CN110407704B - 一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110407704B
CN110407704B CN201910763671.6A CN201910763671A CN110407704B CN 110407704 B CN110407704 B CN 110407704B CN 201910763671 A CN201910763671 A CN 201910763671A CN 110407704 B CN110407704 B CN 110407704B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
formyl
nitrobenzoate
nitrobenzoic acid
acid methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910763671.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110407704A (zh
Inventor
韦幸红
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Changzhou Watson Fine Chemical Co ltd
Original Assignee
Changzhou Watson Fine Chemical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Changzhou Watson Fine Chemical Co ltd filed Critical Changzhou Watson Fine Chemical Co ltd
Priority to CN201910763671.6A priority Critical patent/CN110407704B/zh
Publication of CN110407704A publication Critical patent/CN110407704A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110407704B publication Critical patent/CN110407704B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups

Abstract

本发明提供了一种3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯的合成方法，首先将3‑甲基‑2‑硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3‑（二氯甲基）‑2‑硝基苯甲酸甲酯；3‑（二氯甲基）‑2‑硝基苯甲酸甲酯再在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯。本发明提供的3‑甲酰基‑2‑硝基苯甲酸甲酯的合成方法原料廉价易得，合成产生的废水中基本无有机物，只有少量无机盐，易于处理。

Description

一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法。
背景技术
尼拉帕尼Niraparib(结构式1)是一种口服PARP抑制剂，主要针对的是BRCA1/2基因突变的癌症，开发用于卵巢癌和乳腺癌，2017年获得美国FDA批准上市。
Figure BDA0002171192030000011
3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯
Figure BDA0002171192030000012
(结构式2)是合成药物尼拉帕尼的一个重要中间体，文献介绍主要路线有以下几种：
中国专利CN106496187A报道路线1以3-甲基-2-硝基苯甲酸为起始原料，通过与甲醇在酰氯的条件下酯化得到化合物3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯在过氧苯甲酰与NBS的CCl4溶液中加热回流12小时，溴化得化合物3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与乙腈及N-甲基吗啉-N-氧化物水溶液氧化得到产品。该路线用到昂贵的溴化剂和氧化剂，原料成本偏高。
Figure BDA0002171192030000013
美国专利US20100324043A1报道路线2以3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯为起始原料，第一步与原料N,N-二甲基二甲缩醛进行缩合，第二步用高碘酸钠进行氧化得到产品，原料N,N-二甲基二甲缩醛和高碘酸钠也都是价格昂贵，成本偏高。且第一步用溶剂为DMF,反应结束后需要水洗去除溶剂，产生大量高COD废水。
Figure BDA0002171192030000014
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法。
实现本发明上述目的的技术方案是：一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：
(1)3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气发生取代反应得到3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯；
(2)3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯；具体反应式如下：
Figure BDA0002171192030000021
优选的，所述步骤(1)中采用紫外光源照射催化。
优选的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～10；进一步的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～4。
优选的，所述步骤(1)中使用的溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
优选的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的质量比为1：2～20；进一步的，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的质量比为1：6～12。
优选的，所述步骤(2)中使用的相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵或苄基三乙基氯化铵。
优选的，所述3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法中，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与相转移催化剂、氯化锌的摩尔比为1：0.01～0.1：0.1～0.5；进一步的，所述3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法中，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与相转移催化剂、氯化锌的摩尔比为1：0.03～0.05：0.15～0.3。
优选的，所述步骤(2)中将反应体系pH值保持在6～8以防止酯基水解。
优选的，所述步骤(2)中通过滴加碳酸氢钠水溶液以保持反应体系的pH值。
本发明取得的有益效果：本发明提供的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法原料廉价易得，合成产生的废水中基本无有机物，只有少量无机盐，易于处理。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步作具体描述，但不局限于此。
实施例1
在反应瓶中投入50克3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(分子量195.2，0.256mol)和600克二氯甲烷，使用一个250W紫外灯进行光照，缓慢通入氯气控制反应液温度为0～10℃，3小时共通入氯气70克(分子量70.9，0.987mol)，取样监测，至原料3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.1％，停止通入氯气，通入氮气赶走产生的氯化氢气体，尾气用碱液吸收；产品纯度92％，通氮气结束后料液直接投下一步反应。
向上一步所得反应液中加入2.5克四丁基溴化铵(分子量322.4，7.75mmol)，加入10％氯化锌水溶液100克(分子量136.3，73.4mmol)于20℃～30℃保温搅拌，保温过程中滴加10％碳酸氢钠水溶液使反应体系pH值保持在6～8以防止酯基水解，反应5小时后取样中控，原料3-二氯甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.6％，静置分层，下层有机层用50克水洗涤一次，加压蒸馏回收二氯甲烷，剩余固体料加入150克甲苯，加入到50℃溶清，料冷却到0～5℃，维持0～5℃析晶0.5小时，过滤，滤饼用30克0～5℃甲苯漂洗，40℃鼓风烘干，得淡黄色固体产品43.3克，HPLC色谱纯度99.1％，收率81％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.93(s,3H),7.76(ddd,J＝7.9,7.8,0.6Hz,1H),8.19(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),9.97(d,J＝0.5Hz,1H)
实施例2
在反应瓶中投入50克3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯(分子量195.2，0.256mol)和300克二氯乙烷，使用一个250W紫外灯进行光照，控温10～20℃缓慢通入氯气，3小时共通入氯气40克(分子量70.9，0.564mol)，取样中控，原料3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.1％，产品纯度90％，停止通入氯气，通入氮气赶走产生的氯化氢气体，尾气用碱液吸收。通氮气结束后料液直接投下一步反应。
向上一步所得反应液中加入2.5克苄基三乙基氯化铵(分子量227.8，11.0mmol)，加入10％氯化锌水溶液50克(分子量136.3，36.7mmol)于20℃～30℃保温搅拌，保温过程中需要滴加10％碳酸氢钠水溶液使反应体系pH值保持在6～8以防止酯基水解，反应5小时后取样中控，原料3-二氯甲基-2-硝基苯甲酸甲酯剩余0.3％，静置分层，下层有机层用40克水洗涤一次，加压蒸馏回收二氯乙烷，剩余固体料加入150克甲苯，加入到50℃溶清，料冷却到0℃～5℃，维持0℃～5℃析晶0.5小时，过滤，滤饼用30克0～5℃甲苯漂洗，40℃鼓风烘干，得淡黄色固体产品42.8克，HPLC色谱纯度99.3％，收率80％。
上述实施例的产物均经核磁和质谱确认。
本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。

