KR100517832B1 - 평활근 세포 증식 억제제로서의(이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체 - Google Patents

평활근 세포 증식 억제제로서의(이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 평활근 세포의 증식을 억제하는 약제의 제조를 위한 화학식(I)의 화합물의 용도를 포함한다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이며;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C 1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C 1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼이고,
R2, R3 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐이며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C 1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, 4,4-디메틸-옥사졸릴, C1-6알킬옥시, Ar2옥시이며;
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C 1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 또는 화학식 -O-R10 , -S-R10 , -N-R11R12 의 라디칼이고,
R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, Ar1이고;
R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이다.

Description

평활근 세포 증식 억제제로서의 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체 {(Imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives as inhibitors of smooth muscle cell proliferation}
본 발명은 평활근 세포 증식의 억제를 위한 화학식(I)의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
국부적 손상에 반응하는 동맥 벽의 평활근 세포의 증식은 혈관형성술후에 아테롬 경화증(atherosclerosis) 및 재발 협착증(restenosis)과 같은 혈관 증식성 질환의 중요한 병인론적 인자이다. 경피 경관 관동맥 형성술(PCTA)후의 재발 협착증의 발생이 PCTA 치료후 3 내지 6개월안에 45%로 높은 것으로 보고되었다(Indolfi et al., Nature medicine, 1, 541-545(1955)). 그러므로, 평활근 세포 증식을 억제하는 화합물은 아테롬 경화증 및 재발 협착증과 같은 혈관 증식성 질환을 예방하거나 치료하는데에 매우 유용할 수 있다.
헤파린은 관상 혈관성형술후의 평활근 세포의 증식을 억제하는 화합물로 잘 알려져 있다(Buchwald et al., J. Cardiovasc. Pharmacol., 28, 481-487(1966)).
WO-97/21701로서 1997년 6월 19일 공개되고, 함께 계류중인 출원 PCT/EP96/04515 에서, 화학식(I)의 화합물, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 조성물이 ras 의존성 종양의 치료에 유용한 파네실 트랜스퍼라제 억제제로서 개시되어 있다.
예기치않게, 일반식(I)의 화합물은 평활근 세포 증식을 억제하는데에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 결과적으로, 본 발명은 온혈 동물에서 혈관 증식성 질환을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 평활근 세포 증식의 억제를 위한 화학식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체 형태의 사용 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이며;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C 1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C 1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼이고,
여기에서,
Alk1은 C1-6알칸디일이며,
R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이고;
R2, R3 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나;
인접한 위치상에서 R2 및 R3는 함께
화학식 -O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6)의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C 1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나,
인접한 위치상에서 R6 및 R7은 함께
화학식 -O-CH2-O (c-1), 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-2)의 2가 라다칼을 형성할 수 있으며;
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 또는
화학식 -O-R10 (b-1),
-S-R10 (b-2),
-N-R11R12 (b-3)의 라디칼이고,
여기에서,
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1, Ar2C 1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk2-OR13 또는 Alk2-NR14R15의 라디칼이며;
R11은 수소, C1-12알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이고;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카보닐, Ar2C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 화학식 -Alk2-OR13 또는 -Alk2-NR14R 15의 라디칼이며;
여기에서,
Alk2는 C1-6알칸디일이고;
R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이며;
R14는 수소, C1-6알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이며;
R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, Ar1이고;
R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Ar1은 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
R4 또는 R5는 또한 이미다졸 환내의 질소 원자중 하나에 결합될 수 있다. 이 경우에, 질소상의 수소는 R4 또는 R5에 의해 대체되고, 질소에 결합했을 때, R4 및 R5의 의미는 수소, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬, C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 제한된다.
상기 정의 및 하기에서 사용된 바, 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 정의하고; C1-6알킬은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 펜틸, 헥실등을 의미하고; C1-8알킬은 C1-6알킬에서 정의된 바와 같은 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 탄소원자 7 또는 8개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 헵틸 또는 옥틸을 포함하며; C1-12알킬은 다시 C1-8알킬 및 탄소원자 9 내지 12개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 노닐, 데실, 운데실, 도데실을 포함하고; C1-16알킬은 다시 C1-12알킬 및 탄소원자 13 내지 16개를 갖는 그의 고급 동족체, 예를들어 트리데실, 테트라데실, 펜테데실 및 헥사데실을 포함하며; C2-6알케닐은 하나의 이중 결합을 함유하며 탄소원자 2 내지 6개를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐등을 의미하고; C1-6알칸디일은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 그의 측쇄 이성체를 의미한다. 용어" C(=O)"는 카보닐 그룹을 언급하고, "S(O)"는 설폭사이드를 언급하며 "S(O)2"는 술폰을 언급한다. 용어"천연 아미노산"은 아미노산의 카복실 그룹과 그분자의 나머지 아미노 그룹사이에 물분자가 제거되어 형성된 공유 아미드 결합을 통해 결합되는 천연 아미노 산을 의미한다. 천연 아미노산의 예는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 아스팔트 산, 글루탐산, 라이신, 아르기닌, 히스티딘이다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염은 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기 부가염 형태를 포함한다. 염기성 성질을 갖는 화학식(I)의 화합물은 염기 형태를 적당한 산으로 처리하여 약제학적으로 허용되는 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 적당한 산에는 예를들어, 할로겐화 수소산, 예를들어 염산 또는 브롬화수소산; 황산; 질산; 인산등과 같은 무기산; 또는 예를들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산(예, 부탄디오 산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산등과 같은 유기산이 있다.
산성 성질을 갖는 화학식(I)의 화합물은 산 형태를 적절한 유기 또는 무기염기로 처리하여 약제학적으로 허용되는 염기 부가 염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태에는 예를들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예로 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예로 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민염, 및 예를들어 아르기닌, 라이신등과 같은 아미노산과의 염이 있다.
산 또는 염기 부가염이란 용어는 또한 화학식(I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 첨가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예는 예로 수화물, 알콜레이트등이다.
상기에서 사용된 화학식(I)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태란 용어는 동일한 순서의 결합에 의해 결합된 동일한 원자로 이루어지지만, 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조를 갖는, 화학식(I)의 화합물이 소유할 수 있는 모든 가능한 화합물을 의미한다. 달리 언급되거나 나타내지지 않는다면, 화합물의 화학적 명칭은 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기초 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머를 함유할 수 있다. 순수 형태 또는 서로 혼합된 형태의 화학식(I)의 화합물의 모든 입체화학적 이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
화학식(I)의 화합물의 일부는 또한 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에서 명백히 나타내지지 않았지만 본 발명의 범위내에 포함된다.
이하에서 사용될 때, "화학식(I)의 화합물"이란 용어는 또한 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 모든 입체이성체 형태를 포함한다.
바람직하게는, 치환체 R18은 퀴놀리논 부위의 5 또는 7위치에 위치하고, 치환체 R19는 R18이 7-위치에 있을 때 8위치에 위치한다.
흥미로운 화합물은 X가 산소인 화학식(I)의 화합물이다.
또한 흥미로운 화합물은 점선이 이중 결합을 형성하도록 결합을 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk1-C(=O)-R9의 라디칼(여기에서, Alk1은 메틸렌이고 R9는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R3가 수소 또는 할로이고; R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 하이드록시C1-6알킬옥시인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R2 및 R3가 인접한 위치에 있고, 함께 화학식(a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 2가 라디칼을 형성하는 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 흥미로운 화합물 그룹은 R5가 수소이고, R4가 수소 또는 C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물이다.
또다른 흥미있는 화합물 그룹은 R7이 수소이고; R6가 C1-6알킬 또는 할로, 바람직하게는 클로로, 특히 4-클로로인 화학식(I)의 화합물이다.
특별한 화합물 그룹은 R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴, 또는 화학식 -NR11R12의 라디칼(여기에서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 또는 화학식 -Alk2-OR3의 라디칼(여기에서, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다)이다)인 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk1-C(=O)-R9의 라디칼(여기에서, Alk1은 메틸렌이고, R9는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이다)이고; R2는 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시, 하이드록시C1-6알킬옥시 또는 Ar1이며; R3은 수소이고; R4는 이미다졸의 3 위치에 있는 질소에 결합된 메틸이며; R5는 수소이고; R6는 클로로이며, R7은 수소이고; R8은 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴, 또는 화학식 -NR11R12의 라디칼(여기에서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 또는 화학식 -Alk 2-OR13라디칼(여기에서, R13은 C1-6알킬이다)이다)이며; R17은 수소이고; R18은 수소인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논,
6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드 일수화물;
6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논,
6-아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-(3-프로필페닐)-2(1H)-퀴놀리논; 그의 입체 이성체 형태 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염; 및
(+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염이다.
