JP2004518646A - 腹圧性尿失禁を治療するための局所用組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は、腹圧性尿失禁を治療するための医薬組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
一般に、尿失禁とは、客観的に論証可能である、不本意な尿の漏洩であり、その状態は冒された者に対して社会的問題または衛生的問題の双方となる。「腹圧性失禁」は、身体活動の間に不本意な尿の漏洩が生じる場合の状態を記載するのに用いられる用語である。腹圧性尿失禁は成人女性人口の10%にまで影響を及ぼす。発生率は出産後実質的に上昇する。
【0003】
従来から、腹圧性尿失禁の治療には生活習慣の変更または外科手術のいずれかが含まれてきた。前者の治療には、減量、節煙または禁煙および食事制限、および特に液体摂取の制限が含まれる。症状が十分に重篤であれば、種々の外科処置も可能である。薬剤の使用は行き渡っておらず、患者は尿失禁用パッドおよび成人用おむつの使用に助けを求めなければならないことが多い。
【0004】
腹圧性尿失禁の病因には、例えば、尿道の支え、膀胱頚部の機能、並びに尿道筋の緊張度および機能を含む多数の因子が関与していると思われる。腹圧性尿失禁を持つ女性は、症状を経験していない年齢が一致する対照によりも低い安静時尿道圧を有する。従って、尿道圧の上昇はその状態を緩和するはずであるというのは論理的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
尿道の緊張度の実質的な部分およびそれによる尿道圧にアルファ−1−アドレナリン受容体の刺激が介在するという豊富な薬理学的な証拠がある(Andersson, Pharmaco. Rev., 45:253−308, 1993)。薬物療法は、アルファ−1−アドレナリン受容体に対する天然の神経伝達物質であるノルアドレナリンの作用を模倣することによって、尿道筋における緊張度を高めることを指向してきた。これらのノルアドレナリンの様々な模倣、またはエフェドリンおよびノルエフェドリン(Anderson, Drugs, 35:477−494, 1988; Wein, Urol. Clin. N. Am., 22:557−577, 1995)および実際は、フェニレフリンを含むアルファ−アドレナリン受容体作動薬(Schreiter et al., Urol. Int., 31:13−18, 1976)の臨床データがある。しかしながら、これらの作用剤は適度の利益を生じることができるが、目立ち過ぎる血圧の上昇(Thomas et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 32:705−711, 1991 )、および例えば、めまい、頭痛、ふるえのような循環器系の副作用(Andersson, Int Consultation in Incontinence, Plymbridge Distributors ed Abrams, Khoury and Wein:449−486, 1999)によってその臨床上の使用は限定されている。改善されたアルファ−アドレナリン受容体作動薬を合成する試みが成されてきたが、腹圧性尿失禁の管理においてはこの部類の作用剤は確立されていない。望ましくない循環器系の効果と尿道に対する有益な効果とを弁別することができる薬剤用量を見い出すことも今まで可能ではなかった。
【0006】
フェニレフリンはアルファ−アドレナリン受容体作動薬の一例である。しかしながら、それは腹圧性尿失禁の経口治療には好適ではない。フェニレフリンも血圧の実質的な上昇を生じることが明らかにされており、経口では生物利用性が低く、作用持続時間が短く、このことによってそれは潜在的な経口治療剤として役立たなくなっている(Thomas et al., Br. J. Clin. Pharmacol., 32:705−7, 1991)。しかしながら、フェニレフリンは、特定の眼科症状の治療のための局所作用剤として、または局所麻酔剤として臨床的に使用されている(Hoffman and Lefkowitz, in Goodman and Gilman´s The Pharmacological Basis of Therapeutics (9th edition), McGraw−Hill ed by Hardman et al: 199−248, 1996)。
【0007】
今日まで、腹圧性尿失禁の治療に対して、例えばフェニレフリンのようなアルファ−アドレナリン受容体作動薬を単独または併用で使用した開示はない。
【0008】
本発明の目的は、腹圧性尿失禁の症状を体験している患者に対するアルファ−アドレナリン受容体作動薬、特にフェニレフリンのようなアルファ−1−アドレナリン受容体作動薬の局所適用を検討することである。この方法における送達によって結果として活性のある作用剤の利益−リスク特性の考慮すべき改善を生じる。この経路は処方箋が必要な投薬法として規制当局の許可を得ることが期待される。
【課題を解決するための手段】
【0009】
