CN113072490B - 一种替吡法尼喹啉酮中间体的高效合成方法 - Google Patents

一种替吡法尼喹啉酮中间体的高效合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种替吡法尼中间体6‑(4‑氯苯甲酰基)‑4‑(3‑氯苯基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮的高效合成方法，属于有机合成技术领域。本发明所提供的方法为，在伊顿试剂存在下，(E)‑3‑(3‑氯苯基)‑N‑苯基丙烯酰胺在溶剂中发生关环反应，生成4‑(3‑氯苯基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮，再向反应体系中加入4‑氯苯甲酸和金属掺杂改性分子筛催化剂，经傅克酰基化反应，得到6‑(4‑氯苯甲酰基)‑4‑(3‑氯苯基)‑3,4‑二氢‑2(1H)‑喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体。本发明的合成方法产品收率高、易纯化、后处理操作简便、催化剂可以回收套用，具有良好的应用价值。

Description

一种替吡法尼喹啉酮中间体的高效合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体喹啉酮化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
替吡法尼(Tipifarnib)是一种有效的法尼基转移酶(FTase)抑制剂，IC50为0.86nM，具有潜在的抗肿瘤活性。替吡法尼的一条合成路线是以式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺为原料，经关环、傅克酰基化、溴代消除、甲基化、亲核取代、氯化氨解等一系列反应完成的，式(III)所示的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮是此路线的一个重要中间体。在现有的报道中，该中间体采用多聚磷酸促进脱水关环反应和催化傅克酰基化反应的方法合成。首先，将式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺在多聚磷酸中加热脱水发生关环反应，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，然后加入4-氯苯甲酸，升温继续加热发生傅克酰基化反应，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体。
Figure BDA0002995394150000011
但是该方法的收率很低，仅有45％左右，而且会生成极性非常接近的同分异构体副产物，给柱层析纯化带来了很大的困难，此外，反应需要使用大量的多聚磷酸进行溶剂化反应，由于多聚磷酸非常黏稠，使得反应的后处理非常不便，这些难题使得该中间体成为了此合成路线的瓶颈因素。而替吡法尼的替代合成路线则存在反应生成剧毒氰化物、原料价格昂贵等其它问题，因此，如果能够优化6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成反应，将突破原路线的瓶颈，有效解决替吡法尼的合成问题。
因此，我们设计了一条用金属掺杂改性分子筛催化剂和伊顿试剂代替多聚磷酸合成6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的路线，以提高产品收率、减少副产物生成、简化后处理操作，实现该中间体的高效合成。
本发明提供了一种替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成方法，即以(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺为原料，先在伊顿试剂促进下发生脱水关环反应，再加入4-氯苯甲酸和自行设计合成的金属掺杂改性分子筛，发生傅克酰基化反应，得到6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，同时回收金属掺杂改性分子筛。该方法的最高收率达到了89.2％，同时未见同分异构体副产物生成，产品易纯化、后处理操作简便，实现了替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成，同时分子筛催化剂能够多次回收套用，具有良好的应用价值。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成方法，克服了现有路线中污染严重、腐蚀设备、操作复杂等缺点，所采取的技术方案如下：
本发明提供了一种式(III)所示替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成方法，所述方法包括：在伊顿试剂存在下，式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺在溶剂中发生关环反应，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中加入4-氯苯甲酸和金属掺杂改性分子筛催化剂，经傅克酰基化反应，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体。
Figure BDA0002995394150000021
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯和甲磺酸中的任意一种或几种的混合物，最优选为1,2-二氯乙烷。其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为金属掺杂改性分子筛，选自Al-MCM-41分子筛、Fe-Al-MCM-41分子筛、Mg-Al-MCM-41分子筛或Cu-Al-MCM-41分子筛中的任意一种。所述金属掺杂改性分子筛由硅酸钠、硫酸铝、十六烷基三甲基溴化铵、金属盐、去离子水通过水热合成法、干燥和焙烧所得到，所述金属盐为铁、镁或铜的卤化物，铁、镁或铜在Al-MCM-41分子筛中的掺杂负载重量为2％，所述Al-MCM-41分子筛的硅铝比为50。其中，最优选为Fe-Al-MCM-41分子筛，铁在分子筛上的负载量为2％，硅铝比为50。
在本发明的所述合成方法中，所述金属掺杂改性分子筛的添加量为每10mmol的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺添加金属掺杂改性分子筛0.5g。
在本发明的所述合成方法中，所述反应的反应温度为40-120℃。
在本发明的所述合成方法中，所述关环反应的反应时间为10-48h。
在本发明的所述合成方法中，所述傅克酰基化反应的反应时间为12-48h。
在本发明的所述合成方法中，还包括回收催化剂，循环套用于下一次反应。
在本发明的所述合成方法中，所述具体操作为：将10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺加入10mL溶剂中，再加入10mL伊顿试剂，升温至40-120℃反应10-48h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g金属掺杂改性分子筛催化剂，反应12-48h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体。
本发明获得的有益效果：
本发明提供了一种替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成方法，本发明所述方法通过金属掺杂改性分子筛催化剂和伊顿试剂代替多聚磷酸，成功实现了替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成，该方法的最高收率达到了89.2％，同时未见同分异构体副产物生成，产品易纯化、后处理操作简便，实现了6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成，同时分子筛催化剂能够多次回收套用，具有良好的应用价值。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所用材料、试剂、仪器和方法，未经特殊说明，均为本领域常规材料、试剂、仪器和方法，本领域技术人员均可通过商业渠道获得或采用通用方法制备获得。
实施例1
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL二氯甲烷、10mL伊顿试剂，升温至40℃反应48h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中依次加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g的Fe-Al-MCM-41分子筛，反应48h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为52.8％。
实施例2
