PT92796A

PT92796A - Processo para a preparacao de derivados da tioformamida e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92796A
Application number: PT92796A
Authority: PT
Inventors: Roger John Aitchison Walsh; Malcolm Norman Palfreyman; Nigel Vicker
Original assignee: May & Baker Ltd
Priority date: 1989-01-06
Filing date: 1990-01-05
Publication date: 1990-07-31
Also published as: EP0377532B1; CA2007281A1; ES2043294T3; KR900011727A; OA09434A; ATE78814T1; GR3005616T3; US5104883A; JPH02258760A; FI900056A0; AU4761290A; HUT53615A; FI900056A; DK0377532T3; EP0377532A1; DE69000224T2; DE69000224D1; HU900050D0; IL92930A0

Description

- 5 - 70 432 CASES 1149/1150 .Ή",: *

MEMÕRXA DESCRITIVA O presente invento refere-se ao processo de preparação de novos derivados da tioformamida terapeuticamente úteis e de composições farmacêuticas que os contem.

Os novos derivados da tioformamida do presente invento são compostos com a fórmula I, aqui depois apresentada, onde R representa um grupo alquilo; A representa: 1) um grupo fenilo que esta facultativamente substituído, preferivelmente nas posições 3 e/ou 5 com um átomo de halogé-neo ou com um grupo ciano, nitro, trifluorometilo, carbamoílo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou alquilsulfonilo e que pode estar adicionalmente substituído com átomoCs) de halogêneo, grupo(s) alquilo, grupo(s) contendo arilo com seis a doze átomos de carbono, ou com substituíntes que formem aí um anel fundido; ou 2) um grupo heteroaromãtico contendo 1 ou 2 átomos de azoto seleccionado de entre pirid-3-ilo, quinolin-3-ilo, isoqui-nolin-4-ílo, piridazin-4-ílo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo, in-dol-3-ilo e tiazol-5-ilo, facultativamente substituído com um grupo alquilo ou alcoxilo, ou por um átomo de halogêneo; R^ representa: hidrogénio; um grupo alquilo, ciano, carboxilo, formilo, carbamoílo, ou alcoxicarbonilo; ou um grupo com a fórmula -(CH0) OR2, -CCH-) SR , -(CH0) NCR2) 0; -CH=CHR , -CH=NOR , -CONHR" r ** η ώ n z O O - Ο Λ r-Zn ou COR6; R , que quando ligados ao azoto podem ser iguais ou diferentes , representam: hidrogénio; um grupo alquilo, alcanoílo, arilo, aril- 2

(CH9) - ou arilCO-; ou, quando ligados a azoto, os dois grupos R

/u XI podem representar juntos um grupo alquileno com três a seis átomos de carbono; R^ representa: hidrogénio; um grupo alquilo, alcanoilo, carboxilo, car- /' r

J 70 432 CASES 1149/1150 - 6 bamoílo, ciano, arilo, arilCO-, aril(CH9) -, ou aril(CH9) CO-; ou um grupo alquilo substituído com um grupo hidroxilo, alcoxilo, ou carboxilo; representa: hidrogénio; um grupo alquilo, arilo, ou aril(CH9) -; ou um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, carba-moílo, N-alquilcarbamoílo, Ν,Ν-dialquilcarbamoílo, amino, alquil-amino, dialquilamino, grupos alcenilo com dois a quatro átomos de carbono, e grupos amino e carbamoílo Ν,Ν-dissubstituídos com um grupo alquileno com três a seis átomos de carbono; representa: um grupo alquilo, arilo ou aril(CH9) ou um resíduo 6 XX p~ aminoãcido onde o átomo de azoto do grupo -C0NHR~> ê derivado de um átomo de azoto de amino do aminoácido; R^ representa: um grupo alquilo, arilo, ou aril(CH9) -

Arilo indica: um sistema de anel aromático, carbocíclico ou heterocí-clico, monocíclico ou policíclico, preferivelmente fenilo que pode estar substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogêneo e os grupos hidroxilo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, trifluorometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, Ν,Ν-dialquilcarbamoílo e carboxialquilo, e de entre os grupos amino e carbamoílo Ν,Ν-dissubstituídos com um grupo alquileno com tris a seis átomos de carbono. Y representa: um grupo etileno ou metileno ou uma ligação directa (o metileno é preferido); a ligação representada por .... i uma ligação simples ou dupla ou, quando R"*" representa um grupo formilo, .... representa uma ligação dupla; e n ê ura inteiro de 1 a 6; onde todos os grupos e porções alquilo incluindo os pre-

J 70 432 CASES 1149/115Q (ffi / C. - 7 - £ sentes em grupos alcoxilo, alcoxicarbonilo e alcanoílo, pòdem ser de cadela linear ou ramificada e, a não ser onde se indique de outro modo, contêm um a quatro átomos de carbono, e os seus estereoisõmeros e os seus sais.

Deve ser entendido que, na presente descrição, incluindo nas reivindicações apensas, as cadeias alquileno representadas por ^ou "CCH2) — como aqui depois se representam) po dem ser de cadeia linear ou ramificada.

Classes particularmente importantes dos compostos com a fórmula (.1) incluem os que exibem, uma ou mais das característi-cas seguintes: (i) R^ representa hidrogénio ou um grupo ciano, carbo-xilo, formilo ou alcoxicarbonllo; ou um grupo com a fórmula “(CH2)nOR2' -CCH2)nSR2, -CCH2)nNCE2)2, -CH=CHR3, ou -CH=NOR4, pre-rivelmente hidrogénio ou um grupo ciano, carboxilo, formilo, me-toxicarbonilo, etoxicarbonílo ou hidroximetilo, ou um fenoximeti-lo facultativamente substituído, p.e., um grupo fenoximetilo, hi-droxifenoxímetílo ou nitrofenoximetilo, um grupo feniltiometilo, um grupo fenilvinílo facultativamente substituído, p.e., um fluoro-estirilo, um grupo fenoxi-iminometilo, facultativamente substituído, p.e., um flirirofenoxi-ímínometilo, um grupo benziloxi-iminome-tilo, um alcoxi-íminometilo facultativamente substituído, por exemplo, um di-hidroxialcoxi-iminómetilo, p.e., um grupo di-hidroxi-propoxi-ímínometilo, ou um grupo amínometilo, benzoiloximetilo, ou acetoximetilo; 2 (ii) R representa hidrogénio ou um grupo alcanoílo, arilo ou arilCO-, preferivelmente hidrogénio, ou um fenilo facultativamente substituído, p.e., um grupo hidroxifenilo ou nitrofe-nílo, ou um grupo benzoilo ou acetilo; 3 (iíi) R representa um grupo arilo, preferivelmente fenilo facultativamente substituído, p.e., fluorofenilo; 4 (Iv) R representa um grupo arilo ou arilalquílo; ou um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos hídroxilo, preferivelmente, um grupo fenilo facultativamente substituído, p.e.,

J 70 432

CASES. 1149/1150 - 8 fluorofenilo, ou um grupo fenllmetilo facultativamente substituído, p.e., fenilmetílo; (v) "arilo" indica um grupo fenilo que pode estar substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogéneo e os grupos hidroxílo e nitro; (vi) Y representa um grupo metileno; (vii) n é um; (viii) R ê metilo; e (íx) A é piríd-3-ílo ou quinolin-3-ilo; sendo os outros símbolos definidos como anteriormente, e os seus estereoisémeros e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A presença no anel de um grupo olefínico exocíclico =CHR^ ou de um grupo -CH^R"^ cria um centro isomêrico na molécula, o qual, em associação com o átomo de carbono do anel, assimétrico, adjacente, conduz a 4 estereoisémeros que, facultativamente, podem ser separados em 2 pares racêmicos. Quando um grupo -CH^R^ está presente, preferem-se o par racêmico e os enantíômeros nos quais os grupos -CH^R1 e -CSNHR estão na relação trans. Em certos Δ i casos, os substituintes A, R e R podem também contribuir para o estereoisomerismo. Todas estas formas são abrangidas pelo presente invento.

Compostos particularmente importantes do presente invento incluem os seguintes: A (+)-2-cianometileno-N-metil-l-(pírid-3-il)- ciclo-hexanocarbotíoamída B (+)-2-formilmetileno-N-metil-1-(pirid-3-il)- ciclo-hexanocarbotíoamida C C+) -2-cianometíleno-I'í-metil-l- Cquinolín-3-il) - ciclo-hexanocarbotíoamída D (+)-2-formilmetíleno-N-metil-1-(quinolin- 3-íl)cíclo-hexanocarbotioamida E (+) -2- (2-hídroxíetí.lideno) -N-metil-1- (quínolín-3-íllcíclo-hexanocarbotioamida 70 4 32

CASES 1149/1150 - 9 - F (+)-trans/cis-2-etoxicarbonilmetileno- N-metil-1" Cqui.nolin-3-11} ciclo-hexanocarbotioamida G (+1-trans-2-etoxícarbonilmetileno- N-metil-1-Cquinolin-3-il}ciclo-hexano-carbotioamida H (+) -2- C2-hidroxietilideno). -N-metil-1- (pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida I C+)-2-carboximetileno-N-metil-l- (quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida J ( + ) -2- (2-fenoxi.etilideno) -N-metil-1- (pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida K (.+ ) -2- C2- (4-bidroxifenoxi) etilideno)-N- metil-1- (pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida L (+) ~2~ (.2- (4-nitrofenoxi)etilideno)-N-metil- 1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida M (+)-2-(2-feniltioetilideno)-N-metil-1-

Cpirid-3-íl)ciclo-hexanocarbotioamida N C+) -2-(C4-fluoroestiril)metilenQ>-N-metil- 1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida 0 sin/anti-4-fluorobenziloxima de (+)-2-formilmetileno-N-' -metil^l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida P sin/anti-2,3-di-hidroxipropiloxima de (+)-2-formilmeti- leno-N-metíl-1-(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida Q (+)-2-metileno-N-metil-l- (pirid-3-il)ciclo- -hexanocarbotioamida R (+)-trans-2-cianometil-N-metil-l-(qúínolin- 3-il)ciclo-hexanocarbotioamida S (+)-trans-2-cianometil-N-metil-l-(pirid- 3-il]ciclo-hexanocarbotioamida T (+)-trans-2-C2-hidroxietil)-N-metil-1- (pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida U 1+) -trans-2- (2-aminoetil) -N-meti.1-1- (pirid-3-i1)ciclo-hexanocarbotioamida V (+)-trans-2-metoxicarbonilmetil-N-metil- 1-Cpirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida 70 t+32 CASES 1149/1150

e. r*

10 w

X

Y sin/anti-benziloxima de (.+ )-trans-2-formilmetil-N- -metil-1-(pirid-3-Il)- ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-benzoíloxietil-N-metll- 1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-trans-2-acetoxietil-N-metil- 1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida bem como as suas formas estereoisoméricas e os seus sais farma-ceuticamente aceitáveis.

As letras A a Y estão atribuídas aos compostos para facilidade de referência noutras partes da descrição.

Os compostos têm valiosas propriedades farmacológicas, em particular, propriedades que são indicativas de utilidade no tratamento e/ou profilaxia de desordens associadas a: (.1) â contracção do múscúlo liso vascular incluindo a hipertensão e outras desordens cardiovasculares tais como insuficiência cardíaca congestiva e condições associadas ã isquemia de tecidos tais como a angina, a doença vascular periférica e a doença cerebrovascular; (.2) à contracção do músculo liso respiratório incluindo, a obstrução reversível das vias respiratórias e a asma; C3) contracção do músculo liso do tracto gastrintestinal, bexiga urinária e útero, incluindo úlceras pêpticas, síndroma do intestino irritável e doença diverticular; síndroma da bexiga irritável; e parto prematuro.

Os compostos têm também utilidade na inibição das per-das de cabelo associadas ã calvícde padrão masculina, por aplicação tópica.

Por exemplo, os compostos com a fórmula geral (I) foram submetidos a:

Testes de actlvidade vaso-reiaxante.

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-11-

Os métodos de teste utilizados foram adaptados dos descritos por Winslow et al (Eur. J. Pharmacol., 131, 219-228 (1986)) e Karaki (J. Pharmacol. Methods, ]E, 1-21 (1987)) para diferenciação da actividade vaso-relaxante.

Teste A: Actividade contra as contracções induzidas por baixas ~ + concentrações de K na aorta isolada da ratazana

Removeu-se a aorta torãxica de ratazanas e suspenderam--se tiras transversais, limpas de endotêlío, num banho contendo solução de Krebs. Registou-se a tensão e a contracção induzida pe-la adiçao de 20 mM de K (iao potássio) â solução de banho. O composto de teste foi adicionado ao banho na forma de uma solução de concentração cumulativa crescente. A concentração de composto tes-te na solução de banho que reduziu a contracçao induzida por K em 90% foi determinada e exprimiu-se em μΜ como a concentração eficaz (ECqq), apresentada na Tabela 1. 70 ι+32 CASES 1149/1150 - 12

ψ

TABELA 1

Composto

A B C D E F G H J K L M N O P Q R S T V W

Actividade Teste A ECgoMM 10 10 0,2 3 3 0,3 0,3 10 0,07 0,3 0,1 0,003 0,03 0,1 3 3 0,1 0,3 1,7 0,03 0,03

Teste B: Actividade contra as contracções Induzidas por elevadas -f concentrações de K na aorta isolada da ratazana O método de teste foi o usado no Teste A com a excepção de as contracções terem sido induzidas pela adição de 60 mM de K+ à solução de banho. Realizou-se a adição cumulativa das soluções do composto teste e determinou-se a concentração no banho que re-duz a contracçao induzida por K em 90%, e exprimiu-se como o valor de ECgg. Para cada composto testado foi superior a 30 μΜ. - 13 70 432

/V

CASES 1149/115Q Λ:'* '

Os compostos com a fórmula geral (I) podem ser preparados pela aplicação e adaptação de métodos conhecidos, por exemplo, tais como os que aqui depois se descrevem. Pelo termo "métodos conhecidos", tal como é usado nesta descrição, entendem-se os métodos até agora usados ou descritos na literatura.

De acordo com um aspecto do presente invento, os compostos com a fórmula Cl) onde R^ representa ciano ou alcoxicarbo-nilo, .... representa uma ligação dupla e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacção de um composto com a fórmula geral (II), onde A, Y e R são definidos como anteriormente, com um fosfonato com a fórmula geral: CR70) 2P (0) CH^R1' (III) 7 onde R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente um grupo metilo ou etilo, e R^ representa ciano ou alcoxicarbonilo. A reacção é geralmente realizada na presença de uma base, preferivelmente hidreto ou sódio, num solvente de éter (p.e., tetra-hidrofurano) e, preferivelmente, a uma temperatura compreendida.entre 20°C e 100°C.

Os compostos com a fórmula (I), onde R^ ê formilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser obtidos a partir dos compostos com a fórmula (I), onde R1 é ciano, .... representa uma ligação dupla e os outros símbolos são definidos como anteriormente, por reacção com um agente redutor de um complexo metálico, preferivelmente, um alumino-hidreto de dialqui-lo (p.e., alumino-hidreto de di-isobutilo) num solvente orgânico, inerte, seco, por exemplo, numa mistura de um éter (p.e., tetra--hidrofurano) e de um hidrocarboneto aromático (p.e., tolueno) a uma temperatura de -80°C a +30°C.

Os compostos com a fórmula (I), onde R^ é hidroximetilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser obtidos a partir de compostos com a fórmula (I), onde R^ ê formilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, ou a par tir de compostos com a fórmula (XXXIV) onde R11 representa um gru-

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po p-metoxibenzilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, por reacção com um agente redutor de complexo metálico, preferivelmente um tetra-hidroborato (p.e., tetra-hidroborato de sódio) num solvente alcoólico Cp.e. metanol) â temperatura ambiente; guando .... representa uma ligação simples, a reacção pode também ser realizada com um alcõxido de alumínio (p.e., isopropó-xido de alumínio) num solvente alcoólico (p.e. isopropanol) ao refluxo .

Os compostos com a fórmula geral (II), onde A, Y e R são definidos como anteriormente podem ser preparados pela reacção de um composto com a fórmula geral (IV) onde A e Y são definidos como anteriormente, com um isotíocianato com a fórmula geral: R-N=C=S (V) onde R é definido como anteriormente. A reacção ê geralmente realizada num solvente orgânico,inerte, seco, tal como tetra-hidrofu-rano, dimetilformamída ou hexametilfosforamida, ou numa mistura destes solventes, a uma temperatura de -80°C a +50°C, na presença de uma base inorgânica tal como ter-butóxldo de potássio, ou de um derivado de organo-litio tal como n-butil - lítio, ou de hidre-to de sódio.