従って、本発明は腹圧性尿失禁を治療する組成物を提供し、前記組成物は、薬学上許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分としてアルファ−アドレナリン受容体作動薬(特にフェニレフリン)を含む。組成物は望ましくは、例えば膣組織に局所適用するのに好適であるように配合される。
【0010】
さらなる態様では、本発明は、例えば膣組織または尿道周囲組織への局所適用を介して腹圧性尿失禁を治療するための薬剤の製造におけるアルファ−アドレナリン受容体作動薬(例えば、フェニレフリン)の使用を提供する。
【0011】
その上さらなる態様では、本発明は、女性患者における腹圧性尿失禁を治療する方法を提供し、前記方法は、前記患者の膣組織または尿道周囲組織へのアルファ−アドレナリン受容体作動薬(好ましくはフェニレフリン)の局所適用を含む。
【発明の効果】
【0012】
従って、本発明に基づいて、腹圧性尿失禁は、アルファ−アドレナリン受容体作動薬、フェニレフリンを含有する組成物の膣組織への局部投与によって治療されるであろう。このようにして、例えば血圧の上昇および短い作用持続時間のような、腹圧性尿失禁の治療においてフェニレフリンを日常的に臨床で使用することに対する主な障害は回避される。
【発明を実施するための最良の形態】
【0013】
本明細書で使用するとき、「腹圧性尿失禁」は身体活動または興奮から専らまたは部分的に生じるあらゆる種類の尿失禁を包含する。診断方法のいかんに関係なく、臨床的にこれには、真性腹圧性尿失禁、または副次的〜混合性(腹圧性−切迫性)尿失禁から生じる軽い、中程度のおよび重篤な症状が包含される。特に、本発明は、外科手術を受けるのに不適当な、または気が進まない、および/または尿失禁用パッド若しくは成人用おむつを使用するのに気が進まない女性に有益である。
【0014】
尿道の極めて近傍にて、膣および/または膣粘膜の領域の中に、上に、または周りに限局的にまたは局所的に医薬組成物を適用することにより、腹圧性尿失禁を治療するのが好ましい。かかる局所の送達方法は、ヒルトン(Hilton)およびスタントン、1993年(Stanton)により記載されている(Br. J. Obstet, Gynecol., 90;940−944 )。あらゆる場合で、薬学上許容可能なキャリアまたは賦形剤が有効部分とともに存在する。
【0015】
局所送達のための医薬組成物は、クリーム、軟膏、懸濁液、ローション、粉末、ゲル、溶液、ペースト、制御された若しくは徐放性のマトリクス剤若しくはデポ製剤、スプレー、発泡体、油状物、座薬、浣腸剤、または薬剤送達装置として製剤化されてもよい。
【0016】
局所用組成物は、乳化剤、防腐剤、安定剤およびpH緩衝剤、並びに抗酸化剤を含むことができる。組成物はまた好ましくはエストロゲン活性を持ったステロイドを含んでもよい。
【0017】
特定量の有効成分と共に種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者に既知であり、または本開示に鑑みて明らかとなるであろう。医薬組成物の調製方法の例については、マックパブリッシャーカンパニー(Mack Publishing Company)(ペンシルベニア州イースター)のレミングトン(Remington)の薬学第15版(1975年)を参照のこと。
【0018】
投与された組成物におけるフェニレフリンの正確な投与量は、治療される対象、治療される腹圧性尿失禁の重症度、治療される患者の年齢加重および医学的状態、並びに最終的には処方する医師の判断に依存する。従って、患者から患者への変動および日々の体調の可変性のために、以下に提示する投与量は単に指針であって、医師はフェニレフリンの用量を調整して患者にとって適当であると思われる反応を達成してもよい。
【0019】
一般に、体重70kgの中程度の腹圧性尿失禁患者については、アルファ−アドレナリン受容体作動薬(例えば、フェニレフリン)の用量は1日当り20mg〜2000mgの範囲であり、好ましくは1日当り50mg〜200mgである。
【0020】
組成物における有効成分(好ましくはフェニレフリン)の比率は組成物全体の好ましくは少なくとも5重量%、さらに好ましくは少なくとも10重量%、および有利には50重量%までである。例示となる組成物は15〜25重量%のフェニレフリン、例えば20重量%のフェニレフリンを含んでもよい。フェニレフリンの投与量は、0.5mlの組成物当り少なくとも20mg、さらに好ましくは0.5ml当り少なくとも50mg、および有利には0.5ml当り200mgである。組成物の局所適用は、1日当り1〜6回の間、例えば1日3回、または腹圧性尿失禁症状の適切な緩和を提供する頻度とすべきである。
【0021】
組成物は、フェニレフリンに加えて、組織膜浸透促進剤、特に、好ましくは25〜50重量%の範囲内にて、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)のようなスルホキシド類を含んでもよい。好適な選択肢は、アミド類(DMA、DMF)、ピロリジン類、有機溶媒並びにチオグリコール酸カルシウム誘導体およびポリアクリル酸誘導体である。幾つかの構成物質は、組織水和剤および/または乳化剤としての作用によって浸透を助けるように作用する。その他の作用剤、特にプロピレングリコールも存在して皮膚を軟化してもよい。最終組成物は、やや酸性のpH、好ましくは3.5〜4.5の範囲のpHを有する。