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL1,2-二氯乙烷、10mL伊顿试剂，升温至85℃反应24h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中依次加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g的Fe-Al-MCM-41分子筛，反应30h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为75.0％。
实施例3
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL硝基甲烷、10mL伊顿试剂，升温至100℃反应24h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中依次加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g的Fe-Al-MCM-41分子筛，反应30h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为73.4％。
实施例4
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL硝基苯、10mL伊顿试剂，升温至120℃反应12h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中依次加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g的Fe-Al-MCM-41分子筛，反应12h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为85.6％。
实施例5
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL甲磺酸、10mL伊顿试剂，升温至120℃反应10h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中依次加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g的Fe-Al-MCM-41分子筛，反应12h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为89.2％。
实施例6-8
分别将实施例5中的催化剂Fe-Al-MCM-41分子筛替换为Al-MCM-41、Mg-Al-MCM-41、Cu-Al-MCM-41分子筛，其它操作均相同，从而得到实施例6-8。
结果见下表1。
表1
编号 催化剂 产品收率(％)
实施例6 Al-MCM-41分子筛 83.0
实施例7 Mg-Al-MCM-41分子筛 76.7
实施例8 Cu-Al-MCM-41分子筛 85.7
上述结果表明，当使用Fe-Al-MCM-41分子筛作为催化剂时，该类反应能够使苯并环己酮产品取得最高的收率(见实施例5)，其它催化剂例如Al-MCM-41、Cu-Al-MCM-41分子筛也能获得较高的产品收率，Mg-Al-MCM-41分子筛获得的产品收率略低。
作为对比，我们以氯化铝等路易斯酸替代分子筛或不加分子筛进行反应，其它操作均相同，从而得到实施例9-11。
实施例9
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL甲磺酸、10mL伊顿试剂，升温至120℃反应10h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中依次加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g的氯化铝，反应48h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为43.9％。
实施例10
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL甲磺酸、10mL伊顿试剂，升温至120℃反应10h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中依次加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g的氯化铁，反应48h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为22.6％。
实施例11
向反应器中依次加入10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺、10mL甲磺酸、10mL伊顿试剂，升温至120℃反应10h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中加入20mmol的4-氯苯甲酸，反应48h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，收率为18.1％。
实施例12-13
将实施例5中抽滤回收得到的催化剂Fe-Al-MCM-41分子筛，依次用二氯甲烷、乙醚洗涤，70℃真空干燥12h后，循环套用于下一次反应，其它操作均与实施例5相同，从而得到实施例12-13。
结果见下表2。
表2
编号 套用次数 产品收率(％)
实施例12 1 82.3
实施例13 2 78.5
上述结果表明，Fe-Al-MCM-41分子筛在回收循环套用2次的情况下，仍然能够保持较好的催化活性。
综上所述，本发明提供了一种替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成方法，该方法的最高收率达到了89.2％，同时未见同分异构体副产物生成，产品易纯化、后处理操作简便，同时分子筛催化剂能够多次回收套用，具有良好的应用价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应当理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种式(III)所示替吡法尼中间体6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的高效合成方法，所述方法包括：在伊顿试剂存在下，式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺在溶剂中发生关环反应，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中加入4-氯苯甲酸和金属掺杂改性分子筛催化剂，经傅克酰基化反应，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体，
Figure FDA0003675529210000011
所述金属掺杂改性分子筛催化剂，选自Al-MCM-41分子筛、Fe-Al-MCM-41分子筛、Mg-Al-MCM-41分子筛或Cu-Al-MCM-41分子筛中的任意一种；所述金属掺杂改性分子筛由硅酸钠、硫酸铝、十六烷基三甲基溴化铵、金属盐、去离子水通过水热合成法、干燥和焙烧所得到，所述金属盐为铁、镁或铜的卤化物，铁、镁或铜在Al-MCM-41分子筛中的掺杂负载重量为2％，所述Al-MCM-41分子筛的硅铝比为50。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基甲烷、硝基苯和甲磺酸中的任意一种或几种的混合物。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述金属掺杂改性分子筛的添加量为每10mmol的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺添加金属掺杂改性分子筛0.5g。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述关环反应和傅克酰基化反应的反应温度为40-120℃。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述关环反应的反应时间为10-48h。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述傅克酰基化反应的反应时间为12-48h。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：将10mmol式(I)的(E)-3-(3-氯苯基)-N-苯基丙烯酰胺加入10mL溶剂中，再加入10mL伊顿试剂，升温至40-120℃反应10-48h，生成式(II)的4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，再向反应体系中加入20mmol的4-氯苯甲酸和0.5g金属掺杂改性分子筛催化剂，反应12-48h，冷却至室温，将反应液滴入冰水中淬灭，加入适量二氯甲烷搅拌10min，抽滤后分液，有机相依次用水、饱和碳酸氢钠溶液洗，真空蒸干，经硅胶柱层析纯化，得到式(III)的6-(4-氯苯甲酰基)-4-(3-氯苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮，即所述的替吡法尼喹啉酮中间体。
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