화학식(I-a)로 나타내지는, X가 산소인 화학식(I)의 화합물은, 산수용액중에서 화학식(II)의 중간체를 교반하는 것과 같은 공지된 방법에 따라, 화학식(II)의 중간체 에테르(여기에서, R은 C1-6알킬이다)를 가수분해하여 제조할 수 있다. 적절한 산은 예를들어 염산이다. 이어서, 생성된 퀴놀리논(여기에서, R1은 수소이다)은 공지된 N-알킬화에 의해 R1이 수소를 제외하고 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 퀴놀리논으로 변형될 수 있다.
화학식(I-b)의 화합물로 언급되는, R8이 하이드록시인 화학식(I)의 화합물은 화학식 (III)의 중간체 케톤을 화학식(IV-a)의 중간체(여기에서, P는 부가 반응후 제거될 수 있는 임의의 보호그룹, 예를들어 설포닐 그룹, 예로 디메틸아미노 설포닐 그룹이다)와 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기 반응은 적절한 강한 염기, 예를들어 적절한 용매, 예로 테트라하이드로푸란중의 부틸 리튬의 존재 및 적절한 실란 유도체, 예를들어 트리에틸클로로실란의 존재를 필요로한다. 후처리 과정 동안 중간체 실란 유도체는 가수분해된다. 실란 유도체와 유사한 보호 그룹에 의한 다른 과정이 또한 적용될 수 있다.
점선이 결합이고, R1이 수소인 화학식 (I-b)의 화합물인 화학식(I-b-1)의 화합물은 화학식(I-b)의 화합물의 합성에 대해 상기 기술된 바와 같이 화학식(XXI)의 중간체를 화학식(IV-a)의 중간체와 반응시켜 제조할 수 있다. 이렇게 수득된 화학식(XXII)의 중간체는 물의 존재하에서 산, 예를들어 TiCl3와 함께 교반하여 이속사졸 부위가 개환된다. 화학식(XXIII)의 중간체를 적절한 시약, 예를들어 R17CH2COCl 또는 R17CH2COOC2H5로 후속 처리하여 직접적으로 화학식(I-b-1)의 화합물 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기로 처리하여 화학식(I-b-1)의 화합물로 전환될 수 있는 중간체를 수득한다.
화학식(XXI)의 중간체는 하기 기술되는 화학식(XVI)의 중간체를 산조건하에서 처리하여 손쉽게 제조할 수 있다.
화학식(I-g)로 나타내어지는, R8이 화학식 -N-R11R12의 라디칼인 화학식(I)의 화합물은 화학식(XIII)의 중간체(여기에서, W는 적절한 이탈 그룹, 예로 할로이다)를 화학식(XIV)의 시약과 반응시켜서 제조할 수 있다. 상기 반응은 예를들어 테트라하이드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 반응물을 교반하여 수행될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 화학식(I)의 화합물을 화학식(I)의 다른 화합물로 전환시켜 제조할 수 있다.
점선이 결합을 나타내는 화합물은 공지된 수소화 반응에 의해서 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물로 전환될 수 있다. 역으로, 점선이 결합을 나타내지 않는 화합물은 공지된 산화 반응에 의해서 점선이 결합을 나타내는 화합물로 전환될 수 있다.
화학식(I-b)에 의해 나타내지는, R8이 하이드록시인 화학식(I)의 화합물은 공지된 O-알킬화 또는 O-아실화 반응; 예를들어 화학식(I-b)의 화합물을 적절한 조건, 예를들어 이극성 비양성자성 용매, 예를들어 DMF중에서, 염기, 예를들어 수소화 나트륨의 존재하에서 R8a-W와 같은 알킬화제와 반응시켜서 R8a가 수소이외의 R10의 의미를 갖는 화학식(I-c)의 화합물로 전환될 수 있다. W는 예를들어 할로 또는 설포닐 그룹과 같은 적절한 이탈 그룹이다.
상기 반응 과정에 대한 대안으로서, 화학식(I-c)의 화합물은 또한 화학식(I-b)의 중간체를 산성 매체중에서 화학식(I-b)의 중간체를 화학식 R8a-OH의 시약과 반응시켜서 또한 제조할 수 있다.
화학식(I-b)의 화합물을, 황산과 같은 산성 매체중의 화학식(I-b)의 화합물을 리터(Ritter)형 반응으로 C1-16알킬-CN과 반응시켜서, R11이 수소이고 R12가 C1-16알킬카보닐인 화학식(I-g)의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 화학식(I-b)의 화합물은 화합물(I-b)를 암모늄 아세테이트와 반응시키고, 이어서 NH3(aq.)로 처리하여 R11 및 R12가 수소인 화학식(I-g)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식(I-b)의 화합물은 화학식(I-b)의 화합물을 적절한 환원 조건으로 처리하여, 예를들어 트리플루오로아세트산중에서 수소화 붕소 나트륨과 같은 적절한 환원제의 존재하에서 교반하거나, 다르게는 포름아미드의 존재하에서 아세트산중에서 화학식(I-b)의 화합물을 교반하여 R8이 수소인 화학식(I-d)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, R8이 수소인 화학식(I-d)의 화합물을 예를들어 디글림과 같은 적절한 용매중에서 염기, 예를들어 칼륨 부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 화학식(I-d)의 화합물을 화학식(V)의 시약과 반응시켜서 R8b가 C1-6알킬인 화학식(I-e)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
X가 황인 화학식(I)의 화합물로 정의되는 화학식(I-f)의 화합물은 화학식(I-a)의 상응하는 화합물을 적절한 용매, 예를들어 피리딘중에서 오황화 인 또는 라웨슨 시약과 같은 시약과 반응시켜서 제조할 수 있다.
화학식(I-a-1)의 화합물로 정의되는, R1이 수소이고 X가 산소인 화학식(I)의 화합물은 화학식(VI)의 니트론을 카복실산의 무수물, 예를들어 아세트산 무수물과 반응시켜서 퀴놀린 부위의 2 위치에 상응하는 에스테르를 형성하여 제조할 수 있다. 상기 퀴놀린 에스테르는 예를들어 탄산 칼륨과 같은 염기를 사용하여 현장에서 상응하는 퀴놀리논으로 가수분해시킬 수 있다.
다르게는, 화학식(I-a-1)의 화합물은 화학식(VI)의 니트론을 예를들어 수성 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에서 예를들어 p-톨루엔설포닐클로라이드와 같은 설포닐을 함유하는 친전자성 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 초기에는 2-하이드록시-퀴놀린 유도체를 형성하고, 이어서 원하는 퀴놀리논 유도체로 호변 이성체화하는 것(tautomerized)을 포함한다. 상 전이 촉매 작용의 공지된 조건을 적용하면 반응의 속도를 향상시킬 수 있다.
화학식(I-a-1)의 화합물은 화학식(VI)의 화합물의 분자내의 광화학적 재배열에 의해서 제조할 수 있다. 상기 재배열은 반응-불활성 용매중에 시약을 용해시키고 366 nm의 파장에서 조사하여 수행할 수 있다. 원하는 부반응 또는 양적 수율의 감소를 최소화하기 위하여 불활성 분위기, 예를들어 산소가 없는 아르곤 또는 질소 가스하에서 반응을 수행하고 탈가스된 용액을 사용하는 것이 유리하다.
화학식(I)의 화합물은 또한 공지된 반응 또는 작용기 변환을 통해 서로 전환될 수 있다. 다수의 이러한 변환이 상기에 이미 기술되었다. 다른 예는 다음과 같다: 카복실산 에스테르의 상응하는 카복실산 또는 알콜로의 가수분해; 아미드의 상응하는 카복실산 또는 아민으로의 가수분해; 니트릴의 상응하는 아미드로의 가수분해; 이미다졸 또는 페닐상의 아미노 그룹은 공지된 디아조화 반응 및 잇따른 디아조-그룹의 수소에 의한 대체에 의해, 수소로 대체될 수 있다; 알콜은 에스테르 및 에테르로 전환될 수 있다; 1급 아민은 2급 또는 3급 아민으로 전환될 수 있다; 이중 결합은 상응하는 단일결합으로 수소화될 수 있다.
