DE69434294T2 - Proteinkinase c-inhibitoren - Google Patents

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Description

  • Die Proteinkinase C (PKC) besteht aus einer Familie eng verwandter Enzyme, die als Serin/Threoninkinasen fungieren. Die Proteinkinase C spielt eine wichtige Rolle bei der Zell-Zell-Signalübertragung, der Genexpression und der Kontrolle der Zelldifferzierung und des Wachstums. Derzeit gibt es mindestens zehn bekannte Isoenzyme der PKC, die sich in ihrer Gewebeverteilung, enzymatischen Spezifität und Regulation unterscheiden. Y. Nishizuka, Annu. Rev. Biochem. 58: 31–44 (1989), Y. Nishizuka, Science 258: 607–614 (1992).
  • Die Proteinkinase C Isoenzyme sind einzelne Polypeptidketten mit einer Länge von 592 bis 737 Aminosäuren. Die Isoenzyme enthalten eine regulatorische Domäne und eine katalytische Domäne, die durch ein Linkerpeptid verbunden sind. Die regulatorischen und katalytischen Domänen können weiter in konstante und variable Regionen unterteilt werden. Die katalytische Domäne der Proteinkinase C ist sehr ähnlich zu der, die in anderen Proteinkinasen vorkommt, während die regulatorische Domäne für die PKC Isoenzyme einzigartig ist. Die PKC Isoenzyme zeigen zwischen 40–80% Homologie auf der Ebene der Aminosäuren innerhalb der Gruppe. Jedoch ist die Homologie eines einzelnen Isoenzyms zwischen unterschiedlichen Arten im allgemeinen größer als 97%.
  • Die Proteinkinase C ist ein membranassoziiertes Enzym, das durch mehrere Faktoren allosterisch reguliert wird, einschließlich der Membranphospholipide, Calcium und bestimmten Membranlipiden, wie Diacylglycerine, die bei der Reaktion auf die Aktivitäten der Phospholipasen freigesetzt werden. R. M. Bell und D. J. Burns, J. Biol. Chem. 266: 4661–4664 (1991), Y. Nishizuka Science 258: 607–614 (1992). Die Proteinkinase C Isoenzyme alpha, beta-1, beta-2 und gamma benötigen Membranphospholipid, Calcium und Diacylglycerin/Phorbolester für die volle Aktivierung. Die delta-, epsilon-, eta- und theta-Formen der PKC sind Calcium-unabhängig in ihrem Aktivierungsmodus. Die zeta- und lambda-Formen der PKC sind sowohl von Calcium als auch von Diacylglycerin unabhängig und düften nur Membranphospholipid für ihre Aktivierung benötigen.
  • Es können nur ein oder zwei Proteinkinase C Isoenzyme in einem gegebenen Krankheitszustand beteiligt sein. Beispielsweise führen die erhöhten Blutglucosespiegel, die man bei Diabetes findet, zu einer Isoenzym-spezifischen Erhöhung des beta-2-Isoenzyms in vaskulären Geweben. Inogushi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059–11065 (1992). Eine mit Diabetes zusammenhängende Erhöhung des beta-Isozyms in humanen Blutplättchen wurde mit ihrer veränderten Reaktion auf Agonisten in Verbindung gebracht. E. J. Bastyr III und J. Lu, Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993). Vom humanen Vitamin D Rezeptor wurde gezeigt, dass er selektiv von der Proteinkinase C beta phosphoryliert wird. Diese Phosphorylierung wurde mit Veränderungen in der Funktionsweise des Rezeptors in Verbindung gebracht. Hsieh et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 9315–9319 (1991). Hsieh et al., J. Biol. Chem. 268: 15118–15126 (1993). Zusätzlich zeigte eine kürzliche Arbeit, dass das beta-2 Isoenzym für die Erythroleukämiezellproliferation verantwortlich ist, während das alpha-Isoenzym bei der Differenzierung der Megakaryozyten in denselben Zellen verantwortlich ist. Muray et al., J. Biol. Chem. 268: 15847–15853 (1993).
  • Die ubiquitäre Art der Proteinkinase C Isoenzyme und ihre wichtigen Rollen in der Physiologie stellen Anreize dar, hochselektive PKC Isoezyminhibitoren herzustellen. Wenn fest steht, dass ein Zusammenhang zwischen bestimmten Isoenzymen mit Krankheitszuständen besteht, ist es naheliegend anzunehmen, dass hemmende Verbindungen, die für eine oder zwei Proteinkinase C Isoenzyme relativ zu den anderen PKC Isoenzymen und anderen Proteinkinasen selektiv sind, hochwertige therapeutische Mittel sind. Solche Verbindungen sollten eine größere Wirksamkeit und eine geringere Toxizität aufgrund ihrer Spezifität zeigen.
  • Es sind Verbindungen bekannt, die Proteinkinase C Inhibitoren sind. Von einigen dieser Verbindungen ist bekannt, dass sie eine Spezifität für Proteinkinase C zeigen. Jedoch ist sehr wenig in Bezug auf die Isoenzymselektivität bekannt. Untersuchungen der für PKC selektiven Verbindung 3-[1-(3-Dimethylaminopropyl)indol-3-yl]-4-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion legen eine leichte Selektivität für die Calcium-abhängigen Isoenzyme nahe, finden aber keine Isoenzymselektivität zwischen alpha, beta-1, beta-2 und gamma. Toullec et al., J. Biol. Chem. 266: 15771–15781 (1991). Martiny-Baron et al., J. Biol. Chem. 268: 9194–9197 (1993) testeten dieselbe Verbindung und befanden sie als leicht selektiv für die Isoenzyme alpha und beta im Gegensatz zu delta, epsilon, und zeta. Martiny-Baron beobachteten keine Unterschiede in der Selektivität zwischen alpha und beta-1 Isoenzymen. Wilkinson et al., Biochem. J. 294: 335–337 (1993) beobachteten kein großes Ausmaß an Isoenzymselektivität und schlagen nur eine leichte Selektivität für das alpha Isoenzym vor und eine gleiche Hemmung von beta, gamma und epsilon für einige Bisindolmaleimidarten. Daher bleibt trotz Jahren an Forschung ein Bedarf für therapeutisch wirksame Isoenzym-selektive Inhibitoren.
  • Die Erfindung liefert unerwarteterweise die Feststellung, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen in hohem Maß isoenzymselektiv sind. Die Verbindungen hemmen selektiv die Isoenzyme beta-1 und beta-2 der Proteinkinase C. Demnach liefert die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur selektiven Hemmung der beta-1 und beta-2 Isoenzyme der Proteinkinase C. Als isoenzymselektive Inhibitoren von beta-1 und beta-2 sind die Verbindungen bei der Behandlung von Zuständen therapeutisch brauchbar, die mit Diabetes mellitus und dessen Komplikationen zusammenhängen, wie auch anderen Krankheitszuständen, die mit einer Erhöhung der beta-1 und beta-2 Isoenzyme zusammenhängen.
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue Verbindungen, die Isoenzym-selektive PKC Inhibitoren der Formel II sind
    Figure 00020001
    worin
    R1 steht für
    Figure 00030001
    R1' für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Aminoalkyl, Monoaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl steht,
    R2 und R2' unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, C1-C3 Alkylthio, S(O)C1-C3 Alkyl oder CF3 stehen,
    R3 für Wasserstoff oder CH3CO- steht,
    R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 und R7' unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -COO(C1-C3 Alkyl), CF3, Nitro, Amino, Acetylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylthio (vorzugsweise C1-C3 Alkylthio) oder S(O)C1-C3 Alkyl stehen,
    R12 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, -CH(Aryl)2, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Guanidino, -C(=N(Alkoxycarbonyl))NH(alkoxycarbonyl), Amidino, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Heterocyclyl steht,
    p und q unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 stehen,
    s für 0, 1, 2 oder 3 steht,
    t für 1 oder 2 steht,
    u für 0 steht,
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Solvate hiervon.
  • Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur selektiven Hemmung der Isoenzyme beta-1 und beta-2 der Proteinkinase C, das die Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II an einen Säuger umfasst, der einer solchen Behandlung bedarf.
  • Eine besonders bevorzugte Gruppe an Verbindungen der Formel II sind die der Formel (IIa)
    Figure 00030002
    worin R1 steht für
    Figure 00040001
    R1' für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, und
    R12 für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht.
  • Wie hierin verwendet, meint der Ausdruck "Alkyl" alleine oder in Kombination eine gerade oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die ein bis sieben, vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatome aufweist, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek-Butyl, t-Butyl und Pentyl. Der Ausdruck "C1-C4 Alkyl" steht für ein Alkyl, das auf ein bis vier Kohlenstoffatome beschränkt ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" steht alleine oder in Kombination für ein Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" steht alleine oder in Kombination für ein Alkyl, das kovalent durch eine -O-Bindung gebunden ist. Beispiele für Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy und t-Butoxy. Ein Alkoxyalkyl ist beispielsweise CH3(CH2)-O-(CH2)m-, worin m für eins bis sieben oder vorzugsweise eins bis vier steht. Der Ausdruck Alkoxycarbonyl steht beispielsweise für t-Butoxycarbonyl oder BOC.
  • Eine Halogenalkylgruppe steht für ein Alkyl mit einem oder mehreren, vorzugsweise 1 bis 3 Halogenatomen, wobei Beispiele für solche Gruppen CH2Cl, CF3, CH2CF3, CH2(CF2)2CF3 und dergleichen sind.
  • Der Ausdruck "Aryl" alleine oder in Kombination steht für eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe, die einen oder mehrere, vorzugsweise einen bis drei Substituenten trägt, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Benzyloxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl und Cyano. Der Ausdruck "Arylalkyl" steht vorzugsweise für Benzyl.
  • Der Ausdruck "Halogen" steht für Fluorid, Chlorid, Brom oder Iod.
  • Die heterocyclische Gruppe, die mit "Heterocyclyl" bezeichnet wird, kann eine stabile, gesättigte, partiell ungesättigte oder aromatische fünf- oder sechsgliedrige, heterocyclische Gruppe sein. Der heterocyclische Ring besteht aus Kohlenstoffatomen und ein bis drei Heteroatomen, die unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Die heterocyclische Gruppe kann wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sein, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Halogenalkyl, Nitro, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkylsulfinyl und Alkylsulfonyl oder, wenn die Heterocyclylgruppe eine aromatische Stickstoff-enthaltende Heteroarylgruppe ist, kann das Stickstoffatom eine Oxidgruppe tragen. Beispiele für solche Heterocyclylgruppen sind Imidazolyl, Imidazolinyl, Thiazolinyl, Pyridyl, Indolyl, Furyl und Pyrimidinyl.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hierin verwendet wird, steht für eine Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die zur selektiven Hemmung der PKC Isoenzymaktivität in Säugern fähig ist. Die genaue Dosis der erfindungsgemäß verabreichten Verbindung wird natürlich durch einen Arzt unter den einzelnen Umständen bestimmt, die den Fall umgeben, einschließlich der verabreichten Verbindung, dem Verabreichungsweg, dem im einzelnen zu behandelnden Zustand und ähnli cher Betrachtungen. Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich oral, rektal, transdermal, subkutan, topisch, intravenös, intramuskulär oder intranasal.
  • Der Ausdruck "behandeln", wie er hierin verwendet wird, beschreibt die Anstrengungen und die Sorge um einen Patienten zum Zweck der Bekämpfung der Erkrankung, des Zustands oder der Störung und umfasst die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Verhinderung des Auftretens der Symptome oder Komplikationen, Linderung der Symptome oder Komplikationen oder Eliminierung der Erkrankung, des Zustands oder der Störung.
  • Der Ausdruck "isoenzymselektiv" meint die präferentielle Hemmung der beta-1 und beta-2 Isoenzyme der Proteinkinase C gegenüber den Isoenzymen alpha, gamma, delta, epsilon, zeta und eta der Proteinkinase C. Im allgemeinen zeigen die Verbindungen im Minimum einen achtfachen Unterschied, vorzugsweise einen zehnfachen Unterschied in der Dosis, die zur Hemmung der beta-1 und beta-2 PKC Isoenzyme erforderlich ist und der Dosis, die zur gleichen Hemmung des alpha-Isoenzyms der Proteinkinase C erforderlich ist, wie dies im PKC Test gemessen wird. Die Verbindungen zeigen diesen Unterschied über den gesamten Hemmbereich und dies ist beispielhaft dargestellt durch die HK50, das heißt einer 50% Hemmung. Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren zur selektiven Hemmung des beta-1 oder beta-2 Isoenzyms der Proteinkinase C. Ein verwandter Ausdruck ist "selektive Hemmung der Proteinkinase C Isoenzyme beta-1 und beta-2", der sich auf die selektive Isoenzymhemmung bezieht. Da man eine wesentlich höhere Konzentration einer Verbindung benötigt, um die anderen Proteinkinase C Isoenzyme zu hemmen (beispielsweise beschreibt ein Beispiel eine 50% Hemmung bei einer Konzentration von 0,046 μmol/l für das beta-2 Isoenzym der Proteinkinase C, während die HK50 in Bezug auf das alpha-Isoenzym der Proteinkinase C 0,45 μmol/l beträgt) hemmt eine pharmazeutisch wirksame Dosis der Verbindung die Isoenzyme beta-1 und beta-2 der Proteinkinase C mit einer geringeren Toxizität aufgrund der minimalen Hemmung der anderen Isoenzyme.
  • Die Synthese der Verbindungen ist in Davis et al., US 5 057 614 A beschrieben, die hiermit eingeführt ist. Die Verbindungen der Formel II werden leicht durch ein analoges Verfahren zu dem hergestellt, das in US 5 057 614 A beschrieben und in der Technik bekannt ist, beispielsweise durch EP 0 397 060 A (1990) und Bit et al., J. Med. Chem. 36: 21–29 (1993). Wenn beispielsweise die Verbindungen der Formel II hergestellt werden, tritt die Alkylierung des Indolstickstoffs unter in der Technik bekannten Bedingungen auf. Die Umsetzung umfasst gewöhnlich etwa äquimolare Mengen der zwei Reagenzien, obwohl andere Verhältnisse, speziell jene, worin das Alkylierungsmittel im Überschuss vorhanden ist, ebenfalls funktionieren. Die Reaktion wird am besten in einem polaren aprotischen Lösemittel unter Verwendung eines Alkalimetallsalzes oder von anderen Alkylierungsbedingungen ausgeführt, wie dies in der Technik bekannt ist. Wenn die Abgangsgruppe Brom oder Chlor ist, kann eine katalytische Menge Iodsalz, wie Kaliumiodid, zur Beschleunigung der Reaktion zugegeben werden. Bevorzugte Reaktionsbedingungen umfassen die folgenden: Kaliumhexamethyldisilazid in Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran, Natriumhydrid in Dimethylformamid oder Cäsiumcarbonat in Acetonitril. Die Temperatur der Reaktion beträgt vorzugsweise Raumtemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches. Wenn erhöhte Temperaturen verwendet werden, ist die Reaktion im allgemeinen in 1 bis 4 Stunden vollständig.
  • Die Verbindungen der Formel II können durch Verfahren hergestellt werden, die in Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826–1835 (1985), Synth. Commun. 18(3), 265–273 (1988) und J. Org. Chem, 44(4), 578–586 (1979) beschrieben sind und allgemein in Schema 1 beschrieben sind:
  • Schema 1
    Figure 00060001
  • Im obigen Schema sind r, s und R1 genauso wie in Formel II definiert und Ac steht für Acetyl. P1 steht für eine Schutzgruppe, wie t-Butoxycarbonyl oder eine andere in der Technik bekannte Indolschutzgruppe. T. W. Greene und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Kapitel 7, Seite 385. Die in Schema 1 beschriebene Reaktion ist als Perkin-Kondensation bekannt. Die Reaktion ist in Hill et al., J. Med. Chem. 36: 21–29 (1993) beschrieben. Im allgemeinen wird Oxalylchlorid zwischen –78°C und der Rückflusstemperatur des Gemisches (vorzugsweise bei 0°C) zu einer wasserfreien Lösung der Verbindung VI in einem inerten organischen Lösemittel, wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff zugegeben, wie Methylenchlorid. Die flüchtigen Bestandteile werden dann entfernt. Die entstehenden Feststoffe werden in einem trockenen, halogenierten Kohlenwasserstofflösemittel gelöst, beispielsweise Methylenchlorid, und zu einer Verbindung VIII in Gegenwart einer Base, vorzugsweise eines tertiären Amins, wie Triethylamin, bei Raumtemperatur gegeben.
  • Die Umwandlung des Anhydrids der Verbindung X zu Maleimiden der Formel II findet durch eine Ammonolyse statt, wie dies in Brenner et al., Tetrahedron 44: 2887–2892 (1988) beschrieben ist. Beispelsweise kann das Anhydrid in das Bisindolmaleimid durch die Umsetzung des Anhydrids mit Hexamethyldisilazan und Methanol in einem inerten organischen Lösemittel, wie DMF, bei Raumtemperatur umgesetzt werden. Die Verbindungen VI und VIII und alle anderen Reagenzien, die für die hierin beschriebenen Umsetzungen erforderlich sind, sind entweder im Handel erhältlich, in der Technik bekannt oder können durch in der Technik bekannte Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann die Verbindung VI durch Techniken hergestellt werden, die in M. Adachi et al., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826–1835 (1985) und K. Sasakura et al., Synth. Commun., 18(3), 265–273 (1988) beschrieben sind.
  • Aufgrund ihrer sauren Reste umfassen die Verbindungen der Formel II die pharmazeutisch annehmbaren Basenadditionssalze hiervon. Solche Salze umfassen die, welche von anorganischen Basen stammen, wie Ammonium- und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten hiervon und dergleichen, wie auch die Salze, die von basischen organischen Aminen stammen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkylaminen und dergleichen. Solche Basen, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze geeignet sind, sind unter anderem Ammoniumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Calciumhydroxid, Methylamin, Diethylamin, Ethylendiamin, Cyclohexylamin, Ethanolamin und dergleichen.
  • Aufgrund des basischen Rests können einige der Verbindungen der Formel II auch als pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze vorkommen. Säuren, die herkömmlich zur Bildung solcher Salze verwendet werden, sind anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, wie auch organische Säuren, wie p-Toluolsul fonsäure, Methansulfonsäure, Oxalsäure, p-Bromphenylsulfonsäure, Kohlensäure, Bernsteinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Essigsäure und verwandte anorganische und organische Säuren. Solche pharmazeutisch annehmbaren Salze umfassen daher Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formiat, Isobutyrat, Caproat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, 2-Butin-1,4-dioat, 3-Hexin-2,5-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, Hippurat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und ähnliche Salze.
  • Zusätzlich zu pharmazeutisch annehmbaren Salzen sind auch andere Salze in der Erfindung enthalten. Sie können als Zwischenprodukt bei der Reinigung der Verbindungen oder bei der Herstellung von anderen Salzen dienen oder sind zur Identifizierung, Charakterisierung oder Reinigung brauchbar.
  • Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel II können auch als verschiedene Solvate vorkommen, wie mit Wasser, Methanol, Ethanol, Dimethylformamid, Ethylacetat und dergleichen. Gemische von solchen Solvaten können ebenfalls hergestellt werden. Die Quelle eines solchen Solvats kann aus dem Kristallisationslösemittel, dem bei der Herstellung oder Kristallisation anwesenden Lösemittel oder einem speziell zugegebenen Lösemittel gebildet werden. Solche Solvate liegen innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung.
  • Es ist bekannt, dass verschiedene stereoisomere Formen der Verbindungen der Formel II vorkommen können. Die Verbindungen werden normalerweise als Razemate hergestellt und können bequem als solche verwendet werden, es können aber einzelne Enantiomere isoliert oder durch herkömmliche Techniken synthetisiert werden, wenn dies gewünscht wird. Solche Razemate und einzelnen Enantiomere und Gemische hiervon bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Erfindung umfasst auch die pharmazeutisch annehmbaren Prodrugs der Verbindungen der Formel II. Ein Prodrug ist ein Arzneimittel, das chemisch modifiziert wurde und am Wirkort biologisch inaktiv sein kann, das aber durch ein oder mehrere enzymatische oder andere in vivo Prozesse in die zugrundeliegende bioaktive Form abgebaut oder modifiziert werden kann. Das Prodrug sollte ein unterschiedliches pharmakokinetisches Profil haben, wie die Ausgangsverbindung, was eine leichtere Absorption über das Mucosaepithel, eine bessere Salzbildung oder Löslichkeit und/oder verbesserte systemische Stabilität (beispielsweise eine Erhöhung der Plasmahalbwertszeit) ermöglicht. Typischerweise umfassen solche chemischen Modifikationen die folgenden:
    • 1) Ester- oder Amidderivate, die durch Esterasen oder Lipasen gespalten werden können,
    • 2) Peptide, die durch spezifische oder nicht-spezifische Proteasen erkannt werden können, oder
    • 3) Derivate, die an einer Wirkungsstelle durch die Membranselektion einer Prodrugform oder einer modifizierten Prodrugform akkumulieren, oder jede Kombination der obigen Punkte 1 bis 3. Herkömmliche Verfahren zur Auswahl und Herstellung geeigneter Prodrugderivate werden beispielsweise beschrieben in H. Bundgaard, Design of Prodrugs (1985).
  • Wie vorher erwähnt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen starke selektive Inhibitoren für die Isoenzyme beta-1 und beta-2 der PKC. Als solche sind sie zur Behandlung von Zuständen brauchbar, die mit Diabetes mellitus und dessen Komplikationen assoziiert sind, wie auch anderer Krankheitszustände, die mit einer Erhöhung der PKC und insbesondere der beta-1 und beta-2 Isoenzyme assoziiert sind.
  • Die beta-1 und beta-2 Proteinkinasen C werden mit Diabetes in Verbindung gebracht. Inoguchi et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 11059–11065 (1992). Zusätzlich wird die übermäßige Aktivität der Proteinkinase C mit Insulinsignaldefekten und daher mit der Insulinresistenz in Verbindung gebracht, die beim Typ II Diabetes beobachtet wird. A. Karasik et al., J. Biol. Chem. 265: 10226–10231 (1990), K. S. Chen et al., Trans. Assoc. Am. Physicians 104: 206–212 (1991), J. E. Chin et al., J. Biol. Chem. 268: 6338–6347 (1993). Weitere Untersuchungen zeigen einen deutlichen Anstieg der Aktivität der Proteinkinase C in Geweben, von denen bekannt ist, dass sie für diabetische Komplikationen empfänglich sind, wenn sie hyperglykämischen Zuständen ausgesetzt werden. T. S. Lee et al., J. Clin. Invest. 83: 90–94 (1989), T. S. Lee et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 5141–5145 (1989), P. A. Craven und F. R. DeRubertis J. Clin. Invest. 83: 1667–1675 (1989), B. A. Wolf et al., J. Clin. Invest. 87: 31–38 (1991), B. Tesfamariam et al., J. Clin. Invest. 87: 1643–1648 (1991), E. J. Bastyr III und J. Lu, Diabetes 42: (Supplement 1) 97A (1993).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Inhibitoren der Proteinkinase C zur Behandlung von Zuständen brauchbar, bei denen sich gezeigt hat, dass die Proteinkinase C eine Rolle bei der Pathologie spielt. In der Technik bekannte Zustände sind unter anderem: Diabetes mellitus und dessen Komplikationen, Ischämie, Entzündung, Störungen des zentralen Nervensystems, kardiovaskuläre Erkrankung, dermatologische Erkrankung, Alzheimersche Erkrankung und Krebs.
  • Von den Proteinkinase C Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie Entzündungsreaktionen blockieren, wie den oxidativen Ausstoß der Neutrophilen, die CD3 Herabregelung in T-Lymphozyten und das durch Phorbol induzierte Pfotenödem. B. Twoemy et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171: 1087–1092 (1990), M. J. Mulqueen et al., Agents Actions 37: 85–89 (1992). Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der PKC brauchbar bei der Behandlung der Entzündung.
  • Die Proteinkinase C Aktivität spielt eine zentrale Rolle bei der Funktionsweise des zentralen Nervensystems. K. P. Huang Trends in Neurosci. 12: 425–432 (1989). Zusätzlich wurde von den Proteinkinase C Inhibitoren gezeigt, dass sie die Schädigung verhindern, die bei einer fokalen und zentralen ischämischen Hirnverletzung und einem Hirnödem beobachtet wird. H. Hara et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 10: 646–653 (1990), S. Shibata et al., Brain Res. 594: 290–294 (1992). Kürzlich wurde gezeigt, dass die Proteinkinase C bei der Alzheimerschen Erkrankung beteiligt ist. S. Shimohama et al., Neurology 43: 1407–1413 (1993). K. M. Felsenstein et al., Neuroscience Letters 174, 173–176 (1994). Demnach sind die erfindungsgemäßen Verbindungen brauchbar bei der Behandlung der Alzheimerschen Erkrankung und der ischämischen Hirnverletzung.
  • Die Proteinkinase C Aktivität war schon lange mit Zellwachstum, Tumorförderung und Krebs assoziiert. S. A. Rotenberg und I. B. Weinstein, Biochem. Mol. Aspects Sel. Cancer 1: 25–73 (1991). Ahmad et al., Molecular Pharmacology: 43, 858–862 (1993). Es ist bekannt, dass Proteinkinase C Inhibitoren bei der Verhinderung des Tumorwachstums bei Tieren brauchbar sind. T. Meyer et al., Int. J. Cancer 43: 851–856 (1989), S. Akinagaka et al., Cancer Res. 51: 4888–4892 (1991). Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken auch als Multiarzneimittelresistenz (MDR) aufhebende Mittel, was sie zu wirksamen Verbindungen macht, wenn sie zusammen mit anderen chemotherapeutischen Mitteln verabreicht werden.
  • Die Proteinkinase C Aktivität spielt auch eine wichtige Rolle bei der kardiovaskulären Erkrankung. Von einer erhöhten Proteinkinase C Aktivität in der Vaskulatur wurde gezeigt, dass sie eine erhöhte Vasokonstriktion und einen Bluthochdruck hervorruft. Ein bekannter Proteinkinase C Inhibitor verhindert diese Erkrankung. G. E. Bilder et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 252: 526–530 (1990). Da die Proteinkinase C Inhibitoren auch eine Hemmung des oxidativen Ausstoßes der Neutrophilen zeigen, sind die Proteinki nase C Inhibitoren auch zur Behandlung der kardiovaskulären Ischämie und Verbesserung der Herzfunktion nach einer Ischämie brauchbar. R. E. Muid et al., FEBS Lett. 293: 169–172 (1990), H. Sonoki et al., Kokyu-To Junkan 37: 669–674 (1989). Die Rolle der Proteinkinase C in der Blutplättchenfunktion wurde auch untersucht und es wurde gezeigt, dass erhöhte Proteinkinase C Spiegel mit einer erhöhten Reaktion auf Agonisten korrelieren. E. J. Blastyr III und Lu, J. Diabetes 42: (Suppl. 1) 97A (1993). Die PKC ist beim biochemischen Weg der durch den Blutplättchenaktivitätsfaktor bedingten Modulation der mikrovaskulären Permeabilität beteiligt. Kobayashi et al., Amer. Phys. Soc. H1214–H1220 (1994). Von starken Proteinkinase C Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie die durch Agonisten induzierte Aggregation in Blutplättchen beeinflussen. D. Toullec et al., J. Biol. Chem. 266: 15771–15781 (1991). Proteinkinase C Inhibitoren blockieren auch die durch Agonisten induzierte Proliferation der glatten Muskelzellen. H. Matsumoto und Y. Sasaki, Biochem. Biophys. Res. Commun. 158: 105–109 (1989). Daher sind die vorliegenden Verbindungen brauchbar zur Behandlung der kardiovaskulären Erkrankungen, Artherosklerose und insbeondere Restenose.
  • Die abnormale Aktivität der Proteinkinase C wurde auch mit dermatologischen Störungen zusammengebracht, wie Psoriasis. F. Horn et al., J. Invest. Dermatol. 88: 220–222 (1987), F. Raynaud und D. Evain-Brion, Br. J. Dermatol. 124: 542–546 (1991). Psoriasis ist durch eine abnormale Proliferation der Keratinocyten gekennzeichnet. Von den bekannten Proteinkinase C Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie die Keratinocytenproliferation auf eine Weise hemmen, die ihrer Stärke als PKC Inhibitoren entspricht. L. Hegemann et al., Arch. Dermatol. Res. 283: 456–460 (1991), W. B. Bollag et al., J. Invest. Dermatol. 100: 240–246 (1993). Demnach sind die Verbindungen als Inhibitoren der PKC zur Behandlung der Psoriasis brauchbar.
  • Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur selektiven Hemmung der beta-1 und beta-2 Isoenzyme der Proteinkinase C wird im PKC Enzymtest bestimmt.
  • PKC Enzymtest
  • PKC Enzyme = alpha, beta-1, beta-2, gamma, delta, epsilon, eta und zeta.
  • Die Testkomponenten in einem Gesamtvolumen von 250 μl sind die folgenden:
    Vesikel, die aus 120 μg/ml Phosphatidylserin (Avanti Polar Lipids) und ausreichend Diacylglycerin (Avanti Polar Lipids) bestehen, um das Enyzm zur maximalen Aktivität in 20 mM HEPES Puffer (Sigma, St. Louis, Missouri), pH 7,5, zu aktivieren, mit 940 μM Calciumchlorid (Sigma, St. Louis, Missouri) zum ausschließlichen Test der alpha, beta-1, beta-2 und gamma Enzyme, mit 1 mM EGTA für alle Enzyme, und 10 mM Magnesiumchlorid (Sigma, St. Louis, Missouri) und 30 μM (gamma-32P) ATP (DuPont). Für alle Enzyme wird entweder das Histon Typ HL (Worthington) oder das Myelin-basische Protein als Substrat verwendet. Der Test wird durch die Zugabe von Proteinkinase C Enzym gestartet, für 10 Minuten bei 30°C inkubiert und durch die Zugabe von 0,5 ml kalter Trichloressigsäure (Amresco) gefolgt von 100 μl 1 mg/ml Rinderserumalbumin (Sigma, St. Louis, Missouri) gestoppt. Der Niederschlag wird durch Vakuumfiltration auf Glasfaserfilter unter Verwendung eines TOMTEC® Filtrationssystems gewonnen und durch Zählen in einem beta-Scintillationszähler quantifiziert.
  • Mittels der beschriebenen Methodik werden repräsentative Verbindungen evaluiert und weisen in Bezug auf die beta-1 und beta-2 Isoenzyme einen HK50 Wert von unter 10 μM auf. Die Verbindungen sind überraschenderweise isoenzymselektiv, das heißt die Verbindungen hemmen vorzugsweise die beta-1 und beta-2 Isoenzyme der Proteinkinase C gegenüber den Proteinkinase C Isoenzymen alpha, gamma, delta, epsilon, zeta und eta. Im allgemeinen zeigen die Verbindungen minimal einen zehnfachen Unterschied in der Dosis, die zur Hemmung der PKC Isoenzyme beta-1 und beta-2 erforderlich ist und der Dosis, die zur gleichen Hemmung des alpha-Isoezyms der Proteinkinase C erforderlich ist, wie dies in diesem Test gemessen wird. Daher sind die Verbindungen als selektive Inhibitoren der PKC Isoenzyme beta-1 und beta-2 zur Behandlung von Zuständen brauchbar, worin PKC-beta Isoenzyme eine Rolle bei der Pathologie gezeigt haben, insbesondere Diabetes mellitus und dessen Komplikationen.
  • Die folgenden Beispiele und Präparationen werden nur bereitgestellt, um die Erfindung weiter zu erläutern. Der Schutzumfang der Erfindung soll nicht nur die folgenden Beispiele umfassen. In den folgenden Beispielen und Präparationen werden Schmelzpunkt, Kernmagnetresonanzspektren, Massenspektren, Hochdruckflüssigchromatographie über Silicagel, N,N-Dimethylformamid, Palladium auf Kohle, Diisobutylaluminiumhydrid, Acetonitril und Tetrahydrofuran jeweils abgekürzt mit Smp, NMR, MS, HPLC, DMF, Pd/C, DIBAL, ACN und THF. Die Ausdrücke "NMR" und "MS" zeigen an, dass das Spektrum mit der gewünschten Struktur übereinstimmt. Der Ausdruck "ND" zeigt an, dass die Daten nicht erhältlich sind.
  • Präparation 1
    Figure 00100001
  • Die obige Reaktion wird auf analoge Weise zu M. Adachi et al., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826–1835 (1985) und K. Sasakura et al., Synth. Commun., 18(3), 265–273 (1988) ausgeführt.
  • Präparation 2
  • 2-(1-(1-N(H)-Piperidin-4-yl)-indol-3-yl)-essigsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus 4-(1-Indolyl)piperidin (300 mg, 1,5 mmol) werden trockenes Ethanol (3 ml) und wasserfreies Kaliumcarbonat (410 mg, 3 mmol) gegeben. Nach 20 Minuten wird Ethylbromacetat (0,17 ml, 1,5 mmol) zugegeben. Nach 12 Stunden wird die Reaktion mit Wasser gestoppt, mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Säule aus Silicagel mit Toluol/Aceton (80:20) eluiert. Eine Verdampfung des Elutionslösemittels ergibt die Titelverbindung (300 mg) als bräunliches Öl (70% der Theorie).
  • Präparation 3
  • 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 1-Piperidin-4-yl-1H-indol (0,6 g, 3 mmol) in 5 ml trockenem Ethanol wird wasserfreies Kaliumcarbonat (680 mg, 4,9 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wird Ethyl-p-toluolsulfonat (0,48 ml, 4,5 mmol) zugegeben. Die Reaktion wird unter Rückfluss für 24 Stunden unter Rühren erhitzt, mit Wasser gestoppt, mit Methylenchlorid (2 ×) extrahiert, getrocknet und unter Bildung eines Rückstands eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit Toluol/Aceton (50:50) unter Bildung von 360 mg des strohfarbenen Materials (53% der Theorie) chromatographiert.
  • Präparation 4
  • 1-[(1-N-Cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl]indol
  • Zu einer Lösung aus 4-(1-Indolyl)piperidin (0,6 g, 3 mmol) in trockenem Ethanol (4 ml) wird wasserfreies Kaliumcarbonat (680 mg, 4,9 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wird Brommethylcyclopropan (0,29 ml, 4,5 mmol) zugegeben und das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Zusätzliches Kaliumcarbonat (0,22 g) und Brommethylcyclopropan (0,14 ml) werden zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid/Ethanol (98:2) gereinigt. Eine Eindampfung des Elutionslösemittels ergibt die Titelverbindung. 480 mg (63% Ausbeute).
  • Präparation 5
  • 1-N-[1-N-(3-Chlorpropyl)piperidin-4-yl]indol
  • Zu einer Lösung aus 1-(Piperidin-4-yl)indol (100 mg, 0,5 mmol) in absolutem Ethanol (2 ml) wird wasserfreies Kaliumcarbonat (70 mg, 0,5 mmol) und 1-Brom-3-chlorpropan (150 mg, 1 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird zusätzliches 1-Brom-3-chlorpropan (150 mg) zugegeben und das Rühren wird für 2 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser geschüttelt. Die organische Lösung wird über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit Methylenchlorid/Ethanol (95:5) unter Bildung der Titelverbindung (90 mg, 65% Ausbeute) chromatographiert.
  • Präparation 6
  • [3-(4-Indol-1-yl-piperidin-1-yl)propyl]dimethylamin
  • Ein Gemisch aus 1-N-[1-N-(3-Chlorpropyl)piperidin-4-yl]indol (900 mg, 3,25 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (440 mg, 3,25 mmol) und Dimethylammoniumhydrochlorid (260 mg, 3,25 mmol) in absolutem Ethanol (10 ml) wird für 6 Stunden am Rückfluss erhitzt, eingedampft und in Wasser suspendiert. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet und unter Bildung von 1 g der gewünschten Verbindung (100% der Theorie) eingedampft.
  • Präparation 7
  • 1-Benzyl-4-(1-indolyl)piperidin
  • Diese Verbindung wird auf analoge Weise zu der in der Literatur: a) M. Adachi et al., Chem. Pharm. Bull., 33(5), 1826–1835 (1985), b) K. Sasakura et al., Synth. Commun., 18(3), 265–273 (1988), beschriebenen Synthese hergestellt.
  • Präparation 8
  • 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indolyl)piperidin
  • Zu einer Methylenchloridlösung (20 ml) aus tert-Butoxycarbonat (5,44 mmol) bei 0°C, die Triethylamin (0,76 ml, 5,44 mmol) enthält, wird 4-(1-Indolyl)piperidin (1,09 g, 5,44 mmol) gegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gebracht. Nach 4 Stunden wird die Reaktion mit gesättigtem NaHCO3 und Wasser (2 ×) gestoppt, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit Methylenchlorid unter Bildung der Titelverbindung 1,25 g (76% Ausbeute) als Öl gereinigt, das während dem Stehen kristallisiert.
  • Präparation 9
  • 4-(1-Indolyl)piperidin
  • Eine Eisessiglösung (15 ml) die Pd(OH)2/C und 1-Benzyl-4-(1-indolyl)piperidin enthält wird unter eine H2 Atmosphäre gegeben. Die Reaktionstemperatur wird auf 80°C erhöht. Nach 1 Stunde wird die Reaktion auf Raumtemperatur gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigtem NaHCO3 basisch gemacht (pH 8–9) und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und konzentriert. Dieses Material ist unter Bildung von 1,09 g (80% Ausbeute) der Titelverbindung ausreichend rein für weitere Reaktionen.
  • Präparation 10
  • 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8,8-dicarbonsäurediethylester
  • Zu einer THF Lösung (12 ml) aus Lithiumdiisopropylamid bei –78°C (hergestellt in situ aus Diisopropylamin (3,8 ml) und 15% n-Butyllithium in Hexan (17 ml) bei 0°C) wird tropfenweise eine THF Lösung aus 6,7,8,9-Tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8-carbonsäureethylester gegeben. Nach 30 Minuten wird die Temperatur auf 0°C gebracht. Nach 1 Stunde wird Ethylchlorformiat (2,6 ml) für eine Stunde zugegeben. Die Reaktion kann sich über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktion wird mit gesättigtem NH4Cl gestoppt und mit t-Butylmethylether (3 ×) extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter Bildung eines Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 15% Ethylacetat/Hexan unter Bildung von 1,29 g (33% Ausbeute) der Titelverbindung als nicht ganz weiße Kristalle gereinigt (Smp. 69°C).
  • Präparation 11
  • 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol
  • Zu einer eiskalten Lösung aus 4-Indol-1-yl-piperidin-1-carbonsäureethylester (50 g, 0,18 mol) in trockenem THF (400 ml) wird LAN in kleinen Portionen (7 g, 0,19 mol) gegeben. Nach 2 Stunden wird das Gemisch durch nachfolgende Zugabe von Wasser (7 ml), 15% Natriumhydroxid (7 ml) und Wasser (21 ml) gestoppt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert. Das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert während dem Stehen und wird aus einer kleinen Menge von Diisopropylether unter Bildung der Titelverbindung (25 g, 63% der Theorie) umkristallisiert. Smp. 58°C.
  • Präparation 12
  • 4-(Indol-1-yl)piperidin-1-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung aus 1-N-(1-Benzylpiperidin-4-yl)indol (100 g, 0,344 mol) in Methylenchlorid (1 l) wird Ethylchlorformiat (99,2 ml) tropfenweise unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird für 48 Stunden am Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt und konzentriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle (50 g, 53% Ausbeute) kristallisiert. Smp. 127°C.
  • Präparation 13
  • 1-N-(1-N-(Cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)indol
  • Zu einer Lösung aus 1-N-(Piperidin-4-yl)indol (0,6 g, 3 mmol) in trockenem Ethanol (4 ml) wird wasserfreies Kaliumcarbonat (680 mg, 4,9 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wird Brommethylcyclopropan (0,29 ml, 4,5 mmol) zugegeben. Das Rühren wird über Nacht fortgesetzt. Eine zusätzliche Menge Carbonat (0,22 g) und Brommethylcyclopropan (0,14 ml) werden zugegeben. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid/Ethanol (98:2) gereinigt. Eine Eindampfung des Elutionslösemittels ergibt die Titelverbindung als Öl (480 mg, 63% Ausbeute).
  • Präparation 14
  • 1-N-(1-N-Isopropylpiperidin-4-yl)-1H-indol
  • Zu einer Lösung aus 1-(Piperidin-4-yl)indol (0,5 g, 2,5 mmol) in trockenem DMF (3 ml) wird wasserfreies Kaliumcarbonat (360 mg, 2,6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 15 Minuten bei Umgebungstemperatur wird Isopropylbromid (0,84 ml, 9 mmol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Tage unter Rühren am Rückfluss erhitzt, mit Wasser gestoppt, mit Ethylacetat (2 ×) extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der restliche Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten von Toluol/Aceton (90:10 bis 70:30) chromatographiert. Ein Eindampfen des Elutionslösemittels ergibt die Titelverbindung als Öl (220 mg, 36% Ausbeute).
  • Präparation 15
  • 1-N-[1-N-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-yl]indol
  • Zu einer Lösung aus 1-N-(1-N-(Trifluoraceto)piperidin-4-yl)indol (400 mg, 1,35 mmol) in trockenem THF (3 ml) wird tropfenweise eine 10 N Lösung aus Boranmethylsulfidkomplex (0,15 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 60°C für 3 Stunden gerührt, gekühlt, mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid gestoppt und auf pH 10 gebracht. Das Gemisch wird mit Wasser verdünnt und mit t-Butylmethylether (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (2 ×) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand verfestigt sich während dem Stehen und wird aus Hexan unter Bildung der Titelverbindung als farblose Kristalle (190 mg, 50% Ausbeute) umkristallisiert. Smp. 79–81°C.
  • Präparation 16
  • 1-N-(1-N-(Trifluoracetyl)piperidin-4-yl)indol
  • Zu einer eiskalten Lösung aus 1-N-(Piperidin-4-yl)indol (1,0 g, 5 mmol) in trockenem Pyridin (5 ml) wird vorsichtig Trifluoressigsäureanhydrid (0,71 ml, 5 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 48 Stunden bei Umgebungstemperatur werden die gesamten flüchtigen Bestandteile verdampft. Der Rückstand wird wieder gelöst und mit Toluol (2 ×) verdampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und zweimal mit t-Butylmethylether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether behandelt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abgetrennt und verworfen. Nach dem Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol/Aceton 98:2 unter Bildung von 410 mg an nicht ganz weißen Kristallen (28% der Theorie) gereinigt. Smp. 130–132°C.
  • Präparation 17
  • 1-N-[1-N-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl)piperidin-4-yl]indol
  • Zu einer Lösung aus 1-N-[(1-N-2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor)butyramidopiperidin-4-yl]indol (750 mg, 1,89 mmol) in 5 ml absolutem THF wird tropfenweise eine 10 N Lösung aus Boranmethylsulfidkomplex gegeben (0,19 ml). Das Gemisch wird bei 60°C für 3 Stunden gerührt. Nach dem Kühlen wird das Gemisch mit 2 N wässrigem Natriumhydroxid zersetzt und auf pH 10 gebracht, mit Wasser verdünnt und mit t-Butylmethylether zweimal extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mit Toluol als Eluent chromatographiert. Der Eluent wird unter Bildung von 430 mg eines gelblichen Öls (60% der Theorie) eingedampft.
