HUT53615A - Process for producing thioformamide derivataives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, uj, a gyógyászatban hasznosítható tioformamid-származékok, vah mint azok sztereoizomerjei és sói, továbbá hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszer-

készítmények előállítására. Az (I) általános képletben

R jelentése alkilcsoport;

A jelentése

a) fenilcsoport, amely adott esetben előnyösen

3- és/vagy 5-helyzetben halogénatomot, illetve ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karbamoil-, karboxil-, alkoxi -karbonil- vagy alkil-szulfonil-csoportot visel helyet tes itőként , és amelynek további szubsztituensei halogénatom vagy -atomok, alkilcsoport vagy -csoportok, 6-12 szénatomos, aromás gyűrűt magában foglaló csoport vagy csoportok lehetnek, illetve a szubsztituensek a fenilcsoport gyűrűjével kondenzált gyürürendszert képezhetnek;

vagy

b) egy adott esetben alkil- vagy alkoxicsoporttal illetve halogénatommal szubsztituált, 1 vagy 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyet a piridin-3-il-, kinolin-3-il-, izokinolin-4-il-, piridazin-4-il-, pirimidin-5-il-, pirazin-3-il-, indol-3-il- vagy tiazol-5-il-csoportok közül választhatunk ;

*1

R jelentése hidrogénatom, alkil-, ciano-, karboxil-, formil-, karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, illetve R²-O-(CH„) -, R²-S-(CH_O) -, (R³-CH=CH-, r4_o-n=CH-, R^-NH-CO- vagy R^-CO- általános képletű

csoport, ahol

R jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, alkanoil-, aril-, aril-karbonil-csoport vagy aril-(CH₂)_náltalános képletű csoport, figyelembe véve, hogy ha

R nitrogénatomhoz kapcsolódik, akkor a két R azonos vagy különböző jelentésű lehet, továbbá együttesen

3-6 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet;

R³ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkanoil-, karboxil-, karbamoil-, ciano-, aril-, aril-karbonil-, valamint aril-(CH₂)_n- vagy aril-(CH₂)_n~CO- általános képletű csoport, illetve hidroxil-, alkoxi- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;

R jelentése hidrogénatom, arilcsoport, aril-(CHg) általános képletű csoport továbbá szubsztituálatlan illetve egy vagy több szubsztituenst viselő alkilcsoport, ahol a szubsztituens karboxil-, alkoxi-karbonil-, hidroxil-, alkoxi-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N,N-dialkil-karbamoil-, amino-, alkil-aminovagy dialkil-amino-csoport, valamint egy 3-6 szénatomos alkiléncsoporttal N ,N-diszubszt ituált amino- vagy karbamoilesoport lehet;

R jelentése alkil- vagy arilcsoport, aril-(CH₂ )_n- ál talános képletű csoport, illetve egy aminosavból származtatható csoport, ahol az R -NH-CO- általános képletű csoport nitrogénatomja az aminosav aminocso4 • ·*·· ·· ····· • · · · · · · • · · · · · · • · · · · ···· • · · · · · . ·

R6	portjából származik; jelentése alkil- vagy arilcsoport, illetve aril-(CH2)n- általános képletű csoport, ahol az aril megfelelője valamely karbo?iklusos , monovagy policiklusos aromás gyűrű vagy gyürürendszer lehet, azonban aril előnyösen fenilcsoportot jelent, amely helyettesitőként egy vagy több halogénatomot, hidroxil-, alkil-, alkoxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-, amino-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N ,N-dialkil-karbamoil- vagy karboxi-alkil-
Y	csoportot, illetve egy 3-6 szénatomos alkiléncsoporttal N,N-diszubsztituált amino- vagy karbamoilcsoportot viselhet; jelentése eitlén- vagy - előnyösen - metiléncsoport, illetve kémiai kötés;
jn • · ·	jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6 lehet; és a jelölés egyszeres vagy kettős kötést szimbolizál, azzal a megszorítással, hogy ha R jelentése formilcsoport.akkor ... csak kettős kötést jelenthet;

továbbá valamennyi alkilcsoport, beleértve azokat is, amelyek valamely alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy alkanoilcsoport részei, egyenes vagy elágazó láncú és, eltérő meghatározás hiányában 1-4 szénatomos lehet.

• · · · · ···· ···· ·· · ·

Szükségesnek tartjuk még megjegyezni, hogy a leírásban és az igénypontokban egyaránt, a (^CH2^n“ általános képletű, illetve a későbbiekben majd még előforduló -(CH₂)_máltalános képletű alkilénlánc egyenes vagy elágazó lehet.

Kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek - beleértve a sztereoizomereket és a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is -, amelyek az alábbi feltételek közül egynek vagy többnek megfelelnek:

(i) F?1 hidrogénatomot, ciano-, karboxil-, formil-, vagy alkoxi-karbonil-csoportot, illetve egy R -0-(CH₂)_n-, R²-S-(CH2)-n-, (R² )2N-(CH₂) -, R³-CH=CH- vagy R⁴-0-N=0Háltalános képletű csoportot jelent, előnyösnek tekintve, ha R¹ jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, formil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, vagy hidroxi-metil-csoport, valamint szubsztituálatlan vagy adott esetben szubsztituált fenoxi-metil-csoport, igy (hidroxi-fenoxi)-metil- vagy (nitro-fenoxi)-metil-csoport, (fenil-tio)-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fenil-vinil-csoport, például fluor-sztiril-csoport, adott esetben szubsztituált (fenoxi-imino)-metil-csoport, például C(fluor-fenoxi )-imino]-metil-csoport, [(benzil-oxi)-imino]-metil-csoport, adott esetben helyettesített (alkoxi-inino)-metil-csoport , igy [(dihidroxi-alkoxi )-imino]-metil-csoport, például [(dihidroxi-propoxi)-iminoJ-metil-csoport, továbbá amino-metil-, (benzoil-oxi)-metil- vagy acetoxi-metil-csoport;

···· · • · ·· ο

(ii) R hidrogénatomot, alkanoil-, aril- vagy aril-karbonil-csoportot, előnyösen hidrogénatomot adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, például hidroxi-fenil- vagy nitro-fenil-csoportot, továbbá benzoil- vagy acetilcsoportot jelent;

(iii) r3 jelentése arilcsoport, előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben szubsztituált lehet, mint például a fluor-fenil-csoport;

(iv) R jelentése aril- vagy aralkilcsoport, illetve egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, előnyben részesítve, ha R fenil-, adott esetben helyettesített fenil-, például fluor-fenil-csoport vagy benzilcsoport;

(v) aril jelentése fenilcsoport, amely helyettesitőként egymástól függetlenül egy vagy több halogénatomot, illetve hidroxil- vagy nitrocsoportot viselhet;

(vi)

Y jelentése met iléncs oport;

(vü) n értéke 1;

(viii) jelentése metilcsoport és (ix)

A jelentése piridin-3-il- vagy kinolin-3-il-csoport;

és a többi szimbólum a bevezetőben megadott jelentésű.

A gyűrűhöz képest exo-helyzetü, olefinkötéssel

1 kapcsolódó R -CH=, valamint az R -CHg- általános képletű csoport a molekulában izomériacentrumot képez, amely a szomszédos, aszimmetriás, gyürütag szénatommal együttesen 4 sztereoizomert eredményez, tehát ezek a vegyületek adott eset···· ·· ···· · • · · · ♦ • · · » ···* ben 2 racém izomerpárra választhatók szét. Ha az (I) általános képletben R -CH₂- általános képletű csoport van jelen, akkor az a racém elegy, illetve azok az enantiomerek előnyösek, amelyeknél az R-NH-CS- és az R¹-CH₂- álalános képletű csoportok egymáshoz képest transz-helyzetüek. Bizonyos esetekben az A, R és R’szimbólumokkal jelölt csoportok is sztereoizomereket eredményezhetnek, ilyenkor természetesen az összes lehetséges izomert a találmány oltalmi körébe tartozónak tartjuk.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek közül a következők azok, amelyek különösen jelentősek :

A (+.)-2- (ciano-me til )-N-met il-1 -(piridin-3-il )-ciklohexánkarbotioamid,

B (±)-2-(fo rmil-met ilén)-N-metil-1-(pirid in-3-il)-ciklohexán_karbotioamid ,

C (+.)-2- (ciano-met ilén )-1-(kinőlin-3-il )-N-met il-ciklohexánkarbotioamid ,

D (+.)2- ( formil-met ilén )-1-( kinolin-3-il )-N-me t il-ciklohexánkarbotioamid ,

E. ( +)-2-(2-hidroxi-etilidén )-1-( kinőlin-3-il)-N-metil-ciklohexánka rbot ioamid,

F ( +)-t ransz/cisz-2-[ (3toxi-karbonil )-met ilén] -1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamid,

G (±)-t ransz-2-[(etoxi-karbonil)-metilén] -1-(kinolin-3-il )-N-met il-ciklohexánkarbotioamid,

H (±)“^2_( 2-hidroxi-etil idén)-N-met il-1 -(piridin-3-il )-ciklohexánkarbbtioamid,

I (+.)-2-( karboxi-metilén )-1- (kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamid,

J (+.)-2-(2-fenoxi-etilidén )-N-metil-1-( piridin-3-il )-ciklohexánkarbotioamid,

K (+.)-2-[2-(4-hidroxi-f enox i)-etil idén] -N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid,

L (+ )-N-metil-2-[2-(4-nitro-fenoxi)-et ilid én]-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid,

M (+.)-2-[2- ( fenil-1 io)-etilidén] -N-metil-1 -(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid,

N (+.)-2-[3-(4-fluor-fenil)-2-propenilidén] -N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, ( +)-2-[2-^szin/anti-[(4-fluor-benzil)-oxi]-imino etilιό én]-N-metil-l-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid , (_±)-2lidén

-[szin/anti-(2 ,3-dihidroxi-propoxi)-imino] -et i

-N-metil-1-(pirid in-3-il)-ciklo hexánkarbot ioamid

Q (+J-N-me til-2-metilén-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbot ioamid , •··· ·♦ ···· · • · · · · • · · · ···· • ·· · ·

- 9 R (+_)-t ransz-2-(ciano-metil )-1- (kinolin-3-il )-N-metil-ciklohexánkarbotioamid,

S ( +)-transz-2-(ciano-metil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid,

T (+J-transz-2-(2-hidroxi-etil)-N-me t il-1-(pirid in-3-il)-ciklohexánkarbotioamid,

U (+)-transz-2-(ámino-metil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid,

V (+.)-1 ransz-N-me til-2-[ (me toxi-ka rbonil )-met il] -1 - ( piridin-3-il)-ciklohexánkarbot ioamid,

W (+,)-1ransz-2-^2-[szin/ant i-( benzil-oxi)-imino]-etilidén^-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid,

X (±)-transz-2-[(benzoil-oxi)-et ill -N-met il-1-(pirid in-3-il )-ciklohexánkarbotioamid és

Y (±)-1ransz-2-(ace toxi-etil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-

-ciklohexánkarbotioamid, valamint mindezen vegyületek sztereoizomerjei és gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A vegyületek neve előtt álló aláhúzott nagybetűk A-tól Y-ig azt a célt szolgálják, hogy aleirás további részében ezekre a vegyületekre a név ismételt kiirása nélkül is hivatkozni lehessen.

···· ·· ···· · ♦ · · · · • · · ···· ·· ♦ ·

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságai elsősorban olyan betegségek gyógyítása és/vagy megelőzése során mutatkoznak meg,amelyek az alábbi működési ^avarokkal hozhatók kapcsolatba. :

a) az érrendszer simaizmainak kóros összehúzódása, beleértve magasvérnyomás-betegséget és az érrendszer más betegségeit, igy a pangásos szívelégtelenséget; a szövetek rossz vérellátásával összefüggésbe hozható állapotok, például angina; és a perifériás, valamint az agyi erek elváltozásai;

b) a légzőszervi simaizmok görcsös összehúzódása, beleértve a reverzibilis légúti elzáródásokat és az asztmát;

c) a gyomor-bél-rendszeri simaizmok, valamint a húgyhólyag és a méh izomzatának kóros összehúzódása, ide értve az emésztőrendszeri fekélyeket, a tulingerlékenységből adódó bélbántalmakat és a koraszülést, illetve az idő előtti vajúdást.

A vegyületek ezenkívül helyileg alkalmazva hatásosnak bizonyultak a hajhullás megakadályozására típusos férfi alopecia esetén.

Az (I) általános képletű vegyületekkel például az alábbi farmakológiai vizsgálatokat végeztük:

Az érfal tónusára gyakorolt hatás vizsgálata

A vizsgálatokat Winslow és munkatársai [Eur. J. Pharmacol.

131, 219-228 (1986)1, valamint Karaki [□. Pharmacol. Methods 18,

- 11 1-21 (1978)] módszerének adaptálásával végeztük, miáltal az érellazitó hatást más hatásoktól elkülönítve vizsgálhattuk.

A¹* vizsgálat: Izolált patkány aorta alacsony káliumion-koncent rációval kiváltott összehúzódását kivédő hatás

Patkányok mellkasi aortáját kivesszük és abból a belhámtól történt megszabaditás után keresztirányú csikókat metszünk, majd ezeket a csikókat Krebs-oldatot tartalmazó fürdőben felfüggesztve kifeszitjük. Az összehúzódást úgy váltjuk ki, hogy 20 mM káliumiont adunk a fürdőhöz. Ezután a vizsgálandó anyag oldatának hozzáadásával annak koncentrációját növeljük a fürdőben, és megállapítjuk azt a koncentrációértéket (EC_g0), amely a káliumionokkal kiváltott összehúzódást 909’kal csökkenti.

A fenti módon elvégzett vizsgálatok során, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknél kapott, ^uM koncentrációban kifejezett értékeket az 1. táblázatban adjuk meg.

···, *· · ·«· « • · · · · • .· · · · · ··

A vegyület betűjele

A

B c

D

E

F

G

H

J

K

L

M

N

O

P

Q

R

S

T

V

W

Az A” vizsgálat során mért hatáserősség ec₉₀um

0,2

0,3

0,3

0,07 .

0,3

0,1

0,003

0,03

0,1

0,1

0,3

1,7

0,03

0,03 “B vizsgálat: Izolált patkányaorta nagy káliumion-koncentrációval kiváltott összehúzódását kivédő hatás

A mérést az A vizsgálatnál leírtakkal azonos módon eljárva végeztük, azzal az egyetlen különbséggel·, hogy az érfalcsikok összehúzódását úgy idéztük elő, hogy 60 mM káliumiont adtunk a fürdőhöz. Ez alkalommal is vizsgálandó anyag oldatának adagolásával növeltük annak koncentrációját, és meghatároztuk azt a koncentrációértéket a fürdőben, amely a kálium ionok által kiváltott összehúzódást 90 %-kal csökkenti (Ε0₉θ).

Ebben a vizsgálatban valamennyi vegyűlet esetén

feletti

EC_g0 értéke mértünk.

Αχ (I) általános.képletű vegyületeket ismert eljárások alkalmazásával, illetve adaptálásával állíthatjuk elő, például a leírás itt következő részében megadott módon eljárva. Ismert eljárások alatt itt azt értjük, hogy ezeket az eljárásokat már alkalmazták vagy leírták.

A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport, a ... jelölés kettős kötést szimbolizál, és a többi szimbólum jelentése a bevezetőben megadottal azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános ké pletü vegyületet - a képletben A, Y ée R jelentése megegyezik az előzőekben adott meghatározás szerinti jelentéssel - egy (III) általános képletű foszfonáttal - a (III) általános képletben R⁷ 1-4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metil- vagy etilcsoportot, R pedig ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent

- reagáltatunk. A reagáltatást általában valamilyen bázis, előnyösen nátrium-hidrid, jelenlétében, valamilyen éter tipusu oldószerben, például tetrahidrofuránban, célszerűen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

Az (I) általános képletű vegyületek közül mindazokat, amelyek képleteben R formilcsoportot jelent, és a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, előállíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületből, amelynek képletében R¹ jelentése cianocsoport - a ,.. jel kettős kötést szimbolizál, és az összes többi szimbólum jelentése a korábban megadottak valamelyikével azonos -, úgy, hogy azt valamilyen komplex fém-hidriddel, előnyösen például diizobutil-aluminium-hidriddel redukáljuk.A redukciót vízmentes, inért, szerves oldószerben, célszerűen valamilyen éter, például tetrahidrofurán, és valamilyen szénhidrogén, például toluol elegyében, -80 és +30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk..végre.

Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése hidroxi-metil-csoport és a többi szimbólum a korábban megadott jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek -I képletében R formilcsoportot jelent - a többi szimbólum jelentése az előzőekben meghatározottal azonos - vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyület - a képletben R 4-metoxi-benzil—csoportot jelent, az egyéb szimbólumok pedig a bevezetőben megadott jelentésüek - valamilyen komplex fém-hidriddel, előnyösen egy komplex bór-hidriddel, például nát• ···· ·· ··»· · ·· · * 4 · · • · · 4 » 9« • · 4 · 4«··» ·*· * ·· ·9 rium-[tetrahidrido-borát]-tál, valamilyen alkoholban mint oldószerben, például metanolban, szobahőmérsékleten redukálunk. Ha a ,,, jelölés egyszeres kötést szimbolizál, akkor a redukciót valamilyen aluminium-alkanoláttal, például aluminium-triizopropiláttal is kivitelezhetjük, valamilyen alkoholt, például izopropil-alkoholt alkalmazva oldószerként,

A (II) általános képletű vegyületek. - a képletben A, Y és R az előzőekben megadott jelentésüek - előállítása úgy történhet, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben A és Y jelentése az előzőekben megadottal azonos - egy (V) általános képletű izotiocianáttal - ahol R az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésű - reagáltatunk. A reakciót általában valamilyen vízmentes, inért, szerves oldószerben, például tétrahidrofuránban, N,N-dimetil-formamidban, hexametilén-foszfortriamidban vagy ezek elegyében, -80 és +50 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-hidrid, vagy valamilyen szerves litiumvegyület, például butil-litium, illetve kálium-(terc-butilát) jelenlétében vitelezzük ki,

A (IV) általános képletű vegyieteket, amelyek képletében A jelentése a fenti, Y pedig metilén- vagy etiléncsoportot jelent, egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben A és Y jelentése az előzőekben megadottal azonos - dehidrohalogénezésével és átrendeződésével kapjuk. A hidrogén-bromid kihasadását megfelelő reagnessel, valamilyen ezüstsóval, például ezüst-perkloráttál váltjuk ki, amelyhez alkalmas reakcióközeg valamilyen inért, vízmentes oldószer, például valamilyen éter, elsősorban tetrahidrofurán.

A (VI) általános képletű vegyületeket úgy állít• ·

hatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyület - a képletekben A és Y jelentése a fenti - telítetlen kötésére hipobrómossavat addicionáltatunk. Ezt úgy valósíthatjuk meg, hogy a (VII) általános képletű vegyületet vizes és savas létében megfelelő brómozószerrel, például 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoinnal reagáltatjuk

A (VII) általános képletű vegyületeket - a képletben A és Y jelentése a fenti - egy (VIII) általános képletű foszforán es egy (X) általános képletű aldehid - a képmegadott jelentésüek - kapcso lási reakciójával állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű esetben magában a reakcióelegyben történik egy (IX) általános képletű vegyületből, amelyθ nek képletében R és Z a Wittig-reagensnél, illetve annak foszfóniumsó prekurzora esetén szokásos jelentésű - például fenilcsoport, illetve bromidion - valamilyen erős bázissal.

például kálium-(terc-butilát)-tál, valamilyen vízmentes oldó szerben, például tetrahidrofuránban, célszerűen inért at moszférában reagáltatva

Ha a (IV) általános képletben Y etilén- vagy metiléncsoportot, illetve kémiai kötést jelent, A jelentése pedig a korábban megadott, akkor ezeket a vegyületeket egy másik eljárás szerint úgy is előállíthatjuk, hogy egy(XI) általános képletű vegyületből - a képletben A és Y az előző«· ·· ···· • ♦ ·»·· ekben megadott jelentésűek - metanolt hasítunk ki, amit a szokásos módon valamilyen erősen savas reagens, péládul f oszf or( V)-oxid vagy kénsav jelenlétében, adott esetben valamilyen oldószerben, például toluolban, magasabb hőmérsékleten hajtunk végre.

A (XI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű halogénszármazékot - a képletben A jelentése a fenti, Hal pedig halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot jelent - megfelelő erős bázis, például valamilyen alkil-litium, célszerűen butil-litium jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, elsősorban valamilyen éterben, például dietil-éterben, vagy valamilyen szénhidrogénban, például toluolban, egy (XIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Y a fenti jelentésű reagáltatunk. A találmány értelmében azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport, illetve egy R -O-(CHg)_n_ vagy R -O-N=CH- általános képletű csoport - amely általános képletekben a szimbólumok jelentése a már korábban megadot3 · tál azonos -.vagy egy R -CH=CH- általános képletű csoport, »

ahol R jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan, illetve alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoport, alkanoil-, ciano-, aril- vagy aril-karbonil-csoport.valamint egy aril-(CH₂)_nvagy aril(CH₂)_n-C0- általános képletű csoport lehet, a

♦.. jelölés kettős kötést szimbolizál, R jelentése előnyösen metilcsoport, és a többi szimbólum a korábban megadott jelen···· ·· ···· · • · · · ·

- 18 tésü, előállíthatjuk egy (XIV) általános képletű vegyülétből - a képletben A és Y jelentése a fenti, R jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport, illetve egy

R²-0-(CH2)n-, R²-S-(CH2)_n- vagy R⁴-0-N=CH- általános képletü csoport, ahol a különböző szimbólumok az előzőekben ·

megadott jelentésüek, vagy egy R -CH=CH- általános kép3 ' letü csoport, ahol R hidrogénatomot, szubsztituálatlan vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, valamint alkanoil-, ciano-, aril-, aril-karbonil-csoportot, illetve aril-(CH₂)_n- vagy aril-tCHg)_n-C0- általános képletű

Q csoportot jelenthet, R jelentése pedig 1-4 szénatomos alkilcsoport - úgy, hogy azt egy (XV) általános képletű alkil-aminnal - a képletben R jelentése a korábbi definícióban megadott helyettesitők valamelyike, előnyösen metilcsoport - reagáltatjuk. A reagáltatást általában valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten végezzük, és az amint célszerűen valamilyen alkoholban oldva, előnyösen etanolos oldatban adjuk a reakcióele gyhez.

Azokat a (XIV) általános képletű ditioésztereket, g

amelyek képletében Y, A és R a korábban megadott jelentésüek, R jelentése pedig (aril-oxi)-metil- vagy (aril-tio)-metil-csoport, egy (XVI) általános képletű alkoholból a képletben Y, A és R ugyanazt jelenti, mint fent - és egy (XVII) általános képletű fenolból vagy tiofenolból - itt • ·

- 19 ι ο

R árucsoportot, X pedig oxigén- vagy kénatomot jelent Mitsunobu-reakcióval állítjuk elő, A reakció valamilyen inért, szerves oldószerben, például tétrahidrofuránban, trifenil-foszfin és valamilyen dialkil-, előnyösen diizopropil-(azo-dikarboxilát) jelenlétében, szobahőmérsékleten játszódik le,

A (XVI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a különböző szimbólumok az előzőekben megadott jeleritésüek, előállithatók egy (XVIII) általános képletű aldehid valamilyen alkoholban, például metanolban, szobahőmérsékleten kivitelezett komplex fém-hidrides - a bór-hidridek előnyösek például nátrium-[tétrahidrido-borát]-os redukciójával,

A (XVIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XIX) általános képletű vegyületből kaphatjuk meg, ha azt valamilyen komplex fémhidriddel, előnyösen valamilyen dialkil-aluminium-hidriddel, például diizobutil-aluminium-hidriddel, valamilyen inért, vízmentes, szerves oldószerben, például valamilyen éter, célszerűen tetrahidrofurán, és valamilyen aromás szénhidrogén, elsősorban toluol elegyében, -80 és +30 °C közötti hőmérsékleten redukáljuk.

A (XIX) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a szimbólumok jelentése a fentebb megadottakkal azonos, egy (XX) általános képletű vegyület - a képletben Y, g

A és R az előzőekben meghatározott jelentésűek - és egy (III) általános képletű foszfonát - ahol R? jelentése a •1 korábbi meghatározásnak megfelelő, R pedig cianocsoportot jelent - reakciójával állíthatók elő, A reagáltatás körülményei ···· · · ···· ♦ • · · · · azonosak a leírás előző részében már ismertetett reakciókörülményekkel.

A (XX) általános képletű vegyületek - a képletben Y, A és R a korábban megadott jelentésüek - előállítása végett célszerűen úgy járunk el, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Y és A a korábbi meghatározás szerinti szubsztituensek bármelyikét jebntheti, előbb szén-diszúlfiddel, majd ezt követően egy (XXI) általános

Q képletű alkil-halogeniddel - ahol R jelentése a fent megadott, X pedig halogénatomot, előnyösen jódatomot jelent reagáltatunk. A reagáltatást általában valamilyen inért .vízmentes szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, -80 és +50 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen szerves bázis, például kálium-(terc-butilát), vagy valamilyen szerves lítiumvegyület, például butil-litium, illetve nátrium-hidríd jelenlétében végezzük.

A (XIV) általános képletű ditioészterek , amelyek képletében a különböző szimbólumok azelőzőek során már megha1 ' ' 4 tározott jelentésüek, és R egy R -O-N=CH- áltáLános képletű csoportot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XXII) általános képletű O-szubsztituált hídroxil-ammóniumsóval, előnyösen kloriddal reagáltatunk. A (XXII) általános képletben R^ jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal. A reagáltatást a szokásos módon, vagyis valamilyen szerves bázis, például piridin jelenlétében, amely egyúttal oldószerként is szolgálhat, vagy ha nem akkor • · · · * · • · • · • · · valamilyen közömbös oldószerben, O-tól 40 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban végezzük.

A találmány értelmében egy (I) általános képlstű •1 vegyületet, amelynek képletében R karboxilcsoportot·jelent, mig a többi szimbólum jelentése a korábban megadottak bármelyike lehet, egy olyan (I) általános képletű vegyületből állit•1 hatunk elő, amelynek képletében R jelentése alkoxi-karbonil-, előnyösen etoxi-karbonil-csoport, és a többi szimbólum jelentése a fentivel azonos. A reakció kivitelezése során úgy járunk el, hogy az észtert valamilyen szervetlen bázis, előnyösen nátrium-hidroxid vizes oldatával szobahőmérsékleten elhidrolizáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületek köréből azokat,

3' ’ amelyek képletében R jelentése egy R -CH=CH- általános képletű csoport, és R hidrogénatomot, helyettesitetlen, vagy hidroxil-, illetőleg alkoxicsoporttál helyettesített alkilcsoportot, alkanoil-, arilaril-karbonil-csoportot, továbbá aril-(CH_O)-C0- általános ' 2 n képletű csoportot jelent a többi szimbólum jelentése pedig az előzőekben megadott a találmány értelmében vagy egy (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R formilcsoportot jelent, vagy egy (XXXIV) álta lános képletű vegyület - a képletben a szimbólumok a korábban megadottakat jelenthetik - és egy (XXIII) általános képletű ’ ' foszforán - a képiében Ph fenilcsoportot jelent, és R jelen3 ’ ’ tése a fenti, feltéve, hogy ha R hidroxilcsoporttal szubsz tituált alkilcsoportot jelent, akkor a hidroxilcsoport valamilyen a reakció végeztével eltávolítható védőcsoporttal, pél• · * ····· • · * · · • · · · · • · · · · · · dául tétrahidropiranil-oxi-csoport formájában védve van kapcsolási reakciójával állíthatjuk elő.

Egy (XXIII) általános képletű foszforán tipikus előállítási módja abból áll, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R , Ph és Z az előzőek folyamán meghatározott jelentésüek, valamilyen vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, célszerűen inért atmoszférában valamilyen erős bázissal, például butil-litiummal reagáltatunk.

A találmány szerint azokat az (I) általános kép1 3 letü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése R -CH=CHáltalénos képletű csoport, és R³ karboxilcsoporttal helyettesített alkilcsoportot jelent, továbbá a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képlete csak abban különbözik az előállítandó vegyületétől, hogy R^ jelentése hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, ismert módon oxidálunk. Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R¹ egy R³-CH=CH- általános képletű csoportot jelent, ahol R³ jelentése karboxilcsoport, a többi szimbólum pedig a korábbi meghatározás szerinti jelentésű, akkor ezeket a vegyületeket a megfelelő helyen formilcsoportot viselő származékok ismert módon kivitelezett oxidációjával állítjuk elő.

A formilszármazékok előállithatók azzal az eljárással, amelyet már tárgyaltunk olyan vegyületek előállításával kapcsolatban, amelyeknél R³ alkanoilcsoportot jelent.

• ·· · · • · · · · · · • · · · · · · • * · · · · · • · * · · ···· •·· · ·· V.

- 23Az (I) általános képletű vegyületek közül azo13 kát, amelyek képletben R jelentese R -CH=CH- általános képletű csoport, és R³ karbamoilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő származékot, amelynek képletében R³ jelentése karboxilcsoport, illetve az ebből származtatható savkloridot ammóniával reagáltatjuk. A reagáltatás körülményeire később még kitérünk, annak kapcsán, hogy ammóniával reagáltatjuk azokat az (I) általános képlstü vegyületeket, amelyek képletében R jelentése karboxilcsoport.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ jelentése R³-CH=CH- általános képletű csoport, és R³ jelentése karbamoilcsoport - szokásos módon kivitelezett dehidratálásával állíthatunk elő.

Az (I) álelános képletű vegyületeket, amelyek képletében R jelentése R -CH=CH- általános képletű csoport, és R³ cianocsoportot jelent, a többi szimbólum pedig az előzőekben meghatározott jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R formilcsoportot jelent, vagy egy (XXXIV) általános képletű

-I vegyületet - a képletekben R kivételével a szimbólumok jelentése azonos az előzőekben megadottakkal - egy (IIIA) általános képletű vegyülettel - a képletben R⁷ a korábban meghatározott jelentésű - reagáltatunk pontosan olyan körülmények között, mint ahogy azt a (II) általános képletűvegyületeknek egy (III) általános képletű foszfonáttal történő reagáltatásával összefüggésben leírtuk. Az igy kapott (I) általános

3 képletű vegyületeket - a képletben R jelentése R -CH=CHáltalános képletű csoport, és R^ cianocsoportot jelent átalakíthatjuk a megfelelő karbamoil- vagy karboxil származékokká, amit úgy érünk el, hog/a cianocsoportot tartalmazó vegyületeket ismert módon, részlegesen illetve teljesen hidrolizáljuk.

A találmány egy további lényeges elemét képezi azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítása, amelyek képletében R^ karbamoilcsoportot vagy egy

5

R NH-CO- általános képletű csoportot jelent - R és a többi szimbólum jelentése a korábbi meghatározásnak felel meg amikor is úgy járunk el, hogy egy (XXV) általános képletű savkloridot valamilyen savmegkötő szer, például valamilyen tercier amin, igy trietil-amin, vagy valamilyen szervetlen bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, előnyösen vahmilyen vízmentes, közömbös oldószerben, például kloroformban vagy acetonban, célszerűen -30 és +30 °C közötti hőmérsékleten ammóniával, illetve egy (XXVI) általános képletü aminnal - ahol R jelentése a fenti - reagáltatunk.

A (XXV) általános képletű savkloridokat a megfelelő savakból - ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R karboxilcsoportot jelent - állíthatjuk elő, a szokásos reagensekkel, például szulfinil-kloriddal, oldószer nélkül vagy előnyösen valamilyen közömbös oldószerben, például toluolban vagy tetrahidrofuránban, szoba···· « « · ····

- 25 hőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közé eső hőmérsékleten reagáltatva azokat.

Az (I) általános képletű vegyületek, amelyek

A képletében R egy R -CO- általános képletű csoportot jelent, mig a többi szimbólum jelentése azonos az előzőekben megadottakkal, a találmány értelmében egy (XXV) általános képletű savklorid és egy (XXVII) általános képletű kadmiumorganikus vegyület - ahol R a korábban megadott jelentésű valamilyen inért szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, a szokásos módon kivitelezett reakciójával állíthatók elő.

A (XXVII) általános képletű kadmiumorganikus vegyületek előállítása során azt az eljárást követhetjük, hogy valamilyen kadmium-halogenidet, például kadmium-kloridot, valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, a megfelelő (XXVIII) általános képletű Grignard-vegyülettel reagáltatunk.

Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület •1 képletében R alkilcsoportot jelent, mig a többi szimbólum jelentése a bevezetőben megadottak bármelyike lehet, akkor a találmány szerint úgy járhatunk el, hogy vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentese θ formilcsoport, ilfetve egy R -CO- általános képletű csoport, vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet valamilyen magas forráspontu oldószerben, például dietilénglikolban, • ···· ······· • · · · · · « • · · ·· ···· • · · · · · · .

magasabb hőmérsékleten, célszerűen visszacsepegő hűtő alatt forralva, hidrazinnal és valamilyen szervetlen bázissal, előnyösen nátrium- vagy kálium-hidroxiddal reagáltatunk,

A találmány egy további lényeges elemének tekintjük azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében R¹ egy L-(CH2)n- általános képletű csoportot jelent, és amely általános képletben L helyén R²-0-, R²-S- vagy (R²)2N- éltalános képletű csoportok állhatnak, rn értéke pedig 2-6 lehet, továbbá R és az (I) általános képletben előforduló többi szimbólum jelentése megegyezik az előzőekben megadottakkal, amikor is úgy járhatunk el, hogy egy (XXIX) általános képletű ketont hidrazinnal és valamilyen erős bázissal, az imént tárgyaltakhoz hasonló körülmények között redukálunk,

A (XXIX) általános képletű vegyületek előállítása történhet egy (XXV) általános képletű savklorid és a megfelelő (XXX) általános képletű kadmiumorganikus vegyület a már tárgyalt körülmények között kivitelezett reakciójával.

A kadmiumorganikus vegyületek előállításáról már szintén esett szó a leírás előző részében, itt a kiindulási vegyületünk a megfelelő (XXXI) általános képletű Grignard-vegyület.

Ha az L szimbólummal jelölt csoportban aktiv hidrogénatom található, például R jelentése hidrogénatom, akkor ezt a csoportot a fémorganikus vegyülettel történő reagáltatás idejére megfelelően meg kell védenünk, és a szintézis egy későbbi fázisában a védőcsoportot el kell távolitanunk a molekulából. Példaképpen azt az esetet véve, amikor az aktív hidrogénatom egy hidroxilcsoport része, akkor a hidroxilcsoporttot tetrahidropiranil-éter formájában védhetjük meg, továbbá,ha merkaptocsoport a megvédendő csoport, akkor 4-metoxi-benzil-csoport, ha pedig aminocsoportban található az aktív hidrogénatom, akkor terc-butoxi-karbonil-csoport lehet megfelelő védőcsoport. Bármely csoportról legyen is szó, védőcsoport bevitele, illetve később annak eltávolítása a molekulából a szokásos, ismert eljárások alkalmazásával történhet

Az (I) általános képletű vegyületek közül.azokat,

2' 2' amelyek képletében R egy R -NH-CH₂- vagy (R )₂N-CH₂- általános képletű csoportot jelent, és R jelentése alkilcso port vagy aril-(CH₂)_n- általános képletű csoport - az (I) általános képletben a többi szimbólum jelentése azonos a bevezetőben megadottakkal - a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R amino-metil-csoportot jelent, oldószer nélkül vagy valamilyen inért, szerves oldószerben, igy halogénezett szénhidrogénekben, például kloroformban vagy metilén-dikloridban , valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban, vagy például N,N-dimetil-formamidban, általában 0 °C és a reakcióehgy forráspontja közötti hőmérsékleten a megfelelő alkil- vagy aralkil-halogeniddel reagáltatunk.

···· ·· ···· · • · · · · • · · · · · • · · · ···· • · · · ·

- 28 Ugyancsak a találmány részét képezi az eljárás azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállitására, amelyek képletében R jelentése amino-metil-csoport, és a többi szimbólum a korábbi meghatározásnak megfelelő jelentésű, ami abból áll, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ cianocsoportot jelent, ismert módon, például valamilyen komplex fém-hidriddel, elsősorban valamilyen komplex aluminium-hidriddel, igy litium-[tetrahidrido-aluminát]-tál, valamilyen vízmentes .szerves oldószerben, előnyösen valamilyen éterben, például tetrahidrofuránban, melegítés közben, célszerűen 40 és 80 °C közötti hőmérsékleten redukáljuk.

Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek •1 képletében R jelentése merkapto-metil-csoport, míg a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, előállíthatjuk a (XXXII) általános képletű tiolacetátok hidrolízisével, amely általában viz jelenlétében válamilyen bázissal, alkalmas szerves oldószerben, például etanolban történik.

A (XXXII) általános képletű észterek előállításának egyik módja, hogy a megfelelő alkoholt - vagyis egy olyan -1 (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R hídroxi-metil-csoportot jelent - a Mitsunobu-reakció körülményei között tioecetsavval reagáltatjuk, A reagáltatást általában valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, trifenil-foszfin és valamilyen dialkil-, például diizopropil···♦ ·· ···· · • · · · ·

-(azo-dikarboxilát) jelenlétében szobahőmérsékleten végezzük.

A találmány egy további lényeges részét képezi azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállitása, amelyek képletében R az alkil-S-CH,,-, aril-(CH₂)_n-S-CH₂-, alkil-0-CH₂-, illetve aril-(CH₂)_n-0-CH₂- általános képletű csoportok valamelyikét jelenti, és a többi szimbólum jelentése a bevezetőben megadott meghatározás szerinti. Ezeket a vegyületeket a megfelelő (I) általános képletű alkoholból vagy tiolból állítjuk elő, valamilyen alkilvagy aralkil-halogeniddel, célszerűen bromiddal reagáltatva azokat, valamilyen erős bázis, például nátrium-hidrid jelenlétében, valamilyen inért, szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az (I) általános képletű vegyületek köréből,

2 mindazokat, amelyek képletében R egy R -0-(CH₂)_n- vagy

2 R -S-(CH₂)_n- általános képletű csoportot jelent, és R jelentése alkanoil- vagy aril-karbonil-csoport, továbbá a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő kiindulási vegyületet - amely az előállítandó vegyülettől csak abban különbözik, hogy a képletben R jelentése hidrogénatom -, adott esetben a tiosavamid molekularészt megfelelően védve, a kívánt savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal, valamilyen inért, szerves oldószerben, pl. toluolban vagy metilén-dikloridban, 0 és 25 °C közötti hőmérséklten, esetlege valamilyen aktivátor, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében acilezzűk.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében, A, R és Y az előzőekben megadott jelentésüek, a ... jelölés kettős kötést szimbolizál, és R jelentése hidrogénatom, egy (XXXIII) általános képletű alkohol dehidratálásával állítható elő. A reakció kivitelezése a Miteunobu-reakció körülményei között, szobahőmérsékleten történik, ami annyit tesz, hogy valamely inért oldószert alkalmazunk, és trifenil-foszfin, továbbá valamilyen dialkil-, például diizopropil-(azo-dil<arboxilát) a reagens.

A (XXXIII) általános képletű vegyületeket egy (II) általános képletű keton és metil-magnézium-bromid valamilyen inért oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben, 10 °C alatti hőmérsékleten kivitelezett reakciójával állíthatjuk elő.

A találmány további lényeges elemének tekintjük azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítását, amelyek képletében R jelentése cianocsoport, a .,. jelölés egyszeres kötést jelent, továbbá A, Y és R a bevezetőben megadott jelentésüek. A vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képlete csak abban különbözik az előállítandó ve31 ·· ·· ·♦·· » • · · · « ·· ·· « gyületétől, hogy a ... jelölés kettős kötést szimbolizál, valamilyen komplex, fémtartalmú redukálószerrel, igy valamilyen komplex aluminium-hidriddel, például litium-[tetrahidrido-aluminát]-tál, valamilyen vízmentes, inért szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban , szobahőmérsékleten redukáljuk. Ez a reakció főként olyan terméket eredményez, amely az (I) általános képletű vegyűlet redukált formája, és a molekulában az R-NH-CS- általános képletü csoport, valamint a ciano-metil-csoport egymáshoz képest t ransz-helyze tüek.

A találmány szerinti eljárás magában foglalja továbbá azoknak az (I) általános képletű vegyűleteknek az előállítását, amelyek képletében a szimbólumok a bevezetőben meghatározott jelentésüek, és R egy R -O-N=CH- általános képletü csoportot jelent, ahol R⁴ jelentése a korábban megadott, amikor is egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R jelentése fornilcsoport, vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet, egy (XXII) általános képletű, adott esetben az oxigénatomján szubsztituált hidroxil-amin - a kép4 letben R jelentése sz előzőekben megadott - valamilyen savaddiciós sójával, előnyösen hidrokloridjával reagálta tünk. Figyelemmel kell lennünk azonban arra, hogy az R-NH-CS- általános képletű csoportot meg kell védenünk, illetve a reakció lejátszódása után a védőcsoportot a molekulából el kell távolitanunk. A reagáltatást egyébként a szokásos körülmények között, valamilyen szerves bázis, például piridin jelen! ···:

• ··· · .:. : ·..· : ··:·

- 32 létében, esetleg piridinben mint oldószerben vagy más inért oldószerben, 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük.

A találmány szerint azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R¹ egy R² -X-CHg- álta2 ' ’ lános képletű csoportot jelent, ahol R arilcsoportot, X pedig egy a korábbi meghatározásnak megfelelő csoportot jelent, a ... jelölés egyszeres kötést szimbolizál, mig az (I) általános képletben a többi szimbólum jelentése az előzőekben megadottak valamelyikével azonos, a megfelelő (I) általános képletű vegyületből - a képletben R hidroxi-metil-csoportot jelent - állíthatók elő úgy, hogy a hidroxi-metil-csoportot előbb egy kilépő csoportot viselő metilcsoporttá, például bróm-metil- vagy tozil-oxi-metil-csoporttá alakítjuk, a vegyületet például foszfor(III)-bromiddal, illetve tozil-kloriddal reagáltatva, majd az igy kapott terméket a szokásos '

körülmények között egy R -X-M általános képletű vegyülettel 2 ' a képletben R és X a korábban megadott jelentésüek, M jelentése pedig alkálifématom, például nátriumatom - reagáltatjuk. Itt is figyelemmel kell lennünk arra, hogy a reagáltatás előtt az R-NH-CS- általános képletű csoportot meg kell védenünk, majd a reakciót követően a védőcsoportot el kell a molekulából távolitanunk.

Az (I) általános képletű vegyületek köréből azokat, amelyek képletében R alkoxi-karbonil-csoportot jelent, mig a többi szimbólum jelentése az előzőekben megadottak valamelyikével azonos, a találmány szerint úgy állít• · · · · » · · · · · • · · · ·*·· • ·· · ·

- 33 hatjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyűletet, amelynek képletében R cianocsoportot jelent, hidrogén-korid jelenlétében valamilyen alkohollal reagáltatunk.

A reagáltatást adott esetben valamilyen kisérő oldószer, elsősorban valamilyen éter, például dietil-éter jelenlétében, szobahőmérsékleten végezzük.

Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R¹ karboxilcsoportot jelent, és a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, akkor követhetjük azt azeljárást, miszerint a megfelelő (I) általános képletű vegyűletet - a képletben R jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport - valamilyen szervetlen bázis, előnyösen nátrium-hidroxid vizes oldatával, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés mellett elhidrolizáljuk.

A találmány szerint azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R¹ jelentése karboxilcsoport, és a többi szimbólum az előzőekben meghatározott jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy vagy<egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, amelynek képletében R formilcsoportot jelent, vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyűletet a szokásos körülmények között például ezüst-oxiddal,nátrium-klorittál vagy dikálium-dikromát piridinnel képzett komplexével oxidálunk.

Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az A, R és Y szimbólumok jelentése a bevezetőben megadottak valamelyike, a .,.. jelölés egyszeres

• ···?	··	····	•
·< ·	• ·	•	•
• ·	• ·	•	• ·
• ·	• ·	•	····
• ·· ♦	·»	•	•

kötést, R¹ pedig hidrogénatomot jelent, a találmány értelmében a megfelelő (I) általános képletű vegyület - a különbség abban van, hogy a ... jelzés kettős kötést szimbolizál - valamilyen hordozóra felvitt platina- vagy palládiumkatalizátor, illetve Raney-nikkel jelenlétében, vagy homogén katalízis mellett, például Wilkinson-katalizátorral kivite lezett katalitikus hidrogénezésével állíthatjuk elő,

A találmány részének tekintjük továbbá azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az előállítását,

5 amelyek képletében R karbamoilcsoportot vagy ,egy R -NH-COáltalános képletű csoportot jelent, és a többi szimbólum az előzőekben megadott jelentésű, amikor is azt az eljárást követhetjük, hogy egy melynek képletében R¹ (i) általános képletű vegyületet, akarboxilcsoportot jelent - a többi szimbólum jelentése a fenti alkalmas oldószerben például metilén-dikloridban, valamilyen kondenzálószer, például di ciklohexil-karbodiimid jelenlétében, többnyire szobahőmérsékleten .egy (XXV) általános képletű vegyülettel, illetve ammóniával reagáltatunk. Ammóniával végezhetjük a reagáltatást vizes oldatban is, akár szobahőmérsékleten, akár melegen, zárt, nyomásálló reakcióedényben.

Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében A, R és Y a korábbi meghatározás szerinti jelentésű, és R karbamoilcsoportot jelent, egy olyan (I) általános képletű vegyület kíméletes hidrolízisével állíthatjuk elő, amelynek képletében A, R és Y jelen-

tése a fenti, R¹ pedig cianocsoportot jelent.

A fenti reakciólépések között számos olyat találunk, amelyek foganatosítása során kívánatos, vagy éppenséggel elengedhetetlen, hogy a kiindulási vegyületben már meglévő tiosavamid molekula részt megvédjük, például egy rH-S-C( = NR)- általános képletű csoport - ahol R és az előzőekben megadott jelentésüek - formájában. Ezeket a védett származékokat úgy kaphatjuk a kiindulási vegyűletböl, hogy azt például (4-metoxi-benzil)-l<loriddal reagáltatjuk valamilyen vízmentes, szerves oldószerben, elsősorban tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban, -20 és +20 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen bázis, például nátrium-hidrid, kálium-(terc-butilát), illetve valamilyen litiumorganikus vegyület, például butil-litium jelenlétében. A megfelelő karbotioamidto a továbbiakban azután regenerálhatjuk például a reakcióelegy megsavanyitásával, illetve a védöcsoport savas körülmények között történő eltávolításával, aminek egy előnyös kiviteli módja, ha hangyasavval 5 és 20° közötti hőmérsékleten, vagy trifluor-ecetsavval és anizollal 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten kezeljük a védett származékot.

A (III), (IIIA), (V), (IX), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVII), (XXI), (XXII), (XXIV), (XXVI), (XXVIII) és (XXXI) általános képletű vegyületek vagy megvásárolhatók, vagy ismert élj árások alkalmazásával illetve adaptálásával állíthatók

Itt

O.

• · · ♦

Szükségesnek tartjuk kijelenteni, hogy a találmány lényegeselemét képezik azok a reakciólépések, amelyekkel valamely (I) általános képletű vegyületet - jóllehet önmagában ismert módon - egy másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át.

Azt is világosan látni kell, hogy a találmány szerinti eljárás foganatosítása során a kívánt (I) általános képletű vegyület előállítása végett esetleg szükséges lehet a szintézis megfelelő fázisában egy vagy több szubsztituens lecserélésére. Példaképpen véve azt az esetet, amikor egy olyan (I) általános képle tű .vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében A karbamoilcsoporttál szubsztituált fenilcsoportot jelent, akkor úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti eljárással előállíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A jelentése cianocsoportottal szubsztituált fenilcsoport, és ismert eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával végezzük el a további átalakítást.

A leírásban a gyógyszerészetileg elfogadható só meghatározás alatt azt értjük, hogy a terápiás dózisban alkalmazott só anionja vagy kationja viszonylag ártalmatlan az állati szervezetre nézve, vagyis valamely (I) általános képletű vegyületből sót képezve, az eredeti vegyület előnyös farmakológiái tulajdonságait nem rontják le olyan mellékhatások , amelyek a sóképző anionnak vagy kationnak tulajdoníthatók.

A gyógyszerészeti alkalmazásra megfelelő savaddiciós sók lehetnek szervetlen savakkal képzett sók, például hidroklorid, hidrobromid, foszfát, szulfát és nitrát, illetve szerves savakkal képzett sók, például laktat, oxalát, tartarát, acetát, szalicilát, citrát, propionát, szukcinát, fumarát, maleát, pamoát, gentizinát vagy di(4-toluoil)-tartarát.

Az (I) általános képletű vegyületek sói egyfelől maguk is hatóanyagként hasznosíthatók, másfelől azonban, például azoknak az (I) általános képletű vegyületeknek az estében, amelyek bázisokkal sót képeznek, jó szolgálatot tehetnek az eredeti vegyület tisztítása során, amikor is a szakterület művelői előtt jól ismert módon kihasználhatjuk például az anyavegyület és a sók oldódásbeli különbségeit. Ilyen célra alkalmas sók az alkálifémek sói, például a nátrium- és káliumsók, az alkáliföldfémek sói, például a kalcium- és magnéziumsók, az ammóniumsók, valamint a különböző aminckkal, például a bisz(2-hidrcxi-etil )-aminnal, a trisz(2-hidrcxi-etil)-aminnal, az oktil-aminnal, a mcrfclinnal és a mentil-dicktil-aminnal képzett sók.

Szükségesnek tartjuk továbbá világcsan kinyilvánítani, hogy minden esetben, amikor a leírásban valamely (I) általános képletű vegyületről teszünk említést, ha az valamilyen okból nem kizárt, a vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sóit is értjük alatta.

Az (I) általános képletű tioformamid származékokat, bármely eljárással is állítjuk elő azokat az előzőek···· ·· ···· · ben felsoroltak közül, a szokásos és általánosan ismert fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal tisztíthatjuk, ide értve és különös figyelmet forditva az enantiomerek királis töltetű oszlopon történő szétválasztására.

Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás illusztrálására példákon mutatjuk be az (I) általános képletű vegyületek előállítását. A vegyületek NMR-spektrumait 200 MHz-nél vettük fel, és a kémiai eltolódásokat tetrametil-szilánra vonatkoztatva ppm egységekben adjuk meg. A rövidítések jelentése a szövegben a következő:

s = szingulett, d = dublett, t = triplett, q = kvartett, dd = kettős dublett, ddd = megkettőzött kettős dublett, dt = kettős triplett, m = multiplett, c = elválatlan összetett (komplex) jel, br = széles jel.

Az m/z jelölés azt fejezi ki, hogy a tömegspektrum adata a molekulaionra vonatkozik.

1. példa

Az A jelű vegyület előállítása:

215 mg (1,2 mmól) (ciano-metil )-dietil-foszfonát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához szobahőmérsékleten 40 mg (1,0 mmól) 60 ?f-os , olajban diszpergált nátrium-hidridet adunk és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet. Ezután hozzáadunk 245 mg (1,0 mmól) (_+)-N-metil2-oxo-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot és folytatjuk • ···· ·· ···· · • · · · · · · • · · ·· ···· ···· ·· · · a kevertetést szobahőmérsékleten 3 órán át, majd a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal és 50 ml vizzel összerázzuk és a rétegeket szétválasztjuk. A szerves fázist mossuk 50 ml vizzel, majd magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen mézga marad vissza. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányu elegyét alkalmazva eluensként. Az igy kapott (+J-2-(ciano-metilén)-N-metil-1-(piridin-3-il )-ciklohexánkarbotioamid színtelen mézga, amelynek tömege

190 mg (0,7 mmol). A terméket dietilé-éterrel eldörzsölve fehér szilárd anyaggá alakul át, amelynek olvadáspontja 182-183 °C, tömege változatlanul 190 mg,

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,47-1,78 (c, 2H); 1,78-2,00 (c, 2H)·, 2,20-2, 38 (m, 1H)·, 2,46-2,64 (m, 1H);

2,82-2,96 (m, 1H) ; 3,06-3,24 (m, 1H); 3,22-3,26 (d, 3H)·, 3,94 (s, 1H); 7,26-7,36 (m, 1H)‘, 7,48-7,64 (m, 2H); 8,48-8,52 (m, lH)í 8,52-8,58.(m, 1H)J

Tömegspektrum: m/z = 27T.

2. példa

A 8 jelű vegyület előállítása:

ml metilén-dikloridban feloldunk 1 ,3 g (4,8 mmól) (+,)-2-(ciano-met il )-N-metil-1-(piridin-3-il)-cikiohexánka rbotioamidot, az oldatot -20 °C-ra hütjük, és 10,6 ml (10,6 mmól) 1 M toluolos diizobutil-aluminíum-hidrid-öldatot adunk hozzá.

A reakcióelegyet 2 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és hozzáadunk előbb 50 ml metilén-dikloridot , majd 50 ml vizes Rochelle-só-oldatot (kálium-nátrium-tartarát), A két réteget elválasztjuk, a szerves fázist mossuk Rochelle-só 50 ml vizes oldatával, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az igy kapott mézgát flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 4:1 térfogatarányu elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított (i)-2-(formil-metilén)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid fehér habként marad vissza, amelynek tömege 230 mg (0,84 mmól).

NMR-spektrum (CDClj): 1,64-1,82 (c, 2H); 1,82-2,04 (c, 2H); 2,30-2,46 (m, 1H); 2,46-2,70 (τη, 1H) 3,10-3,20 (c, 2H); 3,20-3,28 (d, 3H)y 5,66-5,72 (d, 1H)', 7,28-7,36 (m, 1H); 7,36-7,48 (br s, 1H); 7,52-7,60 (m, 1H), 8,48-8,52 (m, 1H); 8,52-8,58 (m, 1H);

10,06-10,12 (d, 1H);

Tömegspektrum: m/z = 274.

3, példa

A C vegyület előállitása:

100 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 2,97 g (16,76 mmól) (ciano-metil)-dietil-foszfonátot és szobahőmérsékleten 670 mg (16,76 mmól) 60 /-os₍ olajban diszpergált nátrium-hídridet adunk hozzá. 30 percig szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd egyetlen adagban hozzáadunk

- 41 5,0 g (16,76 mmól) (+.)-1-(kinolin-3-il)-N-metil-2-oxo-ciklohexánkarbotioamidot, és folytatjuk a kevertetést szobahőmérsékleten még 3 óra hosszat. 200 ml etil-acetáttal és 200 ml vízzel összerázzuk az elegyet, a két réteget elválasztjuk és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradék barna mézga, amelyet flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, etil-acetát és hexán 3:7 tériogatarányu elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a (+J-2-(ciano-metilén)-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarboitoamidot, amelynek tömege 2,8 g (8,72 mmól), olvadáspontja 108-111 °C.

NMR-spektrum (CDClj): 1,60-2,00 (c, 4H); 2,38-2,52 (c, 2H)‘, 2,80-2,96 (m, 1H)3,10-3,22 (m, 1H)·, 3,22-3,26 (d, 3H); 5,08 (s, 1H); 7,26-7,42 (br s, 1H); 7,58-7,64 (dd, 1H)’, 7,70-7,84 (m, 2H); 7,82-7,86 (d, 1H); 8,06-8,12 (dd, 1H); 8,76-8,80 (d, 1H);

4. példa

A D jelű vegyület előállítása:

ml metilén-dikloridban feloldunk 1,0 g (3,1 mmól) (+)-2-(ciano-metil)-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamidot ,. az oldatot -20 °C-ra hütjük, és 3,1 ml (3,1 mmól) 1 M toluolos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot adunk hozzá. 90 perc alatt 10 °C-ra hagyjuk melegedni az « ··· ·· ··«* · • · · · · · « • · · · « · « • · · ·· ···« ··*· ·· · ·

- 42 elegyet, majd előbb 50 ml metilén-dikloridot, azután 50 ml vizes Rochelle-só-oldatot adunk hozzá, elválasztjuk a két réteget, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, A visszamaradó sárga olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányu elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott sárga, szilárd termék a (+,)-2-(fo rmil-met ilén)-1-(kinolin-3-il)-N-me t il-ciklohexánka rbotioamid, amelynek tömege 300 mg (0,93 mmól), olvadáspontja 149-151 °C.

NMR-spektrum (CDClj): 1,60-2,04 (c,.4H); 2,46-2,74 (c, 2H)·, 3,10-3,24 (c, 2H); 3,24-3,28 (d, 3H) ,♦

5,68-5,74 (d, 1H); 7,44-7,60 (br s, 1H) ; 7,52-7.,64 (m, 1H)·, 7,70-7,82 (m, 2H); 7,90-7,96 (d, 1H); 8,04-8,12 (dd, 1H); 8,98-9,02 (d, 1H); 10,10-10,16 (d, 1H);

5. példa

Az E jelű vegyület előállítása

150 mg (0,46 mmól) (+.)-2-( formil~me tilén)-1-(kinolin-3-il )-\'-metil-ciklohexánkarbotioamid 5 ml metanollal készült oldatához szobahőmérsékleten 20 mg (0,5 mmól) nátrium-[tetrahidrido-borátl-ot adunk, 45 percen át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, majd 20 ml etil-acetáttal és 20 ml vízzel összerázzuk. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban • ··· • ·· bepároljuk, és a szilárd nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányu elegyével eluálva az oszlopot.

Az igy kapott 100 mg (0,31 mmól) (+.)-2-(hidroxi-etilidén)-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamid fehér, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 104-110 °C.

NMR-spektrum (CDClj): i 1,40-2,00 (c, 6H); 2,10-2,38

(m, IH); 2,58-2,72	(dt, IH); 3,12-3,26 (m, IH);
3,28-3,32 (d, 3H)>	4,22-4,30 (dd, 2H) 5,12-5,22 (dt,
IH); 7,46-7,58 (m,	IH); 7,64-7,78 (m, 2H); 7,88-7,92
(d, IH); 8,00-8,06	(dd, IH); 8,06-8,20 (br s, IH);

8,78-8,82 (d, IH);

Tömegspektrum: m/z = 326.

6. példa

Az F jelű vegyűlet előállítása:

ml vízmentes tétrahidrofuránban feloldunk 1,23 g (5,5 mmól) trietil-foszfonétot és szobahőmérsékleten hozzáadunk 250 mg (7,2 mmól) 60 £'-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet. 15 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd egyetlen adagban 1,5 g (5,1 mmól) ( + )-1 -(kinolinil-3-il )-N-metil-2-oxo-ciklohexánkarbotioamidot adunk hozzá, és folytatjuk a keverést szobahőmérsékleten még 16 órán át. A reakcióelegyet ezután 150ml etil-acetáttal és 100 ml vízzel elegyítjük, a két fázist szétválasztjuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk.

Az Így visszamaradó nyerstermék mézga, amelynek tisztítását szilikagélen, flash-kromatográfiás eljárással, eluensként etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányu elegyét alkalmazva végezzük, A kapott 177-179 °C-on olvadó, fehér, szilárd termék a (+.)-2-[(etoxi-karbonil)-metilén]-1-(kinolin-3-il )-N-metil-ciklohexánkarbotioamid transz- és cisz-izomerjeinek 5:2 arányú keveréke, amelynek tömege 220 mg (0,6 mmól).

NMR-spektrura (COC1₃): 1,06-1,26 (2t, 3H); 1,40-1,96 (c, 4H)’, 2,14-2,36/2,38-2,56 (2m, 2H);

2,64-2,82/2,96-3,10 (2m, 1H); 3,38-3,52/3,60-3,74 (2m,

1H); 3,94-4,18 (2q, 2H); 5,08-5,14/5,90-5,96 (2s, 1H); 7,56-7,68 (m, 1H); 7,72-7,82 (m, 1H); 7,96-8,10 (ni, 2H); 8,14-8,20/8,30-8,36 (2d, 1H),‘ 8,78-8,82/8,86-8,90 (2d, 1H); 9,48-9,62 (br d, 1H);

7. példa

A G jelű vegyület előállítása

A 6. példában leirtak szerint előállított cisz-transz keveréket szilikagélen kromatografáljuk, etil-acetát és hexán 1:4 térfogatarányu elegyével eluálva az oszlopot. Az igykapott tiszta (+J-transz-2~[(etoxi-karbonil)-metilén]— 1 —(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamid fehér, szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 204-206 °C.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 1,06-1,18 (t, 3H) ; 1,40-1,84 (c, 4H); 2,38-2,60 (c, 2H)T 2,96-3,12 (m, 1H) ;

3,12-3,16 (d, 3H); 3,60-3,74 (dt, 1H); 3,94-4,08 (q, 2H); 5,08-5,14 (s, 1H); 7,56-7,68 (m, 1H); 7,72-7,82 (m, 1H); 7,96-8,04 (dd, 2H); 8,14-8,20 (d, 1H);

8,78-8,82 (d, 1H)·, 9,48-9,62 (br d, 1H);

8. példa

A H jelű vegyület előállítása:

ml tetrahidrofuránban feloldunk 120 mg (0,41 mmól) (+ )-metil-[1-(hid roxi-e tilidén )-2-(piridin-3-il)-cikiohexánkarboditioát]-ot és hozzáadunk 5 ml 33 ^'-os etanolos metil-amin-oldatót. 15 órán át 25 °C-on hagyjuk reagálni az elegyet, majd meghigitjuk 40 ml etil-acetattal és mossuk 50 ml vízzel. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradék olaj, amelyet flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott tiszta (+)-2-(2-hidroxi-etilidén)-N-raetil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid színtelen mézga, amelynek tömege 90 mg (0,33 mmól). A terméket dietil-éter és hexán elegyével eldörzsölve fehér, szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 172-173 °C.

NMR-spektrum (CDCl^-DMSO-dg):

• · · ·· ···· • · · · ·· · .

- 46 CD^SOCDj): 1,28-1,54 (m, IH),*

1,56-1,88 (c, 4H); 1,98-2,26 (m, IH); 2,58-2,72 (ír., IH)·, 3,00-3,18 (m, IH); 3,18-3,24 (d, 3H); 3,94-4,08 (dd, IH)·, 4,18-4,32 (dd, IH)*, 5,00-5_;10 (t, IH);

6,30-6,90 (br s, IH)? 7,16-7,24 (m, 1H)‘, 7,50-7,58 (m, 1H)‘, 8,34-8,24 (m, 2H)·, 8,50-8,62 (br s, IH);

9. példa

Az JC jelű vegyület előállítása

1,3 g (3,53 mmól) (_+)-transz-2-[(etoxi-karbonil )-metilén]-1-(kinolin-3-il )-N-metil-ciklohexánkarbotioamid 30 ml etanolos szuszpenziójához 25 °C-on 30 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 25 °C-on keverjük, majd 50 ml vízzel maghigitjuk és kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, alminak eredményeképpen színtelen mézgát kapunk. A nyersterméket dietil-éter és hexán elegyével eldörzsölve a (j;)-2-(ka rboxi-metilén)-1-(kinolin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot fehér hab formájában kapjuk, amelynek tömege 1 ,0 g (2,94 mmól).

NMR-spektrum (DMS0-d₅): 1,40-1,82 (c, 5H); 2,28-2,42 (m, IH); 2,92-3,12 (m, IH); 3,08-3,14 (d, 3H);

3,52-3,66 (m, IH); 5,10 (s, IH); 7,56-7,64 (dt, 2H);

7,70-7,80 (dt, 2H); 7,98-8,02 (d, 2H); 8,16-8,18 (d, IH); 8,78-8,00 (d, IH) ; 11,98-12,14 (br s, 1H);

Tömegspektrum: m/z = 340 (M+H csúcs).

- 47 10, példa

A □ jelű vegyület előállítása ml tetrahidrofuránban feloldunk 750 mg (2,0 mmól) me t il-[1-(2-fenoxi-e til idén )-2-( pír idin-3-il )-ciklphexánkarboditioát]-ot és 25 °C-on 10 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldatot adunk hozzá. Kétórányi 25 °C-on folytatott reagáltatás után az oldatot vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 300 mg (0,85 mmól) fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a (+J-2-(2-fenoxi-etilidén)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot, amelynek olvadáspontja 121-122 °C,

NMR-spketrum (CDClj): 1,38-1,58 (m, 1H); 1,60-2,00 (c, 5H); 2,06-2,24 (τη, 1H) ; 2,66-2,80 (m, 1H) ,* 3,10-3,18 (d, 3H) ,· 4,50-4,58 (dd, 1H); 4,64-4,76. (dd, 1H)', 6,18-6,26 (t, 1H); 6,78-6,86 (dd, 1H); 6,90-7,02 (t, 1H)? 7,18-7,34 (m, 3H)·, 7,46-7,52 (m, 1H) ;

7,66-7,86 (br s, 1H),‘ 8,44-8,48 (m, 2H),*

11, példa

A K jelű vegyület előállítása

1,6 g (4,16 mmól) metil-^1-[2-(4-hidrcxi-fencxi)-etilidén]-2-(piridin-3-il )-ciklphexánkarbeditiPát j-Pt fslpldunk 50 ml tetrahidrpfuránban és hpzzáadunk 30 ml 33 %-cs etanolps metil-amin*cldatct. Az elegyet 25 °C-en hagyjuk reagálni 60 órán át, majd 200 ml etil-acetáttal meghigitjuk.

• ·· · · *· · · · · · • · · ·· ···· ···· ·· « »

- 48 vízzel mossuk, és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nysrstermékkéntkapott olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát, hexán és metilén-diklorid 3:2:5 térfogatrányu elegyévsl eluálva az oszlopot. Az igy kapott 1,28 g (3,48 mmól) (+)-2-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etilidénl-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, fehér,szilárd termék, amelynek olvadáspontja 82-88 °C.

NMR-spektrum (CDClj): 1,18-2,02 (c, 5H); 2,04-2,22 (m, IH); 2,66-2,82 (m, IH); 3,14-3,24 (m, IH) ' 3,18-3,24 (d, 3H) 4,26-4,54 (dd, IH); 4,58-4,72 (dd, IH)’, 5,16-5,24 (t, IH); 6,68-6,84 (m, 4H)·, 7,28-7,36 (m, IH); 7,56-7,62 (m, IH); 7,78-7,88 (br s, IH); 8,46-8,54 (m, 2H);

12, példa

Az L jelű vegyűlet előállítása ml tetrahidrofuránban feloldunk 180 mg (0,44 mmól) metil-^1-E2-(4-nitro-fenoxi)-etilidén]-2-(piridin-3il)-ciklohexánkarboditioát^-ot és 5 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldatot adunk hozzá, Otórányi 25 °C-on folytatott reagáltatás után az elegyet 50 ml etil-acetáttal meghigitjuk,magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként kapott olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 4:6 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tiszta terméket színtelen mézga formájában kapjuk, amely azután dietil-éter és • · · ·

- 49 hexán elegyével eldörzsölve megszilárdul· A fehér, szilárd 201-202 °C olvadáspontu tennék az (+,)-N-metil-2-[2-(4-nitro-fenoxij-etilidén]-1-(piridin-3-il)-ciklohsxánkarbotioamid , amelynek tömege 110 mg (0,28 mmól).

NMR-spektrum (CDClj): · 1,42-2,0 (c, 4H); 2,00-2,30 (m, 2H); 2,56-2,70 (dt, 1H); 3,08-3,24 (m, 1H)>, 3,22-3,26 (d, 3H),‘ 4,62-4,80 (m, 2H); 5,26-5,34 (t, 1H);

6,86-6,98 (m, 2H); 7,22-7,32 (m, 2H) ; 7,52-7,60 (m,

1H); 7,62-7,78 (br s, 1H); 8,14-8,24 (m, 2H) ; 8,46-8,56 (m, 2H);

13. példa

Az M jelű vegyület előállítása

300 mg (0,78 mmól) metil-^ 1-[2-(fenil-tio )-stilidén]-2-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioátj-ot feloldunk 10 ml tetrahidrofuránban, 10 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldatot adunk hozzá, és 18 órán át 25 °C-on hagyjuk reagálni. A reakcióidő elteltével az elegyet 50 ml etil-acetáttál meghigitjuk, mossuk 50 ml vizzel, és a szerves fázist magnézium-szulfáton száritjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, stil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyévsl eluálya az oszlopot, aminek eredményeképpen krémszínű pép formájában 100 mg (0,27 mmól) (+.)-2-[2-(fenil-tio)-etilidénl-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot kapunk.

- 50 NMR-spektrum (CDClj): 1,20-1,44 (m, 1H) ,* 1,50-1,90 (m_z 4H); 1,98-2,12 (dt, 1H); 2,58-2,70 (m, 1H);

3,02-3,14 (m, 1H); 3,06-3,14 (d, 3H),* 3,44-3,56 (dd,

1H)‘, 3j66-3,78 (dd, 1H); 5,00-5,18 (t, 1H); 7,12-7,40 (m, 7H); 7,48-7,66 (br s, 1H); 8,36-8,38 (d, 1H),‘ 8,42-8,48 (dd, 1H);

14. példa

Az N jelű vegyület előállítása

0,96 ml 1,6 M hexános butil-litium-oldat és

0,22 ml (1,54 mmól) diizopropil-smin elegyét lehűtjük -78°Cra, és hozzáadjuk 630 mg (1,54 mmól) trifenil-(4-fluor-benzil)-foszfónium-klorid 15 .ml tetrahídrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 40 perc alatt hagyjuk -40 °C-ra melegedni, beadagolunk 0,5 g (1,54 mmól) (+.)-2-(formil-metilén)-1-(kinolin-3-il )-N'-metil-ciklohexánkarbotioamidot, és 25 °C-on folytatjuk a reagáltatást még 3 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet 50 ml etil-acetáttal meghigitjuk, mossuk 50 ml vízzel, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó szilárd anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 190 mg (0,46 mmól) fehér, szilárd 100-102 °C olvadáspontu termék a (+J-2-[3-(4~fluor-fenil)-2-propenilidénl-N-metil—1—(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid cisz- és transz-izomerjének 9:1 arányú keveréke.

A tiszta transz-izomert forditott fázisú nagynyomású folyadék-kromatográfiával különítjük el.

NMR-spektrum (DMSO-dg): 1,55-1,70 (c, 2H); 1,80-1,95 (m, 1H); 2,05-2,10 (m, 1H); 2,36-2,45 (m, 1H);

2,88-2,95 (dt, 1H)? 3,25-3,28 (d, 3H); 3,24-3,35 (m,

1H)‘, 5,98-6,02 (d, 1H); 5,90-6,65 (m, 2H); 6,58-6,65 (m, 2H); 6,90-6,95 (m, 2H)·, 7,52-7,58 (dt, 1H);

7,70-7,75 (m, 2H); 7,75-7,82 (br s, 1H); 7,87-7,89 (d,

1H),· 8,04-8,14 (d, 1H); (8,87-8,89);

15. példa

Az O jelű vegyület előállítása ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 200 mg (+J-metil-^2-[2-^szin/anti-[(4-fluor-benzil)-oxil -imino ^-et ilidén]-1-(piridin-3-il)-ciklohsxánkarboditioétj-ot és szobahőmérsékleten, keverés közben 1 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldatot adunk hozzá. Az oldatot még 48 órán át keverjük, vákuumban bspároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acstát és hexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 130 mg fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a (+_>)-2-[2-^szin/anti-[ (4-fluor-benzil )-oxi] - imino j-e til idén] -N-me til-1-( pirid in-3-il )-ciklo hexán karbotioamidot, amelynek olvadáspontja 69-70 °C.

NMR-spsktrum. (CDC1₃): 1,4-2,4 (m, 6H); 2,65-2,9 (m,

1H)? 3,15-3,2 (m, 1H); 3,3 (dd, 3H)? 5,0 (d, 2H)*, 5,65 és 6,2 (d, 1H); 7,0-7,2 (jn, 2H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,6 (m, 1H); 7,65 (br s, 1H)J 8,2 (d, 1H); 8,5 (br s, 2H)j

16. példa

A P jelű vegyület előállítása

Mindenben a 15. példában megadottak szerint eljárva, azonban (+J-metil-^2-[2-^szin/anti-[(4-fluor*-benzil)-oxi] -imino ^-e til idén] -1- (pirid in-3-il )-ciklohexánkarbod itioát^ helyett ( + )-metil-[2-^2-[szin/anti-(2,3-dihidroxi-propoxi)-imino] -etIlidén j-1-( piridin-3-il )-ciklohexánkarboditioát] ból kiindulva 180 mg (+)-2-^-[szin/anti-(2 ,3-dihidroxi-propoxi)-imino]-etilidén j-N-metil-2-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 55-57 °C,

NMR-spektrum (CDClj): 1,4-1,95 (m, 4H); 2.1-2.3 (dt,

2H); 2,7 (d, 1H), 3,2 (d, 1H)·, 3,3 (d, 3H); 3,6 (dd, 1H),‘ 3,7 (dd, 1H); 4,0 (m, 1H)J 4,1 (m, 2H); 5,7 (d, 1H); 7,3 (q, 1H); 7,6 (br s, 1H)·, 8,2 (d, 1H); 8,5 (q, ih);

17. példa

A 0 jelű vegyület előállitása ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 2,35 g (9,0 mmól') trifenil—foszfint és Ο θθ-οη, 5 perc alatt, cseppen— ként hozzáadagolunk 1 ,4 ml (9,0 mmól) dietil-(azo-dikarboxilát)ot. Az oldatot 0 °C-on keverjük 30 percig, majd hozzáadunk 1,59 g (6,0 mmól) 2-hidroxi-2 ,N-dimetil-1-(piridin-3-il )-ciklohexánkarbotioamidot 15 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. Az elegyet fagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és keverjük 16 órán át, majd 60 ml 0,5 M vizes sósavoldatra öntjük és háromszor 45 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist ezután ·· ···· · • » · ·

M vizes nátrium-karbonát-oldattal meglugositjuk, axtraháljuk háromszor 45 ml metilén-dikloriddal, az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó halványbarna olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott színtelen, szilárd termék a (4j-2-metilén-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, amelynek tömege 0,25 g, olvadáspontja 106,5 -

108,5 °C.

NMR-spektrum (CDClj): 1,5-1,58 (m, 1Ή); 1,64-1,82 (m,

3H);	2,07-2,13	(m,	2H)	; 2,4-2,47 ((m, 1H);	3,1-3	,16 (m,
1H);	3,26-3,29	(d,	3H)	; 4,47-4,49 (m, 1H);	5,26	(s,
1H)·	7,22-7,26	(m,	1H)	; 7,55-7,59 (m, 1H)·,	7,9-8	,03
(br s, 1H); 8,	46-8	,49	(m,lH); 8,51-8,53 (m,	1H);

18. példa

Az R jelű vegyület előállítása ml vízmentes tetrahidrofuránban 36 mg (0,93 mmól) litium-Ctetrahidro-aluminát]-ot szuszpendálunk, majd cseppenként beadagoljuk 300 mg (0,93 mmól) 2-(ciano-metilén )-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbatioamid 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 10 percig, majd jeges fürdővel lehüjtük, és cseppenként 2 ml vizet, majd 20 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyet össze rázzuk Rochelle-só (kálium-nátrium-tartarát) vizes oldatával, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és végűi vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradt szilárd anyagot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, stil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányu slegyével eluáíva az oszlopot. Az igy kapott fehér, szilárd anyagot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk át. Az átkristályositott (+J-transz-2-(ciano-mstil)-1-(kinolin-3-il)-N-mstil-ciklohexánkarbotioamid tömege 120 mg (0,37 mmól), olvadáspontja 205-207 °C.

NMR-spektrum (CDClj): 1,38-1,70 (c, 3H); 1,70-2,10 (c, 4H); 2,22-2,30 (d, 1H) · 2,30-2,38 (d, 1H) / 2,88-3,04 (m, 1H); 3,02-3,06 (d, 3H); 3,78-3,92 (m, 1H); 7,52-7,62 (m, 1H); 7,64-7,74 (m, 1H)·, 7,78-7,84 (dd, 1ΗΓ, 8,00-8,04 (dd, 1H); 8,20-8,22 (d, 1H); 8,96-9,10 (br s, 1H); 9,02-9,04 (d, 1H);

Tömegspektrum: m/z = 323.

19. példa

Az S jelű vegyület előállítása

135 mg (3,54 mmól) litium-[tetrahidrido-aluminát]-ot ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpentálunk, szobahőmérsékleten, cssppenként hozzáadjuk 960mg (3,54 mmól)

2-(ciano-metil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, és 10 percig keverjük a reakcióelegyet szobahőmérsékleten. Ezután cseppenként beadagolunk 5 ml vizet, majd 50 ml etilacetátot adunk a reakcióelegyhez és Rochelle-só 50 ml vizes • · ···· · • · 4

- 55 oldatával összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen sárga mézgát kapunk. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk,· etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az igy kapott halványsárga mézgát, amelynek tömege 610 mg (2,23 mmól)_t dietil-éter és hexán elegyével eldörzsöljűk, amikor is a (+.)-transz-2-J-dano-metil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot 177-178 °Con olvadó, fehér, szilárd anyag formájában kapjuk. A termék tömege 610 mg (2,23 mmól).