Os compostos com a fórmula (IV), onde A ê definido como anteriormente e Y é um grupo metileno ou etileno, podem ser preparados por uma reacção de desídrobromação/rearranjo dos compostos com a fórmula (VI), onde A e Y sao definidos como anteriormente. Isto pode ser iniciado com um agente extractante de bromo tal como um sal de prata (p.e., perclorato de prata) e realizado num solvente anidro inerte (por exemplo, num éter tal como tetra-hi-drofurano).

Os compostos com a fórmula (VI), onde A e Y são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela adição de acido hipobromoso â ligação dupla dos compostos com a fórmula (VII), onde A e Y são definidos como anteriormente. Isto pode ser realizado pela reacção com um agente de bromação (p.e., l,3-díbromo-5,5- i 7.0 432 CASES 1149/1150 - 15

-dimetil-hidantoína) num meio ácido aquoso, opcionalmente na presença de um co-solvente.

Os compostos com a fórmula (VII), onde A e Y são definidos como anteriormente, podem ser preparados por uma reacção de acoplamento entre um fosforano de fórmula (VIII) (tipicamente, preparado in situ pela reacção de um composto com a fórmula (IX), onde Y ê definido como anteriormente e R e Z são grupos convencionais presentes num reagente de Wittig e o seu percursor de sal de fosfõnío (p.e., fenilo e bromo respectivamente) com uma base forte, tal como t-butóxido de potássio, num solvente anidro, tal como tetra-hidrofurano, preferivelmente sob uma atmosfera inerte) e um composto com a fórmula A-CHO (X) onde A ê definido como anteriormente.

Alternativamente, os compostos com a fórmula (IV), onde Y ê etileno, metileno ou uma ligação directa e A é definido como anteriormente, podem ser preparados pela remoção de metanol de compostos com a fórmula (XI), onde A e Y são definidos como anteriormente. Isto e tipicamente realizado na presença de um agente fortemente ácido (p.e., pentóxido de fósforo ou ácido sulfúri-co), opcionalmente num solvente (tal como tolueno) e a uma temperatura elevada.

Os compostos com a fórmula (XI) podem ser preparados por reacção de um composto com a fórmula: A-Hal (XII) onde A ê definido como anteriormente e Hal e um halogêneo, preferivelmente um átomo de bromo ou de cloro, na presença de uma base forte, tal como um alquil-lítio (p.e., butil-litio), com um composto com a fórmula (XIII), onde Y é definido como anteriormente, num solvente inerte,tal como um êter (p.e., éter etílico) ou um hidrocarboneto (p.e., tolueno). - 16 - CASES 1149/1150

De acordo com um aspecto adicional do presente invento, os compostos com a fórmula geral (I), onde R^" e um grupo ciano - 2

ou alcoxicarbonilo ou um grupo com a formula -(CH0) OR , -(CHL) SR ou -CH=NOR , definidas como anteriormente, ou -CH=CHR'5 onde R representa hidrogénio, um grupo alquilo, alcanoilo, ciano, arilo, arilCO-, aril(CH0) ou aril(CE„) CO-; ou um alquilo substi- z n z n tuído com um grupo alcoxilo, .... representa uma ligação dupla, R i preferivelmente metilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados a partir de compostos com a fórmula geral (XIV), onde A e Y são definidos como anteriormen-1” „ te, R e um grupo ciano ou alcoxicarbonilo ou um grupo com a - 2 2 4 formula -(.CH0)OR , -(CEL) SR ou -CH=N0R , definidas como ante- riormente ou -CH^CHR-5 onde RJ representa hidrogénio, um grupo alquilo alcanoilo, ciano, arilo, arilCO-, aril(CH0) -, ou aril-(CEI^^CO-, ou um grupo alquilo substituído com um grupo alcoxilo, e R® é um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, por reacção com uma alquilamina com a fórmula geral: r-nh2 (XV) onde R ê definido como anteriormente, e ê preferivelmente metilo. A reacção realiza-se geralmente num solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano â temperatura ambiente e a amina i adicionada, usualmente, como uma solução alcoólica, preferivelmente, de etano1. _ 9 ~

Os ditioesteres com a formula (XIV), onde Y, A e R sao definidos como anteriormente e R^ é ariloximetilo ou ariltiometi- lo, são preparados por uma reacção de Mitsunobu de um álcool com - 9 a formula geral (XVI), onde Y, A e R sao definidos como anteriormente, usando fenóis ou tiofenóis com a fórmula: R10 - XH (XVII) onde R^ é arilo e X ê oxigénio ou enxofre. A reacção realiza-se â temperatura ambiente, num solvente orgânico inerte, preferivelmente, tetra-hidrofurano, na presença de trifenilfosfina e de um 70 1+32 CASES 1149/1150 C r

- 17 azodicarboxilato de. dialquilo (p.e., di-isopropilo) .

Os compostos com a fórmula (XVI), onde os vários símbolos são definidos como anteriormente, podem ser obtidos a partir de aldeídos com a fórmula (XVIII) por reacção com um agente redutor de complexo metálico, preferivelmente um hidreto de boro (p. e., boro-hidreto de sódio) num solvente alcoólico (p.e., metanol) ã temperatura ambiente.

Os compostos com a fórmula (XVIII) podem ser obtidos a partir dos cianetos com a fórmula (XIX) por reacção com um agente redutor de complexo metálico, preferivelmente um alumíno-hidreto de dialquilo (p.e., alumino-hídreto de di-isobutilo) num solvente orgânico inerte seco, por.exemplo, numa mistura de um éter (p.e., tetra-hidrofurano) e de um hidrocarboneto aromático (p.e. tolue-no) a uma temperatura de -80 a +30°C.

Os compostos com a fórmula (XIX), onde os vários símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacçao de um composto com a formula (XX), onde Y, A e R sao definidos como anteriormente, com um fosfonato com a fórmula geral (III), onde R é definido como anteriormente e R ê um grupo cia-no, sob as condições que anteriormente se descreveram. - 9 ~

Os compostos com a formula (XX), onde Y, A e R sao definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacção dos compostos com a fórmula (IV), onde Y e A são definidos como anteriormente, com dissulfureto de carbono, seguida de reacção com um halogeneto de alquilo com a fórmula: R9 - X (XXI) _ Q _ _ onde R e definido como anteriormente e X e halogeneo, preferivelmente iodo. A reacção realiza-se, geralmente, num solvente orgânico, inerte, anidro , tal como tetra-hidrofurano, a uma temperatura de -8Q°C a +5Q°C, na presença de uma base orgânica, tal como ter--hutóxido de potássio, ou de um derivado de organo-lítio tal como butil-lítio ou hidreto de sódio.

^ 70 432 CASES 1149/1150

Os ditioêsteres com a fórmula (XIV), onde os vários sím- ~ 1" bolos sao definidos como anteriormente e R representa um grupo 4 com a formula -CH=N0R podem ser preparados pela reacçao de um composto com a fórmula (XVIII) com um sal de adição de ácido de uma hidroxilamina facultativamente O-substituída (preferivelmente o hidrocloreto), com a fórmula geral: NR2 - OR4 (XXII) onde R4 ê definido como anteriormente. A reacçao realiza-se geralmente na presença de uma base orgânica, p.e., piridina, que pode servir como solvente, ou noutro solvente orgânico inerte a uma temperatura de 0°C a 40°C.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção, os compostos com a fórmula Cl)/ onde R1 representa um grupo carboxi-lo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacçao de um composto com a fórmula (I), onde R·** ê um grupo alcoxicarbonilo, preferivelmente, etoxicarbónilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, com uma base aquosa inorgânica, preferivelmente hidróxido de sódio â temperatura ambiente.

De acordo com um outro aspecto do presente invento, os compostos com a fórmula (I), onde R^ representa um grupo com a formula -CH=CHR , onde R representa hidrogénio, alquilo, ari-lo, aril(CIi9) -, alcanoilo, arilCO-, ou aril(CH„) C0-, ou alquilo substituído com hidroxilo ou alcoxilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados a partir dos compostos com a fórmula (I), onde R"*" é formilo, ou com a fórmula (XXXIV), os outros símbolos tendo o significado definido anteriormente, por uma reacção de acoplamento com um fosforano com a fórmula: R3 - CR=PPh3 (XXIII) 3 11 onde Ph representa fenilo e R é definido como anteriormente, 31* desde que,quando R ' representa alquilo substituído com hidroxilo, o grupo hidroxilo esteja protegido, por exemplo como o grupo 70 432 CASES 1149/1150 ui! - 19 c V/'- :3 srfgss; tetra-hidropiraniloxilo, e seja subsequentemente desprotegido. O fosforano ê tipicamente preparado pela reacção de um composto com a formula CR3” - Cft2 - PPh3)+ z~ (XXIV) 3 " onde R , Ph e Z sao definidos como anteriormente, com uma base forte, tal como butil-lítio, num solvente anidro tal como tetra--hidrofurano, preferivelmente sob uma atmosfera inerte à temperatura ambiente.

De acordo com um aspecto adicional da invenção, os compostos com a formula Cl), onde representa um grupo com a fõr-3 3- mula -CH=CHR , onde R e alquilo substituído com carboxilo, e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados por oxidação, por métodos conhecidos, dos compostos corres-pondentes com a fórmula (.1) t onde R representa alquilo substituído com hidroxilo.

Os compostos com a fórmula Cl) onde R^ representa um - 3 3 grupo com a formula -CH=CHR , onde R representa carboxilo, e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados por oxidação, de um modo conhecido, do composto de formi-lo correspondente. 0 composto de formilo pode ser preparado pelo procedimento anteriormente descrito para a preparação dos compostos onde 3 R representa alcanoilo.

Os compostos com a fórmula Cl)/ onde R^ representa um - 3 3 grupo com a formula -CH=CHR , onde R representa carbamoílo, podem ser preparados pela reacção de composto correspondente onde R representa carboxilo, ou do seu cloreto de acido, com amónia. A reacção pode ser reali2ada como aqui depois se descreve para a reacção de amónia com um composto com a fórmula Cl) onde R^ ê carboxilo. representa um gru-

Os compostos com a fórmula (.1) onde R 1

70 432 CASES 1149/1150 3 3 po com a formula -CH=CHR , onde R representa ciano, podem ser preparados por desidratação, de um modo conhecido, do composto 3 correspondente onde R representa carbamoilo.

Os compostos com a fórmula (.1) onde R^ representa um - 3 3 grupo com a formula -CH=CHR , onde. R representa ciano e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacção de compostos com a fórmula (I) ou (XXXIV), onde R^ é formilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, com um composto com a fórmula: (R70) 2p (.0) ch2cn (IIIA) 7 _ „ onde R e definido como anteriormente, sob condiçoes similares às que se descrevem para a reacção. de um composto com a fórmula (II) com um fosfonato de fórmula (III).

Os compostos resultantes com a fórmula (.1), onde R1 re-- 3 3 - presenta um grupo com a formula -CH=CHR , onde R e ciano, podem ser convertidos nos compostos correspondentes, onde R é carba-moílo ou carboxilo, por hidrólise progressiva,de um modo conhecido .

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos com a fórmula (I), onde R^ ê carbamoilo ou um grupo com a fõrmu-la CONHR , definido como anteriormente, e os outros símbolos sao definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacção do cloreto de ácido correspondente com a fórmula (XXV), que aqui depois se apresenta, com amónia ou com uma amina com a fórmula R5 - NH2 (XXVI) 5 - onde R e definido como anteriormente, na presença de um aceitador de ácido, por exemplo, uma amina terciária, tal como trietil-amína, ou de uma base inorgânica, tal como bicarbonato de sódio, preferivelmente, num solvente inerte anidro, p.e., clorofórmio ou acetona, e, preferivelmente, a uma temperatura de -30°C a 30°C. O cloreto de ácido com a fórmula (XXV) pode ser prepara- - 21 J 70 432 CASES 1149/1150 & tf do a partir do ácido correspondente (o composto com a fórmula Cl) onde R"*· ê carboxilo) com um reagente convencional, tal como cloreto de tionilo, na ausência ou, preferivelmente, na presença de um solvente inerte, tal como tolueno ou tetra-hidrofurano, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos com a fórmula Cl), onde R1 representa um grupo com a fórmula C0R° e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela reacção de um cloreto de ácido com a fórmula CXXV] com um composto de organocãdmio com a fórmula:

Cd CR6) 2 (XXVII) onde R i definido como anteriormente, sob condições de reacção convencionais,num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano.

Os compostos de organocãdmio com a fórmula (XXVII) podem ser preparados pela reacção de um halogeneto de cádmio, por exemplo o cloreto, com a reagente de Grignard correspondente com a fórmula: R6I4gBr (XXVIII) num solvente inerte, por exemplo êter etílico ou tetra-hidrofura· no.

De acordo com um outro aspecto da invenção,os compostos com a fórmula (I) , onde R^- ê alquilo, e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula (I), onde R^ é formilo ou COR , ou com a fórmula (XXXIV), por reacção com hidrazina e com uma base inorgânica, preferivelmente, hidróxido de sódio ou potássio, num solvente orgânico de elevado ponto de ebulição, p.e. di-etilenoglicol, a uma temperatura elevada, preferivelmente ao refluxo.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos

J 70 432 CASES 1149/1150

22 com a fórmula (.1), onde R^ é um grupo com a fórmula -(CH.J-L, onde L ê -0R , -SR ou -N/R^^, m e um Inteiro de 2 a 6 e os outros símbolos.são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela redução de uma cetona com a formula (XXIX), aqui depois apresentada, usando hidrazina e uma base forte, sob condições similares às que anteriormente de descreveram.

Os compostos com a fórmula (XXIX) podem ser preparados a partir do cloreto de ácido com a fórmula (XXV) e de composto de organocãdmio apropriado, com a fórmula:

Cd/TCH2)m_1L72 (XXX) sob condições similares âs que anteriormente se descreveram.

Similarmente, o composto de organocãdmio pode ser preparado a partir do reagente de Grignard correspondente com a fórmula:

BrMg/" (CH2) m_1L/ (XXXI) de novo sob condições similares âs que anteriormente se descreveram.

^ 2 Se o grupo L contém um hidrogénio activo (p.e., se R ê hidrogénio) então este deverá estar adequadamente protegido, como necessário, durante as sequências reaccionais acima envolvendo espécies organometãlicas e a desprotecção deverá realizar-se numa etapa posterior. Por exemplo, se o hidrogénio activo está num grupo hidroxilo, este pode ser protegido pela formação de um éter de tetra-hidropiranilo, se está num grupo tiol pelo uso de um grupo p-metoxibenzilo e se está num grupo amino ou imino, pela formação de um grupo t-butoxicarbonilo. Em cada caso, a pro-tecção e a posterior desprotecção podem ser realizadas por procedimentos convencionais.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos onde R é ->CH2NHR ou -CH2N C.R ) 2 r R representa um grupo alquilo ou aril(CH2)n- e os outros grupos são definidos como anteriormente, podem ser preparados por reacção dos compostos com a fõrmu-

J 70 432 CASES 1149/1150

- 23 la geral (I), onde R1 é aminometilo, com um halogeneto de alquilo ou de alquilarilo correspondente, na presença ou na ausência de um solvente orgânico inerte, tal como um hidrocarhoneto aromático (p.e., benzeno ou tolueno), um solvente halogenado (p.e., clorofórmio ou diclorometano), um éter (p.e., tetra-hidrofurano), ou dimetilformamida, geralmente a uma temperatura de 0°C até à temperatura de refluxo da mistura reaccional.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos com a fórmula (I), onde é aminometllo, e os outros símbolos sao definidos como anteriormente, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes onde R^ ê ciano por redução por métodos conhecidos, por exemplo, por reacção com um agente redutor de complexo metálico, tal como um alumíno-hidreto (p.e., alu-mino-hidreto de lítio] num, solvente orgânico seco, tal como um éter (p.e., tetra-hidrofurano) a uma temperatura elevada, preferivelmente, de 40 a 80°C.

De acordo com um outro aspecto da invenção,os compostos com a fórmula (I), onde R^ ê o grupo -CH^SH e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela hidrólise do éster de tjolacetato correspondente com a fórmula (XXXII) , que aqui depois se apresenta, geralmente por reacção com uma base aquosa num solvente orgânico, por exemplo amónia etanõlica, â temperatura ambiente. O éster com a fórmula (XXXII) pode ser preparado pela reacção do álcool correspondente (i.e., o composto com a fórmula (I), onde R1 ê hidroximetilo)por uma reacção sob condições de Mitsu-nobu na presença de ácido tioacético. A reacção é tipicamente realizada num solvente inerte, preferivelmente tetra-hidrofurano, e na presença de trífenilfosfína e de um azodicarboxilato de dial-quilo (p.e., di-isopropilo), â temperatura ambiente.

De acordo com um outro aspecto da invenção,, os compostos com a fórmula (I) onde R^ é um grupo com a fórmula -CB^S-alquilo, -CH2S-(CH2)narilo, -CH20-alquIlo ou -CH20-(CH2In-arilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, são preparados a par-

J

70 432 CASES 1149/1150 - 24 tir do álcool ou do tiol correspondente com a fórmula (I), por reacção com o halogeneto de alquilo ou aralquilo apropriado, preferivelmente brometo, geralmente na presença de uma base forte, tal como hidreto de sódio, num solvente orgânico inerte, tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura ate â tem peratura de refluxo da mistura reaccional.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos _ i - - 2 com a formula (I), onde R e um grupo com a formula -(CH0) OR ou 2 2 ^ ri —(CHn) SR^ onde R^ é alcanoílo ou arílCO- e os outros símbolos λ n são definidos como anteriormente, são preparados a partir dos com- 2 postos correspondentes onde R ê hidrogénio, facultativamente, com o grupo tíoamida adequadamente protegido, como aqui depois se descreve, por reacção com o halogeneto de acilo ou aroílo apropriado, preferivelmente o cloreto, num solvente orgânico inerte, tal como tolueno ou diclorometano, a uma temperatura de 0 a 25°C, facultativamente na presença de um activador adequado, p.e. 4-dime-tilaminopiridina.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos com a fórmula (I), onde A, R e Y, são definidos como anteriormente, .... representa uma ligação dupla e R^ é hidrogénio, podem ser preparados pela desidratação de um álcool com a fórmula (XXXIII), aqui depois apresentada. Esta reacção realiza-se sob condições de Mitsunobu, num solvente inerte,na presença de trífenilfosfina e de um azodicarboxilato de dialquílo (p.e., di-isopropilo) e à temperatura ambiente.

Os compostos.com a fórmula (XXXIII) podem ser preparados por reacção de uma cetona com a.fórmula (II) com brometo de metiImagnêsio, num solvente inerte tal como éter etílico ou tetra--hidrofurano a temperaturas inferiores a 10°C.

De acordo com um aspecto do presente invento, os compostos com a fórmula (I), onde R^" ê ciano,' . .. t representa uma ligação simples e A,Y e R são definidos como anteriormente, podem ser preparados pela redução dos compostos correspondentes com a fórmula geral (I), onde .... representa.uma ligação dupla, com um

- 25 € J 70 432 CASES 1149/1150 !/'/ //: 'Ύ 'Z'*· ^ // agente redutor de complexo metálico, tal como alumino-hidreto (p. e., alumino-hidreto de litro) num solvente orgânico, inerte, seco, tal como um éter (p.e. tetra-hidrofurano) à temperatura ambiente .

Por esta reacção obtém-se preferencialmente o produto reduzido (I) onde o grupo -CSNHR está numa relação trans com o grupo -CH2CN.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compos- - 1 - 4 tos com a formula (I), onde R e o grupo -CH=NOR , definido como anteriormente, e os outros símbolos são definidos como anteriormen-ta, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula (I) onde R"*" ê formilo, ou a partir de (XXXIV), por reacção com um sal de adição de ácido de uma hidroxilamina facultativamente Ò-substituída (preferivelmente, o hídrocloreto) com - 4 a formula (XXII), onde R e definido como anteriormente, o grupo tioamida -CSNHR estando na forma protegida antes da reacção e sendo subsequentemente desprotegido» A reacção realiza-se geralmente na presença de uma base orgânica, p.e., piridina, que pode também servir como solvente, ou num solvente inerte a uma temperatura de 0°C a 40°C.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compos- - i _ _ 2" tos com a formula (I), onde R e um grupo, com a formula -CH«XR , 211 ^ onde R representa arilo e X ê definido como anteriormente, .... é uma ligação dupla e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula (I), onde R^ é ~CH0OH, por conversão do gru- 1 λ po hidroxilo em R num grupo rejeitavel adequado, por exemplo, por conversão do grupo hidroximetilo num grupo bromometilo ou p-tolue- nossulfoniloximetílo, p.e., por reacção com tribrometo de fósforo ou com cloreto de p-toluenossulfonilo, seguida da reacção com um - 21 21 composto com a formula MXR , onde R e X sao definidos como anteriormente e M representa um átomo de metal alcalino, p.e., sódio, sob condições de reacção convencionais, o grupo tioamida -CSNHR estando protegido antes da reacção e sendo subsequentemente desprotegido tal como aqui depois se descreve. 70 432

CASES 1149/115Q - 26

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos com a fórmula Cl), onde 1* e alcoxicarbonilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem, ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula Cl)/ onde R1 é ciano, com um álcool,na presença de HC1 facultativamente num co-solvente, tal como um 'éter (p.e., éter etílico), â temperatura ambiente.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos com a fórmula (I) , onde R^" é carboxilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula Cl)/ onde R1 é ciano ou alcoxicarbonilo, por hidrólise com uma base aquosa inorgânica, preferivelmente hidróxido de sódio, ã temperatura ambiente, ou sob aquecimento suave.

Alternativamente, de acordo com a invenção, os compos-tos com a fórmula (I), onde R ê carboxilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula Cl), onde R1 ê formi- lo, ou a partir de .(.XXXIV) , usando por exemplo, óxido de prata, clorito de sódio ou dicromato de potássio e piridina, sob condições de reacção convencionais.

De acordo com um outro aspecto da invenção,os compostos com a fórmula (I), onde A, R e Y são definidos como anteriormente, .... representa uma ligação simples e R^ ê hidrogénio, podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes onde .... representa uma ligação dupla, por hidrogenação catalítica usando, por exemplo, um catalisador suportado de platina ou paládio, níquel--Raney, ou um catalisador homogéneo, p.e., o catalisador de Wilkinson.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos 1-5 com a fórmula (I), onde R é CONHR ou CONH^ e os outros símbolos são definidos como anteriormente, são preparados pela reacção de um composto com a fórmula (J), onde R^ ê carboxilo e os outros símbolos sao definidos como anteriormente, com um composto com a J 70 432 CASES 1149/1150 Λ;5· - 27 -

,.F formula (XXV), ou com amónia, num solvente, tal como diclorometa-no, e na presença de um agente de acoplamento, tal como diciclo--hexilcarbodi-imída, tipicamente, â temperatura ambiente; a re-acção com amónia pode também ser realizada numa solução aquosa, quer â temperatura ambiente, quer sob calor num recipiente pressurizado fechado.

De acordo com um outro aspecto da invenção, os compostos com a fórmula (I), onde A, R e Y são definidos como anterior-mente, e R^ é carbamoílo, são preparados por hidrólise moderada de um composto de fórmula (I), onde A, R e Y são definidos como anteriormente e R^ ê ciano.

Em algumas das sequências reaccionais anteriores ê desejável ou essencial usar, como material de partida,um composto no qual o grupo tioamida esteja protegido, por exemplo, na forma de um grupo de fórmula -C (=NRj -SR^ onde R e R^ são definidos como anteriormente. Estes podem ser preparados, por exemplo, por reac-ção com cloreto de p-metoxibenzilo num solvente orgânico anidro, tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, a uma temperatura de -20°C ate 20°C, na presença de uma base tal como t-butóxido de potássio, um composto de organo-lítio (tal como n-butil-lltio) ou hidreto de sódio, de modo a formar o referido grupo com a fórmula -C(=NR)-SR"^. Os compostos com a fórmula (XXXIV) são exemplos destes compostos protegidos. O grupo tioamida pode depois ser regenerado por acidificação ou por desprotecção em meio ácido, preferivelmente, com ácido fõrmíco a uma temperatura de 5 a 20°C ou com ácido trifluoroacético e anisol a uma temperatura de 0 a 5°C.

Os compostos com as fórmulas (III), (IIIA), (V), (IX), (X) , (XII) , (XIII) , (XV) , (XVII) , (XXI) , (XXII) , (XXIV) , (XXVI) , (XXVIII) e (XXXI) podem ser preparados por aplicação ou adaptação de métodos conhecidos ou estão facilmente disponíveis.

Deve entender-se que a conversão, por exemplo, por métodos conhecidos, tais como os que anteriormente de descreveram, de um composto com a fórmula geral (I) noutro composto com a fórmula geral (I) constitui um aspecto do presente invento.

J 70 432

CASES 1149/115Q

Devera entender-se que pode ser desejável modificar um ou mais substituintes em qualquer etapa apropriada durante a síntese dos compostos de invenção. Por exemplo, os compostos com a fórmula geral (I) onde A representa um grupo fenilo substituído com um grupo carbamoílo podem ser alternativamente preparados a partir dos compostos correspondentes com a fórmula geral (I) onde A representa um grupo fenilo substituído com um grupo cíano pela aplicação ou adaptação de métodos conhecidos para esta conversão.

Pelo termo "sais farmaceuticamente aceitáveis", tal como ê usado na presente descrição, pretende-se designar os sais de aniões ou de catiões que são relativamente.inócuos para o organismo animal, quando usados em doses terapêuticas, de modo que as propriedades farmacêuticas benéficas cbs compostos originais com a fórmula geral (I), capazes de formarem sais, não sejam viciadas por efeitos secundários imputáveis a esses aniões ou catiões.

Os sais de adição de ácido adequados para uso em produtos farmacêuticos, podem ser seleccionados a partir de sais derivados de ácidos inorgânicos, por exemplo, hidrocloretos, hidro-brometos, fosfatos, sulfatos e nitratos, e de ácidos orgânicos, por exemplo, oxalatos, lactatos, tartaratos, acetatos, salícila-tos, citratos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, meti-leno-bis-B-hidroxinaftoatos, gentisatos e di-p-toluiltartaratos.

Além de serem, eles próprios úteis como compostos acti-vos, os sais dos compostos com a fórmula geral Cl)/ capazes de formarem sais com bases, são úteis para a purificação dos compostos originais com a fórmula geral (I), por exemplo, por exploração das diferenças de solubilidade entre os sais e os compostos originais, por técnicas bem conhecidas dos peritos na arte.

Sais adequados com bases incluem os sais de metais alcalinos (p.e., sódio e potássio), de metais alcalino-terrosos (p.e., cálcio e magnésio), de amónio e de amina (p.e., dietanolamina, tri-etanolamina, octilamina, morfolína e dioctilmentilaminal.

Deve entender-se que, quando na presente descrição se faz referência a compostos com a fórmula Cl), pretendem-se indi- CASES 1149/1150

- 29 car também, quando o contexto o permitir, os seus sais farmaceuti-camente aceitáveis..

Os derivados de tioformamida com a fórmula geral (I), obtidos pelos processos anteriormente descritos, podem ser purificados pelos métodos físicos usuais, em particular, por cristalização e cromatografia, especialmente, para resolver misturas de enantiómeros usando uma coluna quiral. CASES 1149/1150

^L-cígaç- 4?

- 30

(II)

(VI) y

A (VII)

(VIII)

(XVI)

(XVIII)

COCL (XXV)

(XXIX)

(XXXII)

(XXXIII) SR 11

CHO (XXXIV) - 33 70 1+32 CASES 1149/1150 f/if ' -_s~-¾¾

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos de acordo com o presente invento.

Todos os espectros de R.M.N. foram registados a 200MHz. Os desvios químicos estão expressos em ppm em relação ao tetrame-tilsilano. As abreviaturas no texto são as seguintes: s = singuleto, d = dupleto, t = tripleto, q - quarteto, dd = duple-to de dupletos, ddd = dupleto de dupletos de dupletos, dt = dupleto de tripletos, m = multipletos, c = pico complexo não resolvido, br = sinal largo. A expressão "m/z" indica o pico atribuído ao ião molecular no espectro de massa. EXEMPLO 1

Composto A

Tratou-se uma solução de cianometilfosfonato de dieti-lo (215 mg, 1,2 mmole), â temperatura ambiente, em tetra-hidrofu-rano seco (20 ml), com uma dispersão a 60%, em óleo, de hidreto de sódio (40 mg, 1 mmole). Após 15 minutos à temperatura ambiente, adicionou-se (+)-N-metil-2-oxo-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotio-amida (245 mg, 1 mmole) e agitou-se a solução resultante durante 3 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml) ã mistura reaccional. Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com agua (50 ml). Secou-se o ex-tracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vácuo obtendo-se uma goma em bruto. Por purificação por cromatogra-fia "flash", por eluíção com uma mistura 1:1 (v/v) de acetato de etilo/hexano, obteve-se a (+)-2-cianometileno-H-metil-l-(pirid--3-il)ciclo-hexanocarbotioamida na forma de uma goma incolor (190 mg, 0,7 mmole). Por trituração com éter obteve-se um sólido branco (190 mg, 0,7 mmole), p.f. 182 - 183°C. /"r.M.N.(CDC131 : 1,47-1,78 (_c, 2K), 1,78-2,00 Cc, 2H), 2,20-2,38 (m, 1H), 2,46-2,64 (m, 1H) , 2,82-2,96 Cm, 1H), 3,06-3,24 (m, 1H) , 3,22-3,26 Cd, 3E) , 3,94 (s, 1H), 7,26-7,36 (m, 1H) , 7,48-7,64 (m, 2H), 8,48-8,52 (m, 1H), 8,52-8,58 (m, 1H) - 34 £ 70 4-32 f,j; CASES 1149/1150

Encontrado: -C, 66,6; H, 6,3; N, 15,7%

Calculado para C^H^N^S: - C, 66,4; H, 6,3; N, 15,5% m/z - 211/. EXEMPLO 2

Composto B

Arrefeceu-se uma solução de (+)-2-cianometileno-N-metil--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,3 g, 4,8 mmole) em di-clorometano (30 ml) atê -209C e tratou-se com uma solução 1 M de alumino-hidreto de di-isobutilo em tolueno (10,6 ml, 10,6 mmole). Deixou-se a mistura aquecer até â temperatura ambiente durante 2 horas. Ã mistura reaccional adicionou-se diclorometano (50 ml) e depois uma solução aquosa de sal de Rochelle (tartarato de sódio e potássio) (50 ml). Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de sal de Rochelle (50 ml). Secou--se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo obtendo-se uma goma em bruto que foi purificada por cro-matografia "flash" em sílica gel, por eluição com uma mistura 4:1 (v/v) de acetato de etilo/hexano obtendo-se a (+)-2-formilmetileno--N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida na forma de uma espuma branca (230 mg, 0,84 mmole); ^M.N.(CDCL3) : 1,64-1,82 (c, 2H) , 1,82-2,04 (c, 2H) ; 2,30-2,46 (m, 1H) , 2, 46-2,70 (m, 1H) , 3,10-3,20 (c, 2H), 3,20-3,28 (d, 3H) , 5,66-5,72 (d, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,36-7,48 (br s, 1H), 7,52-7,60 (m, 1H), 8,48-8,52 (m, 1H), 8,52-8,58 (m, 1H), 10,06-10,12 (d, 1H)

Encontrado: - C, 65,4; H, 6,8; N, 10,0%

Calculado para C-^H^gl^OS:- C, 65,7; H, 6,6; N, 10,2% m/z = 274/. 70 432 CASES 1149/1150

- 35 EXEMPLO 3

Composto C

Tratou-se uma solução de cianometilfosfonato de dietilo (2,97 g, 16,76 mmole) â temperatura ambiente em tetra-hidrDfurano seco (100 ml) com uma dispersão, a 60% em ôleo, de hidreto de sódio (670 mg, 16,76 mmole). Após 30 minutos â temperatura ambiente, adicionou-se, de uma vez (+)-N-metil-2-oxo-l-(quinolin-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida (5g, 16,76 mmole), e agitou-se a solução re^ sultante durante 3 horas â temperatura ambiente. A mistura reacci-onal adicionaram-se acetato de etilo (200 ml) e, depois, água (200 ml). Separaram-se as fases e secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio.

Por concentração' in Vácuo obteve-se uma goma castanha que foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluiçao com uma mistura 3:7 (v/v) de acetato de etilo/hexano por forma a obter-se a (+)-2-cianometileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida (2,8 g, 8,72 mmole) na forma de um sólido branco, p.f. 108 - 1119C; /RM-.N.(CDCL3) : 1,60-2,00 (c, 4H) , 2,38-2,52 (c, 2H) , 2,80-2,96 (m, 1H), 3,10-3,22 (m,lH), 3,22-3,26 (d, 3H), 5,08 (s, 1H), 7,26-7,42 (br, s, 1H), 7,58-7,64 (dd, 1H) , 7,70-7,84 (m, 2H) , 7,82-7,86 (d, 1H), 8,06-8,12 (dd, 1H), 8,76-8,80 (d, 1H)

Encontrado:- C, 71,1; H, 6,15; N, 12,7; S, 9,5%

Calculado para C^H^glS^S: - C, 71,0; H, 5,9; N, 13,1; S, 10,0%7. EXEMPLO 4

Composto D

Arrefeceu-se uma solução de (+)-2-cianometileno-N-me-til-1-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1 g, 3,1 mmole) em diclorometano (25 ml) até -209C e tratou-se com uma solução 1M de alumino-hidreto de di-isobutilo em tolueno (3,1 ml, 3,1 mmole). 70 432 CASES 1149/1150

- 36

Deixou-se a mistura aquecer até 10°C durante 90 minutos. Ã mistura reaccional adicionou-se diclorometano (50 ml) e, depois, uma solução aquosa de sal de Rochelle (50 ml). Separaram-se as fases e lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de sal de Rochelle (50 ml). Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou-se’ in vácuo por forma a obter-se um óleo amarelo. Por purificação por cromatografia "flash" em sílica gel, por elui-ção com uma mistura 1:1 (v/v) de acetato de etilo/hexano, obteve--se a (+)-2-formilmetileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexano-carbotioamida (300 mg, 0,93 mmole) na forma de um sólido amarelo claro, p.f. 149 - 151°C; /R.M.N(CDC13) : 1,60-2,04 (c, 4H) , 2,46-2,74 (c, 2H) , 3,10-3,24 (c, 2H), 3,24-3,28 (d, 3H), 5,68-5,74 (d, 1H), 7,44--7,60 (br s, 1H), 7,52-7,64 (m, 1H), 7,70-7,82 (m, 2H), 7,90--7,96 (d, 1H), 8,04-8,12 (dd, 1H), 8,98-9,02 (d, 1H) , 10,10--10,16 (d, 1H)

Encontrado: - C, 70,1; H, 6,3; N, 8,1%

Calculado para ci9H20N2OS: - C, 70,4; H, 6,2; N, 8,6%. • EXEMPLO 5

Composto E

Tratou-se uma solução de (+)-2-formilmetileno-N-metil--1-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (150 mg, 0,46 mmole), â temperatura ambiente em metanol (5 ml), com boro-hidreto de sódio (20 mg, 0,5 mmole). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 45 minutos. Ã mistura reaccional adicionaram-se acetato de etilo (20 ml) e, depois, água (20 ml). Separaram-se as fases e secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se um sólido em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com uma mistura 1:1 (v/v) de acetato de etilo/hexano obtendo-se a (+)-2--hidroxietilideno-N-metil-1-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (100 mg, 0,31 mmole) na forma de um sólido branco, p.f. 104-110°C; 70 432 CASES 1149/1150

37 /ÈíOI.(CDC13) : 1,40-2,00 (c, 6H) , 2,10-2,38 (m,lH) , 2,58-2,72 (dt, 1H) , 3,12-3,26 (iti, 1H) , 3,28-3,32 (d, 3H) , 4,22--4,30 (dd, 2H) 5,12-5,22 (dt, 1H), 7,46-7,58 (m, 1H) , 7,64-7,78 (m, 2H), 7,88-7,92 (d, 1H), 8,00-8,06 (dd, 1H) , 8,06-8,20 (br s, 1H), 8,78-8,82 (d, 1H)

Encontrado: - C, 68,2; H, 6,7; N, 8,2%

Calculado para CigH22N2OS.^Η20: - C, 68,1; H, 6,9; N, 8,4% m/z = 326/. EXEMPLO 6

Composto F

Tratou-se uma solução de fosfonoacetato de trietilo (1,23 g, 5,5 mmole) â temperatura ambiente em tetra-hidrofurano seco (50 ml) com uma dispersão, a 60% em 6leo, de hidreto de sódio (250 mg, 7,2 mmole). Após 15 minutos â temperatura ambiente, adicionou-se, de uma vez, (+)-N-metil-2-oxo-l-(quinolin-3-il)ci-clo-hexanocarbotioamida (1,5 g, 5,1 mmole) e agitou-se a solução resultante durante 16 horas ã temperatura ambiente. Ã mistura re-accional, adicionaram-se acetato de etilo (150 ml) e, depois, água (100 ml). Separaram-se as fases e secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vácuo obteve-se uma goma em bruto que foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com uma mistura 1:4 (v/v) de acetato de eti-lo/hexano obtendo-se uma mistura cis/trans 5:2 de (+)-2-etoxi-car-bonilmetileno-N-metil-1-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida na forma de um sólido branco (220 mg, 0,6 mmole), p.f. 177 - 179°C; ^T.M.N.(CDC13) : 1,06-1,26 (2t, 3H) , 1,40-1,96 (c, 4H) , 2.14- 2,36/2,38-2,56 (2m, 2H), 2,64-2,82/2-96-3,10 (2m, 1H), 3,38--3-52/3-60-3,74 (2m, 1H), 3,94-4,18 (2q, 2H), 5,08-5,14/5,90-5,96 (2s, 1H), 7,56-7,68 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 1H) , 7,96-8,10 (m, 2H) , 8.14- 8,20/8,30-8,36 (2d, 1H), 8,78-8,82/8,86-8,90 (2d, 1H), 9,48--9,62 (br d, 1H)

Encontrado: - C, 68,8; H, 6,7; N, 7,1%

I 70 432 CASES 1149/1150 - 38

éí?

Calculado para C2iH24N2°2^: ~ ^' 68,5; H, 6,5; N, 7,6%/. EXEMPLO 7

Composto G

Cromatografou-se a mistura' cis/trans, preparada como no Exemplo 6, em sílica gel por eluição com uma mistura 1:4 (v/v) de acetato de. etilo/hexano, obtendo-se a (+)-trans-2-etoxicarbonil-metileno-N-metil-1-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida na forma de um sólido branco, p.f. 204 - 206°C; ^.M,.N.(CD3SOCD3) : 1,06-1,18 (t, 3H) , 1,40-1,84 (c, 4H) , 2,38-2,60 (c, 2H), 2,96-3,12 (m, 1H), 3,12-3,16 (d, 3H) , 3,60-3,74 (dt, 1H), 3,94-4,08 (q, 2H), 5,08-5,14 (s, 1H), 7,56-7,68 (m, 1H), 7,72-7,82 (m, 1H), 7,96-8,04 (dd, 2H), 8,14-8,20 (d, 1H), 8,78--8,82 (d, 1H), 9,48-9,62 (br d, 1H)

Encontrado: C, 67,6; H, 6,6; N, 7,2; S, 8,4%

Calculado para C21H24N2°2^: ~ (~r 68,5; H, 6,6; N, 7,6; S, 8,7%/· EXEMPLO 8

Composto H

Tratou-se uma solução de (+)-2-(pirid-3-il)-2-metildi-tiocarbonil-l-hidroxietilidenociclo-hexano (120 mg, 0,41 mmole) em tetra-hidrofurano (5 ml) com uma solução de 33% de metilamina em etanol (5 ml). Após 15 horas a 25°C dilui-se a mistura com acetato de etilo (40 ml) e lavou-se com áqua (50 ml)·. Removeu-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio.

Por concentração in vácuo obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por elui-ção com acetato de etilo/metanol (98:2) obtendo-se a (+)-2-(2-hi-droxietilideno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (90 mg, 0,33 mmole) na forma de uma goma incolor. Por solidificação com éter etílico/n-hexano obteve-se um sólido branco, p.f. 172 - 173°C;

J 70 432 CASES 1149/1150 /R.M.N. (CDC13 /CD3SOCD3): 1,28-1,54 (m, 1H), 1,56-1,88 (c, 4H), 1,98-2,26 (m, 1H), 2,58-2,72 (m, 1H), 3,00-3,18 (m, 1H), 3,18-3,24 (d, 3H), 3,94-4,08 (dd, 1H), 4,18-4,32 (dd, 1H), 5,00--5,10 (t, 1H), 6,30-6,90 (br s, 1H), 7,16-7,24 (m, 1H), 7,50-7,58 (m, 1H), 8,34-8,24 Cm, 2H), 8,50-8,62 (br s, 1H)

Encontrado: - C, 65,1; H, 7,3; N, 9,9%

Calculado para : ” c/ 65,2; H, 7,3; N, 10,1%7 · EXEMPLO 9

Composto I

Tratou-se uma suspensão de (+)-trans-2-etoxicarbonilmeti-leno-N-metil-1-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,3 g, 3,53 mmole) em etanol (30 ml), a 259C, com hidróxido de sódio 2 M (30 ml). Após 2 horas a 25°C diluiu-se a mistura com ãgua (50 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). Removeram-se as fases orgânicas e secaram-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se uma goma incolor. Por trituração cora éter etílico/hexano, obteve-se a (+)-2-carboximetileno-N-metil-l-(quino-lin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1 g, 2,94 mmole) na forma de uma espuma branca; /R.M.N. (CD3SOCD3): 1,40-1,82 (c, 5H), 2,28-2,42 (m, 1H), 2,92-3,12 (m, 1H), 3,08-3,14 (d, 3H), 3,52-3,66 (m, lH), 5,10 (s, 1H), 7,56-7,64 (dt, 2H), 7,70-7,80 (dt, 2H) , 7,98-8,02 (d, 2H), 8,16-8,18 (d, 1H), 8,78-8,00 (d, lH), 11,98-12,14 (br s, 1H)

Encontrado: - C, 63,5; H, 5,6; N, 7,1%

Calculado para C^^gl^C^S: - C, 67,0; H, 5,9; N, 8,2% m/z = 340. .(pico M+H)_7. EXEMPLO 10

Composto J

Tratou-se uma solução de 2-(pirid-3-il)-2-metilditiocar-bonil-1-(2-fenoxietilideno)ciclo-hexano (750 mg, 2 mmole) em tetra--hidrofurano (10 ml), a 25°C, com uma solução a 33% de metilamina

J 70 432 CASES 1149/1150 - 40 em etanol (10 ml). Apõs 2 horas a 25°C, concentrou-se a solução in vácuo. Por purificação em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano, obteve-se a (+)-2-(2-fenoxietilideno)-N-metil--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (300 mg, 0,85 mmole) na forma de um sólido branco, p.f. 121 - 122°C; /R.M.N. (CDC13): 1,38-1,58 (m, 1H), 1,60-2,00 (c, 5H), 2,06-2,24 (m, 1H), 2,66-2,80 (m, 1H), 3,10-3,18 (d, 3H), 4,50-4,58 (dd, 1H), 4,64-4,76 (dd, 1H), 6,18-6,26 (t, 1H) , 6,78-6,86 (dd, 1H), 6,90-7,02 (t, 1H), 7,18-7,34 (m, 3H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,66--7,86 (br s, 1H), 8,44-8,48 (m, 2H)

Encontrado: - C, 71,2; H, 6,9; N, 7,9%

Calculado para C2iH24N2°^: - C, 71,6; H, 6,9; N, 7,9%/. EXEMPLO 11

Composto K

Tratou-se uma solução de 2- (pirid-3-il)-2-metilditiocar-bonil-1-(2-(4-hidroxifenoxi)etilideno)ciclo-hexano (1,6 g, 4,16 mmole) em tetra-hidrofurano (50 ml) com uma solução de metilamina a 33% em etanol (30 ml). Após 60 horas a 25°C diluiu-se a mistura com acetato de etilo (200 ml) e extractou-se com água. Removeu-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano/diclorametano (3:2:5) obtendo-se a (+)-2-(2-(4-hi-droxifenoxi)etilideno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotio-amida (1,28 g, 3,48 mmole) na forma de um sólido branco, p.f. 82 -- 88°C; /R.M.N. (CDC13): 1,18-2,02 (c, 5H), 2,04-2,22 (m, 1H), 2,66-2,82 (m, 1H), 3,14-3,24 (m, 1H), 3,18-3,24 (d, 3H) , 4,26-4,54 (dd, 1H), -4,58-4,72 (dd,lH), 5,16-5,24 (t, 1H), 6,68-6,84 (m, 4H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,78-7,88 (br s, 1H), 8,46--8,54 (m, 2H)

Encontrado: - C, 68,0; H, 6,9; N, 6,8%

Calculado para ^2^24^028: - C, 68,4; H, 6,6; N, 7,6%/.

J 70 432 CASES 1149/1150

C' - 41 EXEMPLO 12

Composto L

Tratou-se uma solução de 2-(pirid-3-il)-2-metilditio-carbonil-1-(2-(4-nitrofenoxi)etilideno)ciclo-hexano (180 mg, 0,44 mmole) em tetra-hidrofurano (5 ml) com uma solução de metilamina a 33% em etanol (5 ml). Após 5 horas a 25°C diluiu-se a mistura com acetato de etilo (50 ml). Removeu-se a fase orgânica e secou--se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve--se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano (4:6) obtendo-se uma goma incolor. Por solidificação, usando éter etílico/ /n-hexano, obteve-se a (+)-2-(2-(4-nitrofenoxi)etilideno)-N-metil--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (110 mg, 0,28 mmole) na forma de um sólido branco, p.f. 201 - 202°C; /R.M.N. (CDC13): 1,42-2,0 (c, 4H), 2,00-2,30 (m, 2H), 2,56- 2,70 (dt, 1H) , 3,08-3,24 (m, 1H), 3,22-3,26 (d, 3H), 4,62--4,80 (m, 2H) , 5,26-5,34 (t,. 1H) , 6,86-6,98 (m, 2H) ; 7,22-7,32 (m, 2H), 7,52-7,60 (m, 1H), 7,62-7,78. (br s, 1H), 8,14-8,24 (m, 2H), 8,46-8,56 (m, 2H)

Encontrado: - C, 63,5; H, 5,9; N, 10,4%

Calculado para C21H23^3°3S: ” C' ®^,5; H/ 5,8; N, 10,6%7. EXEMPLO 13

Composto M

Tratou-se uma solução de 2-(pirid-3-il)-2-metilditiocar-bonil-1-(2-feniltioetilideno)ciclo-hexano (300 mg, 0,78 mmole) em tetra-hidrofurano (10 ml), com uma solução de metilamina a 33% em etanol (10 ml). Após 18 horas a 259C diluiu-se a mistura com acetato de etilo (50 ml) e extractou-se com agua (50 ml). Removeu-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano (1:1), obteve-se a (+)-2-(2-feniltioetilideno)-N-

J 70 432 CASES 1149/1150 42

-metil-1-(pirid-3~il)ciclo-hexanocarbotioamida (100 mg, 0,27 mmo-le) na forma de uma pasta castanho-clara; /R.M.N. (CDC13): 1,20-1,44 (m, 1H), 1,50-1,90 (m, 4H), 1,98-2,12 (dt, 1H), 2,58-2,70 (m, 1H), 3,02-3,14 (m, 1H), 3,06--3,14 (d, 3H), 3,44-3,56 (dd, 1H), 3,66-3,78 (dd, 1H) , 5,00-5,18 (t, 1H), 7,12-7,40 (m, 7H), 7,48-7,66 (br s, 1H), 8,36-8,38 (d, 1H), 8,42-8,48 (dd, 1H)

Encontrado: - C, 67,6; H, 6,6; N, 7,3%

Calculado para (^21H24'N2S2: ” ®8,4; H, 6,6; N, 7,6%/· EXEMPLO 14

Composto N

Tratou-se uma solução de n-butil-litio em hexano (1,6 M, 0,96 ml) e de di-isopropilamina (0,22 ml, 1,54 mmole) a -78°C, com uma solução de cloreto de 4-fluorobenziltrifenilfosfônio (630 mg, 1,54 mmole) em tetra-hidrofurano (15 ml). Apôs deixar a solução aquecer até -40°C durante 40 minutos, adicionou-se (+)-2-for-milmetileno-N-metil-1-(guinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,5 g, 1,54 mmole). Apôs 3 horas a 25°C, por diluição com acetato de etilo (50 ml) e lavagem com água (50 ml) obtiveram-se duas fases. Removeu-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vácuo obteve-se um sólido em bruto. Por purificação por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano obteve-se uma mistura cis/trans 9:1 de (+)-2-((4-fluoroestiril)metileno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida (190 mg, 0,46 mmole) na forma de um sólido branco p.f. 100 - 102°C. O produto trans puro foi isolado por HPLC de fase inversa. /R.M.N. (CD3SOCD3): 1,55-1,70 (c, 2H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,05-2,10 (m, 1H); 2,36-2,45 (m, 1H), 2,88-2,95 (dt, 1H), 3,25--3,28 (d, 3H), 3,24-3,35 (m, 1H), 5,98-6,02 (d, 1H) , 5,90-6,65 (m, 2H) , 6,58-6,65 (m, 2H) , 6,90-6,95 (m, 2H), 7,52-7,58 (dt, 1H), 7,70-7,75 (m, 2H), 7,75-7,82 (br s, 1H), 7,87-7,89 (d, 1H), 8,04--8,14 (d, 1H), (8,87-8,89) 70 432 CASES 1149/1150 \·/

- 43

Encontrado: - C, 75,3; H, 6,2; N, 6,5%

Calculado para ^26^25^2^: - C, 75,0; H, 6,1; N, 6,1%/, EXEMPLO 15

Composto O

Agltou-se uma solução de sin/anti-4-fluQrobenziloxima de (+)-2-metilditiocarbonil-2-(pirid-3-il)-1-formilmetilenociclo-he-xano (200 mg) em tetra-hidrofurano seco (5 ml), â temperatura ambiente, e adicionou-se uma solução etanólica de metilamina a 33% (1 ml). Agitou-se a solução durante 48 horas, concentrou-se in vácuo e purificou-se o resíduo por cromatografia em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano (1:4) obtendo-se a sin/anti--4-flucrobenziloxima de (+)-2-formilmetileno-N-metil-l-(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida (130 mg) na forma de um s6lido branco, p.f. 69 - 70°C; /R.M.N. (CDC13): 1,4-2,4 (m, 6H) , 2,65-2,9 .(m, 1H) , 3,15-3,2 (m, 1H), 3,3 (dd, 3H), 5,0 (d, 2H), 5,65 e 6,2 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (br s, 2H)

Encontrado: - C, 65,0; H, 6,2; N, 10,0%

Calculado para ^2^24^30^ " C, 66,5; H, 6,1; N, 10,57%7. EXEMPLO 16

Composto P

Procedendo como no Exemplo 15, mas usando sin/anti-2,3--di-hidroxipropiloxima de (+)-2-metilditiocarbonil-2-(pirid-3-il·)--1-formilmetilenociclo-hexano em yez de sin/anti-4-fimrobenziloxi-ma de (+)-2-metilditiocarbonil-2-(pirid-3-il)-1-formilmetilenoci-clo-hexano, obteve-se a sin/anti-2,3-di-hidroxipropiloxima de (+)--2-formilmetileno-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (180 mg), p.f. 55 - 57°C;

CASES 1149/1150 /R.M.N. (CDC13): : 1,4 -1, .95 (m, 4H) , 2, ,1-2,3 (dt , 2H), 2,7 (d, 1H), 3,2 (d, 1H) , 3,3 (d, 3H), 3,6 (dd, , 1H), 3,7 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H) , 5,7 (d, . 1H), 7,3 (cr, 1H), 7,6 (br s, 1H) , 8, 2 (d, 1H), 8,5 (Cf, 1H) Encontrado: - c, r 58, 4; H, 6,9; N, 10, r9; S, 8,4 Q. Ό

Calculado para ^8^5^3^3^- C, 58,0; H, 7,0; N, 11,3; S, 8,6%7- EXEMPLO 17

Composto Q

Tratou-se uma solução de trifenilfosfina (2,35 g, 9 mmo-le) em tetra-hidrofurano anidro (30 ml), gota a gota, com azodi-carboxilato de dietilo (1,4 ml, 9 mmole) durante 5 minutos a 0°C. Agitou-se a solução a esta temperatura durante 30 minutos e tratou-se depois com uma solução de 2-hidroxi-2,N-dimetil-l-(pirid--3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1,59 g, 6 mmole) em tetra-hidro-furano anidro (15 ml), Aqueceu-se a mistura à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Adicionou-se depois a solução a acido clorídrico aquoso (0,5 M, 60 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3 x 45 ml). Alcalinizou-se a fase aquosa com solução aquosa 2 JM de carbonato de sõdio e extractou-se com diclorometano (3 x 45 ml). Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e evaporou-se obtendo-se um óleo castanho-claro. Este foi submetido a cromatografia "flash" em sílica gel por eluição com acetato de etilo/metanol (98:2) obtendo-se a (+)-2-metileno-N-metil--1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,25 g) na forma de um solido incolor, p.f. 106,5 - 108,5°C; /R.M.N. (CDC13): 1,5-1,58 (m, 1H), 1,64,1,82 (m, 3H), 2,07-2,13 (m, 2H) , 2,4-2,47 (m-, 1H) , 3,1-3,16 (m, 1H) , 3,26-3,29ÍA (d, 3H), 4,47-4,49 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,55--7,59 (m, 1H), 7,9-8,03 (br s, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H), 8,51-8,53 (m, 1H)

Encontrado: - C, 67,7; H, 7,3; N, 11,3% 70 432 CASES 1149/1150

. .. - 45

Calculado para C-^H^g^S: - C, 68,3; H, 7,4; N, 11,3%7. EXEMPLO 18

Composto R

Tratou-se uma suspensão de alumino-hidreto de lítio (36 mg; 0,93 mmole) â temperatura ambiente, em tetra-hidrofurano seco (8 ml), gota a gota, com solução de tetra-hidrofurano seco (5 ml) de 2-cianometileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexano-carbotioamida (300 mg, 0,93 mmole). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 10 minutos e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se água (2 ml), gota a gota, e depois acetato de etilo (20 ml). Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de sal de Rochelle (tartarato de sódio e potássio) (20 ml) e secou-se o extracto orgânico separado sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se um sólido em' bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com uma-mistura 1:1 (v/v) de acetato de etilo/hexano obtendo-se um solido branco. Por cristalização a partir de êter/hexano obteve-se a (+)-trans-2-cianometil-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbo tioamida (120 mg, 0,37 mmole), na forma de um sólido branco, p.f. 205 - 207°C; /R.M.N. (CDClg): 1,38-1,70 (c, 3H), 1,70-2,10 (c, 4H), 2,22-2,30 (d, 1H), 2,30-2,38 (d, 1H), 2,88-3,04 (m, 1H), 3,02--3,06 (d, 3H), 3,78-3,92 (m, 1H), 7,52-7,62 (m, 1H) , 7,64-7,74 (m, 1H) , 7,78-7,84 (dd 1H), 8,00-8,04 (dd, 1H) , 8,20-8,22 (d, 1H) 8,96-9,10 (br s, 1H), 9,02-9,04 (d, 1H)

Encontrado:- C, 70,2; H, 6,6; N, 13,0%

Calculado para C 19H21N3S: C, 70,6; H, 6,5; N, 13,0% m/z = 323/. - 46 70 432 CASES 1149/1150 (ϋρ EXEMPLO 19

Composto S

Tratou-se uma suspensão de alumino-hidreto de lítio (135 mg, 3,54 mmole) à temperatura ambiente em tetra-hidrofurano seco (20 ml), gota a gota, com uma solução em tetra-hidrofurano seco (10 ml) de 2-cianometileno-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexa-nocarbotioamida (960 mg, 3,54 mmole). Agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 10 minutos. Adicionou-se água (5 ml), gota a gota, e depois acetato de etilo (50 ml). Lavou-se a mistura com uma solução aquosa de sal de Rochelle (50 ml) e secou-se o extracto orgânico separado sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se uma goma amarela que foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo obtendo-se uma goma amarelo-claro (610 mg, 2,23 mmole). Por trituração com êter/hexano obteve-se a (+)-trans-2-cianometil-N--metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (610 mg, 2,23 mmole) , na forma de um sólido branco, p.f. 177 - 178°C; /R.M.N. (CDC13): 1,38-2,6 (c, 10H), 3,08-3,14 (d, 3H), 3,64-3,80 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,48-7,68 (br s, 1H), 7,72--8,00 (m, 1H), 8,52-8,60 (m, 1H)

Encontrado: - C, 65,5; H, 6,9; N, 15,1%

Calculado para C^j-H^N^S: - C, 65,9; H, 7,0; N, 15,4% m/z = 2747· EXEMPLO 20

Composto T A ácido fõrmico a 98% (10 ml) adicionou-se 2-(2-hidroxi-etil)-1-((N-metilimino)(4-metoxibenziltio)metil)-1-(pirid-3-il)ci-clo-hexano (500 mg, 1,25 mmole) e agitou-se a 0-5°C durante 0,5 horas, e aqueceu-se até â temperatura ambiente. Concentrou-se a solução in vacuo obtendo-se um óleo ammarelo que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com uma mis- 70 432 CASES 1149/1150 //// £

- 47 tura 5:95 de metanol/acetato de etilo obtendo-se a (+)-trans-2-hi-droxietil-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (60 mg), p.f. 199 - 200°C; /R.M.N. (CDC13): 1,4 (m, 1H), 1,5-1,7 (m, 6H), 2,0 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H), 2,6 (q, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,5-3,7 (m, 2H), 7,3 (q, 1H), 7,4 (br s, 1H), 8,4 (d, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,7 (d, 1H)

Encontrado: - C, 64,5; H, 8,1; N, 9,7%; S, 11,3% Calculado para ci5H22N2OS: - C, 64,7; H, 8,0; N, 10,0%; S, 11,5%7. EXEMPLO 21

Composto U A uma suspensão agitada de alumino-hidreto de lítio (1,25 g, 33 mmole) em tetra-hidrofurano seco (75 ml), adicionou-se, gota a gota, â temperatura ambiente, sob uma atmosfera de árgon, uma solução de (+)-trans-2-cianometil-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-he-xanocarbotioamida (3 g, 10,8 mmole) em tetra-hidrofurano seco.

Apõs a adição, agitou-se a mistura ao refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se e tratou-se com solução de sal de Rochelle (20 ml) e acetato de etilo (50 ml). Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com acetato de etilo (30 ml). Lavaram-se os extractos, combinados com água, secaram-se (MgSO^) e concentraram-se in vácuo, obtendo-se um ôleo amarelo que foi triturado com agua obtendo-se a (+)-trans-2-(2-aminoetil)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-he-xanocarbotioamida (2 g) na forma de um sólido amarelo; /R.M.N. (CDC13): 1,0-1,1 (m, 1H), 1,4-1,8 (m, 4H), 2,0 (m, 1H), 2,1 (m, 1H); 2,5 (m, 2H), 2,7 (m, 4H), 3,1 (d, 3H), 3,15--3,3 (m, 2H), 7,25 (q, 1H), 7,9 (dt, 1H), 8,4 (dd, 1H), 8,7 (d, 1H) /.

J 70 ι+3'2 CASES 1149/1150 J?/

48 EXEMPLO 22

Composto V

Tratou-se uma solução de (+)-trans-2-cianometil-N-me-til-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (1 g, 3,66 mmole) em éter etílico (20 ml) e metanol (20 ml), com HC1 gasoso até a solução estar saturada. Agitou-se depois a mistura durante 3 horas e deixou-se em repouso de um dia para o outro. Tratou-se depois a mistura com água (10 ml) e ajustou-se até pH 12 pela adição de solução de hidróxido de sódio a 5% (p/v). Extractou-se a mistura alcalina com acetato de etilo (100 ml). Separou-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por filtração e concentração in vacuo obteve-se uma goma incolor que foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo, obtendo-se (+)-trans-2-metoxicarbonilmetil-N-metil-l-(pi-rid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (150 mg, 0,5 mmole), na forma de um sólido branco, p.f. 158 - 159°C; /R.M.N. (CDC13): 1,40-1,60 (c, 3H), 1,68-1,76 (m, 2H), 1,88-2,0 (c, 2H), 2,08-2,16 (m, 1H), 2,28-2,35 (dd, 1H) , 2,68-2,7 (m, 1H), 3,12-3,16 (d, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,68-3,75 (m, 1H), 7,25--7,30 (dd, 1H), 7,78-7,86 (br, 1H), 7,94-7,98 (dt, 1H), 8,48-8,52 (dd, 1H), 8,58-8,62 (d, 1H)

Encontrado: - C, 62,5; H, 7,2; N, 9,2%

Calculado para ci6H22N2°2S: - C' 62'7' 7,2; 9,1% m/z = 306?. EXEMPLO 23

Composto W

Tratou-se uma solução de 2-formilmetil-1-((N-metilimino)-(4-metoxibenziltio)metil)-1-(pirid-3-il)ciclo-hexano (700 mg, 1,77 mmole) em tolueno anidro (40 ml) com hidrocloreto de O-benzil-hi-droxilamina (282 mg, 1,77 mmole) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 30 minutos, e depois deixou-se arrefecer até 25°C. Ã mistura reaccional adicionou-se acetato de etilo (100 ml). Lavou- - 49

- 49 J 70 i+32 CASES 1149/1150 -se a solução orgânica com água (100 ml) e depois com solução saturada de salmoura (100 ml). Separaram-se as fases e secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e removeram-se os solventes in vacuo obtendo-se uma goma incolor. Por trituração com hexano/éter etílico obteve-se a sin/anti-benziloxima de (+)-trans-2-formilmetil-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocar-botioamida (240 mg, 0,63 mmole), na forma de um sólido branco, p.f. 158 - 160°C; /R.M.N. (CDC13): 1,35-1,88 (c, 4H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 3,05-3,12 (d, 3H), 3,28-3,38 (m, 1H), 4,96--5,04 (d, 2H), 6,55-6,59/7,14-7,18 (2dd, 1H), 7,20-7,40 (c, 7H), 7,85-7,92 (m, 1H), 8,46-8,54 (m, 1H), 8,62-8,66 (m, 1H)

Encontrado: - C, 69,23; H, 7,18; N, 10,95%;

Calculado para C22H27N3OS: - C, 69,25; H, 7,13; N, 11,01% m/z = 382 (pico m+H)_7. EXEMPLO 24

Composto X

Tratou-se uma solução, arrefecida em gelo, de anizol (0,2 ml) em ácido trifluoroacêtico (2 ml) a 0°C, com (+)-2-(2-benzoi-loxietil)-l-/TN-metilimino)(4-metoxibenziltio)metil/-l-(pirid-3-il)-ciclo-hexano (270 mg). Após 10 minutos a 0°C ajustou-se a solução a pH 12 por tratamento com solução aquosa . de hidróxido de sódio fria (25 % p/v). Dilui-se a mistura com água (50 ml) e depois extractou-se com acetato de etilo (50 ml). Secou-se o extracto orgânico sobre sulfato de magnésio e concentrou--se in vacuo, obtendo-se um óleo em bruto que foi sujeito a croma-tografia "flash" em sílica gel, por eluição com uma mistura de acetato de etilo e hexano (3:2 v/v) obtendo-se uma espuma branca (150 mg). Por trituração com hexano obteve-se um sólido branco, que foi recristalizado a partir de uma mistura de acetato de etilo e hexano, obtendo-se a (+)-trans-2-benzoiloxietil-N-metil-l-(pirid-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida (120 mg), p.f. 179 - 180°C;

J 70 4--32

CASES 1149/1150 - 50 /R.M.N. (CDC13): 1,35-1,84 (c, 7H), 2,04-2,26 (m, 2H), 2,54-2,7 (m, 1H), 3,08-3,14 (d, 3H), 3,2-3,36 (m, 1H) , 4,1-4,38 (m, 2H), 7,16-7,24 (dd, lH), 7,38-7,62 (c, 4H), 7,9-8,06 (c, 3H) , 7,46-7,52 (dd, 2H) , 7,62-7,66 (d, 1H) ;

Encontrado: - C, 68,9; H, 6,8; N, 7,3%

Calculado para C22H26N2°2S: - ^9,07; H, 6,85; N, 7,33%; m/z = 3827· EXEMPLO 25

Composto Y

Procedendo de um modo similar ao que aqui anteriormente se descreveu no Exemplo 24, mas usando como material de partida a quantidade apropriada de 2-(2-acetoxietil)-l-/TN-metilimino)(4--metoxibenziltio)metil7-l-(pirid-3-il)ciclo-hexano, e triturando com uma mistura de éter etílico e de hexano, preparou-se a (+)--trans-2-acetoxietil-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotio-amida na forma de um sólido branco, p.f. 139 - 140°C; /R,M.N. (CDC13): 1,2-1,34 (m, 2H), 1,35-1,7 (c, 5H), 2,02 (s, 3H), 1,94-2,16 (m, 2H), 2,6-2,74 (m, 1H), 3,08-3,14 (d, 3H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,86-3,95 (m, 1H), 4,04-4,1 (m, lH), 7,25--7,32 (dd, 1H), 7,68-7,78 (br s, 1H), 7,92-7,98 (dd, 1H), 8,48--8,52 (dd, lH)„ 8,58-8,62 (d, 1H);

Encontrado: - C, 63,5; H, 7,5; N, 8,8%;

Calculado para ^7^24^2^2^ - C, 63,71; H, 7,54; N, 8,74% m/z = 3207·

J 70 4-32

CASES 1149/1159 - 51 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1

Tratou-se uma solução vigorosamente agitada de (+)-2--(pirid-3-il)ciclo-hexanona (5,5 g, 30 mmole) em tetra-hidrofu-rano anidro (50 ml) sob ãrgon a -15°C, com t-butóxido de potássio (3,36 g, 30 mmole).

ApÕs 60 minutos a 0°C, adicionou-se uma solução de iso-tiocianato de metilo (2,4 g, 33 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (10 ml), durante 5 minutos. Após 2,5 horas a 0°C aqueceu-se a solução até 20°C e depois adicionou-se a uma solução aquosa de salmoura saturada (250 ml). Extractou-se a mistura com acetato de etilo (50 ml) e depois com clorofórmio (3 x 50 ml). Secaram--se os extractos orgânicos combinados, sobre sulfato de sódio e depois concentraram-se in vacuo (309C; 14 mmHg). O produto em bruto foi recristalizado a partir de metanol obtendo-se a (+)-N-metil-2-oxo-l-(pirid-3-il)ciclo-hexano-carbotioamida (4,8 g, 19 mmole), p.f. 188 - 190°C; /R.M.N. (CDC13): 1,62-2,06 (m, 4H), 2,42-2,60 (m, 2H), 2,60-2,82 (m, 1H), 2,84-3,06 (m, 1H), 3,16-3,2 (d, 3H), 7,24-7,34 (ddd, 1H) , 7,6-7,68 (ddd, 1H), 8,43-8,47 (d, 1H), 8,48-8,54 (dd, 1H), 8,9-9,2 (br s, 1H)

Encontrado: - C, 62,9; H, 6,6; N, 11,3; S, 13,1%

Calculado para c13H1gN2OS: - C, 62,9; H, 6,5; N, 11,3; S, 12,9%7. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2

Tratou-se uma solução de (+)-trans-l-/Tpirid-3-il)bromo-metil/ciclopentanol (10,24 g, 40 mmole) em tetra-hidrofurano anidro (500 ml) a 0°C, gota a gota,durante 30 minutos, com uma solução de perclorato de prata (9,9 g, 48 mmole) em tetra-hidrofurano seco (50 ml). Após 60 minutos a 0°C, adicionou-se a mistura a uma mistura de solução aquosa de salmoura saturada (50 ml) e de solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% (p/v) (500 ml). Filtrou- 70 4 3'2 CASES 1149/1150 52 [///,.

gEI

-se a mistura resultante e depois extractou-se com acetato de eti-lo (2 x 500 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e depois secaram-se sobre sulfato de sõdio. Por concentração in vácuo (30°C; 14 mmHg) obteve-se um óleo em bruto que foi recristalizado a partir de ciclo-hexano (120 ml) obtendo-se o (+)-2-(pirid-3-il)ciclo-hexano (6,7 g, 38 mmole), p.f, 78 - 80°C; /R.M.N. (CDC13): 1,72-2,12 (m, 4H), 2,12-2,40 (m, 2H), 2,40-2,64 (m, 2H), 3,56-3,72 (dd, 1H), 7,22-7,32 (m, 1H), 7,44--7,54 (ddd, 1H), 8,34-8,42 (dd, 1H), 8,46-8,54 (dd, 1H)/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3

Tratou-se uma solução de 3-ciclopentilidenometilpiridi-na (62,2 g, 0,39 mole) em acetona (600 ml) e água (100 ml) com uma solução de ácido sulfurico concentrado (18,9 g, 0,19 mole) em água (100 ml) a 5°C. Tratou-se a solução arrefecida em gelo com 1,3-di--bromo-5,5-dimetil-hidantoína (55 g, 0,19 mole) durante 20 minutos . Após 3,5 horas a 0°C,tratou-se a mistura com bicarbonato de sõdio (33,6 g, 0,4 mole) seguido de água (2 1) e, depois, extrac-tou-se com acetato de etilo (2 x 500 ml). Removeu-se a fase orgânica e lavou-se com solução aquosa de bicarbonato de sõdio a 10% p/v (500 ml) e depois com água (200 ml) e salmoura (200 ml). Secou-se o extracto em bruto sobre sulfato de sõdio e depois filtrou-se através de uma coluna "flash" de sílica gel (10 cm x 2,4 cm de diâmetro). Apõs concentração in vácuo (20°C; 14 mmHg) o óleo escuro cristalizou em repouso obtendo-se o (+)-trans-l-/Tpi“ rid-3-il)bromometil7ciclopentanol (56 g, 0,22 mole) p.f. 92-94°C; /R.M.N. (CDC13): 1,36-2,06 (c, 8H), 2,32-2,46 (br s, 1H), 5,02 (s, 1H), 7,24-7,34 (ddd, 1H), 8,0-8,1 (ddd, 1H), 8,52-8,56 (dd, 1H), 8,62-8,66 (d, 1H)

Encontrado: - C, 51,9; H, 5,6; Br, 30,6; N, 5,5%

Calculado para C^H^BrNO: - C, 51,6; H, 5,5; Br, 31,2; N, 5,5%/·

- 53 & « J 70 432 CASES 1149/1150 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 4

Tratou-se uma suspensão de brometo de ciclopentiltrife-nilfosfõnio (226 g, 0,55 mole) em tetra-hidrofurano anidro (1000 ml) a 2°C, com agitação vigorosa sob uma atmosfera de ãrgon, com t-butóxido de potássio (61,7 g, 0,55 mole). Agitou-se a mistura vermelho-escuro a 5°C durante 80 minutos e depois tratou-se com piridino-3-carbaldeído (58,9 g, 0,55 mole) durante um período de 20 minutos. Agitou-se a mistura reaccional a 0°C durante 2 horas e depois a 20°C durante 18 horas. Removeu-se o tetra-hidrofurano in vacuo (30°C; 14 mmHg) e extractou-se o resíduo com pentano (2 x 500 ml). Após tratamento com carvão de descoloração (5 g), filtrou-se a mistura através de um leito "flash" de sílica gel (Merck 70-230 mesh; 13 cm x 2 cm de diâmetro). Concentrou-se o filtrado in vacuo (30°C, 14 mmHg, e depois a 20°C, 0,01 mmHg) obtendo-se a 3-ciclopentilidenometilpiridina (54 g, 0,34 mole) na forma de um óleo cor-de-laranja que foi usado sem qualquer outra purificação adicional; /R.M.N. (CDC13): 1,6-1,95 (m, 4H), 2,4-2,65(m, 4H), 6,26-6,34 (m, 1H), 7,16-7,25 (ddd, 1H), 7,56-7,65 (ddd, 1H), 8,52-8,52 (d, 1H)J. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 5

Aqueceu-se uma mistura 4:1 de (+)-cis/trans-2-metoxi-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanol (2 g, 10 mmole), tolueno e pentõxido de fósforo (3,4 g, 24 mmole) ao refluxo durante 5 horas. Filtrou--se depois a mistura e repartiu-se o precipitado entre solução de hidróxido de sódio 2 M (80 ml) e éter etílico (25 ml). Extractou--se a fase aquosa com éter (3 x 25 ml) e secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatogra-fia "flash" obtendo-se a 2-(pirid-3-il)ciclo-hexanona (0,7 g, 4 mmole).

J 70 i+32 CASES. 1149/1150 - 54

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 A uma solução de 2,5 M de n-butil-lítio em hexano (13,2 ml, 33 mmole) a -78°C, adicionou-se éter etílico (15 ml) e depois xnaa solução de 3-bromopiridina (4,7 g, 30 mmole) em éter (90 ml) durante um período de 10 minutos. Após 1 hora a -78°C adicionou--se, gota a gota durante 10 minutos, -uma solução de (+)-2-metoxi-ciclo-hexanona (3,84 g, 30 mmole) em êter (20 ml). Após 2 horas a -78°C e 30 minutos a 0°C, aqueceu-se a mistura reaccional a 20°C e depois adicionou-se a gelo (150 q). Extractou-se a mistura com êter (2 x 50 ml) e depois extractaram-se os extractos orgânicos combinados com ácido clorídrico 1 N (50 ml). Lavou-se este extrac-to aquoso com êter (20 ml) e depois tratou-se com solução de hidróxido de sõdio 2 M (25 ml) e extractou-se com éter (3 x 100 ml). Combinaram-se os extractos orgânicos, lavaram-se com salmoura e depois secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Por concentração in vacuo obteve-se o (+)-2-metoxi-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanol (5,0 g, 24 mmole) na forma de uma mistura 4:1 dos isómeros cis e trans; /R.M.N. (CDC13): 1,2-2,14 (c), 2,24-2,44 (m) , 2,90-3,28 (c), 3,48-3,60 (m) , 7,18-7,30 (m), 7,78-7,96 (m) , 8,40-8,48 (m), 8,62-8,72 (m), 8,78-8,82 (m)_7· EXEMPLO DE REFERÊNCIA 7

Tratou-se uma solução de (+)-2-(quinolin-3-il)ciclo-he-xanona (0,78 g, 3,5 mmole) em tetra-hidrofurano (10 ml) e -5°C com t-butóxido de potássio (0,43 g, 3,9 mmole). Apôs 25 minutos a -5°C, tratou-se a mistura vermelho carregado, gota a gota, durante 1 minuto com uma solução de isotiocianato de metilo (0,28 g, 3,9 mmole) em tetra-hidrofurano (2 ml). Apôs 4 horas a 0°C repartiu-se a mistura reaccional entre solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 ml) e clorofórmio (50 ml). Extractou-se de novo a fase aquosa com clorofórmio (.50 ml) . Secaram-se depois os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo

- 55 J 70 1432 4% r Λ CASES 1149/1150 Λ ( é.~ (20°C; 14 mmHg) obtendo-se um 6leo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo obtendo-se a (+)-N-metil-2-οχο-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (0,1 g, 0,33 mmole), p.f. 235 - 236°C; /R.M.N. (CDC13): 1,7-2,18 (c, 4H), 2,46-2,64 (m, 2H), 2,72-2,90 (m, 1H), 2,96-3,16 (m, 1H), 3,16-3,22 (d, 3H), 7,50--7,62 (ddd, 1H), 7,66-7,76 (ddd, 1H), 7,76-8,02 (dd, 1H), 8,04--8,12 (dd, 1H), 8,78-8,80 (d, 1H), 8,92-9,18 (br s, 1H)

Encontrado: - C, 68,0; H, 5,8; N, 9,0; S, 10,4%

Calculado para C^H^g^OS: - C, 68,4; H, 6,1; N, 9,4; S, 10,7%7- EXEMPLO DE REFERÊNCIA 8

Tratou-se uma solução de (+)-trans-l-/Tquinolin-3-il)bro-mometil/ciclopentanol (1,1 g, 3,6 mmole) em tetra-hidrofurano (20 ml) a 0°C, gota a gota, durante 2 minutos, com uma solução de per-clorato de prata (0,893 g, 4,3 mmole) em tetra-hidrofurano (5 ml). Após 1 hora a 0°C, adicionou-se â mistura reaccional uma mistura de solução de salmoura saturada (20 ml) e de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml). Adicionou-se depois acetato de etilo (40 ml) e filtrou-se a mistura resultante através de um leito de terra de diatomãceas. Removeu-se a fase aquosa e ex~ tractou-se com acetato de etilo (50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (30 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio, e depois concentraram-se in vacuo obtendo-se a (+)-2-(quinolin-3-il)ciclo-hexanona (0,8 g, 3,5 mmole) na forma de um óleo que solidificou em repouso, p.f. 114 - 115°C; /R.M.N. (CDClg): 1,72-2,68 (c, 8H), 3,74-3,88 (dd, 1H), 7,46-7,56 (ddd, 1H), 7,62-7,70 (ddd, 1H), 7,72-7,82 (d, 1H), 7,88-7,96 (d, 1H) , 8,04-8,12 (d, 1H) , 8,68 (d, 1H)J. 70 432 CASES 1149/1150 56

/

EXEMPLO DE REFERÊNCIA 9

Tratou-se uma mistura de 3-ciclopentilidenometilquino-lina (3 g, 14 mmole), água (100 ml), dimetilsulfóxido (50 ml), acetona (100 ml) e acido sulfurico concentrado (3,4 ml, 35 mmole) a 5°C, com l,3-dibromo-5,5-dimetil-hidantoína (4,0 g, 14 mmole). Após 5 minutos a 5°C, agitou-se a mistura durante 2 horas a 20°C. Filtrou-se a mistura e lavou-se com acetato de etilo (2 x 50 ml). Tratou-se depois a fase aquosa com solução aquosa saturada de bicarbonato de s6dio (50 ml) e extractou-se com acetato de etilo (100 ml). Lavou-se depois a fase orgânica com agua (50 ml) e com salmoura (50 ml) e secou-se sobre sulfato de sódio. Por concentração in vacuo obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash", por eluição com umamistura 1:1 (v/v) de éter etílico e hexano e depois com éter. Recristalizou-se depois, o produto assim obtido, a partir de ciclo-hexano obtendo-se o (+)-trans-l-/Tquinolin-3-il)bromometil/ciclopentanol (1,1 g, 3,6 mmole) ; /R.M.N.: 1,4-1,85 (c, 4H), 1,8-2,06 (c, 4H), 5,06 (s, 1H) , 7,44-7,56 (ddd, 1H), 7,60-7,72 (ddd, 1H), 7,74-8,02 (dd, 1H) 8,04-8,12 (dd, 1H) , 8,38-8,40 (dd, 1H) , 9,0 (d, 1E)_/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 10

Tratou-se uma solução de 2-cloro-3-ciclopentilidenome-tilquinolina (7,6 g, 31,3 mmole) em acido acético glacial (80 ml) a 60°C com pó de zinco (4,0 g, 62,6 mmole). Após agitação a 60°C durante 3 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional e depois tratou-se gota a gota com solução de hidróxido de sódio 2 M (330 ml) tendo-se mantido a temperatura abaixo dos 20°C. Extr.actou-se depois a mistura resultante com acetato de etilo (2 x 250 ml). Seca ram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e depois concentraram-se in vacuo obtendo-se um óleo vermelho em bruto (8 g) que foi extractado com pentano quente (2 x 200 ml).

10 J 70 432 CASES 1149/1150

- 57

Por concentração in vacuo (209C; 14 mmHg) dos extractos orgânicos combinados, obteve-se a 3-ciclopentilidenometilquinolina (4 g, 31 mmole) que foi usada sem qualquer purificação adicional; /R.M.N. (CDC13): 1,6-1,96 (m, 4H), 2,5-2,72 (m, 4H), 6,50 (m, 1H), 7,46-7,58 (ddd, 1H), 7,60-7,68 (ddd, 1H), 7,76--7,80 (dd, 1H), 8,0-8,08 (c, 2H)J. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 11

Tratou-se uma suspensão de brometo de ciclopentiltrifenil fosfónio (4,1 g, 10 mmole) em tetra-hidrofurano (50 ml) a 0°C com t-butõxido de potássio (1,1 g, 10 mmole) em pequenas porções durante 5 minutos. Após 1 hora a 0°C, tratou-se a mistura vermelho-escura com 2-cloroquinolino-3-carbaldeído (1,9 g, 10 mmole).

Apõs 4 horas a 0°C, adicionou-se ã mistura reaccional hexano (250 ml) seguido de salmoura (50 ml). Removeu-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de sódio. Após concentração in vacuo (30°C; 14 mmHg) o óleo em bruto foi recristalizado a partir de hexano obtendo-se a 2-cloro-3-ciclopentilidenometilquinolina (1,7 g, 7 mmole), p.f. 84 - 86°C; ^R.M.N. (CDCI3): 1,64-1,90 (m, 4H), 2,44-2,66 (m, 4H), 6,52 (m, 1H), 7,44-7,56 (ddd, 1H), 7,58-7,68 (ddd, 1H), 7,70-7,78 (dd, 1H), 7,92-8,00 (dd, 1H), 8,04 (s, lH)

Encontrado: - C, 74,3; H, 5,8; Cl, 14,6; N, 5,7%

Calculado para C^H^CIN: - C, 73,9; H, 5,7; Cl, 14,6; N, 5,7%7. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12

Aqueceu-se ao refluxo uma mistura de 3:1 cis/trans-(+)--2-metoxi-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanol (1,35 g, 5,3 mmole) e de ácido sulfúrico a 40% (p/v) (25 ml), durante 1 hora. Alcalini-

70 4 32 CASES 1149/1150 - 58 zou-se a mistura arrefecida com solução de carbonato de sódio 1 M (200 ml) e extractou-se a mistura com acetato de etilo (3 x 125 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (30 ml) depois secaram-se sobre sulfato de sódio. Por concentra-ção in Vacuo obteve-se um óleo em bruto (1,4 g) que foi recrista-lizado a partir de uma mistura 4:1 (v/v) de hexano e acetato de etilo (20 ml) obtendo-se a (+)-2-(quinolin-3-il)ciclo-hexanona (0,53 g, 2,3 mmole), p.f. 114 - 115°C. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 13

Tratou-se uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano (18 ml) e em éter (30 ml) a -78°C, gota a gota, com uma solução de 3-bromoquinolina (4,7 g, 22,5 mmole) em êter (30 ml). Após 1 hora a -78°C, adicionou-se â mistura reaccional, gota a gota, durante 35 minutos, uma solução de (+)-2-metoxiciclo-hexanona (5,8 g, 45 mmole) em êter (30 ml) e manteve-se a mistura a -78°C durante 2 horas e depois a 0°C durante 1 hora e depois aqueceu-se a 20°C durante 1 hora. Adicionou-se a mistura reaccional a gelo (50 g) e ãgua (50 ml) e extractou-se a fase aquosa resultante com êter (3 x 50 ml). Trataram-se os extractos orgânicos combinados com ácido clorídrico 2 M (75 ml) e rejeitou-se a fase orgânica. Lavou-se a fase aquosa com êter (2 x 30 ml) e depois alcalinizou--se com solução de hidróxido de sódio 2 M (75 ml). Extractou-se depois a fase aquosa com êter (4 x 50 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (30 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio e depois concentraram-se in vacuo obtendo-se um óleo era bruto que foi recristalizado a partir de uma mistura 4:1 (v/v) de hexano e acetato de etilo (60 ml) obtendo-se uma mistura 3:1 e cis e trans- (+)-2-metoxi-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanol (3,2 g, 12 mmole), p.f. 114 - 1159C; (CDCl^): aspectos essenciais 3,06 (s, trans OMe), 3,12 (s, cis OMe)J, - 59 70 432 .4/' /rf (('!/ . CASES 1149/1150 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 14

Tratou-se uma solução de 2-(pirid-3-il)-2-metilditiocar-bonil-l-formilmetilenociclo-hexano(890 mg, 3 mmole) em metanol (20 ml) a 25°C, com boro-hidreto de sódio (127 mg, 3,36 mmole).

Após 30 minutos a 25°C tratou-se a solução com acetato de etilo (50 ml) e adicionou-se água (20 ml ) gota a gota. Removeu-se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. Por concentração in vacuo obteve-se um õleo em bruto. Por purificação em sílica, por eluição com acetato de etilo/n-hexano (7:3) obteve-se o 2- (pirid-3-il)-2-metilditiocarbonil-l-(2-hidroxietilideno)ciclo--hexano (590 mg, 2 mmole) na forma de um sólido cor-de-laranja, p.f. 139 - 140°C; /R.M.N. (CDC13): 1,46-1,80 (c, 5H), 1,84-1,98 (br s, 1H), 2,30-2,50 (c, 4H), 2,60 (s, 3H), 3,02-3,20 (m, 1H), 4,28-4,34 (d, 3H) , 5,28-5,36 (t, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 8,46-8,52 (dd, 1H), 8,58-8,62 (m, 1H)

Encontrado: - C, 61,0; H, 6,5; N, 4,7%

Calculado para C^j-H^NC^: - C, 61,4; H, 6,5; N, 4,8% m/z = 293/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 15

Tratou-se uma solução de 2-(pirid-3-il)-2-metilditio-carbonil-l-cianometilenociclo-hexano (7,2 g, 0,025 mole) em diclo-rometano (200 ml) a 20°C, com uma solução 1 M de alumino-hidreto de di-isobutilo em tolueno (50 ml, 0,05 mole). Deixou-se a mistura aquecer até 25°C durante 3 horas e diluiu-se com diclorometano (200 ml) e depois lavou-se com solução de Rochelle (200 ml). Removeu-se a fase orgânica, filtrou-se através de Celite, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Por concentração in vacuo (50°C; 20 mmHg) obteve-se uma goma em bruto que foi purificada por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de - 60

- 60 J 70 432 CASES 1149/1150 etilo/n-hexano (30: 70) obtendo-se o 2-(pirid-3-il)-2-metilditio-carbonil-l-formilmetilenociclo-hexano na forma de uma goma cor--de-laranja (3,17 g, 0,011 mole); /R.M.N. (CDC13): 0,78-1,02 (c, 1H), 1,56-1,94 (c, 4H), 2,44-2,62 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,86-3,06 (m, 1H), 3,12-3,34 (m, 1H), 5,70-5,78 (d, 1H), 7,24-7,36 (m, 1H), 7,62-7,70 (m, 1H), 8,50-8,64 (m, 2H), 10,08-10,14 (d, 2H)

Encontrado: - C, 61,60, H, 6,09, N, 5,00%

Calculado para C^H^NC^: - C, 61,82, H, 5,88, N, 4,8l%7· EXEMPLO DE REFERÊNCIA 16

Tratou-se tuna solução de cianometilfosfonato de dietilo (18,2 g, 0,1 mole) em tetra-hidrofurano seco (200 ml) a 25°C, com hidreto de sódio (4,5 g de uma dispersão em óleo a 60%). Após 30 minutos a 25°Crtratou-se a mistura com 2-(pirid-3-il)-2-metildi-tiocarbonilciclo-hexanona (24,7 g, 0,93 mole) em tetra-hidrofura-no seco (100 ml). Após 3 horas ao refluxo arrefeceu-se a mistura até 25°C durante 30 minutos, diluiu-se com acetato de etilo (500 ml) e depois lavou-se com ãgua (500 ml). Removeu-se a fase orgâni· ca, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois filtrou-se. Por concentração in vacuo (50°C; 20 mmHg) obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano (25: 75), obtendo-se o 2--(pirid-3-il)-2-metilditiocarbonil-l-cianometilenociclo-hexano (7,4 g, 0,026 mole) na forma de ma goma cor-de-laranja. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 17

Tratou-se ma solução de 2-(pirid-3-il)ciclo-hexanona (.20 g, 0,11 mole) em tetra-hidrofurano seco (200 ml) a -40°C, com t-butôxido de potássio (16,7 g, 0,14 mole). Após 15 minutos, a -40°C, tratou-se a mistura com dissulfureto de carbono (10 ml, 0,165 mraole). Aqueceu-se a mistura a 25°C durante 30 minutos. Após 30

J 70 4-32 CASES 1149/1150 - 61 IL· 4Γ minutos a 25°C, tratou-se a mistura com iodeto de metilo (10,3 ml, 0,165 mole). Após 12 horas a 25°C, diluiu-se a mistura com acetato de etilo (500 ml) e depois com água (500 ml). Removeu-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Por concentração iri vácuo (50°C, 20 mmHg) obteve-se um óleo em bruto que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo/n-hexano (30 : 70) obtendp-se 2-(pi-rid-3-il)-2-metilditiocarbonilciclo-hexanona (24,7 g, 0,09 mole) na forma de um óleo cor-de-laranja. EXEMPLO DE REFERÊNCI A 18

Dissolveu-se 2-metilditiocarbonil-2-(pirid-3-il)-1-for-milmetilenociclo-hexano (300 mg) em tolueno (10 ml) e aqueceu-se ao refluxo com hidrocloreto de Q-(4-fluorobenzil)-hidroxilamina (180 mg) durante 3 horas. Após este período arrefeceu-se a mistura e concentrou-se in vacuo obtendo-se um óleo castanho. Purificou-se o óleo por cromatografia em sílica gel usando n-hexano/ace-tato de etilo (3:1), como eluente, obtendo-se a sin/anti-4-fluoroben-ziloxima de (+)-2-metilditiocarbonil-2-(pirid-3-il)-1-formilmeti-lenociclo-hexano (200 mg); /R.M.N. (CDC13): 1,4-2,0 (m, 4H), 2,2-2,6 (a, 3H), 2,6 (d, 3H), 3,1 (m, 1H), 5,0 (d, 2H), 5,8 e 6,4 (d, 1H), 7,0-7,2 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,65 (br s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (br s, 2H)_/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 19

Aqueceu-se ao refluxo uma solução de 2-metilditiocarbo-nil-2-(pirid-3-il)-1-formilmetilenociclo-hexano (220 mg) em tolueno seco (5 ml) e piridina seca (5 ml), com hidrocloreto de 2,3-di--hidroxipropiloxiamina (112 mg) durante 3 horas. Após este período, arrefeceu-se a mistura e concentrou-se in vacuo. Tratou-se o resíduo com agua e extractou-se com diclorometano. Por evaporação

J 70 M-32 CASES 1149/1150

;z3fc ·? ,-V // 62 obteve-se um õleo castanho que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, usando acetato de etilo/metanol (95:5)r como eluente, obtendo-se a sin/anti-2,3-di-hidroxipropiloxima de (+) --2-metilditiocarbonil-2-(pirid-3-il)-1-formilmetilenociclo-hexa-no (50 mg) . /R.M.N. (CDC13): 1,4-2,6 (m, 7H), 2,6 (d, 3H), 3,2 (d, 1H), 3,6 (dd,lH), 3,7 (dd, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 5,7 (d, 1H), 7,3 (q, 1H), 7,6 (br s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,5 (q, 1H)/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 20

Agitou-se uma solução de (+)-N-metil-2-oxo-l-(pirid-3--il)ciclo-hexanocarbotioamida (10 g, 0,04 mole) em tetra-hidrofu-rano seco (100 ml), sob uma atmosfera de ãrgon, e tratou-se com pequenas porções de hidreto de sõdio (1,8 g de uma dispersão a 60% em õleo).

Adicionou-se depois esta solução, gota a gota, a uma solução 3 M de brometo de metilmagnisio em éter etílico (47 ml, 0,14 mole) com agitação, sob ãrgon, mantendo a temperatura abaixo dos 10°C. Agitou-se a mistura resultante â temperatura ambiente durante 2 horas, arrefeceu-se num banho de gelo e tratou-se com solução aquosa de cloreto de amõnio a 15% (p/v) (100 ml). Extractou-se depois a mistura com acetato de etilo (3 x 100 ml), secou-se o ex-tracto (MgSO^) e concentrou-se fn vácuo obtendo-se uma goma em bruto. Por cromatografia "flash” em sílica gel, por eluição com ci-clo-hexano/acetato de etilo/isopropanol (5:4:1) obteve-se a (+)--2-hidroxi-2,N-dimetil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (2,5 g) na forma de uma goma incolor. /R.M.N. (CDC13): 1,38-1,8 (m, 5H), 2,14-2,66 (m, 3H), 3,05-3,11 (d, 3H), 3,45-3,62 (br s, 1H), 7,17-7,28 (m, 1H), 8,08--8,18 (m, 1H), 8,37-8,43 (m, 1H), 8,94-9,12 (br s, 1H), 9,22-9,3 (m, 1H)/*

J 70 432 CASES 1149/1150 - 63

«f EXEMPLO DE REFERÊNCIA 21

Aqueceu-se uma mistura de 2-formilmetil-l-(N-metilimi-no)(4-metoxibenziltio)metil)-1-(pirid-3-il)ciclo-hexano (1 g, 2,52 mmole) e isopropõxido de alumínio (1,03 g, 5,04 mmole) em isopro-panol seco (50 ml) ao refluxo, sob uma cabeça de Mclntyre, sob ãr-gon durante 5 horas. Após arrefecimento, concentrou-se a solução in vácuo e tratou-se o resíduo com diclorometano (50 ml) e com solução de sal de Rochelle (20 ml). Filtraram-se as fases e separaram-se, e lavou-se a fase orgânica com água, secou-se (MgSO^) e concentrou-se in vacuo obtendo-se um sólido castanho-claro. Por recristalização a partir de acetato de etilo obteve-se o 2-(2-hi-droxietil)-1-((N-metilimino)(4-metoxibenziltio)metil)-1-(pirid-3--il)ciclo-hexano (0,5 g) na forma de um sólido branco, p.f. 145 -- 146°C; /R.M.N. (CDC13): 1,0 (m, 1H), 1,2-1,4 (m, 2H), 1,4-1,55 (m, 3H) , 1,7-1,8 (br, 1H) , 1,9 (dt, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 2,7 (d, 1H) , 2,85 (br d, 1H), 3,1 (d, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,6 (s, 1H), 3,7 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,7 (m, 3H), 7,25 (m, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,5 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H)

Encontrado: - C, 69,0; H, 7,6; N, 6,9%; S, 8,1%

Calculado para ^23^30^2^2^: - C, 69,3; H, 7,6; N, 7,0%; S, 8,0%/. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 22 A uma solução agitada de 2-cianometil-l-((N-metilimino)-(4-metoxibenziltio)metil)-1-(pirid-3-il)ciclo-hexano (2 g, 5,1 mmole) em diclorometano seco (60 ml) a -20°C, adicionou-se, gota a gota, sob ãrgon, uma solução de alumino-hidreto de di-isobutilo (10,2 ml de uma solução 1 M em diclorometano, 10,2 mmole). Após a adição, agitou-se a mistura durante 1 hora a -20°C e depois deixou-se aquecer lentamente atê à temperatura ambiente durante 3 ho-

J

70 432 CASES 1149/1150 f(h - 64 - ras. Tratou-se depois a mistura com solução de sal de Rochelle, filtrou-se e separaram-se as fases. Extractou-se a fase aquosa com diclorometano (50 ml) e lavaram-se os extractos. combinados, com água, secaram-se (MgSO^) e concentraram-se in vacuo obtendo-se um óleo dourado. Purifiçou-se o óleo por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo, obtendo-se o 2-for-milmetil-1-((N-metil)(4-metoxibenziltio)metil)-1-(pirid-3-il)ciclo--hexano (1 g); ^R.M.N. (CDC13): 1,2 (dt, lH), 1,4 (m, 2H), 1,5 (m, 1H), 1,7 (m, 2H), 1,75 (dt, 1H), 2,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H), 2,8 (br d, 1H), 3,15 (d, 1H), 3,6 (br s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,7 (q, 4H), 7,25 (q, 1H), 7,6 (dt, 1H), 8,5 (dd, 1H) , 8,65 (d, 1H) , 9,2 (s, 1H)_7. EXEMPLO DE' REFERÊNCIA 23 A uma suspensão agitada de (+)-trans-2-cianometil-N-me-til-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (lg, 3,7 mmole) em te-tra-hidrofurano seco (20 ml) â temperatura ambiente, adicionou-se em pequenas porções, t-butóxido de potássio (405 mg, 3,7 mmole). Após agitação durante 20 minutos arrefeceu-se a solução límpida resultante até -20°C e tratou-se com cloreto de 4-metoxibenzilo (0,5 ml, 3,7 mmole). Agitou-se a solução resultante durante mais 10 minutos a -20°C antes de se deixar aquecer lentamente até â temperatura ambiente. Agitou-se depois a mistura durante 2 horas e tratou-se com água e concentrou-se in vacuo. Tratou-se o resíduo com água (20 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 30 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água, secaram-se (MgSO^) e concentraram-se in vacuo obtendo-se um óleo amarelo. Purificou-se o óleo por cromatografia "flash" em sílica gel, por eluição com acetato de etilo, obtendo-se o (+)-trans-2-cianometil--1-((N-metilimino)(S-metoxibenziltio)metil)-1-(pirid-3-il)ciclo--hexano (1 g); i 70 i+32 CASES 1149/1150 / c. - 65 - p' -V' /R.M.N. (CDC1-): 1, ,2 (tt, 1H), 1,4 (m, 1H) , 1, 6 (br d, 1H) , 1,8 (m, 4H), 2,1- -2,3 (m, , 2H), 2,8 (d, 1H), : ) ,15 (d, 1H) , 3,25 (d, 1H), 3,6 (s, 3H) , 3, ,7 (d, 1H), 3,75 (s, 3H) , 6, 7 (m, 4H) 7,3 (q/ 1H), 7,6 (dt, 1H) , 8, ,55 (dd, 1H) , 8,6 (d, , 1H/ 7. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 24

Tratou-se uma solução de 2-(2-hidroxietil)-l-/7N~metil-imino)(4-metoxibenziltio)metil7-l-(pirid-3-il)ciclo-hexano (400 mg) em diclorometano (10 ml) a 0°C com 4-dimetilaminopiridina (147 mg). Tratou-se a mistura agitada, gota a gota, com cloreto de ace-tilo (0,085 ml) e depois deixou-se aquecer até 25°C, com agitação, durante 1 hora. Agitou-se a mistura durante mais uma hora a 25°C e depois diluiu-se com diclorometano (50 ml). Lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se in vacuo obtendo-se um óleo. Sujeitou-se o óleo a cromatografia "flash" em sílica gel, usando uma mistura de acetato de etilo e hexano (3:2 v/v) como eluente, obtendo-se o 2-(2--acetoxietil) -l-/TN-metilimino) (4-metoxibenziltio )metil7-l-(pirid-3-il)-ciclo-hexano (60 mg) na forma de uma goma incolor; /R.M.N. (CDCl^): Sinais de diagnóstico 1,98 (s, 3H), 3,64 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H)/- EXEMPLO DE REFERÊNCIA 25

Procedendo de vim modo similar ao que aqui se descreve no Exemplo de Referência 24, mas usando cloreto de benzoilo em vez de cloreto de acetilo, preparou-se o 2-(2-benzoiloxietil)-1--/TN-metilimino)(4-metoxibenziltio)metil7“l-(pirid-3-il)ciclo-hexano ; t /R.M.N. (CDCl^): Sinais de diagnóstico 3,64 (s, 3H) 3,75 (s, 3H), 7,4-7,46 (m- 2H), 7,52-7,58 (m, 1H) , 7,95-7,99 (m, 1H/7· - 66 70 432 CASES 1149/1150 5n O presente invento refere-se também ao processo de preparação de composições farmacêuticas que compreendem um composto com a fórmula geral (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um transportador ou revestimento, farmaceuticamente aceitável. Na prática clinica,os compostos do presente invento podem ser administrados rectalmente, mas são, preferivelmente administrados parenteralmente, por inalação, se apropriado, ou, mais preferivelmente, oralmente.

As composições sólidas para administração oral incluem comprimidos prensados, pílulas, pós e grânulos. Nestas composições sólidas misturam-se um, ou mais> compostos activos com pelo menos um diluente inerte tal como amido, sacarose ou lactose.

As composições podem também compreender, como ê prática normal, outras substâncias adicionais para alem dos diluentes inertes, p.e., agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio.

As composições líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, diluentes inertes normalmente usados na arte, tal como água e parafina líquida. Para além dos diluentes inertes,estas composições'podem compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes e de suspensão, e agentes adoçantes, aromatizantes, perfumantes e conservantes. As composições de acordo com a invenção, para administração oral incluem também capsulas de material absorvível, tal como gelatina, contendo uma ou mais substâncias activas, com ou sem adição de diluentes ou exci-pientes.

De acordo com a invenção, as composiçoes para administração parenteral incluem as soluções, suspensões e emulsões aquosas, aquosos-orgânicas e orgânicas, estéreis. Exemplos de solventes orgânicos ou de meios de suspensão são o propilenoglicol, o polieti-lenoglicol, óleos vegetais, tais como o azeite, e ésteres orgânicos injectáveis tais como o oleato de etilo. As composições podem também conter adjuvantes tais como agentes estabilizantes, conservantes, molhantes, emulsionantes e dispersantes. As composições 70 432 CASES 1149/1150 - 67 .^4 podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, por incorporação nas composições de agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Podem também ser preparadas na forma de composições sólidas estéreis, que podem ser dissolvidas em agua estéril ou em qualquer outro meio injectãvel estéril, imediatamente antes do uso.

As composições para inalação podem ser soluções aquosas estéreis, que são então nebulizadas, ou pós secos formulados de acordo com métodos conhecidos.

As composições sólidas para administração rectal incluem supositórios formuladas de acordo com métodos conhecidos e contendo um ou mais compostos com a formula (I) ou seus sais farmaceuti-camente aceitáveis. A percentagem de ingrediente activo na composição da invenção pode variar, sendo necessário que constitua uma proporção tal que se obtenha uma dosagem adequada. Obviamente que podem administrar-se quase ao mesmo tempo várias formas de unidades de dosagem. A dose aplicada será determinada pelo médico e depende do efeito terepêutico desejado, da via de administração, da duração do tratamento, e· da situação do paciente. Num adulto, as doses serão geralmente de 0,001 a 50 mg/Kg de peso de corpo, por dia, para administração oral. Para inalação, quer como solução nebuli-zada quer como pó seco formulado, a dosagem diária preferida ê de 0,001 a 5 mg/Kg de peso de corpo.

Os compostos podem também ser aplicados topicamente para inibição da queda do cabelo associada a calvície padrão masculina, sendo a dosagem diária preferida de 0,1 a 10 mg/Kg de peso de corpo, aplicada por exemplo, em porções de 5 ml, duas ou tris vezes ao dia. O Exemplo seguinte ilustra uma composição farmacêutica de acordo com o presente invento. 70 432 CASES 1149/1150

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EXEMPLO DE COMPOSIÇÃO

Capsulas de gelatina n? 2, cada uma,contendo:-(+)-2-cianometileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)- ciclo-hexanocarbotioamida (ingrediente activo) ......... 20 mg

Lactose................................................100 mg

Amido.................................................. 60 mg

Dextrina...... ................................... 40 mg

Esteara to de magnésio ......... 1 mg foram preparadas de acordo com o procedimento usual.

Prepararam-se capsulas similares substituindo o ingrediente activo por (+)-trans-2-cianometil-N-l-(guinolin-3-il)ciclo--hexanocarbotioamida.

Claims

- 69 - 70 432 CASES 1149/1150 **' ύί ' REI V I N D 1' C A Ç Õ E S 1 - Processo de preparação de um derivado da tioforma- mida com a fórmula geral (I) onde: R representa um grupo alquilo; A representa; - 1) um grupo fenilo que está facultativamente substituído com um átomo de halogéneo, ou com um grupo ciano, nitro, trifluoro-metano, carbamoílo, carboxilo, alcoxicarbonilo ou alquilsulfonilo e que pode estar ainda substituído com átomos de halogéneo, grupos alquilo, grupos contendo arilo com seis a doze átomos de carbono, ou substituíntes que aí formam um anel fundido; ou 2) um grupo heteroaromãtico contendo 1 ou 2 átomos de azoto seleGcionado entre pirid-3-ilo, quinolin-3-ilo, isoquinolin--4-ilo, piridazin-4-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo, indol-3--ilo e tiazol-5-ilo, facultativamente substituído com um grupo alquilo ou alcoxilo, ou com um átomo de halogéneo; R^· representa: - hidrogénio, um grupo alquilo, ciano, carboxilo, formilo, 2 carbamoílo ou alcoxicarbonilo; ou um grupo com a fórmula -(CI^) OR , -(CH2)nSR2/ “(CIVnN(R2^27 “CIÍ=CHR3, -CH=NOR4, CONHR5, ou -COR6 ; 2 R , que quando ligados ao azoto, podem ser iguais ou diferentes, representam: - hidrogénio; um grupo alquilo, alcanoílo, arilo, aril(CH») -ou arilCO-; ou quando ligados a azoto, os dois grupos R^ podem representar juntos um grupo alquileno com tris a seis átomos de carbono; R3 representa: - J 70 432 CASES 1149/1159 - 70 - hidrogénio; um grupo alquilo, alcanoílo, carboxilo, car-bamoílo, ciano/ arilo, arilCO-, aril(CH0) - ou aril(CEL·) CO; ou um grupo alquilo substituído com um grupo hidroxilo, alcoxilo ou carboxilo; R^ representa: - hidrogénio; um grupo alquilo, arilo ou aril(CEL·) -; ou « XI um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos seleccionados de entre os grupos carboxilo, alcoxicarbonilo, hidroxilo, alcoxilo, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, Ν,Ν-dialquilcarbamoílo, amino, al-quilamino e dialquilamino, grupos alcenilo com dois a quatro átomos de carbono, grupos amino e carbamoílo N,N-di-substituídos com um grupo alquileno com três a seis átomos de carbono; R~* representa: - um grupo alquilo, arilo ou aril(CH9) -; ou um resíduo aminoãcido onde o átomo de azoto do grupo -CONHR3 é derivado de um átomo de azoto de amina do aminoãcido; g R representa: - um grupo alquilo, arilo, ou aril(CH^) -; arilo indica: - um sistema de anel aromático carbocíclico ou heterocícli-co, monocíclico ou policíclico, que pode estar substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os átomos de halogê-neo e os grupos hidroxilo, alquilo, alcoxilo, ciano, nitro, trifluo-rometilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carbamoílo, N-alquilcarbamoílo, Ν,Ν-dialquilcarbamoílo e car-boxialquilo, e de entre os grupos amino e carbamoílo N,N-di-substi-tuídos com um grupo alquileno com três a seis átomos de carbono; Y representa: - um grupo etileno ou metileno ou uma ligação directa; a ligação representada por .... é uma ligação simples ou dupla ou, quando R^ representa um grupo formilo, .... representa uma ligação dupla; e n ê um inteiro de 1 a 6; onde os grupos e porções alquilo, incluindo os dois grupos alcoxilo, alcoxicarbonilo e alcanoílo, são de cadeia linear ou ramificada e, a não sèr onde se indique ser de outro modo, contêm J 70 i+32 CASES 1149/1150 71 um a quatro átomos de carbono, e dos seus estereoisõmeros e dos seus sais, caracterizado por compreender: (A) quando R^ i ciano ou alcoxicarbonilo e ____ representa uma ligação dupla, a reacção de'um composto com a fórmula: /—Y (II) / VCSNHR 0 onde A, Y e R são definidos como anteriormente, com um fosfonato com a fórmula: (R70)2P(0)CH2R1' (III) 7 onde R representa um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e 1' - R e ciano ou alcoxicarbonilo; (B) quando R^ é um grupo ciano ou alcoxicarbonilo ou um gru- Λ Λ i po com a fórmula -(CH9) OR , -(CH0) SR ou -CH=NOR , definidas co-mo anteriormente, ou -CH=CHR onde R representa hidrogénio, um grupo alquilo, alcanoílo, ciano, arilo, arilCO ou aril(CH2)nC0-; ou um grupo alquilo substituído com um grupo alcoxilo e .... representa uma ligação dupla, a reacçao de um composto com a fórmula: (XIV) ,CS2R“ A 'V ~ 1" onde A e Y sao definidos como anteriormente, R ê um grupo 2 ciano ou alcoxicarbonilo ou um grupo com a fórmula -('CH«) OR , 2 4 z n 3' -(CH2) SR ou -CH=N0R , definidos como anteriormente, ou -CH=CHR 70 4 32 CASES 1149/1150 31 ^ onde R representa hidrogénio ou um grupo alquilo, alcanoilo, ci-ano, arilo, arilCO ou aril(CH0) CO; ou um grupo alquilo substituí- Q^n do com um grupo alcoxilo e R ê um grupo alquilo com uma alquilamina com a fórmula: r-nh2 (XV) onde R é definido como anteriormente; X1 3» 3» (C) quando R representa um grupo -CH=CHR , onde R representa hidrogénio, alquilo, arilo, aril(CH9) -, alcanoilo, aril-C0- ou aril(CHL) CO-, ou alquilo substituído com hidroxilo ou al- M il coxilo, a reacção de um composto com a fórmula (I) onde A, R e Y sao definidos como anteriormente e Rx ê formilo ou de um composto com a fórmula: SR 11 (XXXIV) onde R^ representa um grupo p-metoxibenzilo e os outros símbolos são definidos como anteriormente, com um fosforano com a fórmula: R3"-:CH=PPh3 (XXIII) 3 " onde Ph representa fenilo e R i definido como anteriormente, des de que quando R represente alquilo substituído com hidroxilo, o grupo hidroxilo esteja protegido e seja subsequentemente desprotegido; (D) quando R^ representa um grupo com a fórmula COR^, onde R é definido como anteriormente, a reacção de um cloreto de ácido com a fórmula: A™ Y CSNHR A COCL (XXV) J 70 432 CASES 1149/1150 - 73 onde A, R e Y são definidos como anteriormente, com um composto de organo-cãdmio com a formula: Cd(R6)2 (XXVII) onde R ê definido como anteriormente; (E) quando R^ ê alquilo, a reacção de um composto com a fõr- 6 - 6 mula (I) onde R ê formilo ou um grupo COR ou do composto com a fórmula (XXXIV), com hidrazina e com uma base inorgânica; (F) quando R1 i um grupo com a fórmula -(CEL·) -L onde L é 22 o -OR , SR ou -N(R ) m ê um inteiro de 2 a 6 e R ê definido como anteriormente, a redução, usando hidrazina e uma base forte, de uma cetona com a fórmula: (XXIX) onde os vários símbolos são definidos como anteriormente; (G) quando R^ representa um grupo -Cí^SH, a hidrólise de um éster de tiolacetato com a fórmula: (XXXII) onde os vários símbolos são definidos como anteriormente; (H) quando R1 representa um grupo com a fórmula -CH^Salquilo, -CH^S (CH2) ^arilo, -Cí^O-alquilo ou -CH^O- (CE^) narilo, a reacção do álcool ou do tiol correspondente com um halogeneto de alquilo ou de aralquilo; J 70 432 CASES 1149/1150

1

^ 2 (I) quando R é um grupo com a fórmula -(CH„) OR ou 2 2 - “ -(CH0) SR onde R ê alcanoilo ou arilCO-, a reacção de um compos-/ n 2 to correspondente com a fórmula (I) onde R ê hidrogénio, facultativamente com o grupo tioamida protegido, com um halogeneto de acilo ou de aroílo; (J) quando R-^ê hidrogénio e ____ representa uma ligação du pla, a desidradatação de um álcool com a fórmula:

(XXXIII) onde os vários símbolos são definidos como anteriormente; 1 - 4 (K) quando R e um grupo -CH=NOR , a reacçao de um composto com a fórmula (I) onde R^ ê formilo ou de um composto com a fórmula (XXXIV) com um sal de adição de ácido de uma hidroxilamina, facultativamente .substituída no O, com a fórmula: NH2OR1 2 3 (XXII) onde R3 ê definido como anteriormente, o grupo tioamida -CSNHR estando na forma protegida antes da reacção e sendo subsequentemente desprotegido; (L) quando R ê ciano, a reacçao de um composto com a fórmula geral (I) onde R^ é formilo ou de um composto'com a fórmula (XXXIV) com um composto com a fórmula: (R70)^P0CH2CN (IIIA) 7 .. onde R e definido como anteriormente. 1 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- 2 do por compreender a conversão subsequente de um derivado de tio- 3 formamida com a fórmula geral (I) ou de um composto com a fórmula 70 432 CASES 1149/1150. Zé* &*· - 75 (XXXIV) noutra tioformamida com a fórmula geral (I) ou num seu sal.

3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, carac-terizado por Y ser um grupo metileno.

4 - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3, ca-racterizado por n ser um.

5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por R ser metilo.

6 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por A ser pirid-3-ilo ou quinolin-3-ilo.

7 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por (i) R^ ser hidrogénio ou um grupo ciano, carboxilo, formilo, ou alcoxicarbonilo; ou um grupo com a fórmula -(CI^^OR , -(CH2) SR2, -(CH2) N(R2)2, -CH=CHR3 ou -CH=N0R4; 2 ^ (ii) R ser hidrogénio ou um grupo alcanoílo, arilo ou aril- CO-; 3 (iii) R ser um grupo arilo; 4 (iv) R ser um grupo arilo ou arilalquilo; ou um grupo alquilo substituído com um ou mais grupos hidroxilo; e (v) "arilo" representar um grupo fenilo que pode estar substituído com um ou mais substituintes seleccionados de entre os ã-tomos de halogêneo e os grupos hidroxilo e nitro.

8 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por (i) R^ ser hidrogénio ou um grupo ciano, carboxilo, formilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo ou hidroximetilo, ou um grupo fe-noximetilo facultativamente substituído, um grupo feniltiometilo, um grupo fenilvinilo facultativamente substituído, um grupo fenoxi- - 76 / 70 ι+32 CASES 1149/1150

-iminometilo facultativamente substituído, um grupo benziloxi-imi-nometilo, um grupo alcoxi-iminometilo facultativamente substituído ou um grupo aminometilo, benzoiloximetilo ou acetoximetilo; 2 (ii) R ser hidrogénio ou um grupo fenilo facultativamente substituído ou um grupo benzoílo ou acetilo; (iii) R ser um grupo fenilo facultativamente substituído; (iv) R^ ser um grupo fenilo fácultativamente substituído ou um grupo fenilmetilo facultativamente substituído.

9 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do por o composto com a fórmula (I) preparado ser um dos compostos seguintes: (+)-2-cianometileno-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioami-da; (+)-2-formilmetileno-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotio-amida; (+)-2-cianometileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotio-amida; (+)-2-formilmetileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotio-amida; (+)-2-(2-hidroxietilideno)-N-metil-1-(quinolin-3-il)ciclo-hexano- carbotioamida; (+)-trans/cis-2-etoxicarbonilmetileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)-ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-trans-2-etoxicarbonilmetileno-N-metil-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida (+)-2-(2-hidroxietilideno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocar-botioamida; (+)-2-carboximetileno-N-metil-l-(quinolin-3-il)ciclo-hexanocarbo-tioamida; (+)-2-(2-fenoxietilideno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbo-tioamida; (+)-2- (2-(4-hidroxifenoxi)etilideno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-2-(2-(4-nitrofenoxi)etilideno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-he-xanocarbotioaraida; - 77 - 70 432 CASES 1149/1150 (+)-2-(2-feniltioetilideno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocar-botioamida; (+)-2-((4-fluoroestiril)metileno)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida ; sin/anti-4-fluorobenziloxima de (+)-2-formilmetileno-N-metil-l--(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; sin/anti-2,3-di-hidroxipropiloxima de (+)-2-formilmetileno-N-me-til-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-2-metileno-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-trans-2-cianometil-N-metll-l-(guinolin-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-trans-2-cianometil-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida ; (+)-trans-2-(2-hidroxietil)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-trans-2-(2-aminoetil)-N-metil-1-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-trans-2-metoxicarbonilmetil-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida ; sin/anti-benziloxima de (+)-trans-2-formilmetil-N-metil-l-(pirid--3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; (+)-trans-2-benzoiloxietil-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida; ou (+)-trans-2-acetoxietil-N-metil-l-(pirid-3-il)ciclo-hexanocarbotioamida, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

10 - Processo de. preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por compreender o passo de associação de um composto com a’formula (I) com um transportador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, -5. JAN 1990 Por MAY AND BAKER LIMITED - O AGENTE OFICIAL -