JP2020503374A - Bcl6阻害剤としての新規の6−アミノキノリノン化合物および誘導体 - Google Patents
Bcl6阻害剤としての新規の6−アミノキノリノン化合物および誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
Description
転写因子BCL6がGC反応には必要である(Dent et al. Science 276, 589-592 (1997),Ye et al. Nat. Genet 16, 161-170 (1997))。BCL6は、DNA損傷応答またはアポトーシスを活性化することなく変異原活性を維持するのに必要な広範な遺伝子セットの発現を抑制する(Basso and Dalla-Favera Nat Rev Immunol 15, 172-184 (2015))。BCL6はまた、プラズマ細胞または記憶細胞への成熟を防ぎ、脱分化状態の維持を助ける。B細胞がGC周期を出て分化できるように、その発現のスイッチをオフにしなければならない。
国際公開第2008/066887号(Melnick et al.);Cerchietti et al., Cancer Cell (2010);Cardenas et al., J. Clin. Invest. (2016)には、様々なタイプのBCL6阻害剤が開示されている。
本発明によれば、「BCL6阻害剤」は、上述の通り転写抑制因子としてのBCL6の機能を阻害する化合物、または転写抑制因子としてのBCL6の機能を阻害し、かつBCL6タンパク質の分解を誘発する化合物を意味する。
R1は、4〜12員ヘテロシクリルおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールは、少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、ヘテロシクリル(heterocylyl)基は、R7から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、ヘテロアリール基は、R8から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
R7は、=O、−CN、−CCH、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7は、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9は、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10は、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11は、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R12は、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13は、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13は、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R8は、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19は、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21は、水素および−C1-3アルキルから独立して選択され、
R2は、塩素およびフッ素からなる群から選択され、
R3は、水素、−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R4は、水素、−C3-6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各基は、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、または
R4は、−OH、−NH2、−O−C1-4アルキル、−NH−C1-4アルキル、−N(C1-4アルキル)2、−C3-6シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルから選択される1つの基で置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、各シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、−C1-3アルキルから選択される1つの基で独立して置換されていてもよく、
R5は、−L1−C(R14R15)−R16または−CH=CH−R16であり、式中、
L1は、−O−または−S−であり、
R14は、水素またはC1-4アルキルであり、
R15は、水素またはC1-4アルキルであり、
またはR14およびR15は一緒になって−C3-5シクロアルキルを形成し、
R16は、−COOH、−CONH2、−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R18、−S(O)−C1-6アルキル、−S(O)2−C1-6アルキル、−P(O)−(C1-6アルキル)2、−C(NH)NH2であり、
R17は、−OH、−CF3、−N(C1-4アルキル)2、−C3-6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−C2-4アルケニル、−C2-4アルキニルから選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリルまたは−C1-4アルキルであり、
R18は、水素またはC1-4アルキルであり、
Wは、窒素またはCR6であり、
Xは、窒素またはCHであり、
Yは、窒素またはCHであり、
XおよびYのうちの少なくとも1つは窒素であり、
R6は、水素、−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4ハロアルキル、−C1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される)
の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、XおよびYがいずれも窒素である式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、R3が、水素、ハロゲンおよび−O−C1-4アルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、R3が、水素、ハロゲンおよび−O−CH3からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、R4が、−OH、−C3-6シクロアルキルおよび−N(C1-4アルキル)2から選択される1つの基で置換されていてもよい−C1-4アルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、WがCR6であり、R6が、水素、C1-4アルキル、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、R6が、水素、−O−CH3からなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、WがNである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールが、少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、ヘテロシクリル基が、R7から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、ヘテロアリール基が、R8から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
R7が、=O、−CN、−CCH、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7が、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9が、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10が、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11が、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R12が、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13が、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R8が、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21が、水素および−C1-3アルキルから独立して選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
前記ヘテロシクリルは、R7基から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で独立して置換されていてもよく、R1が、3つまたは4つの独立して選択されるR7で置換されている場合、それらのうちの少なくとも2つは−C1-3アルキル基から独立して選択されるか、または
R1が、
前記ヘテロアリールは、R8基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で独立して置換されていてもよく、