화학식(III)의 중간체는 화학식(VIII)의 퀴놀리논 유도체를 화학식(IX)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체와 적절한 조건, 예를들어 적절한 용매중의 강산, 예로 폴리인산하에서 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식(VIII)의 중간체는 강산 , 예로 폴리인산의 존재하에서 교반하여 화학식(VII)의 중간체를 폐환시켜 형성할 수 있다. 임의적으로, 상기 폐환반응 다음에 적절한 용매, 예를들어 할로겐화 방향족 용매, 예로 브로모벤젠중에서, 산화제, 예로 브롬 또는 요오드의 존재하에서 폐환후에 형성된 중간체를 교반시켜 수행될 수 있는 산화단계가 이어질 수 있다. 이 단계에서, R1 치환체를 공지된 작용기 변환 반응에 의해 변화시키는 것이 또한 적절할 수 있다.
점선이 결합이고, R1 및 R17이 수소이며, X가 산소인, 화학식(III)의 중간체인 화학식(III-a-1)의 중간체는 상응하는 케톤을 보호하여 손쉽게 제조되는 화학식(XVII)로부터 출발하여 제조될 수 있다. 상기 화학식(XVII)의 중간체를 적절한 용매, 예를들어 알콜, 예로 메탄올중에서 수산화 나트륨과 같은 염기의 존재하에서 화학식(XVIII)의 중간체와 함께 교반시킨다. 이렇게 수득된 화학식(XVI)의 중간체는 화학식(XVI)의 중간체를 물의 존재하에서 산, 예를들어 TiCl3와 함께 교반하여 케탈이 가수분해되고, 이속사졸 부위가 개환된다. 이어서, 아세트산 무수물을 사용하여 화학식(XV)의 중간체를 제조하고, 이는 예를들어 칼륨-3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 폐환된다.
화학식(III-a-1)의 중간체는 공지된 N-알킬화 과정을 사용하여 점선이 결합을 나타내고, X가 산소이며, R17이 수소이고, R1이 수소이외의 것인 화학식(III)의 중간체로 정의된 화학식(III-a)의 중간체로 쉽게 전환될 수 있다.
X가 산소이고 R1이 수소인 화학식(III-a-1)의 중간체를 제조하는 또다른 방법은 화학식(XVI)로 부터 출발하며, 이는 촉매적 수소화 조건을 사용하여, 예로 수소화 가스 및 테트라하이드로푸란과 같은 반응-불활성 용매중의 탄소상의 팔라듐 을 사용하여 화학식(XIX)의 중간체로 손쉽게 전환된다. 화학식(XIX)의 중간체는 중간체(XIX)를, 반응-불활성 용매, 예로 톨루엔중의 카복실산의 무수물, 예로 아세트산 무수물로 처리하고, 이어서 반응-불활성 용매중, 예로 1,2-디메톡시에탄중의 염기, 예를들어 칼륨 3급-부톡사이드로 처리하여 아세틸화시켜 화학식(XX)의 중간체로 전환시킨다. 화학식(III-a-1)의 중간체는 산성 조건하에서 화학식(XX)의 중간체를 처리하여 수득할 수 있다.
화학식(II)의 중간체는 화학식(X)의 중간체(여기에서, W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로이다)를 화학식(XI)의 중간체 케톤과 반응시켜 제조할 수 있다. 이 반응은 화학식(X)의 중간체를 부틸 리튬과 같은 강한 염기와 함께 교반하고 이어서 화학식(XI)의 중간체 케톤을 첨가하여 유기 금속 화합물로 전환시켜 수행된다. 이 반응은 첫번째 경우 하이드록시 유도체(즉, R8이 하이드록시이다)를 제공하지만, 상기 하이드록시 유도체는 공지된 (작용기) 변환 기술에 의해 R8이 또다른 정의를 갖는 다른 중간체로 전환될 수 있다.
화학식(VI)의 중간체 니트론은 화학식(XII)의 퀴놀린 유도체를 적절한 용매, 예를들어 디클로로메탄중에서 적절한 산화제, 예를들어 m-클로로-퍼옥시벤조산 또는 H2O2로 N-산화시켜 제조할 수 있다.
상기 N-산화는 또한 화학식(II)의 퀴놀린 전구체상에 수행될 수 있다.
화학식(XII)의 중간체는 화학식(VI)의 중간체를 통해 화학식(I)의 화합물로 생체내 대사되는 것으로 추정된다. 그러므로, 화학식(XII) 및 (VI)의 중간체는 화학식(I)의 화합물의 프로드러그로서 작용할 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 일부 중간체는 그의 구조내에 적어도 하나의 스테레오젠 중심(stereogenic center)을 갖는다. 이 스테레오젠 중심은 R 또는 S 배위로 존재할 수 있다.
상기 방법에서 제조된 화학식(I)의 화합물은 일반적으로 공지된 분할 과정에 따라 서로 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물이다. 화학식(I)의 라세미 화합물은 적절한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 후에 예를들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리되고 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식(I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 고정상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어나느 경우, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는 특정한 입체이성체를 원한다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발 물질을 이용한다.
본 발명은 약리학적 실시예 C.1.에 의해 예시된 바와 같이 평활근 세포의 증식을 억제하기 위한 화학식(I)의 화합물의 사용 방법을 제공한다.
그러므로, 화학식(I)의 화합물은 평활근 세포 증식의 억제를 위한 약제의 제조를 위해 사용될 수 있고, 결과적으로 아테롬 경화증 및 재발 협착증과 같은 혈관 증식성 질환의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 사용이 또한 제공된다.
문헌에서, 평활근 세포 증식뒤의 메카니즘은 ras 단백질이 중요한 역할을 하는 과정인, 세포성장의 정상적 조절의 손실을 포함한다고 제안되어왔다. 따라서, 파네실 트랜스퍼라제 억제 성질을 갖는 화합물이 혈관 손상후 평활근 세포 증식을 방지할 수 있다고 제안되었다(Indolfi et al., Nature medicine, 1, 541-545(1999) and Irani et al., Biochemical and biophysical research Communications, 202, 1252-1258, (1994)).
아테롬 경화증(Atherosclerosis)은 동맥 내층에 지방 물질이 증착되고 그의 섬유증이 특징인 질환이다.
재발 협착증은 관벽에 외상을 입은후 환자의 관 통로가 좁아지는 것이다. 이는 종종 복재정맥바이패스이식(Saphenous vein bypass grafting), 혈관내막절제술, 경피 경관 관동맥 형성술(PCTA)등과 같은 혈관재생술의 사용으로 인한 합병증인 신 맥관 내막(neointimal) 조직의 무제한적인 세포증식에 의해 유발될 수 있다. 재발 협착증은 동맥벽 세포의 과형성이 특징인 동맥내의 관강 협착(lumenal stenosis)의 악화 또는 재발을 가리킨다. 이점에서, 재발 협착증은 동맥 아테롬 경화증 플라크(arterial atherosclerotic plaque)에 의한 동맥 폐쇄 또는 혈전(thrombus)에 의한 폐쇄와는 명백하게 다르다.
재발 협착증은 관상 동맥에 제한되거나 한정되지 않는다. 이는 또한 예를들어 말초 혈관 시스템에서 일어날 수 있다.
혈관형성술은 동맥 아테롬 경화증 플라크 및/또는 혈전에 의해 유착된 동맥을 기계적으로 깨끗이 하는 기술이다. 이러한 유착되거나 막힌 동맥은 적절한 혈액 흐름을 방해한다. 혈관형성술 방법은 관상동맥 바이패스 수술과 같은 통상의 다른 방법보다 건강한 조직을 훨씬 덜 침범하고 외상이 훨씬 덜하며, 동맥을 팽창 시키거나 깨끗하게 하는 방법으로 널리 사용되어왔다. 통상의 혈관형성술 방법에서는, 끝이 작은 풍선(balloon)으로 된 카테테르가 종종 가이드 와이어 또는 카테테르 튜브를 사용하여 동맥에 도입되어 바람빠진(collapsed) 풍선이 하나이상의 동맥 협착, 즉 좁아진 지점에, 위치할 수 있게 된다. 막힌 부분내에 일단 위치하면, 풍선은 팽창되어, 막힌 부분을 늘리고/늘리거나 파손시키고 동맥의 관강(개구부)을 확장시킨다. 풍선이 수축되고 동맥으로부터 제거된후, 동맥의 내부 직경은 일반적으로 커지고, 혈액 흐름이 회복된다. 이 풍선 및 카테테르 어셈블리를 종종 관상 풍선 팽창 카테테르(Coronary ballon dilation catheter)라고 한다. 그러나, 상기 혈관형성술 과정은 국부 및 전신 혈전색전증(thromboembolic) 효과, 동맥 벽 파손 및 재발 협착증의 위험이 따른다.
풍선 혈관형성술후 재발 협착증을 또한 경피 경관 관동맥 형성 재발협착증이라 하고, 풍선 손상후 혈관내막내의 평활근 세포층의 신맥관내막 형성에 기인하는 동맥내 막힘의 재발이 특징이다.
따라서, 본 발명은 예방 또는 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 온혈동물에 투여하는 것을 포함하는, 아테롬 경화증 및 재발 협착증과 같은 온혈동물에서 혈관 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 예방 또는 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는 온혈동물에서 평활근 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
풍선 혈관형성술은 팽창성의 금속 슬리브, 또는 골격, 즉 스텐트(stent)를 혈관형성술후에 동맥내에 위치시키는 과정인, 혈관내 스텐팅이라 알려진 기계적/외과적 과정이 이어질 수 있다. 그러나, 스텐트의 삽입후, 관상 동맥 스텐트 재발 협착증이라 알려진 질환이 일어날 수 있어, 이에 의해 동맥내의 막힘이 혈관내막내의 평활근 세포층의 신맥관내막(neointimal) 형성에 기인하여 동맥내의 막힘이 재발된다. 그러므로, 평활근 세포 증식을 억제하기 위하여 화학식(I)의 화합물을 포함하는 코팅 물질로 상기 스텐트를 덮거나 코팅시키는 것이 유리할 수 있다. 그러므로, 한면에서, 본 발명은 또한 평활근 세포 증식을 방지, 치료 또는 감소시키는데 유효한 양의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 코팅 물질로 덮히거나 코팅된 스텐트를 제공한다. 시판되는 스텐트는 풍선 팽창성 스텐트, 예를들어 Palmaz-SchatzTM 스텐트, StreckerTM 스텐트 및 Gianturco-RoubinTM 스텐트, 및 자가 팽창성 스텐트, 예를들어 GianturcoTM 팽창성 와이어 스텐트 및 WallastentTM이고, 다른 스텐트는 Palmaz-Schatz CrownTM, Cross-FlexTM, ACS Multi-LinkTM, NirTM, Micro Stent IITM 및 WiktorTM이다.
한 방법에서, 본 발명은 또한 평활근 세포 증식을 방지, 치료 또는 감소시키는데에 유효한 양의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 코팅물질로 코팅되거나 덮힌 카테테르, 또는 다른 경공적 장치에 관한 것이다.
스텐트의 금속 표면은 다수의 방법으로 코팅될 수 있다. 표면은 아민 반응성 부위를 갖는 유기실란을 금속 부재의 표면과 그 금속 산화물을 통해 공유적으로 연결시키는 것을 포함하는 2-단계 과정에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 표면에 비닐 기능성 펜단트를 갖는 유기실란이 사용될 수 있다. 그후, 생체화합성 코팅 물질이 유기실란 코팅에 공유적으로 연결될 수 있다.
화학식(I)의 화합물의 소정량을 함유하는 코팅층은 중합체 전구체와 나중에 즉석에서 경화되는 중합체 용매 또는 비히클중에 미세하게 분리되거나 용해된 화학식(I)의 화합물의 혼합물로서 적용될 수 있다.
코팅은 원하는 점도 및 코팅 두께를 생성하기 위해서 비교적 고증기압의 증발성 용매 물질을 사용하여 침지 또는 분무에 의해 적용될 수 있다. 코팅은 또한 스텐트의 개방 구조의 필라멘트의 표면에 접착적으로 일치하는 것이어서 편조(braid) 또는 다른 패턴 구조의 개방 격자 성질이 코팅된 장치에 보존된다.
스텐트 코팅의 주요 성분은 탄성체 성질을 갖는다. 스텐트 코팅은 바람직하게는 분해되지 않고 조직 거부 및 조직 염증을 최소화시키는 적절한 소수성 생체안정성 탄성체 물질이고, 스텐트 이식부위에 인접한 조직에 의해 캡슐화되는 탄성체물질이다. 이러한 코팅에 적절한 중합체에는 실리콘(예, 폴리실록산 및 치환된 폴리실록산), 폴리우레탄, 보통 열가소성 탄성체, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리올레핀 탄성체 및 EPDM 고무가 있다.
스텐트 코팅에 화학식(I)의 화합물의 적재는 변할 수 있다. 원하는 방출 속도 프로파일은 코팅 두께, 방사상 분포, 혼합 방법, 화학식(I)의 화합물의 양 및 중합체 물질의 가교 밀도를 변화시킴에 의해 맞출 수 있다.
스텐트를 코팅하기 위한 방법은 예로, WO-96/32907, US-5,607,475, US-5,356,433, US-5,213,898, US-5,049403, US-4,807,784 및 US-4,565,740에 기술되어 있다.
스텐트는 생체화합성 물질, 예를들어 스테인레스 스틸, 탄탈룸, 티타늄, 니티놀, 금, 백금, 인코넬, 이리듐, 은, 텅스텐, 또는 또다른 생체화합성 금속, 또는 이들의 어느 합금으로 만들어진다. 스테인레스 스틸 및 탄탈룸이 특히 유용하다. 상기 스텐트는 생체화합성 코팅 물질, 예를들어 탄소, 탄소섬유, 셀루로즈 아세테이트, 셀루로즈 니트레이트, 실리콘, 파릴렌, 파릴렌 유도체, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리오르토에스테르, 폴리언하이드라이드, 폴리에테르 술폰, 폴리카보네이트, 폴리프로필렌, 고분자량 폴리에틸렌, 폴리테트라 플루오로에틸렌, 또는 또다른 생체화합성 물질, 또는 이들의 혼합물 또는 공중합체로된 하나이상의 층으로 덮혀질 수 있다. 파릴렌은 p-크실렌을 기초로하고 증기상 중합에 의해 만들어진 중합체의 알려진 그룹에 대한 일반명이고, 이들 중합체의 비치환된 것에 대한 명칭이다. 상기 하나 이상의 생체화합성 물질은 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 포함하고, 평활근 세포 증식을 예방 또는 치료 또는 감소시키는데 효과적인 화학식(I)의 화합물의 조절된 방출을 제공한다. 상기 생체적합성 물질로된 하나이상의 층은 또한 생체 활성 물질, 예를들어 헤파린 또는 또다른 트롬빈 억제제, 히루딘, 히룰로그(hilulog), 아르가트로반 (argatroban), D-페닐알라닌-L-폴리-L-아르기닐 클로로메틸 케톤, 또는 또다른 앤티트롬보게닉제(antithrombogenic agent), 또는 이들의 혼합물; 우로키나제, 스트렙토키나제, 조직 플라스미노겐 활성제, 또는 또다른 트롬빈용해제(trombolytic agent), 또는 이들의 혼합물; 섬유소용해제; 바소스파즘 억제제, 칼슘 채널 블로커(calcium channel blocker), 질산염, 산화 질소, 산화 질소 촉진제, 또는 또다른 혈관확장제; 항미생물제 또는 항생제; 아스피린, 티클로프딘, 당단백질 IIb/IIIa 억제제 또는 표면 당단백질 수용체의 또다른 억제제, 또는 또다른 항혈소판제; 콜히친 또는 또다른 유사분열저해제(antimitotic), 또는 또다른 미소관 억제제; 레티노이드 또는 또다른 항분비제; 시토찰라신(Cytochalasin) 또는 또다른 액틴 억제제; 디옥시리보뉴클레익산, 안티센스 뉴클레오타이드 또는 분자 유전적 간섭(Intervention) 약제; 메토트랙세이트 또는 또다른 항대사제 또는 항증식제, 항암 화학요법제; 덱사메타손, 덱사메타손 소디움 포스페이트, 덱사메타손 아세테이트 또는 또다른 덱사메타손 유도체, 또는 또다른 항염증 스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증제; 사이클로스포린 또는 또다른 면역억제제; 트라피달(PDGE 길항제), 안지오펩틴(성장 호르몬 길항제), 항-성장 인자 항체, 또는 또다른 성장 인자 길항제; 도파민, 브로모크리프틴 메실레이트, 퍼골리드 메실레이트 또는 또다른 도파민 작용제(agonist); 카프토프릴, 엔나라프릴 또는 또다른 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제; 아스코브산, 알파토코페롤, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제, 디퍼옥사민, 21-아미노스테로이드(라사로이드) 또는 또다른 자유 라디칼 스카빈저; 또는 이들의 어떠한 혼합물을 추가로 함유할 수 있다.
그러므로, 본 발명은 추가로 예방 또는 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 경피 경관 관동맥 재발 협착증 또는 관동맥 스텐트 재발 협착증과 같은 온혈동물에서의 혈관 증식성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
특히, 상기 온혈 동물은 포유동물 또는 보다 특히는 인간이다.
본 분야에 숙련된자에게는 잘 알려진 바와같이 예방 또는 치료 유효량은 치료제의 유형에 따라 변한다. 본 분야에 숙련된자에게는 적절한 치료제의 예방 또는 치료 유효량을 어떻게 결정하는가가 알려져 있다.
유용한 약리학적 성질로 볼 때, 본 화합물은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 특정 화합물의 유효량을 투여시 원하는 제제 형태에 따라 좌우되는 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합한다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여, 또는 비경구 주사에 적절한 단위 투여 형태이다. 예를들어, 경구 투여형의 조성물을 제조할 때에 보통의 약제학적 매체, 예를들어 현탁제, 시럽, 엘릭실 및 용액과 같은 경구 액체 제제경우 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 윤활제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태이며, 이 경우 고체 약제학적 담체가 자명하게 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 예를들어 용해도를 보조하기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만 보통 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 예를들어 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈 용액의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 이용될 수 있다. 비경우 투여에 적절한 조성물에서, 담체는 소수 비율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 임의로 배합된 침투 증진제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함하며, 상기 첨가제는 피부에 심각한 해로운 효과를 일으키지 않는다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예로 경피용 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다. 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이 및 투여량의 균일화를 위하여 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 명세서 및 청구범위에서 사용된 단위 투여형은 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 활성 성분의 예정된 양을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(눈금이 새겨지거나(scored) 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사용액제 또는 현탁액, 티스푼형, 테이블 스푼형등 및 그의 분할된 배합물(segregated multiples)이다.
본 분야에 숙련된자는 하기에 제공되는 시험 결과로부터 유효량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로 유효량은 체중 1 kg당 0.0001 mg 내지 100 mg, 특히 특히 0.001 mg 내지 10 mg이다. 필요한 투여량을 하루에 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 그이상의 서브 투여량(sub-dosages)으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브-투여량은 예를들어 단위 제형당 활성 성분을 0.01 내지 500 mg, 및 특히 0.1 내지 200 mg을 함유하는 단위 투여형으로 제형화할 수 있다.
실험 부분
이하에서, "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하며, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "ACN"은 아세토니트릴을 의미한다. 화학식(I)의 일부 화합물중 절대 입체화학적 배위는 실험적으로 결정되지 않았다. 이들 경우, 실제적인 입체화학적 배위에 관계없이 첫번째 분리된 입체화학적 이성체 형태는 "A"라고 지칭하고, 두번째는 "B"라고 지칭한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
1a) N-페닐-3-(3-클로로페닐)-2-프로펜아미드(58.6 g) 및 폴리인산(580 g)을 100℃에서 밤새 교반하였다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 양적으로 (±)-4-(3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논(중간체 1-a)를 수득하였다.
1b) 중간체 (1-a)(58.6 g), 4-클로로벤조산(71.2 g) 및 폴리인산(580 g)을 140℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고 이어서 묽은 NH4OH 용액으로 세척하여 DCM에 용해시켰다. 유기층을 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켜, CH2Cl2/CH3OH/DIPE로부터 재결정화시켜 2.2 g의 (±)-6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2(1H)-퀴놀리논(중간체 1-b, mp. 194.8℃)을 수득하였다.
1c) 브로모벤젠(80 ml)중의 브로민(3.4 ml)를 실온에서 브로모벤젠(250 ml)중의 중간체(1-b)(26 g)의 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 160℃에서 밤새교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 NH4OH로 염기성화시켰다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 ACN중에 용해시키고 여과하였다. 침전물을 물로 세척하고 공기 건조시켜, 24 g(92.7%)의 생성물을 수득하였다. 샘플을 CH2Cl2/CH3OH/DIPE로부터 재결정화시켜, 2.8 g의 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다; mp. 234.8℃(중간체 1-c).
1d) 요오도메탄(6.2 ml)을 테트라하이드로푸란(200 ml) 및 수산화 나트륨(10 N)(200 ml)중의 중간체(1-c)(20 g) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(5.7 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 경사분리 하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜, 여과하며, 건조 때 까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99.75/0.25/0.1)하여 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켜, 12.3 g(75%)의 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다; mp. 154.7℃(중간체 1-d).
유사한 방법으로, 그러나 중간체(I-b)로부터 출발하여, (±)-6-(4-클로로벤조일)-4-(3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(중간체 1-e)를 제조하였다.
실시예 A.2
헥산중의 부틸리튬(1.6 M)(12.75 ml)을 -20℃에서 N2하에서 THF(60 ml)중의 6-브로모-4-(3-클로로페닐)-2-메톡시퀴놀린(6.7 g)의 용액에 적가하고, 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. 테트라하이드로푸란(30 ml)중의 (1-부틸-1H-이미다졸-5-일)(4-클로로페닐)메타논(3.35 g)의 용액을 -20℃에서 N2하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켜, 2.5 g(총 48%)의 (±)-α-(1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-4-(3-클로로페닐)-a-(4-클로로페닐)-2-메톡시-6-퀴놀린-메탄올(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A.3
3a) 부틸리튬(30.1 ml)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란(150 ml)중의 N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(8.4 g)의 용액에 서서히 첨가하고 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 클로로트리에틸실란(8.1 ml)를 첨가하고, 혼합물을 온도가 20℃에 이를때 까지 교반하였다. 혼합물을 78℃까지 냉각시키고, 부틸리튬(30.1 ml)를 첨가하며, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하고 -15℃가 되게 하였다. 혼합물을 다시 -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(30 ml)중의 6-(4-클로로벤조일)-1-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논(15 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 온도가 20℃에 도달할 때까지 교반하였다. 혼합물을 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 건조때까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 26 g(100%)의 (±)-4-[(4-클로로페닐)(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-페닐-6-퀴놀리닐)하이드록시메틸]-N,N-디메틸-2-(트리에틸실릴)-1H-이미다졸-1-술폰아미드(중간체 3-a)를 수득하였다.
황산(2.5 ml)중의 중간체 (3-a)(26 g)과 및 물 (250 ml)의 혼합물을 110℃에서 2 시간 동안 교반하고 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, NH4OH로 염기성화시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하여, 건조 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피((용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH 4OH 99/1/0.2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켜, 2.4 g(11%)의 (±)-4-[(4-클로로페닐)(1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-4-페닐-6-퀴놀리닐)하이드록시메틸]-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(중간체 3-b)를 수득하였다.
실시예 A.4
화합물 (3)(3 g)을 실온에서 티오닐 클로라이드(25 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 밤새 교반하고 환류시켰다. 용매를 건조 때 까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 3.49 g의 (±)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-[1-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸-4H-피롤-3-일)에틸]-2(1H)-퀴놀리논 하이드로클로라이드 (중간체 4)를 수득하였다.
실시예 A.5
a) 톨루엔(1900 ml)를 물 분리기를 사용하여 환저 플라스크( 5 ℓ)안에서 교반시켰다. (4-클로로페닐)(4-니트로페닐)메타논 (250 g)을 일부분씩 첨가하였다. p-톨루엔-술폰산(54.5 g)을 일부분씩 첨가하였다. 에틸렌 글리콜(237.5 g)을 혼합물에 부었다. 혼합물을 48시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5 ℓ)에 용해시키고, K2CO3 10% 용액으로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조시키며, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 교반하고, 여과하여, 건조시킴으로써(진공, 40℃, 24 시간), 265 g(91%)의 2-(4-클로로페닐)-2-(4-니트로페닐)-1,3-디옥솔란(중간체 5-a)를 수득하였다.
b) 수산화 나트륨(16.4 g) 및 (3-메톡시페닐)아세토니트릴(20.6 ml)를 실온에서 메탄올(100 ml)중의 중간체(5-a)(25 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 침전물을 여과하며, 차거운 메탄올로 세척하며, 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 30 g(90%)의 5-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-3-(3-메톡시페닐)-2,1-벤즈이속사졸(중간체 5-b)을 수득하였다.
c) THF(250 ml)중의 중간체(5-b)(30 g)을 파르(Parr) 장치중에서 2.6 × 105 Pa 압력하에서 실온에서 12 시간 동안 촉매로서 탄소상의 팔라듐(3 g)으로 수소화시켰다. H2(1 당량)를 소비한후, 촉매를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 건조때 까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 31.2 g(100 %)의 (3-메톡시페닐)[2-아미노-5-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]페닐]메타논(중간체 5-c)를 수득하였다.
d) 아세트산 무수물(13.9 ml)를 톨루엔(300 ml)중의 중간체 (5-c)(31.2 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반 및 환류시켰다. 혼합물을 건조 때 까지 증발시키고, 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 36.4 g(100%)의 N-[2-(3-메톡시벤조일)-4-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]페닐]아세트아미드(중간체 5-d)를 수득하였다.
e) 칼륨 3급-부톡사이드(33 g)을 1,2-디메톡시에탄(350 ml)중의 중간체 (5-d)(36.4 g)의 용액에 실온에서 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 가수분해시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하여, 건조때 까지 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여, 43 g의 6-[2-(4-클로로-페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-4-(3-메톡시페닐)-2(1H)-퀴놀리논(중간체 5-e)을 수득하였다.
f) HCl(3N, 400 ml) 및 메탄올(150 ml)중의 중간체(5-e)의 혼합물을 밤새 교반하고 환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 침전물을 물 및 디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하여 27 g(94%)의 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-메톡시페닐)-2(1H)-퀴놀리논(중간체 5-f)를 수득하였다.
g) 메틸 요오다이드 (1.58 ml)를 THF(80 ml) 및 수산화 나트륨(40%, 80 ml)중의 중간체(5-f)(7.6 g) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(BTEAC)(2.23 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제: DCM 100%)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜 7.1 g(90%)의 6-(4-클로로벤조일)-4-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2(1H))-퀴놀리논(중간체 5-g)을 수득하였다.
실시예 A.6
a) 3-(3-클로로페닐)-5-[2-(4-클로로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]-2,1-벤즈이속사졸(중간체 6-a)를 중간체(5-b)와 유사하게 제조하였다.
b) HCl 3 N(220 ml)중의 중간체(6-a)(30 g)와 메탄올(165 ml)의 혼합물을 100℃에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, NH3(aq.)으로 염기성화하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜, 24.9 g(93%)의 (4-클로로페닐)[3-(3-클로로페닐)-2,1-벤즈이속사졸-5-일]메타논(중간체 6-b)을 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
c) 헥산중의 부틸리튬(10 ml)을 N2 흐름하에서 -70℃에서 THF(30 ml)중의 1-메틸이미다졸(1.31 g)의 용액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 45분간 교반하였다. 클로로트리에틸실란(2.7 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 15℃로 가온되게하고, -70℃로 냉각시켰다. 부틸리튬(10 ml)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 1 시간 동안 교반하고 -15℃로 가온하며, -70℃로 냉각시켰다. THF(60 ml)중의 중간체(6-b)(4.9 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반하고, 이어서 물로 가수분해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물(8.2 g)을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)에 의해 정제하고, 2-프로판온/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 1.5 g(25%)의 (±)-3-(3-클로로페닐)-α-(4-클로로페닐) -α-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2,1-벤즈이속사졸-5-메탄올(중간체 6-c)을 수득하였다.
d) H2O중의 TiCl3/15%(200 ml)를 THF(300 ml)중의 중간체(6-c)(38 g)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 90분간 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, K2CO3로 염기성화하며, 셀라이트상에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하며, 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 및 95/5/0.1)에 의해 정제하여 18.7 g(49%)의 (±)-[2-아미노-5-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]페닐](3-클로로페닐)메타논(중간체 6-d)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
테트라하이드로푸란(100 ml)중의 1-메틸이미다졸(4.69 ml)을 -78℃에서 교반하였다. 헥산중의 부틸리튬의 용액(2.5 M)(36.7ml)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 15분간 교반하였다. 클로로티에틸실란(9.87 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온이 되게 하였다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 헥산중의 부틸리튬의 용액(2.5 M)(36.7ml)을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1 시간동안 교반하고 -15℃가 되게 하였다. 혼합물을 78℃까지 냉각시키고, THF(40 ml)중의 중간체(1-d)(20 g)의 용액을 첨가하며, 혼합물을 실온이 되게 하였다. 혼합물을 0℃에서 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 건조 때 까지 증발시켜 36 g의 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 증발시키며, 2-프로판온, CH3OH 및 (C2H5)2O로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, (C2H5)2O로 세척하며, 건조시켜, 12.4 g(52%)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다; (화합물 3, mp. 233.6℃).
유사한 방법으로, 그러나 중간체 (1-d) 대신에 중간체 (5-g) 또는 중간체 (1-e)를 사용하여, 각각 (±)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-메톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 36) 및 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3,4-디하이드로-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 127)을 제조하였다.
실시예 B.2
염산(60 ml)를 THF(10 ml)중의 중간체(2)(2.5 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 물로, 이어서 디에틸 에테르로 세척하며, 건조시켜 2.7 g(100%)의 (±)-6-[(1-부틸-1H-이미다졸-5-일)-(4-클로로페닐)하이드록시메틸]-4-(3-클로로페닐)-2(1H)-퀴놀리논(화합물 8)을 수득하였다.
실시예 B.3
수소화 나트륨(0.28 g)을 N2하에서 DMF(50 ml)중의 화합물(3)(3 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 요오드메탄(1.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 가수분해시키고 디에틸 에테르 및 메탄올로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 건조 때 까지 증발시켜 4.4 g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95.5/4.5/0.2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켰다. 생성물을 2-프로판온중의 에탄디오 산 염(1:1)으로 전환시키고 여과하였다. 잔류물을 2-프로판온, 디에틸 에테르 및 DIPE로 부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하며, 건조시켜, 2-프로판온, 메탄올 및 DIPE로 부터 재결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하며, 건조시켜, 0.95 g(25%)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)메톡시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 에탄디오에이트(1:1).이수화물을 수득하였다(화합물 4, mp. 154℃).
실시예 B.4
요오도메탄(0.38 ml)을 테트라하이드로푸란(30 ml) 및 수산화 나트륨(40 %)(30 ml)중의 화합물(8)(2.44 g) 및 N,N,N-트리에틸벤젠메탄아미늄 클로라이드(0.54 g)의 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하여, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96.5/3.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 증발시켜, 2-프로판온 및 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하며, 건조시켜, 1.4 g(56%)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(1-부틸-1H-이미다졸-5-일)(4-클로로페닐)하이드록시메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다(화합물 9, mp. 174.6℃).
실시예 B.5
요오도메탄(1.4 ml)를 THF(75 ml) 및 수산화 나트륨(75 ml)중의 (±)-6-클로로페닐)-1H-이미다졸-4-일메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논(7.5 g) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(2 g)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 건조 때 까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98.5/1.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고 증발시켰다. 분획 1(3.5 g)을 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜, 3.3 g(42%)의 (±)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-4 -일)메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다; mp. 149.9℃(화합물 44). 분획 2를 2-프로판온, 메탄올 및 디에틸 에테르로부터 재결정화시켜, 1.6 g(20%)의 (±)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다(화합물 2, mp. 96.8℃).
실시예 B.6
수소화붕소 나트륨(5.6 g)을 N2하에서 0℃에서 트리플루오로아세트산(150 ml)에 용해시킨 화합물(3)(7.2 g)에 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, NaOH 3N, 이어서 진한 NaOH로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 건조 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2 95/5)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 증발시켜 4.3 g(62%)의 분획 1; 0.2 g(3%)의 분획 2 및 2 g(29%)의 분획 3을 수득하였다. 분획 1을 2-프로판온 및 디에틸 에테르중에서 에탄디오 산 염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하며, 건조시켜 4.7 g(55%)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 에탄디오에이트 (1:1).일수화물(화합물 5, mp. 157.4℃)을 수득하였다.
실시예 B.7
1,2-디메톡시에탄(70 ml)중의 화합물 90(4.2 g)의 용액을 N2하에서 30분간 교반하였다. 요오도메탄(0.83 ml), 이어서 칼륨 3급-부톡사이드(2 g)를 일부분씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하며, 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 사이클로헥산/2-프로판올/NH4OH 85/5/0.5 내지 80/20/1)에 의해 정제하고, 에탄디오 산 염으로 전환시키며, 2-프로판온으로부터 결정화시키고, 여과하여 1.16 g(23.6 %)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[1-(4-클로로-페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논.에탄디오에이트(1:1)를 수득하였다(화합물 12, mp. 203,9℃).
유사한 방법으로, 요오도메탄을 디클로로메탄 또는 디브로모메탄으로 대체하여, 각각 (±)-6-[2-클로로-1-(4-클로로페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 에탄디오에이트(1:1)(화합물 69) 및 (±)-6-[2-브로모-1-(4-클로로페닐)-1-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)에틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 70)을 제조하였다.
실시예 B.8
a) 화합물(3)(3 g)을 분리하고(그의 에난티오머들로), 키라셀(Chiracel) OD(20㎛; 용리제: 헥산/에탄올 50/50)상에서 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 (A)-분획을 모으고 용매를 증발시켜 1.6 g((A); LCI:＞99%)를 수득하였다. 순수 (B)-분획을 모으고, 용매를 증발시켜 1.5 g ((B); LCI: ＞99%)를 수득하였다. (A)-잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, 에탄디오 산 염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 0.6 g(17%)의 (+)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로-페닐)-하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 에탄디오에이트(1:1)([α]20 D = + 17.96°(c = 메탄올에서 1% )(화합물 23))을 수득하였다. (B)-잔류물을 2-프로판올에 용해시키고, 에탄디오 산 염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켜 0.6 g(17%)의 (-)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 에탄디오에이트([α]20 D = -18.87°(c = 메탄올에서 1%(w/v))(화합물 24))를 수득하였다.
b) 화합물 14(4 g)를 분리하고(그의 에난티오머들로), 키라셀 CD상에서 키랄 칼럼 크로마토그래피(25 cm; 용리제: 100% 에탄올; 유속: 0.5 ml/min; 파장: 220 nm)에 의해 정제하였다. 순수한 (A)-분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 이 잔류물을 DCM(100 ml)에 용해시키고, 여과한다음, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE(100 ml)에서 교반하고, 여과하고 건조시켜, 1.3 g의 (-)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로-페닐)-1-메틸-2-(1H)-퀴놀리논을 수득하였다([α]20 D = -6.16°(c = 메탄올에서 0.67 %(w/v))(화합물 74)).
순수한 (B)-분획을 모으고 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에서 결정화하였다. 침전물을 여과시켜, 1.3 g의 (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다([α]20 D= +22.86° (c = 메탄올에서 0.98 %(w/v))(화합물 75).
실시예 B.9
화합물(47)(3.6 g)의 THF(40 ml) 용액에 30분간 공기 기포를 일게 하였다. 2-메틸-2-프로판올 칼륨염(4.4 g)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 가수분해한 다음 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고 용매를 증발시켜, 2.9 g의 생성물을 수득하였다. 생성물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온/DIPE에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 1.3 g(35%)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 48)을 수득하였다.
실시예 B.10
염산(10 ml)중의 (±)-4-[(4-클로로페닐)(1,2-디히드로 -1-메틸-2-옥소-4-페닐-6-퀴놀리닐)하이드록시메틸]-N,N-디메틸-1H-이미다졸-1-술폰아미드(2.4 g)와 물(30 ml) 및 메탄올(15 ml)의 혼합물을 110℃에서 14 시간 교반,가열하였다. 혼합물을 냉각하고, NH3(aq.)로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과한 다음 건조 상태까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 증발시켰다. 잔류물(1.25 g)을 2-프로판온/DIPE에서 결정화하여, 1 g(48.3%)의 (±)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1H-이미다졸-4-일)메틸]-1-메틸-4-페닐-2(1H)-퀴놀리논 일수화물(화합물 43)을 수득하였다.
실시예 B.11
화합물(3)(4 g)을 45 ℃에서 DCM(10 ml)과 아세트산(5.6 ml)에 용해시켰다. 염화아연(5.5 g)을 첨가하고, 이어서 시아노아세트산(3.5 g)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 3 시간 교반한 다음 160℃에서 10 시간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 K2O3 10%로 세척하고, 건조시키고, 여과한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0.2)에 의해 정제하고, 2-프로판온/DIPE에서 결정화하고, 여과시키고 건조시켜, 1.95 g(45%)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-β-(4-클로로페닐)-1,2-디히드로-1-메틸-β-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-2-옥소-6-퀴놀린프로판니트릴을 수득하였다(화합물 25, 융점 151.3℃).
실시예 B.12
황산(1 ml)을 교반하면서 아세토니트릴(30 ml)에 적가하였다. 화합물 3(3 g)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3 시간 교반한 다음 냉각시켰다. K2CO3 10%를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음, 건조 상태까지 용매를 증발시켰다. 잔류물(3.58 g)을 2-프로판온에 용해시키고 에탄디오 산 염((1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과시키고, 건조하고, 2-프로판온/CH3OH에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 3.5 g(92%)의 (±)-N-[(4-클로로페닐)[4-(3-클로로페닐-1,2-디하이드로-1-메틸-2-옥소-6-퀴놀리닐](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]아세트아미드 에탄디오에이트(1:1)(화합물 56)를 수득하였다.
실시예 B.13
NH3(aq.)(40 ml)를 THF(40 ml)중의 중간체 4(7 g)의 혼합물에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 교반한 다음, 가수분해하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 톨루엔/2-프로판올/NH4OH 80/20/1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 4.4 g의 (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 14)을 수득하였다.
실시예 B.14
화합물 36(6.2 g)의 DCM(140 ml) 용액을 냉각시키고 트리브로모보란(32 ml)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, NH3(aq)로 염기성화하고 CH2Cl2/CH3OH로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고, 용매를 건조 상태까지 증발시켜, 6 g(100%)의 (±)-6-[(4-클로로페닐)- 하이드록시-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-하이드록시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 54)을 수득하였다.
실시예 B.15
ACN(50 ml)과 DMF(50 ml)중의 화합물 54(2.5 g), 2-클로로-N,N-디메틸-에탄아민(1.9 g) 및 칼륨 카보네이트(2.2 g)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/물에서 용해시키고 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(2.7 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.1 내지 90/10/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온에서 에탄디오 산 염(1:1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과시키고, 2-프로판온/디에틸 에테르로 세척하고 건조시켰다. 잔류물을 유리 염기로 전환시켰다. 침전물을 여과하고 건조시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 0.35 g(12%)의 (±)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-[3-[2-(디메틸아미노)에톡시]-페닐]-1-메틸-2-(1H)-퀴놀리논(화합물 62)을 수득하였다.
실시예 B.16
P4S10(12 g)을 피리딘(72 ml)중의 화합물 90(6 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 6 시간동안 교반하고 환류시켰다. 얼음물을 첨가하였다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 다음 DCM에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과한 다음 건조 상태까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97.5/2.5/0.1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온/디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 1 g의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀린티온(화합물 128)을 수득하였다.
실시예 B.17
DCM(50 ml)중의 에틸 말로닐 클로라이드(6.4 ml)의 혼합물을 실온에서 DCM(150 ml)중의 중간체(6-d)(15 g)과 피리딘(10.7 ml)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(21 g)을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/2-프로판올/NH4OH 92/8/0.4)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켜, 10.9 g의 (±)-에틸 4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1,2-디히드로-2-옥소-3-퀴놀린카복실레이트(화합물 144)를 수득하였다.
실시예 B.18
a) DCM(25 ml)중의 벤조일 클로라이드(3.1 ml)의 혼합물을 실온에서 DCM(70 ml)중의 중간체(6-d)(7 g)와 피리딘(5 ml)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 45분간 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 경사분리하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜, 8.8 g의 (±)-N-[2-(3-클로로벤조일)-4-[(4-클로로페닐)-하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]페닐]벤젠아세트아미드(중간체 7)를 수득하였다. 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다.
b) 칼륨 3급-부톡사이드(8.7 g)를 DME(70 ml)중의 중간체 7(8.8 g)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 시간 교반하였다. 물(5 ml)을 첨가하고 용매를 증발시켜, 8.5 g의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-페닐-2(1H)-퀴놀리논(화합물 140)을 수득하였다.
실시예 B.19
NH3(aq.)(150 ml)를 5℃로 냉각하였다. (±)-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-6-[1-(4-메틸페닐)-1-(4-메틸-4H-피롤-3-일)에틸]-2(1H)-퀴놀리논 염화물(16.68 g)의 THF(150 ml) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 경사분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 반응을 2 회 수행하였다. 잔류물을 혼합하고 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 톨루엔/2-프로판올/NH4OH 70-29-1)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/CH3OH/CH 3CN에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고 모액층을 건조 상태까지 증발시키고, 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH3OH/NH4OAc(H2O에서 0.5%) 70/30)에 의해 정제하였다. 두 개의 순수한 분획을 모으고 이들의 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 분획 2를 CH2Cl2/디에틸 에테르에서 재결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 0.8 g의 (±)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-3-클로로-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 143)을 수득하였다.
실시예 B.20
황산(1 ml)을 실온에서 화합물 3(3.5 g)의 메톡시아세토니트릴(10 ml) 용액에 첨가하고 혼합물을 교반하고 80℃에서 3 시간 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 붓고, NH3(aq.)로 염기성화하고 여과시켰다. 침전물을 DCM에 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 96/4/0/3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 염산염(1:1)으로 전환시키고 ACN에서 결정화하였다. 침전물을 여과시키고 건조시켜, 2.5 g(58%)의 (±)-N-[(4-클로로페닐)[4-(3-클로로페닐)-1,2-디히드로-1-메틸-2-옥소-6-퀴놀리닐](1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-2-메톡시아세트아미드 일염화물(화합물 89)을 수득하였다.
실시예 B.21
중간체(4)(3.3 g)의 THF(10 ml) 용액을 실온에서 물(40 ml)중의 메탄아민 용액에 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 45분간 교반하고, 물에 용해시키고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.3 및 95/5/0.3)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜, 0.89 g(28%)의 (±)-4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)(메틸아미노)-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 일수화물(화합물 61)을 수득하였다.
표 1 내지 8은 상기 실시예의 하나에 따라 제조된 화합물을 제시하며 표 9는 상기 실험편에서 제조된 탄소, 수소 및 질소에 대한 원소분석의 실험치 및 이론치 모두를 제시한다.
표 1:
*: 화합물 70의 작용기 변환에 의해 제조
**: 화합물 25의 작용기 변환에 의해 제조
표 2:
*: 화합물 54의 작용기 변환에 의해 제조
**: 화합물 104의 작용기 변환에 의해 제조
표 3:
표 4:
표 5:
표 6:
표 7:
표 8:
* : R6 및 R7은 함께 페닐 부위의 3과 4위치 사이에 2가 라디칼을 형성한다.
표 9:
C. 약리학적 실시예
C.1 평활근 세포 증식의 억제
본 발명의 화합물의 효과를 인간 폐 동맥 평활근 세포(PASMC), 인간 관상 동맥 평활근 세포(CASMC), 및 표준 조직 배양 조건에서 배양된 래트 A10 동맥 평활근 세포에서 연구했다. CASMC 및 PASMC 세포 배양물을 Clonetics (San Diego, CA)로부터 구입하였다. A10 평활근 세포를 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(Bethesda, MD)으로부터 구입하였다. 세포를 3.0 ml 완전 배양 배지에 6개-웰 플라스틱 클러스터 조직 배양 접시중의 웰당 50,000 세포의 초기 세포 밀도로 접종했다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해시키고, 각 웰에 3㎕ 부피로 첨가하여 상기 시험 화합물의 원하는 농도(5, 10, 50, 100 및 500 nM 최종 농도)를 만들었다. 세포를 6일 동안 배양했다. 4일 째, 시험 화합물을 함유하는 새로운 용액과 새로운 배지를 세포 배양물에 첨가했다. 6일 째, 성장 배지를 흡출기로 빨아내어 제거하였다. 세포를 1.0 ml의 트립신-EDTA 용액중에서 트립신처리하여(trypsinizing) 떼어내었다. 세포 현탁액을 20 ml 등장성 희석제에 옮기고, 0.5 ml의 희석된 세포 현탁액을 쿨터(Coulter) 입자 계수기로 계수하였다. 시험 화합물-처리된 배양물에서의 세포 계수를 DMSO-처리된 대조군으로부터 얻어진 세포 계수에 대해 표준화하고 억제 퍼센트로 표현했다. IC50 값(세포 증식을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도)을 억제 데이타로부터 유도했다. 이들 결과가 표 C.1에 요약했다.
표 C.1: 평활근 세포 증식의 억제

Claims (19)

  1. 예방 또는 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물, 그의 입체이성체 형태, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 포함하는 온혈 동물에서의 혈관 증식성 질환 치료용 조성물:
    상기 식에서,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    X는 산소 또는 황이며;
    R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9 또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼이고,
    여기에서,
    Alk1은 C1-6알칸디일이며,
    R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-8알킬아미노이고;
    R2, R3 및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나;
    인접한 위치상에서 R2 및 R3은 함께
    화학식 -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O-CH=CH- (a-3),
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
    -CH=CH-CH=CH- (a-6)의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나,
    인접한 위치상에서, R6 및 R7은 함께
    화학식 -O-CH2-O (c-1), 또는
    -CH=CH-CH=CH- (c-2)의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며;
    R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 카복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카보닐C1-6알킬, 또는
    화학식 -O-R10 (b-1),
    -S-R10 (b-2),
    -N-R11R12 (b-3)의 라디칼이고,
    여기에서,
    R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 또는 화학식 -Alk2-OR13 또는 Alk2-NR14R15의 라디칼이며;
    R11은 수소, C1-12알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이고;
    R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카보닐, Ar2C1-6알킬카보닐, 아미노카보닐카보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐아미노, 또는 화학식 -Alk2-OR13 또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이며;
    여기에서,
    Alk2는 C1-6알칸디일이고;
    R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이며;
    R14는 수소, C1-6알킬, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이고;
    R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카보닐, Ar1 또는 Ar2C1-6알킬이며;
    R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, Ar1이고;
    R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
    R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    Ar1은 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이며;
    Ar2는 페닐, 또는 C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, X가 산소이고, 점선이 결합을 나타내며, R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬 또는 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬인 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, R3이 수소이고, R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 하이드록시C1-6알킬옥시인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴, 또는 화학식 -NR11R12의 라디칼(여기에서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐, 하이드록시, 또는 화학식 -Alk2-OR3의 라디칼(여기에서, R13은 수소 또는 C1-6알킬이다)이다)인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 화합물이 (+)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 혈관 증식성 질환이 아테롬 경화증인 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 혈관 증식성 질환이 재발 협착증인 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 혈관 증식성 질환이 경피 경관 관동맥 재발협착증 또는 관동맥 스텐트 재발 협착증인 조성물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 혈관 증식성 질환을 예방, 치료 또는 감소시키는 유효량으로 포함하는 코팅 물질로 덮힌 스텐트.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
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