Claims (10)

1.一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气在溶剂中发生取代反应得到3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯；
(2)3-(二氯甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯在相转移催化剂的作用下与氯化锌水溶液发生水解反应得到3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯；具体反应式如下：
Figure FDA0003485291880000011
2.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中采用紫外光源照射催化。
3.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～10。
4.根据权利要求3所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与氯气的摩尔比为1：2～4。
5.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中使用的溶剂为二氯甲烷或二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与溶剂的质量比为1：2～20。
7.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中使用的相转移催化剂选自四丁基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基硫酸氢铵或苄基三乙基氯化铵。
8.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法中，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与相转移催化剂、氯化锌的摩尔比为1：0.01～0.1：0.1～0.5。
9.根据权利要求1所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中将反应体系pH值保持在6～8以防止酯基水解。
10.根据权利要求9所述的3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中通过滴加碳酸氢钠水溶液以保持反应体系的pH值。
CN201910763671.6A 2019-08-19 2019-08-19 一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法 Active CN110407704B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910763671.6A CN110407704B (zh) 2019-08-19 2019-08-19 一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910763671.6A CN110407704B (zh) 2019-08-19 2019-08-19 一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110407704A CN110407704A (zh) 2019-11-05
CN110407704B true CN110407704B (zh) 2022-05-17

Family

ID=68367964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910763671.6A Active CN110407704B (zh) 2019-08-19 2019-08-19 一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110407704B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104016840A (zh) * 2014-06-16 2014-09-03 辽宁天予化工有限公司 一种邻三氟甲基苯甲醛的制备方法
CN106467513A (zh) * 2016-09-30 2017-03-01 陕西科技大学 一种制备Niraparib的合成方法
CN106749181A (zh) * 2016-12-21 2017-05-31 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备尼拉帕尼的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7544707B2 (en) * 2003-12-22 2009-06-09 Eli Lilly And Company Bicyclic derivatives as PPAR modulators
KR101653548B1 (ko) * 2008-01-08 2016-09-02 머크 샤프 앤드 돔 리미티드 2-｛4-［（3ｓ）-피페리딘-3-일］페닐｝-2ｈ-인다졸-7-카복스아미드의 약제학적으로 허용되는 염

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104016840A (zh) * 2014-06-16 2014-09-03 辽宁天予化工有限公司 一种邻三氟甲基苯甲醛的制备方法
CN106467513A (zh) * 2016-09-30 2017-03-01 陕西科技大学 一种制备Niraparib的合成方法
CN106749181A (zh) * 2016-12-21 2017-05-31 南京艾德凯腾生物医药有限责任公司 一种制备尼拉帕尼的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN110407704A (zh) 2019-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111153838B (zh) 一种氟苯尼考的合成方法
EA036250B1 (ru) Способ получения промежуточных соединений для получения азоксистробина
KR19980018089A (ko) 트랜스아제티디논의 입체선택적 제조방법
EP3585388A1 (en) An improved process for preparation and purification of vortioxetine hydrobromide
CN110407704B (zh) 一种3-甲酰基-2-硝基苯甲酸甲酯的合成方法
CN108409602B (zh) 一种制备α-芳基腈化合物的方法
CN111072499B (zh) 一种盐酸氨溴索的合成工艺
CN112225647A (zh) 一种合成5-溴-2-甲氧基苯酚的方法
KR20110048137A (ko) 3-아이오도타이로나민의 제조방법
CN114105800A (zh) 一种2,3-二氨基苯甲酸甲酯的制备方法
CN112094250A (zh) 一种连续化合成噻嗪酮的方法
CN111269168A (zh) 一种阿比朵尔中间体的制备方法
CN112624921A (zh) 1-羟甲基环丙基乙酸的合成方法及应用
CN111499504A (zh) 一种α-萘乙酸的制备方法
CN112250586A (zh) 一种硫酸特布他林及其b晶型的制备方法
CN109721551B (zh) 一种3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯的制备方法
CN110713442A (zh) 一种邻硝基苯甲醛的制备方法
CA2930089C (en) Fingolimod hydrochloride process
CN113387874B (zh) 6,6-二烷基哌啶-2-羧酸化合物的合成方法
CN114890998B (zh) 一种光催化酰胺烷基取代噻唑类衍生物的合成方法
JP2003212861A (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
CN117466714A (zh) 一种2,4-二氯-5-卤代苯酚的制备方法
WO2004075827A2 (en) Process for the preparation of 2-[(diphenylmethyl) thio] acetamide
CN109912470B (zh) 一种3-(苯磺酰)丙酸的合成方法
CN108299169B (zh) 6-氯-3,4-二氢-2h-1-萘酮的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant