグラムで表わされており、累積で示されている。

２時間　４時間　８時間　２４時間ゲル処方　　　０．０Ｂ３　０．２５４　０．４２３　
１．０３＋１１０．３３７　０．７６０　１．７９８溶液（水及び　０．０６１　０．１４８　０．３２１　
０．９３４アルコール）　　　　　　　０．２０９　０
．５３０　１．４６４軟膏（ラノリ　　０．（３０）２
　０．０４２　０．０９２　０．０８３ン＋石油）　　
　　　　　　０．０５４　０．１４６　０．２２９毒性
成分１％で５００ミリグラムのゲルを塗付して、閉鎖保
護による２４時間後と、４８時間及び７２時間後とのお
すのうさぎの皮膚における皮膚刺激テストの結果を次の
表７に示す。

ｌ工２４時間　　４８時間　　７２時間未治療一紅斑　　　　−−一−−− 一浮腫　　　　−−一−−− 一落屑　　　−−一−−− 治療後一紅斑　　　　＋　　＋　　　　−−−−ｍ−浮腫　　
　　−−一−−− −落屑　　　　−−一−−− 表７における符号「−」は皮膚の刺激が観察できなかっ
たことを意味し、符号「＋」はわずかな皮膚の変化が観
察できたが、局部的に調剤の血管活動を示していること
以外は意味のない非刺激性なものであることを意味して
いる。血管拡張剤のゲル化軟膏を陰茎に塗付する血行動
態効果は、勃起のしくみに関連して理解されねばならな
い、性的刺激が男性内に生しると、神経伝達物質が海綿
空洞組織の平滑筋の弛緩を誘発し、螺旋動脈が膨張して
海綿空洞空間を大きくひろげる。この状態で、陰茎を十
分に硬直させて静脈血流出を完全に閉塞するために、海
綿空洞内圧力レベルは約７５鶴Ｈｇでなければならない
。

勃起不全は様々な状態で起こる。これらの状態は、テス
トステロンプラズマレベルにおけるホルモン不足、心因
性の問題、及び欠航動態機構に付随する機能不全による
器質性問題を含んでいる。

勃起不全は大体において、異なる割合で二つの要素を有
しており、一つはホルモン又は器質性なものであり、一
つは心因性なものでこれらが互いに一影響し合って陰萎
を維持している。ホルモンの状態のためにそれ以上に器
質的問題が存在する時、動脈原因が支配的である。

勃起不全に対する従来の治療解決法には、心理的治療法
、外科手術、及び毒性成分を有するヘパリン凝血防止塩
水溶液の海綿空洞内注射による人為的勃起がある。勃起
における血行動態の問題が実証されてきた。又、十分な
海綿空洞内圧力が得られる場合には、血行動態の問題に
当面して海綿空洞体内に血液を保つことができることも
実証されてきた。

本発明に最も直接関係があると思われる勃起不全に対す
るこの従来の解決法は、血管拡張神経薬の海綿空洞内注
射であった。４０乃至１６０ミリグラムの毒性成分パパ
ベリンの薬剤が海綿空洞内へ注入された。この結果生じ
た陰茎の勃起は約２　“時間持続した。最大変化を得る
ためには約１０〜１５分の潜在時間があった。

本発明には苦痛な注射もなく、時間的遅れの問題もない
、血管拡張剤を含むゲルの陰茎への局部的経皮塗付は、
陰茎動脈の強力な平滑筋弛緩剤として作用する。血管拡
張剤の注射で以前使用されたものと同じ毒性成分の使用
から予想されるよ゛うに、本発明による血管拡張剤のゲ
ル化軟膏の使用によって得られる陰茎勃起は、海綿空洞
内注射によって誘発される勃起の開始と持続時間とにほ
ぼ同じである０本発明による経皮塗付は、勃起が得られ
ない場合、器質性陰萎ではないかと思われる勃起不全を
診断するのに使える０本発明による経皮塗付は、勃起不
全が心因性のものであったり器質性原因によるものであ
る時、陰茎勃起を与えることにより勃起不全に対する治
療法として役立つ。