  • Präparation 18
  • 1-N-[(1-N-2,2,3,3,4,4,4-Heptafluor)butyramidopiperidin-4-yl]indol
  • Zu einer eiskalten Lösung aus 1-N-(Piperidin-4-yl)indol (1,0 g, 5 mmol) in trockenem Pyridin (3 ml) wird vorsichtig Heptafluorbuttersäurechlorid (0,75 ml, 5 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 16 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol/Aceton 97:3 unter Bildung von 1,34 g eines bräunlichen Öls (68% der Theorie) gereinigt.
  • Präparation 19
  • [t-Butoxycarbonylimino-(4-indol-1-yl-piperidin-1-yl)methyl]carbaminsäure-t-butylester
  • Dieses Material wird durch das bekannte Verfahren, Tetrahedron Letters 1993, 34(48), 7677, hergestellt. Zu einer eiskalten Lösung aus 1-Piperidin-4-yl-1H-indol (0,6 g, 3 mmol), N,N-Bis-t-Butoxycarbonylthioharnstoff (0,83 g, 3 mmol) und Triethylamin (1,38 g, 9,9 mmol) in trockenem DMF (5 ml) wird vorsichtig Kupfer(II)chloriddihydrat (exotherm) (0,56 g, 3,3 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und über Hyflo filtriert Das Filtrat wird zweimal jeweils mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol/Aceton 95:5 unter Bildung von 0,61 g an gelben Kristallen (46% der Theorie) gereinigt. Smp. 115–118°C.
  • Präparation 20
  • 1-N-(1-Methylpiperidin-4-yl)methylen)indol
  • Zu einer eiskalten gerührten Suspension aus Lithiumaluminiumhydrid (LAH) (85 mg, 2,24 mmol) in absolutem THF (7 ml) wird 4-(Indol-1-yl)methylenpiperidin-1-carbonsäureethylester (0,64 g, 2,23 mmol) in 4 ml absolutem THF gegeben und dann bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach 2 Stunden wird zusätzliches LAN (85 mg, 2,24 mmol) zugegeben und das Rühren wird für 1 Stunde fortgesetzt. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und durch nachfolgende Zugabe von Wasser (0,17 ml), 15% wässrigem Natriumhydroxid (0,17 ml) und Wasser (0,51 ml) gestoppt, für 30 Minuten gerührt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser (40 ml) aufgenommen und mit t-Butylmethylether (30 ml) (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 ×) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der zurückbleibende ölige Rückstand ist für die weitere Reaktion ausreichend rein.
  • Präparation 21
  • 4-(Indol-1-yl)methylenpiperidin-1-carbonsäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung aus Indol (0,53 g, 4,5 mmol) in trockenem DMF (15 ml) wird Kalium-t-butoxid (580 mg, 5,2 mmol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 30 Minuten wird 4-(Methansulfonyloxymethylen)piperidin-1-carbonsäureethylester (1,2 g, 4,5 mmol) zugegeben. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Wasser gestoppt und mit t-Butylmethylether (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser (2 ×) gewaschen, getrocknet, eingedampft und durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol/Aceton 96:4 gereinigt. Eine Eindampfung des Elutionslösemittels ergibt 0,92 g (71% der Theorie) eines licht bläulichen Öls.
  • Präparation 22
  • 2-(Indol-1-yl)butyrolacton
  • Eine eiskalte Lösung aus Indol (9 g, 78 mmol) in trockenem THF (80 ml) wird mit ölfreiem Natriumhydrid (2,25 g, 94 mmol) behandelt. Nach 1 Stunde wird eine Lösung aus 2-Brombutyrolacton (14,6 ml, 78 mmol) in trockenem THF (20 ml) tropfenweise zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Umgebungstemperatur wird das Gemisch auf zerkleinertes Eis gegossen, mit Ethylacetat (3 ×) extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie auf Silicagel mit einem Gradienten aus Hexan/Ethylacetat (9:1 bis 7:3) gereinigt. Ein Eindampfen des Elutionslösemittels ergibt 8 g eines gelblichen Öls (52% der Theorie).
  • Präparation 23
  • 2-(Indol-1-yl)butan-1,4-diol
  • Zu einer eiskalten Suspension aus LAH (0,84 g, 0,022 mol) in trockenem THF (60 ml) wird 2-(Indol-1-yl)butyrolacton (4 g, 0,02 mol) gegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch nacheinander mit Wasser (0,84 ml), 15% wässrigem Natriumhydroxid (0,84 ml) und Wasser (2,5 ml) gestoppt. Die Reaktion wird filtriert und das Filtrat wird getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Material, 2,5 g farbloses Öl (61% der Theorie) wird direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Präparation 24
  • 1,4-(Bis)methansulfonyloxy-2-(indol-1-yl)butan
  • Eine eiskalte Lösung aus 2-(Indol-1-yl)butan-1,4-diol (2 g, 10 mmol) die Triethylamin (3,6 ml, 26 mmol) in trockenem Methylenchlorid (30 ml) enthält, wird mit Methansulfonylchlorid (1,86 ml, 12 mmol) behandelt. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch in zerkleinertes Eis gegossen, mit Methylenchlorid (3 ×) extrahiert, getrocknet und eingedampft. Es werden 2,5 g des rohen Materials (71% der Theorie) in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Präparation 25
  • 1,4-Diiod-2-indol-1-yl-butan
  • Eine Acetonlösung (20 ml) die 1,4-(Bis)methansulfonyloxy-2-(indol-1-yl)butan (0,5 g, 1,4 mmol) und Natriumiodid (1,86 g, 12,5 mmol) enthält, wird für 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft. Es werden 400 mg des Rückstands (70% der Theorie) direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Präparation 26
  • 1-N-(1-Benzylpyrrolidin-3-yl)indol
  • Zu einer Lösung aus 1,4-Diiod-(2-indol-1-yl)butan (400 mg, 0,94 mmol) in THF (20 ml) werden ancheinander Benzylamin (0,12 ml, 1,07 mmol) und Triethylamin (0,15 ml, 2,9 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und eingedampft. Der Rückstand wird in t-Butylmethylether gelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser (2 ×) gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird durch HPLC auf Silicagel mittels Methylenchlorid/Ethanol (98:2) gereinigt. Eine Eindampfung des Elutionslösemittels ergibt 110 mg eines blassen Öls (42% der Theorie).
  • Präparation 27
  • 1-N-(1-Benzhydrylazetidin-3-yl)indol
  • Eine Lösung aus 2-[2-(1-(Benzhydryl)azetidin-3-yl)-2-amino)phenyl]ethanol (3,1 g, 0,01 mol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wird auf –5°C gekühlt und mit Pyridiniumdichromat (PDC) (9,3 g) in kleinen Portionen behandelt. Das Gemisch wird langsam auf Umgebungstemperatur gebracht und zusätzliches PDC (9,3 g) wird zugegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch durch eine Schicht aus trockenem Silicagel filtriert und mit Methylenchloriddiethylether nach der Eindampfung des Eluenten gewaschen. Es wird ein gelbes Öl (0,85 g) erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. (25% der Theorie). MS
  • Präparation 28
  • 1-N-(1-N-(Benzhydryl)azetidin-3-yl)-2-(ethan-2-ol)analin
  • Ein Gemisch aus Methansulfonsäure-1-benzhydryl-azetidin-3-ylester (14 g, 44,2 mmol), 2-(Ethan-2-ol)-analin (14 g, 44,2 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (2,8 g, 50 mmol) in trockenem Toluol (150 ml) wird für 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Toluol wird verdampft und der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und das restliche Öl wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit einem Gradienten aus Hexan/Aceton (90:10 bis 85:15) gereinigt. Eine Verdampfung des Elutionslösemittels ergibt 6 g eines farblosen Öls (44% der Theorie). MS
  • Präparation 29
  • Methansulfonsäure-1-benzhydryl-azetidin-3-yl-ester
  • Eine Lösung aus 1-Benzhydryl-azetidin-3-ol (50 g, 0,208 mol) in trockenem Pyridin (500 ml) wird auf 5°C gekühlt. Methansulfonylchlorid (16,2 ml, 0,208 mol) wird über 30 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird langsam (12 Stunden) auf Umgebungstemperatur gebracht und das Rühren wird für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Das Lösemittel wird im Vakuum bei 40–50°C entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid rückgelöst, mit Wasser (2 ×) gewaschen und getrocknet. Das rohe Material wird mit einer Lösung aus t-Butylmethylether/Petrolether (15:85) unter Bildung des gereinigten Produkts als Kristalle behandelt. (53 g, 80% Ausbeute). Smp. 85–87°C. MS
  • Präparation 30
  • 8,8-Bis(acetoxymethylen)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol
  • Zu einer Toluollösung (4 ml) aus 8,8'-Bis(acetoxymethylen)-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]indol-8,8'-dicarbonsäurediethylester (1,2 g, 3,8 mmol) wird eine Hexanlösung aus 1 M Diisobutylaluminiumhydrid gegeben. Nach 1 Stunde wird Essigsäureanhydrid (15 ml) zugegeben. Nach weiteren 15 Stunden wird 4-Dimethylaminopyridin (100 mg) zugegeben und die Reaktionstemperatur wird auf 65°C für 3 Stunden gebracht. Die Reaktion wird filtriert und mit t-Butylmethylether gewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser, verdünnter wässriger HCl, gesättigtem NaHCO3 und Wasser gewaschen. Eine Eindampfung der Lösemittel ergibt einen Rückstand, der durch Chromatographie unter Elution mit 60% Hexan/Aceton unter Bildung der Titelverbindung mit 42% Ausbeute gereinigt wird.
  • Beispiel 1
  • 3-(1-[4-(1-Benzyl)piperidinyl]-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Zu einer Methylenchloridlösung (2,5 ml) bei 0°C aus 1-Benzyl-4-(1-indolyl)piperidin (290 mg, 1 mmol) wird Oxalylchlorid (0,10 ml) gegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gebracht. Nach 30 Minuten werden die flüchtigen Bestandteile im Vakuum unter 30°C entfernt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (25 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Methylenchloridlösung (20 ml) aus Isopropyl-(1-methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (270 mg, 1 mmol) gegeben, die Triethylamin (4 mmol) und 4A Molekularsiebe (2,8 g) enthält. Nach 18 Stunden wird p-Toluolsulfonsäure (950 mg, 5 mmol) zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Reaktion filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigtem NaHCO3 und Wasser (2 ×) gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Das Konzentrat wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10% Aceton/Toluol unter Bildung von 50 mg der Titelverbindung (10% Ausbeute) als rote Kristalle gereinigt. MS.
    1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 2,02–2,26 (6H, m), 3,06 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,84 (3H, 2) 4,24 (1H, m), 6,68 (1H, m), 6,81 (2H, m), 7,11 (3H, m), 7,28 (7H, m), 7,69 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,50 (1H, bs). MS 515 (M+ + H), berechnet 514 FW.
  • HK50 (μM)
    Figure 00180001
  • Beispiel 2
  • Zu einer gerührten Lösung aus [t-Butoxycarbonylimino(4-indol-1-yl-piperidin-1-yl)methyl]carbaminsäure-t-butylester (0,85 g, 1,92 mmol) bei 0°C in trockenem Methylenchlorid (5 ml) wird Oxalylchlorid (0,18 ml, 2,11 mmol) gegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter 30°C konzentriert, in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit Isopropyl-(1-methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (0,54 g, 2,02 mmol) behandelt. Triethylamin (0,54 g, 2,02 mmol) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt. Dann wird p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (1,8 g, 9,6 mmol) zu der Reaktion gegeben. Nach 30 Minuten wird die Reaktion mit gesättigtem Na2CO3 (40 ml) gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Na2CO3 (gesättigt, wässrig), Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Toluol/Aceton (9:1) gereinigt. Ein Verdampfen des Elutionslösemittels ergibt den Rückstand. Der Rückstand wird aus Diisopropylether (150 mg) umkristallisiert und eine Aufarbeitung der Mutterlauge ergibt ein Zweitkristallisat (60 mg). Smp. 238–245°C.
    1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 1,49 (18H, s), 2,02 (2H, m), 2,02 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,86 (3H, s), 5,29 (3H, m), 6,66 (2H, m), 6,91 (1H, m), 7,16–7,36 (5H, m), 7,48 (1H, s), 7,75 (1H, s), 10,18 (1H, bs). MS 667 [M+ + H], berechnet 666 FW.
  • HK50 (μM)
    Figure 00180002
  • Beispiel 3
  • 3-(1-[4-(1-t-Butoxycarbonyl)piperidinyl]-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Zu einer Etherlösung (6 ml) bei 0°C aus 1-t-Butoxycarbonyl-4-(1-indolyl)piperidin (690 mg, 2,3 mmol) wird Oxalylchlorid (0,22 ml, 2,5 mmol) gegeben. Nach 15 Minuten wird der Niederschlag unter Argon filtriert, mit Ether gewaschen und in Methylenchlorid (5 ml) gelöst. Diese Lösung wird tropfenweise zu einer Methylenchloridlösung (3 ml) bei 0°C aus Isopropyl-(1-methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (610 mg, 2,3 mmol) gegeben, die Triethylamin (9,3 mmol) und 4 Å Molekularsiebe (2,8 g) enthält. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gebracht. Nach 4 Stunden wird die Reaktion mit Wasser gestoppt und mit 0,5 N HCl gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und konzentriert. Der Rückstand wird in Pyridin (5 ml) gewaschen, auf 0°C abgekühlt und 4 Å Molekularsiebe (7 g) werden gefolgt von Trifluoresssigsäureanyhdrid zugegeben. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur gebracht und nach 2,5 Stunden filtriert. Das Filtrat wird mit gesättigtem NaHCO3 und Wasser (2 ×) gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird aus Toluol (3 ×) konzentriert und durch Blitzchromatographie unter Elution mit 10% Aceton/Toluol unter Bildung von 366 mg der Titelverbindung (30% Ausbeute) an roten Kristallen gereinigt.
    1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 1,48 (9H, s), 1,74 (2H, m), 2,02 (2H, m) 2,87 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,29 (3H, m), 6,69 (2H, d), 6,88 (1H, t), 7,07–7,36 (5H, m), 7,51 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,75 (1H, bs).
  • HK50 (μM)
    Figure 00190001
  • Beispiel 4
  • 3-(1-[4-(1-t-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl]-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrol-2,5-dion
  • Die Titelverbindung wird auf analoge Weise zu Beispiel 3 hergestellt.
    1H NMR (CDCl3, 250 MHz) δ 1,49 (9H, m), 1,79 (2H, m), 2,02 (2H, m), 2,88 (2H, m), 4,27 (3H, m), 6,74 (1H, m), 6,85 (2H, m), 7,07–7,35 (5H, m), 7,59 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,67 (1H, bs).
    MS 510 [M+], berechnet 510 FW.
  • HK50 (μM)
    Figure 00200001
  • Beispiel 5
  • 3-[1-(1-Isopropylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • Die Titelverbindung wird analog zu 3-[1-(1-Cyclopropylmethylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion hergestellt.
    Ausbeute: 11% der Theorie. Smp.: > 250°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00200002
  • Beispiel 6
  • 3-(1-(1-Acetylpiperidin-4-yl)indol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • 3-(1-[4-(1-t-Butoxycarbonyl)piperidinyl]-3-indolyl)-4-(1-methyl-3-indolyl)-1H-pyrrol-2,5-dion (120 mg, 0,23 mmol) wird zu einer Lösung aus Ethanthiol (0,27 ml) in Trifluoressigsäure (2,7 ml) gegeben, die vorher unter geeignetem Rühren vorgekühlt wurde. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch durch die vorsichtige Zugabe von gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat alkalisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Hydrogencarbonat (2 ×), Kochsalzlösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung filtriert, konzentriert und der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit Toluol/Aceton (50:50) chromatographiert. Ein Eindampfen des Elutionslösemittels ergibt 20 mg an orange roten Kristallen (19% Ausbeute). Smp. > 293°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00210001
  • Beispiel 7
  • 3-[1-N-(1-Methylencarboethoxypiperidin-4-yl)indol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Die Reaktion wird unter einer Argonatmosphäre und Ausschluss von Feuchtigkeit hergestellt.
  • Zu einer 0°C Lösung aus 4-(1-Indolyl)-1-piperidinessigsäureethylester (520 mg, 1,8 mmol) in Methylenchlorid (4 ml) wird Oxalylchlorid (0,165 ml, 1,9 mmol) unter Rühren gegeben. Nach 15 Minuten wird die Reaktion konzentriert und der Rückstand wird in trockenem Methylenchlorid (10 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wird Isopropyl-(1-(methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (480 mg, 1,8 mmol), Molekularsiebe (6 g, 0,4 Å), gefolgt von einer Lösung aus Triethylamin (1,26 ml, 9 mmol) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben. Die Reaktion wird für 3 Stunden auf Umgebungstemperatur gebracht, auf 0°C rückgekühlt und p-Toluolsulfonsäure (684 mg, 3,6 mmol) wird in kleinen Portionen zugegeben. Nach 2 Stunden wird die Reaktion filtriert und das Filtrat wird mit NaHCO3 (gesättigt, wässrig) (3 ×), Kochsalzlösung (2 ×) und Wasser (1 ×) gewaschen, getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird auf Silicagel unter Elution mit Methylenchlorid/Ethanol (96:4) chromatographiert. Das erhaltene Material wird aus Ether unter Bildung der Titelverbindung (50 mg, 6% Ausbeute) als rote Kristalle umkristallisiert. Smp. 247–252°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00210002
  • Beispiel 8
  • 3-[1-N-(1-N-(Cyclopropylmethylen)piperidin-4-yl)indol-3-yl]-4-(1-N-(methyl)indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • 1-N-[1-N-(Cyclopropylmethylen)piperidin-4-yl]indol (460 mg, 1,81 mmol) wird in Ether (8 ml) suspendiert und die Suspension wird filtriert. Das Filtrat wird auf 0°C gekühlt und Oxalylchlorid (0,175 ml, 2 mmol) wird langsam zugegeben. Nach 30 Minuten wird der gebildete Niederschlag gesammelt, mit einer kleinen Menge Ether gewaschen und in trockenem Methylenchlorid (10 ml) resuspendiert. Zu dieser Suspension wird Isopropyl-(1-(methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (480 mg, 1,81 mmol) gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Triethylamin (1,26 ml, 9,05 mmol) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) gegeben. Nach 3 Stunden wird p-Toluolsulfonsäure (1,38 g, 7,25 mmol) in mehreren Portionen (leicht exotherme Reaktion) zugegeben und das Rühren wird für eine weitere Stunde fortgesetzt. Die Reaktion wird durch Waschen mit NaHCO3 (gesättigt, wässrig) (2 ×), Wasser (1 ×) und Rückextraktion der wässrigen Phase mit Methylenchlorid gestoppt. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, zu einem kleinen Volumen konzentriert und die Titelverbindung wird aus der Lösung kristallisiert. Die gesammelten Kristalle ergeben die Titelverbindung (200 mg, 23% der Theorie) als helloranges Pulver (23% der Theorie). Smp. > 250°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00220001
  • Beispiel 9
  • 3-[1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)indol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)pyrrol-2,5-dion
  • 1-(1-Ethylpiperidin-4-yl)indol (350 mg, 1,53 mmol) wird in Ether (6 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und Oxalylchlorid (0,195 ml, 2 mmol) wird langsam zugegeben. Nach 30 Minuten wird der gebildete Niederschlag gesammelt und in trockenem Methylenchlorid (10 ml) suspendiert. Zu dieser Suspension wird Isopropyl-(1-methylindol-3-yl)acetimidathydrochlorid (410 mg, 1,53 mmol), gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Isopropyl-(1-methylindol-3-yl)acetimidat (1,07 ml, 7,65 mmol) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) gegeben. Nach 3,5 Stunden wird p-Toluolsulfonsäure (1,16 g, 6,12 mmol) in mehreren Portionen (leicht exotherme Reaktion) zugegeben und das Rühren wird für mehrere Stunden fortgesetzt. Die Titelverbindung wird wie in Beispiel 8 beschrieben isoliert. Eine Umkristallisation aus Dioxan ergibt 180 mg an hellorangen Kristallen (26% Ausbeute). Smp. > 250°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00230001
  • Beispiel 10
  • 3-{1-[1-N-(3-N,N-(Dimethylamino)propyl)piperidin-4-yl)indol-3-yl}-4-(1-methylindol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Zu einer gerührten 0°C Lösung aus [3-(4-Indol-1-yl-piperidin-1-yl)propyldimethylamin (1 g, 3,25 mmol) in trockenem Methylenchlorid (10 ml) wird Oxalylchlorid (0,33 ml, 4,2 mmol) gegeben und für 15 Minuten auf Umgebungstemperatur erwärmt. Die Reaktion wird unter 30°C konzentriert, in trockenem Toluol (10 ml) gelöst und mit Isopropyl-(1-methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (930 mg, 3,5 mmol) behandelt. Nach der langsamen Zugabe von Triethylamin (3 ml, 21 mmol) bei 0°C wird das Gemisch bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und dann mit Trifluoressigsäureanhydrid (3 ml) behandelt. Nach 5 Minuten wird das Gemisch vorsichtig mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch eine Behandlung mit Isohexan (3 × 50 ml) verfestigt und abfiltriert. Eine weitere Reinigung des Niederschlags wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Elution mit Isopropanol/Ethylacetat/Triethylamin (47:40:13) erreicht. Das erhaltene Material wird mit t-Butylmethylether behandelt und getrocknet. Ausbeute: 100 mg eines roten Pulvers (6% Ausbeute).
  • HK50 (μM)
    Figure 00230002
  • Beispiel 11
  • 3-[1-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Die Reaktion wird unter einer inerten Gasatmosphäre unter absolutem Ausschluss von Feuchtigkeit ausgeführt.
  • Zu einer eisgekühlten Lösung aus 1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol (38 g, 0,177 mol) in trockenem Ether (1,2 l) wird Oxalylchlorid (16,7 ml, 0,195 mol) tropfenweise derartig zugegeben, das die innere Temperatur nicht über 5°C ansteigt. Das Rühren bei 0 bis 5°C wird für 30 Minuten fortgesetzt. Es wird ein gelber Niederschlag durch Unterdruckfiltration isoliert, mit Ether (800 ml) gewaschen und in Methylenchlorid (1,5 l) suspendiert. Die Lösung wird auf 0 bis 5°C rückgekühlt und mit Isopropyl-(1-methylindol-3-yl)acetimidathydrochlorid (49,6 g, 0,186 mol) in einer Portion gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Triethylamin (123 ml, 0,885 mol) behandelt. Die Reaktion wird auf Umgebungstemperatur gebracht und für 3 Stunden gerührt. Wasserfreie p-Toluolsulfonsäure (152,4 g) wird in kleinen Portionen unter externem Kühlen zugegeben und das Rühren wird für 30 Minuten fortgesetzt. Das Gemisch wird in gesättigtes wässriges Natriumhydrogencarbonat (2 l) gegossen und geschüttelt. Ein helloranger Niederschlag (32,3 g) bildet sich und wird durch Unterdruckfiltration isoliert und nacheinander mit Wasser, Dioxan und Ether gewaschen. Ein Zweitkristallisat wird durch Eindampfen der Mutterlauge isoliert und mit Dioxan (9,4 g) behandelt. Gesamtausbeute: 41,6 g (54% der Theorie). Smp. 316–318°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00240001
  • Beispiel 12
  • 3-[1-(1-Methylpiperidin-4-yl)indol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dionhydrochlorid
  • Eine eisgekühlte Lösung aus 3-[1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion (70 g, 0,16 mol) in Ethylacetat (4 l) wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff für 3 Stunden gesättigt. Der gebildete Niederschlag wird durch Unterdruckfiltration isoliert, in Methanol (3 l) suspendiert und für 30 Minuten gerührt. Das Gemisch verwandelt sich in eine homogene Aufschlämmung, die konzentriert und mit Ether (500 ml) behandelt wird. Die Titelverbindung kristallisiert und wird durch Unterdruckfiltration gesammelt. Das Filter wird über Nacht vakuumgetrocknet (100°C/0,1 mm). Ausbeute: 70 g (92% der Theorie). Smp. 280–282°C.
  • Beispiel 13
  • 3-[1-(1-Carboxamidin-piperidin-4-yl)-indol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-1-pyrrol-2,5-dion
  • [t-Butoxycarbonylimino-(4-{3-[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-3-yl]indol-1-yl}piperidin-1-yl)methyl]carbaminsäure-t-butylester (110 mg, 0,17 mmol) wird zu einer 0°C Lösung aus Ethanthiol (0,1 ml) in Trifluoressigsäure (1 ml) gegeben. Nach 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch für weitere 30 Minuten auf Umgebungstemperatur gebracht, mit gesättigtem wässrigem Natriumhydrogencarbonat gestoppt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die organische Phase wird mit NaHCO3 (2 ×), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und eingedampft. Der orange amorphe Feststoff wird aus heißem Dioxan unter Bildung der Titelverbindung (40 mg, 50% Ausbeute) umkristallisiert. Smp. > 210°C Zers.
  • HK50 (μM)
    Figure 00250001
  • Beispiel 14
  • 3-(1-Methylindol-3-yl)-4-{1-[1-(2,2,2-trifluorethyl)piperidin-4-yl]indol-3-yl}-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Zu einer gerührten 0°C Lösung aus 1-[1-(2,2,2-Trifluorethyl)piperidin-4-yl]indol (180 mg, 0,64 mmol) in trockenem Ether (3 ml) wird Oxalylchlorid (0,06 ml, 0,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf Umgebungstemperatur für 30 Minuten erwärmt. Ein zusätzliche Menge Oxalylchlorid (0,04 ml, 0,5 mmol) wird zugegeben. Nach 30 Minuten bildet sich ein gelber Niederschlag, der unter Ausschluss von Feuchtigkeit und Luft filtriert und mit einer kleinen Menge Ether gewaschen wird. Der gesammelte Niederschlag wird in trockenem Methylenchlorid (10 ml) gelöst und mit Isopropyl-(1-methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (190 mg, 0,71 mmol) gefolgt von der langsamen Zugabe von Triethylamin (0,44 ml, 3,2 mmol) bei 0°C behandelt. Nach 4 Stunden bei Umgebungstemperatur wird p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (0,61 g, 3,2 mmol) zugegeben. Nach 30 Minuten wird das Gemisch mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus heißem Dioxan umkristallisiert und ergibt 100 mg an hellorangen Kristallen. Eine Umkristallisation der Mutterlauge aus THF ergibt das Zweitkristallisat (60 mg). Ausbeute: 160 mg an hellorangen Kristallen (49% der Theorie). Smp. > 250°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00250002
  • Beispiel 15
  • 3-{1-[1-(2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl)piperidin-4-yl]indol-3-yl}-4-(1-methylindol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Zu einer gerührten 0°C Lösung aus 1-(4,4,4,3,3,2,2-Heptafluorbutyl)-4-(1-indolyl)piperidin (430 mg, 1,12 mmol) in trockenem Ether (5 ml) wird Oxalylchlorid (0,11 ml, 1,23 mmol) gegeben. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird ein gelber Niederschlag gebildet. Der Niederschlag wird durch Filtration unter Ar gesammelt, mit Ether gewaschen, in trockenem Methylenchlorid (10 ml) suspendiert und mit Isopropyl-1(1-methyl)indol-3-yl)acetimidathydrochlorid (300 mg, 1,12 mmol) behandelt. Zu dieser Suspension wird Triethylamin (0,78 ml, 5,6 mmol) in trockenem Methylenchlorid (3 ml) bei 0°C gegeben. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 3 Stunden gerührt und mit p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (leicht exotherm) (0,86 g, 4,5 mmol) behandelt. Nach 30 Minuten wird die Reaktion vorsichtig mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Etherlösung kristallisiert. Ausbeute: 260 mg an hellorangen Kristallen (38% der Theorie). Smp. 231–234°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00260001
  • Die Beispiele 16 und 22 werden auf analoge Weise zu den hierin angegebenen Beispielen und Beschreibungen hergestellt.
  • Figure 00260002
  • HK50 (μM)
    Figure 00270001
  • HK50 (μM)
    Figure 00270002
  • HK50 (μM)
    Figure 00270003
  • HK50 (μM)
    Figure 00280001
  • HK50 (μM)
    Figure 00280002
  • HK50 (μM)
    Figure 00280003
  • HK50 (μM)
    Figure 00280004
  • Beispiel 23
  • 3-[1-(Benzylpyrrolidin-4-yl)indol-3-yl)-4-(1-methyl-indol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Die Titelverbindung wird auf analoge Weise zu den hierin angegebenen Beispielen und Beschreibungen hergestellt. Eine Reinigung wird durch HPLC auf Silicagel mit einem Gradienten aus Methylenchlorid/Ethanol 99:1 bis 98:2 erreicht. Ausbeute: 6% der Theorie. MS: 500 (M+), 341, 303, 276, 159, 91 (100%).
  • HK50 (μM)
    Figure 00290001
  • Beispiel 24
  • 3-[1-(Benzhydryl-azetidin-3-yl)indol-3-yl)-4-(1-methylindol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion
  • Die Titelverbindung wird analog zu den hierin angegebenen Beispielen und Beschreibungen hergestellt. Eine Reinigung wird durch HPLC auf Silicagel mit einem Gradienten aus Methylenchlorid/Ethanol 99:1 bis 98:2 erreicht. Ausbeute: 3% der Theorie. Smp. 102–105°C.
  • HK50 (μM)
    Figure 00290002
  • Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise vor der Verabreichung formuliert. Daher ist eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, die eine Verbindung der Formel II und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Verdünnungsmittel oder Hilfsstoffe enthält.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Formulierungen werden durch bekannte Verfahren mittels bekannter und leicht erhältlicher Bestandteile hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe und Geschmacksstoffe enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform formuliert, wobei jede Dosierung etwa 1 bis etwa 500 mg, gewöhnlicher etwa 5 bis etwa 300 mg des Wirkstoffs enthält. Jedoch ist es verständlich, dass die therapeutisch verabreichte Dosis vom Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird, einschließlich des zu behandelnden Zustands, der Wahl der zu verabreichenden Verbindung und dem Verabreichungsweg, und daher sollen die obigen Dosierungsbereiche den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Säuger geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff, die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Zusätzlich zu den obigen Formulierungen können die erfindungsgemäßen Verbindungen topisch verabreicht werden. Topische Formulierungen sind Salben, Cremes und Gele.
  • Salben werden im allgemeinen mittels entweder (1) einer ölartigen Grundlage, nämlich einer, die aus fetten Ölen oder Kohlenwasserstoffen besteht, wie weiße Vaseline oder Mineralöl, oder (2) einer Absorptionsgrundlage, nämlich einer, die aus einer wasserfreien Substanz oder Substanzen besteht, die Wasser absorbieren können, beispielsweise wasserfreies Lanolin, hergestellt. Herkömmlicherweise wird nach der Formulierung der Grundlage, ob ölartig oder absorbierend, der Wirkstoff (die Verbindung) in einer Menge zugegeben, die die gewünschte Konzentration ergibt.
  • Cremes sind Öl/Wasser Emulsionen. Sie bestehen aus einer Ölphase (innere Phase), die typischerweise fette Öle, Kohlenwasserstoffe und dergleichen enthält, wie Wachse, Petrolatum, Mineralöl und dergleichen, und einer wässrigen Phase (kontinuierliche Phase), die Wasser und alle wasserlöslichen Substanzen enthält, wie zugegebene Salze. Die zwei Phasen werden durch die Verwendung eines Emulgiermittels stabilisiert, beispielsweise einem oberflächenaktiven Mittel, wie Natriumlaurylsulfat, hydrophilen Kolloiden, wie Akaziengummi, kolloidalen Tonerden, Veegum und dergleichen. Nach der Bildung der Emulsion wird herkömmlicherweise der Wirkstoff (die Verbindung) in einer Menge zugegeben, um die gewünschte Konzentration zu erhalten.
  • Gele enthalten eine Grundlage, die aus einer ölartigen Grundlage, Wasser oder einer Emulsions-Suspensionsgrundlage ausgewählt ist. Zur Grundlage wird ein gelierendes Mittel gegeben, das unter Erhöhung der Viskosität eine Matrix in der Grundlage bildet. Beispiele für gelierende Mittel sind Hydroxypropylcellulose, Acrylsäurepolymere und dergleichen. Herkömmlicherweise wird der Wirkstoff (die Verbindung) in der gewünschten Konzentration an einem Punkt zugegeben, der der Zugabe des gelierenden Mittels vorausgeht.