R7が、=O、−CCH、−CN、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7が、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9が、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10が、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、5員または6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11が、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R12が、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13が、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
かつ
R8が、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21が、水素および−C1-3アルキルから独立して選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
ピペリジニル(piperidinly)基およびピペラジニル基が、3位、4位および/または5位で独立して置換されてもよく、モルホリニル基が、R7基から独立して選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基で3位および/または5位で独立して置換されてもよく、R1が、3つまたは4つの独立して選択されるR7で置換されている場合、それらの置換基のうちの少なくとも2つは−C1-3アルキルであり、
R7が、=O、−CCH、−CN、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7が、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9が、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10が、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11が、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12が、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13が、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
かつ
R8が、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21が、水素および−C1-3アルキルから独立して選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
本発明の化合物の好ましいヘテロアリールは、2〜4個の窒素原子、最も好ましくは2個の窒素原子を含む。
好ましい実施形態において、R1のヘテロアリール基は、R8から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよく、R8は、本明細書に前述および後述の通り定義される。
またはR7が、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9が、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10が、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11が、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12が、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13が、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルである、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、R7が、−COOH、−C1-3アルキル、−C(O)N(C1-3アルキル)2、−C1-3ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
別の態様において、本発明は、R7が、−COOH、−CH3、−C(O)N(−CH3)2、−CF3、−Fおよび−Clからなる群から選択される、式(I)の化合物またはその塩に関する。
本明細書に具体的に開示されているすべての合成中間体およびそれらの塩だけでなく、一般的に定義されたものも本発明の一部である。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の水和物、溶媒和物、多形、代謝産物、誘導体、異性体およびプロドラッグに関する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の水和物に関する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の溶媒和物に関する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の多形に関する。
例えば、エステル基を持つ式(I)の化合物は潜在的なプロドラッグであり、エステルは生理的条件下で切断される。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、式(I)の化合物の共結晶、好ましくは医薬的に許容される共結晶に関する。
さらに、本発明は、無機もしくは有機の酸または塩基との式(I)の化合物の医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、医薬品としての使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、人体または動物体の治療の方法における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、BCL6の阻害が治療上有益である疾患および/または状態の治療および/または予防における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および/または予防における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、人体または動物体におけるがん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および/または予防の方法における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および/または予防のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および/または予防における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、がんの治療および/または予防のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、人体または動物体におけるがんの治療および/または予防の方法における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、血液がんの治療および/または予防における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、非ホジキンリンパ腫(NHL)の治療および/または予防における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
別の態様において、本発明は、非ホジキンリンパ腫(NHL)がんの治療および/または予防のための医薬組成物を調製するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をヒトに投与する工程を含む、BCL6の阻害が治療上有益である疾患および/または状態の治療および/または予防のための方法に関する。
別の態様において、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をヒトに投与する工程を含む、がんの治療および/または予防のための方法に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の少なくとも1つの化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩と、少なくとも1つの他の細胞増殖抑制および/または細胞傷害活性物質とを含む医薬製剤に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および/または予防のための医薬品を調製するための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、少なくとも1つの他の細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質の前、その後またはそれと共に投与される、使用に関する。
別の態様において、本発明は、がん、感染、炎症もしくは自己免疫疾患の治療および/または予防における使用のための式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の前、その後またはそれと共に投与されるために調製された細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質に関する。
定義
本明細書に具体的に定義されていない用語は、本開示および文脈に照らして当業者がそれらに与えるであろう意味が与えられるべきである。しかし、本明細書において使用されるとき、反対の記載がない限り、以下の用語は示す意味を有し、以下の慣例に従う。
接頭辞Cx-y(式中、xおよびyはそれぞれ自然数(x<y)を表す)の使用は、直接関連して指定され、述べられた鎖もしくは環構造または鎖および環構造の組合せが全体として最大y個、最小x個の炭素原子からなっていてもよいことを示す。
1個または複数のヘテロ原子を含む基(例えば、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル(heterocycylalkyl))内の員数の表示は、すべての環員もしくは鎖員の原子の総数またはすべての環員および鎖員の総数に関する。
炭素鎖構造および炭素環構造の組合せからなる基(例えば、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル)内の炭素原子数の表示は、すべての炭素環員および炭素鎖員の炭素原子の総数に関する。明らかに、環構造は、少なくとも3つの員を有する。
OH、NH2、S(O)、S(O)2、CN(シアノ)、COOH、CF3などのような基では、基自体の自由原子価から分子との基の結合点が当業者なら分かる。
当業者には明らかになるように、基自体の自由原子価からの分子との基の結合点は、以下の記号「−」または「*」で示される。
何らかの別の定義がないプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの用語により、対応する数の炭素原子を有する飽和炭化水素基を意味し、すべての異性体型が含まれる。
アルキルが、別の(複合)基、例えば、Cx-yアルキルアミノまたはCx-yアルキルオキシなどの一部である場合、アルキルの上述の定義も適用される。
アルキレンという用語もアルキルに由来し得る。アルキレンは、アルキルとは異なり、2価であり、2つの結合パートナーを必要とする。形式的には、アルキル内の水素原子を除去することにより、第2の原子価が生じる。対応する基は、例えば、−CH3および−CH2−、−CH2CH3および−CH2CH2−または>CHCH3などである。
アルキレンの他の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、1−メチルエチレン、ブチレン、1−メチルプロピレン、1,1−ジメチルエチレン、1,2−ジメチルエチレン、ペンチレン、1,1−ジメチルプロピレン、2,2−ジメチルプロピレン、1,2−ジメチルプロピレン、1,3−ジメチルプロピレン、ヘキシレンなどである。
アルキレンが、例えば、HO−Cx-yアルキレンアミノ内またはH2N−Cx-yアルキレンオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、アルキレンの上述の定義も適用される。
アルキルとは異なり、アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子からなり、少なくとも2個の隣接する炭素原子がC−C二重結合により互いに結合しており、炭素原子は、1つのC−C二重結合の一部のみであり得る。少なくとも2個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキル内で、隣接する炭素原子上の2個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して第2の結合を形成すると、対応するアルケニルが生成する。
アルケニルは、二重結合に関してcis配置またはtrans配置またはE配置またはZ配置で存在してもよい。
アルケニルが、例えば、Cx-yアルケニルアミノ内またはCx-yアルケニルオキシ内のように別の(複合)基の一部であるとき、アルケニルの上述の定義も適用される。
アルケニレンの例は、エテニレン、プロペニレン、1−メチルエテニレン、ブテニレン、1−メチルプロペニレン、1,1−ジメチルエテニレン、1,2−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、1,1−ジメチルプロペニレン、2,2−ジメチルプロペニレン、1,2−ジメチルプロペニレン、1,3−ジメチルプロペニレン、ヘキセニレンなどである。
アルケニレンは、二重結合に関してcis配置またはtrans配置またはE配置またはZ配置で存在してもよい。
アルケニレンが、例えば、HO−Cx-yアルケニレンアミノ内またはH2N−Cx-yアルケニレンオキシ内のように別の(複合)基の一部であるとき、アルケニレンの上述の定義も適用される。
アルキニルの例は、エチニル、プロパ−1−イニル、プロパ−2−イニル、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、ブタ−3−イニル、1−メチル−プロパ−2−イニル、ペンタ−1−イニル、ペンタ−2−イニル、ペンタ−3−イニル、ペンタ−4−イニル、3−メチル−ブタ−1−イニル、ヘキサ−1−イニル、ヘキサ−2−イニル、ヘキサ−3−イニル、ヘキサ−4−イニル、ヘキサ−5−イニルなどである。
炭化水素鎖が、少なくとも1つの二重結合ならびに少なくとも1つの三重結合の両方を持つ場合、定義上、この炭化水素鎖はアルキニルの下位群に属する。
アルキニルが、例えば、Cx-yアルキニルアミノ内またはCx-yアルキニルオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、アルキニルの上述の定義も適用される。
アルキレンとは異なり、アルキニレンは、少なくとも2個の炭素原子からなり、少なくとも2個の隣接する炭素原子がC−C三重結合により互いに結合している。少なくとも2個の炭素原子を有する本明細書において先に定義したアルキレン内で、隣接する炭素原子のそれぞれの場合の2個の水素原子が形式的に除去され、自由原子価が飽和して別の2つの結合を形成すると、対応するアルキニレンが生成する。
何らかの別の定義がないプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレンなどの一般名により、対応する数の炭素原子を有する考えられるすべての異性体型を意味し、すなわち、プロピニレンには、1−メチルエチニレンが含まれ、ブチニレンには、1−メチルプロピニレン、2−メチルプロピニレン、1,1−ジメチルエチニレンおよび1,2−ジメチルエチニレンが含まれる。
アルキニレンが、例えば、HO−Cx-yアルキニレンアミノ内またはH2N−Cx-yアルキニレンオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、アルキニレンの上述の定義も適用される。
ヘテロ原子により、酸素原子、窒素原子および硫黄原子を意味する。
ハロアルキル(ハロアルケニル、ハロアルキニル)の例は、−CF3、−CHF2、−CH2F、−CF2CF3、−CHFCF3、−CH2CF3、−CF2CH3、−CHFCH3、−CF2CF2CF3、−CF2CH2CH3、−CF=CF2、−CCl=CH2、−CBr=CH2、−C≡C−CF3、−CHFCH2CH3、−CHFCH2CF3などである。
対応する基は、例えば、−CH2Fおよび−CHF−、−CHFCH2Fおよび−CHFCHF−または>CFCH2Fなどである。
対応するハロゲン含有基が別の(複合)基の一部である場合、上述の定義も適用される。
ハロゲンは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子および/またはヨウ素原子に関する。
シクロアルキルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルキル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルキルが、例えば、Cx-yシクロアルキルアミノ内、Cx-yシクロアルキルオキシ内またはCx-yシクロアルキルアルキル内のように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルキルの上述の定義も適用される。
シクロアルキルの自由原子価が飽和すると、脂環式基が得られる。
シクロヘキシルおよび
シクロアルキレンが、例えば、HO−Cx-yシクロアルキレンアミノ内またはH2N−Cx-yシクロアルキレンオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルキレンの上述の定義も適用される。
シクロアルケニルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。シクロアルケニル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
シクロアルケニルが、例えば、Cx-yシクロアルケニルアミノ内、Cx-yシクロアルケニルオキシ内またはCx-yシクロアルケニルアルキル内のように別の(複合)基の一部であるとき、シクロアルケニルの上述の定義も適用される。
シクロアルケニルの自由原子価が飽和すると、不飽和脂環式基が得られる。
シクロペンテニルおよび
シクロアルケニレンが、例えば、HO−Cx-yシクロアルケニレンアミノ内またはH2N−Cx-yシクロアルケニレンオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、シクロアルケニレンの上述の定義も適用される。
アリールが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上で互いに独立して行われてもよい。アリール自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
アリールが、例えば、アリールアミノ内、アリールオキシ内またはアリールアルキル内のように別の(複合)基の一部である場合、アリールの上述の定義も適用される。
アリールの自由原子価が飽和すると、芳香族基が得られる。
フェニルおよび
アリーレンが、例えば、HO−アリーレンアミノ内またはH2N−アリーレンオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、アリーレンの上述の定義も適用される。
当業者には明らかになるように、上述の通りヘテロシクロアルキルはシクロアルキルから誘導され、ヘテロシクロアルケニルはシクロアルケニルから誘導される。
シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールからの誘導の直接の結果は、ヘテロシクリルが、下位群である単環式ヘテロ環、二環式ヘテロ環、三環式ヘテロ環およびスピロヘテロ環で構成されることであり、これらは飽和型または不飽和型で存在してもよい。
ヘテロシクリルが置換される場合、置換は、それぞれの場合において一置換または多置換の形態で、水素を持つすべての炭素原子上および/または窒素原子上で互いに独立して行われてもよい。ヘテロシクリル自体が、環系のあらゆる適した位置を介して置換基として分子に結合されてもよい。
別の例は、以下に示した構造であり、これらは、(水素と交換された)水素を持つ原子それぞれを介して結合されてもよい。
ヘテロシクリルが、例えば、ヘテロシクリルアミノ内、ヘテロシクリルオキシ内またはヘテロシクリルアルキル内のように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロシクリルの上述の定義も適用される。
ヘテロシクリルの自由原子価が飽和すると、複素環式基が得られる。
ピペリジニルおよび
ヘテロシクリレンが、例えば、HO−ヘテロシクリレンアミノ内またはH2N−ヘテロシクリレンオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロシクリレンの上述の定義も適用される。
好ましくは、ヘテロアリールは、5〜6員単環式または9〜10員二環式であり、それぞれが、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する。
ヘテロアリールが、例えば、ヘテロアリールアミノ内、ヘテロアリールオキシ内またはヘテロアリールアルキル内のように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロアリールの上述の定義も適用される。
ヘテロアリールの自由原子価が飽和すると、複素環式芳香族基が得られる。
ピロリルおよび
ヘテロアリーレンが、例えば、HO−ヘテロアリーレンアミノ内またはH2N−ヘテロアリーレンオキシ内のように別の(複合)基の一部である場合、ヘテロアリーレンの上述の定義も適用される。
本発明または中間体の鏡像異性的に純粋な化合物は、不斉合成により、例えば、既知の方法(例えば、クロマトグラフ分離または結晶化)により分離することができる適切なジアステレオマー化合物もしくは中間体の調製とその後の分離により、かつ/またはキラル試薬、例えば、キラル出発材料、キラル触媒もしくはキラル助剤の使用により調製することができる。
本明細書において使用されるとき、「医薬的に許容される塩」は、その酸性塩または塩基性塩を調製することにより親化合物が修飾される開示されている化合物の誘導体を指す。医薬的に許容される塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。
例えば、そのような塩には、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、ゲンチシン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、リン酸、サリチル酸、コハク酸、硫酸および酒石酸からの塩が含まれる。
別の医薬的に許容される塩をアンモニア、L−アルギニン、カルシウム、2,2’−イミノビスエタノール、L−リシン、マグネシウム、N−メチル−D−グルカミン、カリウム、ナトリウムおよびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンからのカチオンと共に生成することができる。
例えば、本発明の化合物(例えば、トリフルオロ酢酸塩)の精製または単離に有用な前述のもの以外の酸の塩も本発明の一部を含む。
それらが隣接する基および有する原子価を特定することが極めて重要な2価の基については、以下の表現にあるように、必要に応じて明確にするために対応する結合パートナーが括弧内に示される。
本発明において、治療有効量により、病気の症状を除去したり、またはこれらの症状を予防もしくは軽減したりすることができる、あるいは治療患者の生存期間を延長する物質の量を意味する。
一般
特に記載しない限り、すべての反応が、商業的に入手できる装置内で、化学実験室で一般に使用される方法を使用して実施される。空気および/または水分に対して敏感な出発材料は保護ガス下で保管され、それに対応する反応および操作が保護ガス(窒素またはアルゴン)下で実施される。
本発明による化合物は、ソフトウェアMarvinSketch(Chemaxon)を使用してCASの規則に従って命名されている。
クロマトグラフィー
薄層クロマトグラフィーは、Merck製の既製のガラス上のシリカゲル60 TLCプレート(蛍光指示薬F−254を含む)上で実施される。
様々な勾配のMeCN/H2Oを使用して化合物を溶離するが、Agilentのシステムについては、5%酸性調整剤(20mL HCOOH対1L H2O/アセトニトリル(1/1))を水に加える(酸性条件)。Gilsonのシステムについては、0.1% HCOOHを水に加える。
様々なHPLC−MS装置(質量検出器を備えた高性能液体クロマトグラフィー)を使用して、中間体を特徴づける保持時間/MS−ESI+を発生させる。注入ピークで溶離する化合物の保持時間tRet.は0.00分である。厳密な方法は以下の通り。
本発明によるすべての化合物をAgilent 6140質量分析計と連結したAgilent 1100シリーズLCシステムまたはWaters Acquity QDaシステムで分析する。純度はUV検出により決定する。方法1は、一部の中間体を特徴づけるためにも使用する。
HPLC Agilent 1100システム
MS 1200シリーズLC/MSD(API−ES +/− 3000V、Quadrupol、G6140)
MSDシグナル設定 スキャンポジ/ネガ120〜900m/z
カラム Waters、XBridge C18、2.5μm、2.1×20mm
溶離液 A:20mM NH4HCO3/NH3 pH9
B:アセトニトリル HPLCグレード
検出シグナル 315nm(バンド幅170nm、リファレンスオフ)
スペクトル範囲:230〜400nm
ピーク幅 <0.01分
注入量 標準注入量5μL
カラム温度 60℃
流量 1.00mL/分
勾配 0.00〜1.50分 10%〜95% B
1.50〜2.00分 95% B
2.00〜2.10分 95%〜10% B
HPLC−MS Waters Acquity、QDa検出器システム
カラム Waters、Sunfire C18、2.5μm、3×30mm
溶離液 A:0.1% TFA(v/v)を含む水
B:0.08% TFA(v/v)を含むアセトニトリル HPLCグレード
カラム温度 60℃
流量 1.50mL/分
勾配 0.00〜1.30分 5%〜100% B
1.30〜1.50分 100% B
1.50〜1.60分 100%〜5% B
本発明による化合物(I)は、スキーム1に記載の通り市販されているか、または以下で説明する通り合成することができる出発材料SM−1〜SM−4から出発して調製することができる。
スキーム2:X=CHおよびY=Nの化合物(I)への一般的な合成経路
X=CHおよびY=Nの化合物(I)は、2−ブロモピリジンIM−3’から、6−アミノキノリノン中間体IM−2とのバックワルド−ハートウィッグ型反応などの遷移金属触媒クロスカップリング反応により調製することができる。2−ブロモピリジンIM−3’は、2−ブロモ−6−フルオロピリジンSM−7から、求核剤として一級または二級アミンSM−4を使用するSNAr反応により合成することができる。
スキーム3:X=NおよびY=CHの化合物(I)への一般的な合成経路
X=NおよびY=CHの化合物(I)は、4−ヨードピリジンIM−3’’から、6−アミノキノリノン中間体IM−2とのバックワルド−ハートウィッグ型反応などの遷移金属触媒クロスカップリング反応により調製することができる。4−ヨードピリジンIM−3’’は、2−クロロ−6−ヨードピリジンSM−8から、求核剤として一級または二級アミンSM−4を使用するSNAr反応により合成することができる。
別のIM−1誘導体は、3−ヒドロキシ基の化学修飾により得られる(スキーム5)。アルキル部分は、ハロゲン化アルキルSM−6を使用するアルキル化条件または対応するアルキルアルコールSM−6を使用する光延条件により導入される。
SM−1〜SM−8は、具体的な例について記載の通り市販されているか、または個別に合成される。
IM−1h以降、IM−1bの合成のためのB.1.2.に記載の同じ反応順序および条件を使用して、2−[(1−エチル−6−ニトロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)オキシ]−N−メチルアセトアミド(IM−1i)(HPLC−MS:tRet.=1.12分;MS(M+H)+=306;方法E)を得る。
IM−1j以降、IM−1bの合成のためのB.1.2.に記載の同じ反応順序および条件を使用して、2−({1−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−6−ニトロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}オキシ)−N−メチルアセトアミド(IM−1k)(HPLC−MS:tRet.=1.24分;MS(M+H)+=349;方法1)を得る。
アセトン(3.0mL)、AcOH(15.0mL)および水(4.6mL)中の1−メチル−5−ニトロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(470mg;2.65mmol)に、CrO3(3.45g;34.5mmol)を室温でゆっくり加える。反応混合物を30分間撹拌する。水およびDCMを加え、層を分離する。水性層をDCMで抽出する。合わせた有機層を塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、濾過して蒸発させ、粗製1−メチル−5−ニトロ−1H,2H,3H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2,3−ジオン(A−3f)(HPLC−MS:tRet.=0.20分;MS(M+H+H2O)+=226;方法A)を水和物として得る。
B.2.1.IM−1qの合成の実験手順
B.3.1.IM−2aの合成の実験手順
IM−2f(105mg;0.39mmol)をEtOH(3.0mL)に溶解させ、NaOH水溶液(771μL、1M)を加え、生じる混合物を50℃で2時間撹拌する。反応混合物を1N HClaq.でpH6に調整し、蒸発させる。残留物は、約10質量%(QNMRにより定量)の(2E)−3−(6−アミノ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル)プロパ−2−エン酸(IM−2g)(HPLC−MS:tRet.=0.0分;MS(M+H)+=245;方法1)を含み、次のステップに直接使用される。
B.3.1.およびB.3.7.に記載の手順と同様に、別の6−アミノキノリノンIM−2が、6−ニトロキノリノンIM−1を使用して調製される。
EtOH(1.00L)中のD−1a(55.0g;333mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(SM−4c)(33,3g;667mmol)を室温で加える。反応混合物を還流下で15時間加熱する。室温まで冷却した後、揮発物を蒸発させ、粗生成物をヘキサンと研和し、純粋な5−クロロ−2−ヒドラジニルピリミジン−4−オール(D−2e)(HPLC−MS:tRet.=0.81分;MS(M+H)+=161;方法H)を得る。
MeOH(10.0mL)中のrac−trans−1−ベンジル−3,5−ジメチルピペリジン(3.00g;14.8mmol)およびPd/C(1.00g、20%)の懸濁液をH2(100PSI)下、40℃で24時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物をセライトで濾過し、冷MeOHで洗う。塩酸(1,4−ジオキサン中の4.0M;10mL)を加え、濾液を室温で2時間撹拌し、次いで、減圧下で蒸発させ、rac−trans−3,5−ジメチルピペリジン(rac−SM−4e)をHCl塩として得る。
B.5.1.IM−3’aの合成の実験手順
THF(2.5mL)、MeOH(2.5mL)および水(1.5mL)中のIM−4b(7.00g;17.0mmol)に、LiOH(1.37g;34.2mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌する。反応混合物を1N HClaq.で酸性にし、生じる沈殿物を濾過により回収し、Et2Oで洗って真空中で乾燥し、2−({6−[(2,5−ジクロロピリミジン−4−イル)アミノ]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−イル}オキシ)酢酸(IM−4c)(HPLC−MS:tRet.=0.67分;MS(M+H)+=396;方法1)を得る。
C.1.8.I−9、I−10およびI−11の合成の実験手順
C.1.8.1.ピペラジン前駆体E−3、E−4、E−5およびE−6の合成
C.1.10.1.ピペリジン前駆体E−8、E−9およびE−10の合成
MeOH(10mL)中のE−9(200mg;628μmol)に、Pd(200mg;炭素上10%)を加え、混合物をH2雰囲気(1bar)下、室温で2時間撹拌する。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させ、N,N,3,5−テトラメチルピペリジン−4−カルボキサミドを単一の立体異性体(E−10)(HPLC−MS:tRet.=0.73分;MS(M+H)+=185;方法M)として得る。
C.1.11.1.ピペリジン前駆体E−11の合成
I−133の合成のためのC.2.3.に記載の手順と同様に、別のアミドI−134〜I−138が調製される。
I−139の合成のためのC.2.4.に記載の手順と同様に、別のエステルI−140〜I−142が調製される。
I−143の合成のためのC.2.5.に記載の手順と同様に、別のアミドI−144〜I−147が、I−62および対応するBoc保護アミンから調製される。
I−148〜I−154の合成のためのC.3.1.〜C.3.7.に記載の手順と同様に、別の化合物I−155〜I−165が、対応する中間体IM−2およびIM−3から調製される。
I−166、I−167およびI−168の合成のためのC.3.8.およびC.3.9に記載の手順と同様に、別の例I−169およびI−170が調製される。
I−171〜I−174の合成のためのC.3.10.〜C.3.12.に記載の手順と同様に、別の例を調製することができる。
BCL6::BCOR ULight TR−FRETアッセイ:
BCL6(天然タンパク質に以下の変化を加えたアミノ酸5〜129:C8Q、C67R、C84N)に対応するビオチン化BCL6タンパク質を、カルボキシ末端Aviタグ(アミノ酸配列GLNDIFEAQKIEWHE)を有するE.coli内で発現させる。BCOR ULightペプチドは、直接的なカルボキシ末端ULightタグ(PerkinElmer)を使用する。ペプチド配列はCRSEIISTAPSSWVVPGPであり、アミノ末端がアセチル化され、ULightタグがシステインに結合している。Access Labcyte WorkstationおよびLabcyte Echo 55 xを使用してDMSO溶液から化合物をアッセイプレート(Proxiplate 384 PLUS、白色、PerkinElmer)に分配する。選択した最も高いアッセイ濃度100μMについては、10mM DMSO化合物原液から150nlの化合物溶液を移す。各化合物について一連の11種類の濃度を移し、各濃度はその前の濃度の5分の1である。各ウェルが合計150nlの化合物溶液を含むようにDMSOを加える。アッセイ緩衝液(50mM HEPES pH7.3;125mM NaCl;1mM GSH;0.01% Triton−X 100;0.03% BSA)中の1nM BCL6タンパク質5μLを150nlの化合物に加える。室温で30分のインキュベーション時間の後、BCOR ULightペプチド(最終アッセイ濃度100nM)およびストレプトアビジン−ユウロピウム(最終アッセイ濃度0.75nM)を含む10μLの混合物を加える。プレートを室温に保つ。240分のインキュベーション時間の後、PerkinElmerのTR−FRET LANCE Ultra specsを使用してPerkinElmer Envision HTS Multilabel Reader内でTR−FRETシグナルを測定する。各プレートは、陰性対照(試験化合物の代わりに希釈DMSO;BCL6タンパク質を含むBCORペプチドおよびストレプトアビジン−ユウロピウム混合物)および陽性対照(試験化合物の代わりに希釈DMSO;BCL6タンパク質を含まないBCORペプチドおよびストレプトアビジン−ユウロピウム混合物)を含む。陰性対照および陽性対照の値を規格化に使用する。
LUMIERアッセイを、(Blasche, S. & Koegl, M. Analysis of protein-protein interactions using LUMIER assays, Methods Mol. Biol 1064, 17-27 (2013);Barrios-Rodiles, M. et al., High-throughput mapping of a dynamic signaling network in mammalian cells, Science 307, 1621-1625 (2005)35,36)に記載の通り行う。簡潔には、Staphylococcus aureusプロテインAタグまたはRenilla reniformisルシフェラーゼと融合させたハイブリッドタンパク質としてタンパク質をHEK293細胞内で一時的に発現させる。BCL6(アミノ酸1〜373)をそのアミノ末端でプロテインA(BCL6 1〜373 nt PrA)に融合させ、NCOR1のBCL6結合配列の3つのリピートを包含するペプチド(アミノ酸1340〜1355:GITTIKEMGRSIHEIP)をそのアミノ末端でRenillaルシフェラーゼ(NCOR3xBID−ntRen)に融合させる。15mlの培地中で、2mlのOptiMEM中の12.5μLのリポフェクタミン2000(Invitrogen)を使用して、4μgの各発現構築物を500.000個のHEK293細胞にトランスフェクトする。翌日、細胞をトリプシン処理し、新鮮な培地に再懸濁させ、96ウェルプレートのウェルに10.000細胞/ウェルで播種し、一晩インキュベートする。次の日、Dynabeads M 280、ヒツジ抗ウサギIgG(Lifetechnologies 番号11204D、最終濃度2mg/ml)をウサギ抗マウス抗体(Dako、被覆ビーズ1mlあたり2.1mg/ml抗体溶液38μL)で被覆し、PBSで洗い、2mg/mlに懸濁させる。被覆したDynabeadsを溶解緩衝液(22mM Tris HCl pH7.4、1.1% Triton、275mM NaCl、11mM EDTA、ホスファターゼ/プロテアーゼ阻害剤カクテル(Thermo Scientific 番号1861281)(1:100)、10mM DTT、0.5μL/ml Benzonase(Novagen 番号70746−10KU、25U/μL))に20倍に希釈する。HP Digital Dispenser D300(Tecan)を使用し、加えたDMSOに対して規格化し、化合物を一連の対数用量で細胞に加える。次いで、細胞を37℃で1時間インキュベートした後、培地を除去し、Dynabeadsを含む氷冷溶解緩衝液10μLに氷上で細胞を溶解する。プレートを短時間振盪し、溶解物を氷上で10分間インキュベートする。ウェルあたり100μLの冷PBSを加え、洗浄前に希釈溶解物の10%を取り出し、各サンプル中に存在するルシフェラーゼ活性を測定する。Tecan製HydroSpeedプレート洗浄器内で冷PBS中で残りのサンプルを5回洗浄し、PBS 20μLに再懸濁させる。50μLのrenilla検出緩衝液(Renilla Juice、PJK 102531)を注入することにより、溶解物中ならびに洗浄したビーズ中のルシフェラーゼ活性を測定する。陰性対照は、ルシフェラーゼ融合タンパク質を発現させるプラスミドおよびプロテインAの二量体を発現させるプラスミドを同時トランスフェクトした細胞である。洗浄したビーズのシグナルを洗浄していない溶解物の10%のシグナルで割ったものを相互作用(BCL6−プロテインA+NCoR1−ルシフェラーゼ)および陰性対照(プロテインA二量体+NCoR1−ルシフェラーゼ)の両方について計算し、「発現レベルの規格化されたシグナル」を発生させる。相互作用試験の「発現レベルの規格化されたシグナル」を陰性対照の「発現レベルの規格化されたシグナル」で割り、バックグラウンドに対する規格化されたシグナルの比を導く。
BCL6分解に対する化合物の影響を定量化するため、SU−DHL−4細胞を遠心分離により回収し、RPMI(ATCC番号30−2001)、10%ウシ胎児血清中、3百万細胞/mlに再懸濁する。100μLの培地中で96ウェルプレートのウェルあたり300.000細胞を使用する。HP Digital Dispenser D300(Tecan)を使用し、加えたDMSOに対して規格化し、化合物を一連の対数用量で細胞に加える。化合物を加えた後、細胞を37℃で90分間インキュベートする。細胞を遠心分離により回収し、PBSで1回洗い、25μLの溶解緩衝液(1% Triton、350mM KCl、10mM Tris pH7.4、ホスファターゼ−プロテアーゼ阻害剤カクテル(Thermo Scientific 番号1861281)、10mM DTT、Benzonase 0.5μL/ml(Novagen 番号70746 10KU、25U/μL)に溶解させる。Wesキャピラリー電気泳動装置(Proteinsimple)を使用し、規格化にBCL6抗体、(4μg/ml、10μL/レーン、ウサギ、SIGMA 番号HPA0048999)およびGAPDH抗体、(1μg/ml 10μL/レーン、ウサギ、Abcam 番号ab8245)を使用してBCL6レベルを分析する。
長期増殖アッセイのために、24ウェルプレートに1.5ml中、密度200,000細胞/mlで細胞を播種する。化合物またはDMSOを加え、3〜4日毎に細胞を200,000細胞/mlに分割する。分割したら、新しい化合物を加えて、濃度を一定に保つ。分割率を掛け合わせて増殖係数を導く。化合物の最適化時のIC50値の日常測定のために、増殖アッセイを半固体培地中で12日間行う。氷冷マトリゲル(Corning Life Sciences 番号354262、フェノールレッドフリー、LDEVフリー、約20mg/ml)を、氷冷培地中の6667細胞/mlに濃度400μg/mlまで加え、反転して混合し、すぐにピペットで96ウェルプレートのウェルに150μL/ウェルで入れる。細胞を一晩増殖させる。次いで、50μLの培地を各ウェルに分配し、化合物を一連の対数用量で加えた後、細胞を37℃に12日間戻す。ウェルあたり20μLのPrestoBlue試薬(Invitrogen、番号A13261)を加え、蛍光を14時間後に励起531nmおよび発光595nmで測定した。
以下の表は、示したアッセイを使用して決定された例の化合物のIC50値を示す。
それらの生物学的特性のために、本発明の化合物、その互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、それらの混合物および前述の形態すべての塩は、過剰または異常な細胞増殖により特徴づけられる疾患、例えば、がんの治療に適している可能性がある。
例えば、それらに限定されないが、以下のがん、腫瘍および他の増殖性疾患が、本発明の化合物で治療されてもよい。
肺のがん/腫瘍/癌腫:例えば、非小細胞肺がん(NSCLC)(扁平上皮癌、紡錘細胞癌、腺癌、大細胞癌、明細胞癌、気管支肺胞上皮癌)、小細胞肺がん(SCLC)(燕麦細胞がん、中間細胞がん、混合型燕麦細胞がん);
縦隔の新生物:例えば、神経原性腫瘍(神経線維腫、神経鞘腫、悪性シュワン細胞腫、神経肉腫、神経節芽細胞腫、神経節腫、神経芽細胞腫、褐色細胞腫、傍神経節腫を含む)、胚細胞腫瘍(精上皮腫、奇形腫、非精上皮腫を含む)、胸腺腫瘍(胸腺腫、胸腺脂肪腫、胸腺癌、胸腺カルチノイドを含む)、間葉系腫瘍(線維腫、線維肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、粘液腫、中皮腫、平滑筋腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、黄色肉芽腫、間葉腫、血管腫、血管内皮腫、血管外皮腫、リンパ管腫、リンパ管周囲細胞腫(lymphangiopericytoma)、リンパ管筋腫を含む);
消化(GI)管のがん/腫瘍/癌腫:例えば、食道、胃(胃がん)、膵臓、肝臓および胆樹(肝細胞癌(HCC)、例えば、小児HCC、線維層板型HCC、混合型HCC、紡錘細胞型HCC、明細胞型HCC、巨細胞型HCC、癌肉腫HCC、硬化性HCC;肝芽腫;胆管細胞癌;胆管細胞癌;肝嚢胞腺癌;血管肉腫、血管内皮腫、平滑筋肉腫、悪性シュワン細胞腫、線維肉腫、クラッキン腫瘍を含む)、胆嚢、肝外胆管、小腸(十二指腸、空腸、回腸を含む)、大腸(盲腸、結腸、直腸、肛門を含む;結腸直腸がん、消化管間質腫瘍(GIST))、泌尿生殖器系(例えば、腎盂を含む腎臓、腎細胞癌(RCC)、腎芽細胞腫(ウィルムス腫瘍)、副腎腫、グラヴィッツ腫瘍;尿管;膀胱、例えば、尿膜管がん、尿路上皮がん;尿道、例えば、遠位部、球膜様部、前立腺部;前立腺(アンドロゲン依存性、アンドロゲン非依存性、去勢抵抗性、ホルモン非依存性、ホルモン抵抗性)、陰茎)の腫瘍/癌腫/がん;
精巣のがん/腫瘍/癌腫:例えば、精上皮腫、非精上皮腫、
婦人科のがん/腫瘍/癌腫:例えば、卵巣、卵管、腹膜、子宮頸部、外陰部、膣、子宮体部(子宮内膜、子宮底を含む)の腫瘍/癌腫/がん;
乳房のがん/腫瘍/癌腫:例えば、乳癌(浸潤性乳管、膠様、浸潤性小葉、管状腺、腺様嚢胞、乳頭、髄様、粘液性)、ホルモン受容体陽性乳がん(エストロゲン受容体陽性乳がん、プロゲステロン受容体陽性乳がん)、Her2陽性乳がん、トリプルネガティブ乳がん、乳房パジェット病;
内分泌系のがん/腫瘍/癌腫:例えば、内分泌腺、甲状腺(甲状腺癌/腫瘍;乳頭、濾胞性、未分化、髄様)、副甲状腺(副甲状腺癌/腫瘍)、副腎皮質(副腎皮質癌/腫瘍)、下垂体(プロラクチノーマ、頭蓋咽頭腫を含む)、胸腺、副腎、松果腺、頸動脈小体、島細胞腫瘍、傍神経節、膵内分泌腫瘍(PET;非機能性PET、PPoma、ガストリノーマ、インスリノーマ、VIPoma、グルカゴノーマ、ソマトスタチノーマ、GRFoma、ACTHoma)、カルチノイド腫瘍の腫瘍/癌腫/がん;
軟部組織の肉腫:例えば、線維肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、カポジ肉腫、グロムス腫瘍、血管外皮腫、滑膜肉腫、腱鞘巨細胞腫、胸膜および腹膜の単発性線維性腫瘍、びまん性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、顆粒細胞腫、明細胞肉腫、メラノサイト系シュワン細胞腫(melanocytic schwannoma)、胃腸自律神経腫瘍(plexosarcoma)、神経芽細胞腫、神経節芽細胞腫、神経上皮腫、骨外性ユーイング肉腫、傍神経節腫、骨外性軟骨肉腫、骨外性骨肉腫、間葉腫、胞巣状軟部肉腫、類上皮肉腫、腎外性ラブドイド腫瘍、線維形成性小細胞腫瘍;
骨の肉腫:例えば、骨髄腫、細網肉腫、軟骨肉腫(骨内、末梢性、明細胞、間葉性軟骨肉腫を含む)、骨肉腫(傍骨性、骨膜性、高悪性度表在性、小細胞、放射線誘発骨肉腫、パジェット肉腫を含む)、ユーイング腫瘍、悪性巨細胞腫、アダマンチノーマ、(線維性)組織球腫、線維肉腫、脊索腫、小円形細胞肉腫、血管内皮腫、血管外皮腫、骨軟骨腫、類骨骨腫、骨芽細胞腫、好酸球性肉芽腫、軟骨芽細胞腫;
中皮腫:例えば、胸膜中皮腫、腹膜中皮腫;
皮膚のがん:例えば、基底細胞癌、扁平上皮癌、メルケル細胞癌、黒色腫(皮膚、表在性拡大型、悪性黒子型、末端黒子型、結節型、眼球内黒色腫を含む)、光線性角化症、眼瞼がん;
中枢神経系および脳の新生物:例えば、星細胞腫(大脳、小脳、びまん性、線維性、未分化、毛様細胞性、原形質性、大円形細胞性(gemistocytary))、神経膠芽腫、神経膠腫、乏突起膠腫、乏突起星細胞腫、脳室上衣腫、上衣芽細胞腫、脈絡叢腫瘍、髄芽腫、髄膜腫、シュワン細胞腫、血管芽細胞腫、血管腫、血管外皮腫、神経腫、神経節腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経鞘腫(例えば、聴神経鞘腫)、脊髄軸腫瘍(spinal axis tumors);
リンパ腫および白血病:例えば、B細胞性非ホジキンリンパ腫(NHL)(小リンパ球性リンパ腫(SLL)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、濾胞性リンパ腫(FL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、バーキットリンパ腫(BL)を含む)、T細胞性非ホジキンリンパ腫(未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、成人T細胞白血病/リンパ腫(ATLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)を含む)、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫(T−LBL)、成人T細胞リンパ腫、B細胞性リンパ芽球性リンパ腫(B−LBL)、免疫細胞腫、B細胞慢性リンパ球性白血病(B−CLL)、T細胞慢性リンパ球性白血病(T−CLL)、B細胞性小リンパ球性リンパ腫(B−SLL)、皮膚T細胞リンパ腫(CTLC)、原発性中枢神経系リンパ腫(PCNSL)、免疫芽細胞腫(immunoblastoma)、ホジキン病(HD)(結節性リンパ球優位型HD(NLPHD)、結節硬化型HD(NSHD)、混合細胞型HD(MCHD)、リンパ球豊富型古典的HD、リンパ球減少型HD(LDHD)を含む)、大型顆粒リンパ球白血病(LGL)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性/骨髄球性白血病(AML)、急性リンパ性/リンパ芽球性白血病(ALL)、急性前骨髄球性白血病(APL)、慢性リンパ球性/リンパ性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ヘアリー細胞白血病、慢性骨髄性/骨髄球性白血病(CML)、骨髄腫、形質細胞腫、多発性骨髄腫(MM)、形質細胞腫、骨髄異形成症候群(MDS)、慢性骨髄単球性白血病(CMML);
原発部位不明のがん(CUP);
体内のそれらの特定の部位/起源により特徴づけられる前述のすべてのがん/腫瘍/癌腫は、原発性腫瘍およびそれらに由来する転移性腫瘍の両方を含むことを意図する。
前述のすべてのがん/腫瘍/癌腫は、それらの病理組織学的分類により以下の通りさらに区別することができる。
非上皮がん、例えば、肉腫(線維肉腫、軟骨肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、巨細胞肉腫、リンパ肉腫、線維性組織球腫、脂肪肉腫、血管肉腫、リンパ管肉腫、神経線維肉腫)、リンパ腫、黒色腫、胚細胞腫瘍、血液腫瘍、混合癌および未分化癌;
本発明の化合物は、一次治療、二次治療または任意のさらなる治療の文脈における治療計画において使用することができる。
本発明の化合物は、前述の疾患の予防、短期治療または長期治療のために使用することができて、放射線治療および/または外科手術と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の化合物は、単独で、または最先端の化合物もしくは標準治療の化合物など、例えば、細胞増殖阻害剤、抗血管新生物質、ステロイドもしくは免疫調節剤/チェックポイント阻害剤など、1つもしくはいくつかの他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。
もちろん、上述には、調製物、および上述の組合せパートナーとの併用のための本発明の化合物を調製する方法が含まれる。さらに含まれるのは、調製物、および本発明の化合物との併用のための前述の組合せパートナーを調製する方法である。
さらに、本発明は、本発明の少なくとも1つの化合物と、上述の疾患および障害の治療に使用される他の薬物からなる群から選択される1つまたは複数の他の成分、ならびに以下で説明するデバイスを含むキットも包含する。
本発明の化合物の投与に適した調製物は当業者には明らかになるであろうが、それらには、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、溶液−特に、注射用溶液(s.c.、i.v.、i.m.)および注入用溶液(注射剤)−エリキシル剤、シロップ剤、サシェ剤、乳剤、吸入剤または分散性散剤が含まれる。医薬的に活性な化合物の含有量は、組成物全体の0.1〜90質量%、好ましくは0.5〜50質量%の範囲内であるべきであり、すなわち、以下で指定する用量範囲を実現するのに十分な量であるべきである。指定される用量が、必要に応じて、1日数回投与されてもよい。
適した錠剤は、例えば、本発明の活性物質を、既知の賦形剤、例えば、不活性な希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、界面活性剤、結合剤および/または滑沢剤と混合することにより得ることができる。錠剤は、いくつかの層を含んでもよい。
本発明による活性物質もしくはその組合せを含むシロップ剤またはエリキシル剤は、甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロールまたは糖類および調味料、例えば、香味料、例えば、バニリンまたはオレンジ抽出物をさらに含んでもよい。それらは、懸濁アジュバントまたは増粘剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物など、または保存剤、例えば、p−ヒドロキシベンゾエートも含んでもよい。
1つまたは複数の活性物質または活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性な担体、例えば、ラクトースまたはソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに充填することにより調製されてもよい。
適した坐剤は、例えば、この目的のために提供される担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコールまたはそれらの誘導体を混合することにより調製することができる。
非経口使用の場合、活性物質と適した液体担体との溶液が使用されてもよい。
1日あたり適用できる式(I)の化合物の用量範囲は通常、1mg〜2000mg、好ましくは1〜1000mgである。
静脈内使用の投与量は、異なる注入速度で1mg〜1000mg、好ましくは異なる注入速度で5mg〜500mgの間である。
医薬配合物の例
A) 錠剤 錠剤あたり
式(I)による活性物質 100mg
ラクトース 140mg
コーンスターチ 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕活性物質、ラクトースおよび一部のコーンスターチを混ぜ合わせる。混合物をふるいにかけ、次いで、水中のポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混練し、湿式造粒し、乾燥させる。この顆粒、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混ぜ合わせる。混合物を圧縮し、適した形状およびサイズの錠剤を生成する。
B) 錠剤 錠剤あたり
式(I)による活性物質 80mg
ラクトース 55mg
コーンスターチ 190mg
微結晶セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
カルボキシメチルスターチナトリウム 23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
C) 錠剤 錠剤あたり
式(I)による活性物質 25mg
ラクトース 50mg
微結晶セルロース 24mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
100mg
D) アンプル溶液
式(I)による活性物質 50mg
塩化ナトリウム 50mg
注射用水 5mL
それ自体のpHまたはpH5.5〜6.5でもよい水に活性物質を溶解させ、塩化ナトリウムを加えて等張にする。得られた溶液を濾過してパイロジェンフリーにし、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いで、これを滅菌し、溶融密封する。アンプルには、5mg、25mgおよび50mgの活性物質が入っている。
Claims (19)
- 式(I)
R1は、4〜12員ヘテロシクリルおよび5〜12員ヘテロアリールからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールは、少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、前記ヘテロシクリル基は、R7から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基は、R8から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
R7は、=O、−CN、−CCH、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7は、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9は、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10は、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11は、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R12は、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13は、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13は、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R8は、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19は、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21は、水素および−C1-3アルキルから独立して選択され、
R2は、塩素およびフッ素からなる群から選択され、
R3は、水素、−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R4は、水素、−C3-6シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクリルからなる群から選択され、各基は、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、または
R4は、−OH、−NH2、−O−C1-4アルキル、−NH−C1-4アルキル、−N(C1-4アルキル)2、−C3-6シクロアルキルおよび4〜7員ヘテロシクリルから選択される1つの基で置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、各シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、−C1-3アルキルから選択される1つの基で独立して置換されていてもよく、
R5は、−L1−C(R14R15)−R16または−CH=CH−R16であり、式中、
L1は、−O−または−S−であり、
R14は、水素またはC1-4アルキルであり、
R15は、水素またはC1-4アルキルであり、
またはR14およびR15は一緒になって−C3-5シクロアルキルを形成し、
R16は、−COOH、−CONH2、−C(O)R17、−C(O)OR17、−C(O)NR17R18、−S(O)−C1-6アルキル、−S(O)2−C1-6アルキル、−P(O)−(C1-6アルキル)2、−C(NH)NH2であり、
R17は、−OH、−CF3、−N(C1-4アルキル)2、−C3-6シクロアルキル、3〜6員ヘテロシクリル、−C2-4アルケニル、−C2-4アルキニルから選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で置換されていてもよい3〜6員ヘテロシクリルまたは−C1-4アルキルであり、
R18は、水素またはC1-4アルキルであり、
Wは、窒素またはCR6であり、
Xは、窒素またはCHであり、
Yは、窒素またはCHであり、
XおよびYのうちの少なくとも1つは窒素であり、
R6は、水素、−C1-4アルキル、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4ハロアルキル、−C1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される)
の化合物またはその塩。 - R3が、水素、ハロゲンおよび−O−CH3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその塩。
- R4が、−OH、−C3-6シクロアルキルおよび−N(C1-4アルキル)2から選択される1つの基で置換されていてもよい−C1-4アルキルからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物またはその塩。
- R4が、−CH3、−CH2CH3、−CH2CH2CH3、−CH(CH3)2、−(CH2)3OH、−(CH2)2(CH3)2、−CH2−シクロプロピルおよび−(CH2)2N(CH3)2からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物またはその塩。
- WがCR6であり、
R6が、水素、C1-4アルキル、−O−C1-4アルキル、−O−C1-4ハロアルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1から4までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R6が、水素、−O−CH3からなる群から選択される、請求項5に記載の化合物またはその塩。
- R1が、5〜7員ヘテロシクリル、
またはR1が、5〜7員ヘテロアリール、
前記ヘテロシクリルまたは前記ヘテロアリールが、少なくとも1個の窒素原子を含み、窒素を介して結合されており、前記ヘテロシクリル基が、R7から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、前記ヘテロアリール基が、R8から独立して選択される1つまたは複数の同一の基または異なる基で独立して置換されていてもよく、
R7が、=O、−CN、−CCH、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7が、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-6アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9が、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10が、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11が、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R12が、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13が、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R8が、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21が、水素および−C1-3アルキルから独立して選択される、請求項1から6までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R1が、
前記ヘテロシクリルは、前記R7基から独立して選択される1つ、2つ、3つまたは4つの置換基で独立して置換されていてもよく、R1が、3つまたは4つの独立して選択されるR7で置換されている場合、それらのうちの少なくとも2つは前記−C1-3アルキル基から独立して選択されるか、または
R1が、
前記ヘテロアリールは、前記R8基から独立して選択される1つまたは2つの置換基で独立して置換されていてもよく、
R7が、=O、−CCH、−CN、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7が、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9が、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10が、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、5員または6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11が、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R12が、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13が、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R8が、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21が、水素および−C1-3アルキルから独立して選択される、請求項1から7までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - R1が、R8から独立して選択される1つまたは2つの基で置換されていてもよい
R1が、
前記ピペリジニル基およびピペラジニル基が、3位、4位および/または5位で独立して置換されてもよく、前記モルホリニル基が、前記R7基から独立して選択される1つ、2つ、3つもしくは4つの置換基で3位および/または5位で独立して置換されてもよく、R1が、3つまたは4つの独立して選択されるR7で置換されている場合、それらの置換基のうちの少なくとも2つは−C1-3アルキルであり、
R7が、=O、−CCH、−CN、−OH、−COOH、ハロゲン、−O−C1-6アルキル、−C1-6ハロアルキル、5員または6員ヘテロアリール、フェニル、−N(R9R10)、−C(O)−R11、−C(O)N(R12R13)および5〜8員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
またはR7が、−COOH、−OH、−COO(C1-6アルキル)、−CON(C1-3アルキル)2、−O−C1-6アルキル、−N(C1-3アルキル)2、フェニルおよび5員または6員ヘテロシクリルで置換されていてもよい−C1-6アルキルであり、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルから選択される1つの基で置換されていてもよく、
R9が、水素および−C1-4アルキルから選択され、
R10が、水素、−C1-4アルキル、−C1-4ハロアルキル、6員ヘテロシクリルおよび6員ヘテロアリールからなる群から選択され、
R11が、−C1-3アルキル−N(C1-3アルキル)2および5員または6員ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記ヘテロシクリルは、−C1-3アルキルで置換されていてもよく、
R12が、水素および−C1-3アルキルから選択され、
R13が、−NH2、−O−C1-6アルキル、−O−C1-6アルキル−NH2および−O−C1-6アルキル−O−C1-6アルキル−NH2で置換されていてもよい−C1-6アルキルから選択され、
またはR13が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R8が、−COOH、−C1-6アルキル、−C(O)−R19、−C(O)N(R20R21)から選択され、
R19が、−C1-3アルキルで置換されていてもよい6員ヘテロシクリルであり、
R20およびR21が、水素および−C1-3アルキルから独立して選択される、請求項1から8までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。 - 医薬品としての使用のための、請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 治療有効量の請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩をヒトに投与する工程を含む、BCL6の阻害が治療上有益である疾患および/または状態の治療および/または予防のための方法。
- BCL6の前記阻害が治療上有益である疾患および/または状態の前記治療および/または予防における使用のための、請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- がんの治療および/または予防における使用のための、請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- がんの前記治療および/または予防における使用のための、請求項1から13までのいずれか1項に記載の化合物またはその塩であって、少なくとも1つの他の細胞増殖抑制または細胞傷害活性物質の前、その後またはそれと共に投与される、化合物またはその塩。
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