本発明によるゲル化軟膏やその使用法によって提供せら
れているような課題は、結果が不十分であってもそれよ
りも安全性に訴えている。血管拡張剤は、ゲル化軟膏に
含まれている場合でも、効能ある薬剤であることを忘れ
てはならない、従って、本発明の伝達方式によれば、勃
起不全の治療に対して血管拡張剤のかなりの利益を安全
かつ処方通りに伝達するための方式を確立することが有
用であることを理解すべきである０本発明のゲル化軟膏
の男性使用者は薬剤に全くなれていない者が殆どであろ
う、製品の使い過ぎ、誤用及び濫用あるのは一般的傾向
である。従って、血管拡張剤のゲル化軟膏の大量の供給
が、医者の処方によってのみ、少なくとも米国において
得られるものと想像される。

血管拡張剤のゲル化軟膏を使用する際、非常に用心深く
、且つ慎重になろうとする消費利用者についてさえも、
塗付される好適な部位に目標とする単一薬剤の管理され
た効能と量とを提供することは非常に有用なことである
０本発明の好適な伝達方式によれば、血管拡張剤のゲル
化軟膏をコンドームの内面又は経皮性貼剤の表面に塗付
することにより、この管理と選定が得られる０個々に包
装されたコンドームは、所定の強度と所定量の活性血管
拡張薬成分を有していて、陰茎の外皮として使用される
ためのものである。血管拡張剤のゲル化軟膏を陰茎の皮
膚に塗付するという目的は、性病の感染或いは性交中の
妊娠を防止するという目的と離れていて、かつ区別する
ことができるので、コンドームの陰茎亀頭から先の部分
を実際に開いて形状を変えてもよい、従って、本出願に
おいて「コンドーム」という言葉を使用していることは
「コンドーム状装置」を意味していることがわかるであ
ろう。貼剤も同様に管理適量の血管拡張剤を含んでおり
、これも血管拡張剤のゲル化軟膏の形になっている。°
この貼剤は陰茎に、或いは少なくとも陰茎動脈血流の近
（に貼りつけるためのものである。

血管拡張剤のゲル化軟膏とコンドームの組合せについて
多くの改良が可能であることをｔｖ　２することも重要
である。血管拡張剤をコンドーム又は貼剤の一方の表面
に含ませて、使用に対して、又は他の体の部位に誤用し
ても容易にこすり取れないようになっていることは存用
なことである。役にたたなくなったコンドームを逆にす
ることも重要である。ゲル化軟膏の組成を変えて、コン
ドームの内面の摩擦を増すことも有益なことであろう。

二重壁のコンドームを作って、多分ゲル状の軟膏の形で
含まれた血管拡張剤を陰茎の皮膚上にタイミングよく解
放するようにすることも有益であろう、血管拡張剤のゲ
ル化軟膏と組合せてコンドーム又は経皮貼剤を使用する
ことは単なる便宜上の組合せではなく、重要な効果をも
たらす効能のある投薬に関して全く現実的な利益を提供
することを意図しているのであろう。

本発明による他の好適を伝達方式は、皮膚に貼りつけら
れる貼剤に管理適量の血管拡張剤を塗付することである
。血管拡張剤のゲル化軟膏は、接着貼剤と、又は抗生物
質軟膏を使用する際傷の包帯をするようにして絆創膏と
併用することもできる。この代りに、薬剤の経皮投与に
関する公知の方法に従って、皮膚を通じて浸透するよう
に血管拡張剤を「経皮性」貼剤に一面に塗付してもよい
。

貼剤は、陰茎体や他の場所に配設せしめることができて
、かつ摂取のような誤用がないような大きさと形状を有
していればよい。

本発明の伝達方式にとって重要であるが、管理された投
薬適量の効能血管拡張剤を伝達するためには少なくとも
二つの方式があることがわかるであろう、コンドーム及
び接着又は経皮貼剤は、共に不慣れな者でも管理できる
ように血管拡張剤を人体に投与する装置又はマトリック
スとして一般に記述され得る。

前記論議によれば、本発明は、医薬化合物と、この医薬
化合物を投与する方法と、投与方法により医薬化合物を
使用するための伝達方式との態様を有すべく広く認識さ
れるべきである０本発明は単なる血管拡張剤のゲル化軟
膏ではないということを特に認識すべきである。ゲル化
軟膏は、本発明の好適な方法で使用される本発明の好適
な成分化合物に過ぎず、この好適な方法は本発明の好適
な送達方式によって誘導される０本発明はその代りに「
血管拡張剤の管理伝達用方式」と称されてもよい。又、
本発明をその代りに「血管拡張剤を人体に伝達する方法
」と呼んでもよい。

上記により、本発明は特許請求の範囲によってのみ解釈
されるべきであり、本発明が開示されている特定の好適
な実施例の実施及び方法のみにもとるものではない。

〔発明の効果〕

上述の如く、本発明の方法によれば、注射による治療法
ではなく直接患部にゲル状軟膏を塗付する経皮投与であ
るので医薬に慣れていない者でも簡単に取扱うことがで
き、しかも本発明による適正量の薬剤を使用することに
より、安全かつ効能ある治療ができる利点がある。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）平滑賂弛緩剤をその活性成分として化合物中で混
合することと、該化合物を経皮的に人体陰茎に適用する
こととを含んでいる、人体陰茎動脈に平滑筋弛緩剤を投
与する方法。
（２）該化合物が軟膏である、特許請求の範囲（１）に
記載の方法。
（３）平滑筋弛緩剤試薬が、パパベリン、プロカイン、
テオフィリン、ニコチン酸、イソブチン及びビンクアミ
ンから成るグループの一部である、特許請求の範囲（１
）に記載の方法。
（４）該軟膏がゲル化されている、特許請求の範囲（２
）に記載の方法。
（５）陰茎を被覆するコンドームで該化合物をかぶせる
ことにより、陰茎と経皮的に接触して該化合物を保持す
ることを更に含んでいる、特許請求の範囲（１）に記載
の方法。
（６）接着貼剤で該化合物をかぶせることにより、陰茎
を経皮的に接触して該化合物を保持することを更に含ん
でいる、特許請求の範囲（１）に記載の方法。
（７）調合されるのは該化合物の０．５乃至５重量％の
量の平滑筋弛緩剤試薬パパベリンである、特許請求の範
囲（１）に記載の方法。
（８）１、消費利用者によって安全に使用されることと
、２、陰茎動脈の局所に使用することとを同時に誘導せ
しめて、血管拡張剤を医薬に不慣れな消費利用者の手に
伝達する方法において、血管拡張剤をその生物学的活性
成分として化合物中で混合することと、該化合物をマト
リックスの表面に適用することと、マトリックスを医薬
に不慣れな消費利用者の手に伝達して、化合物が適用さ
れるマトリックスの表面を利用者が陰茎動脈の近傍の人
体皮膚に接触せしめるように指示に従うこととを含んで
いる方法。
（９）適用されるのはコンドームマトリックスの内面で
あり、伝達されるのはコンドームを陰茎の皮膚に装着す
るように指示されるコンドームマトリックスである、特
許請求の範囲（８）に記載の方法。
（１０）適用されるのは接着貼剤マトリックスであり、
伝達されるのは陰茎の皮膚又はその近くに貼剤を貼りつ
けるように指示される接着貼剤である、特許請求の範囲
（８）に記載の方法。
（１１）調合されるのは軟膏化合物であり、適用される
のは軟膏化合物である、特許請求の範囲（８）に記載の
方法。
（１２）血管拡張剤が、パパベリン、プロカイン、テオ
フィリン、ニコチン酸、イソブチン及びビンクアミンか
ら成るグループの一部である、特許請求の範囲（７）に
記載の方法。
（１３）軟膏がゲル化されている、特許請求の範囲（７
）に記載の方法。
（１４）調合されるのは軟膏の０．５乃至５重量％の量
の血管拡張剤パパベリンである、特許請求の範囲（７）
に記載の方法。
（１５）平滑筋弛緩剤の活性成分を含む化合物をコンド
ームの内面に適用することと、活性成分が経皮的に吸収
されるようにコンドームを人体陰茎の周りに装着するこ
ととを含んでいる、人体陰茎動脈に平滑筋弛緩剤を投与
する方法。
（１６）該化合物が軟膏である、特許請求の範囲（１５
）に記載の方法。
（１７）該化合物がゲル化軟膏である、特許請求の範囲
（１５）に記載の方法。
（１８）血管拡張剤を薬剤として陰茎動脈に伝達するた
めの伝達方式装置において、コンドームと、該コンドー
ムの内面に適用される血管拡張剤の活性成分を含む軟膏
とを含んでいる、薬剤伝達方式装置。