  • Die Menge des in die erfindungsgemäße topische Formulierung eingearbeiteten Wirkstoffs ist nicht entscheidend, wobei die Konzentration in einem Bereich liegen sollte, die die einfache Anwendung der Formulierung auf die Fläche des betroffenen Gewebes in einer Menge erlaubt, die die gewünschte Menge der Verbindung liefert. Die herkömmliche Menge einer auf ein betroffenes Gewebe anzuwendenden topischen Formulierung hängt von der Größe des betroffenen Gewebes und der Konzentration der Verbindung in der Formulierung ab. Im allgemeinen wird die Formulierung auf das betroffene Gewebe in einer Menge aufgetragen, die etwa 1 bis etwa 500 μg Verbindung pro cm2 betroffenes Gewebe beträgt.
  • Vorzugsweise beträgt die aufgetragene Menge der Verbindung etwa 30 bis etwa 300 μg/cm2, insbesondere etwa 50 bis etwa 200 μg/cm2 und vor allem etwa 60 bis etwa 100 μg/cm2.
  • Die folgenden Formulierungsbeispiele sind nur erläuternd und sollen den Schutzumfang der Erfindung in keiner Weise beschränken.
  • Formulierung 1
  • Hartgelatinekapseln werden unter Verwendung folgender Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 250
    Stärke, getrocknet 200
    Magnesiumstearat 10
    Gesamt 460 mg
  • Die obigen Bestandteile werden gemischt und in 460 mg Mengen in Hartgelatinekapseln gefüllt.
  • Formulierung 2
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der folgenden Inhaltsstoffe hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 250
    mikrokristalline Cellulose 400
    pyrogen hergestelltes Siliciumdioxid 10
    Stearinsäure 5
    Gesamt 665 mg
  • Die Bestandteile werden vermischt und unter Bildung von Tabletten gepresst, wobei jede 665 mg wiegt.
  • Formulierung 3
  • Eine Aerosollösung, die die folgenden Bestandteile enthält, wird hergestellt:
    Menge
    Wirkstoff 0,25
    Ethanol 29,75
    Propellant 22 (Chlordifluormethan) 70,00
    Gesamt 100,00
  • Der Wirkstoff wird mit Ethanol gemischt und das Gemisch wird zu einem Teil Propellant 22 gegeben, auf –30°C abgekühlt und in ein Abfüllgerät gegeben. Die erforderliche Menge wird anschließend in einen Edelstahlbehälter gefüllt und mit dem Rest des Propellants verdünnt. Die Ventileinheiten werden anschließend am Behälter angebracht.
  • Formulierung 4
  • Tabletten, die jeweils 60 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge (mg/Tablette)
    Wirkstoff 60 mg
    Stärke 45 mg
    Mikrokristalline Cellulose 35 mg
    Polyvinylpyrrolidon (als 10% Lösung in Wasser) 4 mg
    Natriumcarboxymethylstärke 4,5 mg
    Magnesiumstearat 0,5 mg
    Talkum 1 mg
    Gesamt 150 mg
  • Der Wirkstoff, die Stärke und die Cellulose werden durch eine 355 μm Öffnung (Nr. 45 Mesh U.S. Sieb) gegeben und sorgfältig vermischt. Die Polyvinylpyrrolidonlösung wird mit den entstehenden Pulvern vermischt, die dann durch eine 1410 μm Öffnung (Nr. 14 Mesh U.S. Sieb) gegeben werden. Die so hergestellten Granula werden bei 50°C getrocknet und durch eine 100 μm Öffnung (Nr. 18 Mesh U.S. Sieb) gegeben. Die Natriumcarboxymethylstärke, das Magnesiumstearat und das Talkum werden, nachdem sie vorher durch eine 250 μm Öffnung (Nr. 60 Mesh U.S. Sieb) gegeben wurden, zu den Granula gegeben und nach dem Mischen in einer Tablettenmaschine unter Bildung von Tabletten gepresst, die jeweils 150 mg wiegen.
  • Formulierung 5
  • Kapseln, die jeweils 80 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge (mg/Kapsel)
    Wirkstoff 80 mg
    Stärke 59 mg
    Mikrokristalline Cellulose 59 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamt 200 mg
  • Der Wirkstoff, die Cellulose, die Stärke und das Magnesiumstearat werden gemischt, durch eine 355 μm Öffnung (Nr. 45 Mesh U.S. Sieb) gegeben und in Hartgelatinekapseln in 200 mg Mengen abgefüllt.
  • Formulierung 6
  • Zäpfchen, die jeweils 225 mg des Wirkstoffs enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge (mg/Zäpfchen)
    Wirkstoff 225 mg
    Gesättigte Fettsäureglyceride 2000 mg
    Gesamt Gesamt 2225 mg
  • Der Wirkstoff wird durch eine 250 μm Öffnung (Nr. 60 Mesh U.S. Sieb) gegeben und in den gesättigten Fettsäureglyceriden suspendiert, die vorher bei möglichst geringer Hitze geschmolzen werden.
  • Das Gemisch wird anschließend in eine Zäpfchenform mit einer nominalen Kapazität von 2 g gegossen und abgekühlt.
  • Formulierung 7
  • Suspensionen, die jeweils 50 mg des Wirkstoffs pro 5 ml Dosis enthalten, werden folgendermaßen hergestellt:
    Menge
    Wirkstoff 50 mg
    Natriumcarboxymethylcellulose 50 mg
    Sirup 1,25 ml
    Benzoesäurelösung 0,10 ml
    Geschmacksstoff q.v.
    Farbstoff q.v.
    Gereinigtes Wasser auf gesamt 5 ml
  • Der Wirkstoff wird durch eine 355 μm Öffnung (Nr. 45 Mesh U.S. Sieb) gegeben und mit Natriumcarboxymethylcellulose und Sirup vermischt, um eine glatte Paste zu erhalten. Die Benzoesäurelösung, der Geschmacksstoff und der Farbstoff werden mit einem Anteil Wasser vermischt, und unter Rühren zugegeben. Anschließend wird ausreichend Wasser zugegeben, um das erforderliche Volumen zu erhalten.
  • Formulierung 8
  • Eine intravenöse Formulierung kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Menge
    Wirkstoff 250 mg
    Isotonische Kochsalzlösung 1000 mg
  • Die Lösung der obigen Inhaltsstoffe wird im allgemeinen einem behandlungsbedürftigen Patienten mit einer Geschwindigkeit von 1 ml pro Minute intravenös verabreicht.

Claims (27)

  1. Verbindung der Formel
    Figure 00340001
    worin R1 steht für
    Figure 00340002
    R1' für Wasserstoff, C1-C4 Alkyl, Aminoalkyl, Monoaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl steht, R2 und R2' unabhängig für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxyalkyl, Hydroxyalkyl, C1-C3 Alkylthio, S(O)C1-C3 Alkyl oder CF3 stehen, R3 für Wasserstoff oder CH3CO- steht, R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 und R7' unabhängig für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, -COO(C1-C3 Alkyl), CF3, Nitro, Amino, Acetylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Alkylthio oder S(O)C1-C3 Alkyl stehen, R12 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, -CH(Aryl)2, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Guanidino, -C(=N(Alkoxycarbonyl))NH(alkoxycarbonyl), Amidino, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Heterocyclyl steht, p und q unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 stehen, s für 0, 1, 2 oder 3 steht, t für 1 oder 2 steht, u für 0 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 steht für
    Figure 00350001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R1 steht für
    Figure 00350002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 und R7' unabhängig für Wasserstoff oder Halogen stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R4, R4', R5, R5', R6, R6', R7 und R7' für Wasserstoff stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R12 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, -C(=N(Alkoxycarboxyl))NH(alkoxycarboxyl), Amidino, Alkoxycarboxyl oder Heterocyclyl steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  7. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R12 für eine Heterocyclylgruppe steht, die ausgewählt ist aus Imidazolyl, Imidazolinyl, Thiazolinyl, Pyridyl, Indolyl, Furyl und Pyrimidinyl oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  8. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1' für C1-C4 Alkyl, Aminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  9. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1' für C1-C4 Alkyl steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  10. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R2 und R2' für Wasserstoff stehen oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  11. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin S für 0 oder 1 steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  12. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R12 für Wasserstoff steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  13. Verbindung nach Anspruch 1, die die folgende Formel aufweist
    Figure 00360001
    worin R1 steht für
    Figure 00360002
    R2 für Wasserstoff steht, R1' für Methyl steht, R2' für Wasserstoff steht, R12' für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Isopropyl, CH2CF3, CH2CF2CF3, Benzyl, C(O)CH3, t-Butoxycarbonyl, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2CH2N(CH3)2, C(=N-t-Butoxycarbonyl)NH-t-butoxycarbonyl, C(=NH)NH2, Cyclopropylmethylen, 2-Pyridin oder CH2-2-Pyridin steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  14. 3-[1-(1-Methylpiperidin-4-yl)-1H-indol-3-yl]-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrrol-2,5-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  15. 3-[1-(1-Pyridin-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)indol-3-yl]-4-(1-methylindol-3-yl)-1H-pyrrol-2,5-dion oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  16. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00370001
    worin R1 steht für
    Figure 00370002
    R2 für Wasserstoff steht, R1' für Wasserstoff steht, R2' für Wasserstoff steht, R12' für Wasserstoff, Methyl oder t-Butoxycarbonyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  17. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00370003
    worin R1 für Methyl steht, R1' steht für
    Figure 00370004
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  18. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00380001
    worin R1 für Methyl steht, R1' steht für
    Figure 00380002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  19. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
    Figure 00380003
    worin R1 für Methyl steht R1' steht für
    Figure 00380004
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  20. Verbindung nach Anspruch 13 der Formel
    Figure 00390001
    worin R1 steht für
    Figure 00390002
    R2 für Wasserstoff steht, R1' für Methyl steht, R2' für Wasserstoff steht, R12' für Wasserstoff steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Solvat hiervon.
  21. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, die das Hydrochloridsalz ist.
  22. Verbindung, Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
  23. Pharmazeutische Formulierung, die als Wirkstoff eine Verbindung, ein Salz oder Solvat nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Hilfsstoffen oder Verdünnungsmitteln enthält.
  24. Verwendung einer Verbindung, eines Salzes oder Solvats nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes mellitus und dessen Komplikationen.
  25. Verwendung einer Verbindung, eines Salzes oder eines Solvats nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs.
  26. Verwendung nach Anspruch 25, worin die Behandlung von Krebs die Verabreichung der Verbindung, des Salzes oder Solvats zusammen mit einem weiteren chemotherapeutischen Mittel umfasst.
  27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 21, gekennzeichnet durch Hydrolyse und Dehydrierung eines Hydroxypyrrolinons der Formel
    Figure 00400001
    worin R1 steht für
    Figure 00400002
    R12 für Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Cycloalkyl, Acetyl, Aryl, -CH(Aryl)2, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Guanidino, -C(=N(Alkoxycarbonyl))NH(alkoxycarbonyl), Amidino, Hydroxy, Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Heterocyclyl steht, p und q unabhängig für 1, 2, 3 oder 4 stehen, s für 0, 1, 2 oder 3 steht, t für 1 oder 2 steht und u für 0 steht.
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