【0022】
非限定の実施例および図面を参照して本発明をさらに説明する。
【実施例】
【0023】
本発明は、腹圧性尿失禁の記録された既往歴を持つ女性における二重盲検無作為相互交差試験において評価されている。各患者は試験の治療単位にわたって、プラセボおよび実薬の双方を受けさせられる。
【0024】
各患者は無作為化した計画に従って、単回用量の局所用フェニレフリンゲル(0.5mlの体積の中に20重量%)またはプラセボのいずれかを受け取った。尿道周囲領域、尿道に極めて近傍の膣およびまたは膣粘膜の領域の中、上若しくは周りにゲルを適用した。投薬後5時間までについて、標準のレクトロメド/ガレテック(Lectromed/Galetec)MPR/2外来測定システムを用いて尿道圧を測定した。ダイナマップ(Dinamap)半自動式血圧計による標準の方法を用いて、仰臥血圧および起立血圧および脈拍を同様に測定した。
【0025】
2人の典型的な患者から得られた結果(図1および図2)は、プラセボとは対照的に、局所用フェニレフリン(0.5ml、20重量%)が、尿道内圧において顕著で且つ持続する上昇を生じることを示している。全身投与の後認められる、血圧における文書で立証された変化とは対照的に、局所用フェニレフリンは、拡張期若しくは収縮期の血圧または脈拍において臨床的に有意な変化を生じなかった。
【図面の簡単な説明】
【0026】
【図1】第1の患者に関する経時的な平均尿道圧および経時的な平均動脈圧を表す。
【図2】第2の患者に関する経時的な平均尿道圧および経時的な平均動脈圧を表す。
Claims (16)
- 腹圧性尿失禁を治療するための組成物であって、薬学上許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、有効成分としてアルファ−アドレナリン受容体作動薬を含んでなることを特徴とする組成物。
- 局所適用のためであることを特徴とする請求項1に記載の組成物。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体作動薬がアルファ−1−アドレナリン受容体作動薬であることを特徴とする請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記アルファ−1−アドレナリン受容体作動薬がフェニレフリンであることを特徴とする請求項3に記載の組成物。
- クリーム、軟膏、懸濁液、ローション、粉末、ゲル、溶液、ペースト、スプレー、発泡体、油状物、座薬、浣腸剤、制御された若しくは徐放性のマトリクス剤若しくはデポ製剤または薬剤送達装置の形態におけることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 少なくとも5重量%の有効成分を含むことを特徴とする請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
- 局所適用によって腹圧性尿失禁を治療するための薬剤の製造方法において、アルファ−アドレナリン受容体作動薬を用いることを特徴とする薬剤の製造方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体作動薬がアルファ−1−アドレナリン受容体作動薬であることを特徴とする請求項7に記載の薬剤の製造方法。
- 前記アルファ−1−アドレナリン受容体作動薬がフェニレフリンであることを特徴とする請求項8に記載の薬剤の製造方法。
- 前記薬剤が、クリーム、軟膏、懸濁液、ローション、粉末、ゲル、溶液、ペースト、スプレー、発泡体、油状物、座薬、浣腸剤、制御された若しくは徐放性のマトリクス剤若しくはデポ製剤または薬剤送達装置の形態であることを特徴とする請求項7〜9のいずれか1項に記載の薬剤の製造方法。
- 前記薬剤が少なくとも5重量%の有効成分を含むことを特徴とする請求項7〜10のいずれか1項に記載の薬剤の製造方法。
- 女性患者において腹圧性尿失禁を治療する方法であって、前記患者の膣組織または尿道周囲組織へのアルファ−アドレナリン受容体作動薬の局所適用を含んでなることを特徴とする治療方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体作動薬がアルファ−1−アドレナリン受容体作動薬であることを特徴とする請求項12に記載の治療方法。
- 前記アルファ−1−アドレナリン受容体作動薬がフェニレフリンであることを特徴とする請求項13に記載の治療方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体作動薬が、クリーム、軟膏、懸濁液、ローション、粉末、ゲル、溶液、ペースト、スプレー、発泡体、油状物、座薬、浣腸剤、制御された若しくは徐放性のマトリクス剤若しくはデポ製剤または薬剤送達装置の形態であることを特徴とする請求項12〜14のいずれか1項に記載の治療方法。
- 前記アルファ−アドレナリン受容体作動薬の用量が1日当り20mg〜200mgであることを特徴とする請求項12〜15のいずれか1項に記載の治療方法。
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