（１９）血管拡張剤を薬剤として陰茎動脈に伝達するた
めの伝達方式装置において、経皮性貼剤と、貼剤を受け
て管制可能にそこから開放される血管拡張剤とを含んで
いる薬剤伝達方式装置。
（２０）該軟膏が、０．５乃至５重量％の血管拡張剤と
、０．５乃至３重量％のカルボキシビニール重合体と、
０．５乃至５重量％の水溶性有機アミンと、２０乃至５
０重量％の低分子量アルコールと、４０乃至８０重量％
の水とから本質的に成る、特許請求の範囲（１８）に記
載の薬剤伝達方式装置。
（２１）該血管拡張剤が、パパベリン、プロカイン、テ
オフィリン、ニコチン酸、イソブチン及びビンクアミン
から成るグループの一部又はそれ以上から成っている、
特許請求の範囲（１８）に記載の薬剤伝達方式。
（２２）該血管拡張剤が、パパベリン、プロカイン、テ
オフィリン、ニコチン酸、イソブチン及びビンクアミン
から成るグループの一部又はそれ以上から成っている、
特許請求の範囲（１９）に記載の薬剤伝達方式。
（２３）該血管拡張剤がパパベリンである、特許請求の
範囲（１８）に記載の薬剤伝達方式。
（２４）該血管拡張剤がパパベリンである、特許請求の
範囲（１９）に記載の薬剤伝達方式。
（２５）該血管拡張剤がパパベリンであり、該カルボキ
シルビニール重合体がカーボポル９３４であり、該有機
アミンがトリエタノールアミンであり、且つ該アルコー
ルがエタノールである、特許請求の範囲（２０）に記載
の薬剤伝達方式。
（２６）コンドームと、該コンドームの内面に平滑筋弛
緩剤の活性成分を含むゲル化軟膏と含んでいる、人体陰
茎動脈に筋肉弛緩剤を投与するための装置。
（２７）該平滑筋弛緩剤が、パパベリン、プロカイン、
テオフィリン、ニコチン酸、イソブチン及びビンクアミ
ンから成るグループから得られる、特許請求の範囲（２
６）に記載の装置。
（２８）該平滑筋弛緩剤がゲル化軟膏の０．５乃至５重
量％である、特許請求の範囲（２６）に記載の装置。
（２９）該平滑筋弛緩剤がパパベリンである、特許請求
の範囲（２８）に記載の装置。
（３０）０．５乃至５重量％の血管拡張剤と、０．５乃
至３重量％のカルボキシビニール重合体と、０．５乃至
５重量％の水溶性有機アミンと、２０乃至５０重量％の
低分子量アルコールと、４０乃至８０重量％の水とから
本質的に成る経皮投与のための薬剤化合物。
（３１）該血管拡張剤が、パパベリン、プロカイン、テ
オフィリン、ニコチン酸、イソブチン及びビンクアミン
から成るグループの一部又はそれ以上から成っている、
特許請求の範囲（３０）に記載の薬剤化合物。
（３２）該血管拡張剤がパパベリンである、特許請求の
範囲（３０）に記載の薬物化合物。
（３３）該血管拡張剤がパパベリンであり、該カルボキ
シビニール重合体がカーボポル９３４であり、該有機ア
ミンがトリエタノールアミンであり、且つ該アルコール
がエタノールである、特許請求の範囲（３０）に記載の
薬剤化合物。
（３４）経皮投与のための薬剤化合物の改良において、
パパベリンを化合物の０．５乃至５重量％の量に追加す
ることを含んでいる改良。
（３５）ゲル化形成に十分な量のカルボキシビニール重
合体と、水溶性有機アミンと、低分子量アルコールと、
水とを有するゲル化軟膏に対して、活性成分を追加し、
パパベリン、プロカイン、テオフィリン、ニコチン酸、
イソブチン及びビンクアミンから成っている平滑筋弛緩
剤のグループの一つ又はそれ以上の成分から本質的に成
っている、該ゲル化軟膏に追加された活性成分。
（３６）一つ又はそれ以上の成分がゲル化軟膏の０．５
乃至５重量％の量である、特許請求の範囲（３５）に記
載の追加された毒性成分。
（３７）重量基準で、１％のパパベリン塩酸塩と、３０
．０％の９５％エタノールと、１．０％のカーボポル９
３４と、２．５％のエタノールアミンと、６５．５％の
水とから本質的に成っている、特許請求の範囲（３０）
に記載の薬剤化合物。