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,38-2,6 (c, 10H); 3,08-3,14 (d, 3H)Í 3,64-3,80 (m, 1H)*, 7,28-7,36 (τη, 1H) ;

7,48-7,68 (br s, 1H); 7,72-8,00 (m, 1H); 8,52-8,60 (m,

1H);

20, példa

A T jelű vegyület előállítása ml 98 %-os hangyasavhoz 500 mg (1,25 mmól)

2-^(metil-imino)-E(4-metoxi-benzil)-tio] -metilj-2-(piridin-3-

-il)-ciklohexán-etanolt adunk, 0,5 órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni ée vákuumban bepároljuk. A maradék sárga olaj, amelyet flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítunk, metanol és etil-acetát 5;95 arányú elegyét alkalmazva eluensként. Az igy kapott (+J-transz-2-(hidroxi-etil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid tömege 60 mg, olvadáspontja 199-200 °C,

- 56 NMR-spektrum (CDClj): _{lj4 (m}, _1H); 1,5-1,7 _{(ΙΠ/ 6H}) ;

2,0 (m, 1H)·, 2,2 (m, 1H); 2,6 (q, 1H); 3^05 (m, 1E),’

3,1 (d, 1H); 3,5-3,7 (m, 2H); 7,3 (q, 1H); 7,4 (br s, ÍH)’, 8,4 (d, 1H); 8,5 (dd, 1H)> 8,7 (d, 1H);

21. példa

Az U jelű vegyület előállitása

1,25 g litium-ftetrahidrido-aluminát]-ot felszuszpendálunk 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és szobahőmérsékleten, argongáz alatt, cseppenként hozzáadjuk 3,0 g (10,8 mmól) (hk)-transz-2-(ciano-metil)-N-metil-1-( piridin-3-il )-ciklohexánkarbotioamid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az adagolás befejeztével a reakcióelegyet keverés közben, visszacsepegő hütő alatt forraljuk 1 óra hosszat, majd lehűtjük és 20 ml Rochelle-só-oldatot, valamint 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, A két réteget elválasztjuk, a vizes fázist 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldószeres extraktumot vizzelmossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bspároljuk. A visszamaradó sárga olajat dietil-éterrel eldörzsölve sárga, szilárd anyag formájában 2,0 (+J-transz-2-(2-amino-metil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot kapunk.

NMR-spektrum (CDClj): 1,0-1,1 (m, 1H)·, 1,4-1,8 (m,

4H)·, 2,0 (m, 1H)·, 2,1 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,7 (m, 4H)·, 3,1 (d, 3H)·, 3,15-3,3 (m, 2H)·, 7,25 (q, 1H); 7,9 (dt, 1H); 8,4 (dd, 1H); 8,7 (d, 1H) ].

22. példa

A V jelű vegyület előállítása ml dietil-éter és 20 ml metanol elsgyébsn feloldunk 1 ,0 g (3,66 mmól) (,+)-transz-2-(ciano-metilJ-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexán karbotioamidot és hidrogén-kloriddal telítjük az oldatot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Másnap 10 ml vizet adunk az elegyhez és 5 %-os nátrium-hidroxid-oldattal 12-re állítjuk a pH-ját. A meglugositott oldatot 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az' extrakturaot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, A nyerstermékként visszamaradó színtelen mézgát flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában 150 mg (0,5 mmól) (+J-transz-N-metil-2-[(inetoxi-karbonil )-metill -1-(píridin-3-il)-cikiohexánkarbotioamidőt kapunk.

A tennék olvadáspont ja 158-159 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,40-1,60 (c, 3H); 1,68-1,76 (m, 2H)í 1,88-2,0 (c, 2H)·, 2,08-2,16 (m, 1H); 2,28-2,35 (dd, 1H); 2,68-2,7 (m, 1H); 3,12-3,16 (d, 3H) ·, 3,60 (s, 3H); 3,68-3,75 (m, 1H)‘, 7,25-7,30 (dd, 1H); 7,78-7,86 (br, 1H); 7,94-7,98 (dt, 1H); 8,48-8,52 (dd, 1H);

8,58-8,62 (d, 1H);

Tömegspektrum: m/z = 306.

23. példa

A W jelű vegyület előállítása ml vízmentes toluolban feloldunk 700 mg (1,77 mmól) 2~^(metil-irnino)-[(4-mstoxi-benzil)-tio]-metil^-2-(piridin-3-il)-ciklohexán-acstaldehidet, 282 mg (1,77 mmól) O-bsnzil-hidroxil-ammónium-kloridot adunk hozzá, és előbb 30 percig visszacsepegő hütő alatt forraljuk, majd hagyjuk 25 °C-ra lehűlni az elegyet. Ezután 100 ml stil-acetátot adunk hozzá, mossuk vizzel és telitett sóoldattal, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Színtelen mézga marad vissza, amelyet hexán és dietil-éter elegyével eldörzsölye fehér, szilárd anyag formájában 240 mg (0,63 mmól) (♦ )-transz-2-^2-[szin/anti-(benzil-oxi )-imino] -etiplid én j-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidőt kapunk.

A termék olvadáspontja 158-160 °C

NMR spektrum:

1,35-1,88 (c, 4H); 2,05-2,20 (m, 2H); 2,48-2,50 (m, 2H); 3,05-3,12 (d, 3H)*, 3,28-3,38 (m, 1H); 4,96-5,04 (d, 2H);

6,55-6,59/7,14-7,18 (2dd, 1H)J 7,20-7,40 (c, 7H)’, 7,85-7,92 (m, 1H) ? 8,46-8,54 (m, 1H)«, 8,62-8,66 (m, lH)j

Tömegspektrum: m/z = 382 (M+H csúcs) •ϊ ···: .··. ···::

24. példa

Az X jelű vegyület előállítása

0,2 ml anizol 2 ml trifluor-ecetsavval készült oldatához jeges hűtés közben, 0 °C-on 270 mg (+J-2-E(benozil-oxi)-etil]-1-^(metil-imino)~[(4-metoxi-benzil)-tio] -metil^-1-(piridin-3-il)-ciklohexánt adunk, 10 percig 0 °C-on keverjük az elegyet, majd hideg, 25 %-os nátrium-hidroxid-oldattal 12-es pH-jura lugositjuk. Ezután 50 ml vízzel meghigitjuk, majd 50 ml etil-acetáttal extráiáljuk az elegyet, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat.flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:2 térfogataányu elegyéval eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 150 mg fehér habot kapunk, A terméket hexánnal eldörzsöljük, majd a keletkezett fehér, szilárd terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositjuk. Az igy kapott (+,)-transz~ -2-[(benzoil-oxi)-etil]-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexán~ karbotioamid tömege 120 mg, oladáspontja 179-180 °C, NMR-spektrum (CDClj): 1,35-1,84 (c, 7H); 2,04-2,26 (τη, 2H)· 2,54-2,7 (m, 1H); 3,08-3,14 (d, 3H); 3,2-3,36 (m, 1H); 4,1-4,38 (m, 2H)‘, 7,16-7,24 (dd, 1H); .

7,38-7,62 (c, 4H)t 7,9-8,06 (c, 3H); 7,46-7,52 (dd, 2H); 7,62-7,66 (d, 1H);

Tömegspektrum: m/z = 382.

25. példa

Az Y jelű vegyület előállítása

Követve a 24. példában megadett eljárást, aznnban

kiindulva, (i)-transz-2-(acetexi-etil)-N-metil-1-(piridin-3-il )-ciklehexánkarbetipamidpt kapunk, A termék dietil-éter és hexán elegyéből eldörzsölve fehér, szilárd anyaggá alakul, amelynek elvadáspentja 139-140 °C.

5H); 2,02 (s, 3H); 1,94-2,16 (m, 2H); 2,6-2,74 (m, 1H);

3,08-3,14 (d, 3H); 3,10-3,20 (m, 1H); 3,86-3,95 (m, 1H); 4,04-4,1 (m, 1H); 7,25-7,32 (dd, 1H); 7,68-7,78 (brs, 1H); 7,92-7,98 (dd, 1H); 8,48-8,52 (dd, 1H),‘ 8,58-8,62 (d, 1H);

Töm agspektrum: m/z = 320.

A találmány tárgya tevábbá eljárás gyógyszer készítmények előállítására, amelyek az (I) általánes képletű vegyületek valamelyikét - beleértve a gyógyszerészetileg elfpgadható sókat is - mint hatóanyagét gyógyszerészetileg elfegadható vivő-, higitó- és/vagy egyéb segédanyagukkal, illetve bevenó anyagekkal kembinálva tartalmazzák.

Az ervesi gyakerlatban a találmány szerinti hatóanyagekat bejuttathatjuk a szervezetbe rektálisan, vagyis a végbélen keresztül, előnyösebb azenban a parenterális , ha lehetséges például inhalációs alkalmazás, illetve még előnyösebb ···· · • · • · · • ···· az orális, vagyis a szájon át történő alkalmazása·

Az orális alkalmazásra szánt szilárd gyógyszerforma lehet például tabletta, pilula, por vagy granulátum, amelyek bármelyike egy vagy több hatóanyagot és legáLább egy közömbös higitóanyagot, például keményítőt, szacharózt vagy laktózt tartalmaz· Általában a közömbös higitószeren kivüla készítmény összetevői között más gyógyszerészeti segédanyagokat is találunk, ilyen például a magnézium-sztearát, amelyet sikositószerként használnak·

Az orális alkalmazásra szánt folyékony gyógyszerforma lehet például a gyógyszerészetben szokásos emulzió, amelynek közömbös higitóanyaga viz vagy paraffinolaj, A közömbös higitószeren kivűl egy ilyen készítmény tartalmazhat még különböző hatásjavító szereket, például nedvesítő- és szuszpendálószereket, aromaanyagokat, édesítő- vagy illatosító-, valamint tartósitószereket.

A találmány szerinti eljárással előállítható, orális alkalmazásra megfelelő készítmények közé tartoznak a szervezetben felszívódó anyagokból, például zselatinból készült kapszulák, amelyek más higitó- vagy kötőanyagokkal együtt, vagy ilyenek nélkül, egy vagy több hatóanyagot tartalmaznak.

A parenterális alkalmazásra szánt készítmények közé sorojuk a steril oldatokat, szuszpenziókat, vagy emulziókat, amelyek higitóanyaga egyaránt lehet viz, viz és valamilyen szerves oldószer elegye,illetve valamely szerves oldószer önmagában. Oldó- vagy szuszpendálószerként használhatunk például propilénglikolt, polietilénglikolt, különböző növényi óla jókat, például olívaolajat, éa injekció készítésére alka?.mas észtereket, például etil-oleátot, A készítmények ugyancsak tartalmazhatnak különböző hatásjavitó szereket, igy például stabilizáló-, tartósító-, nedvesítő-, emulgáló- és diszpergálószereket, Az injekciós készítmények sterilizálása történhet például szűréssel, amikor is olyan szűrőt alkalmazunk, amelyek a baktériumokat visszatartják, továbbá besugárzással és hevítéssel. Eljárhatunk azonkívül úgy is, hogy az injekciós készítményt steril, szilárd gyógyszerformában állitjuk elő, amelyet azután közvetlenül a felhasználás előtt oldunk fel steril vízben, vagy v alamely más, injekciós célra alkalmas közegben.

Az inhalációs készítmény lehet steril vizes oldat, amelyből a felhasználáskor ködöt képezünk, vagy az ismert eljárásokkal előállított, száraz, finom eloszlású porkészitmény.

A rektális készítmények között elsősorban a végbélkúpot tartjuk számon, amelynek előállítására különböző eljárások ismeretesek, és amely hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyülete - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - tartalmazhat. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények hatóanyag-tartalma tág hatások között változhat, egyetlen követelményként azt kell szem előtt tartanunk, hogy megfelelően biztosítani lehessen a gyógyszer adagolását. Nyilvánvalóan annak nincs akadálya, hogy a beteg az egységnyi dózist tartalmazó gyógyszerformából egyidejűleg többet is kapjon egyszerre.

• ·

Minden esetben a kezelőorvosnak kell az alkalmazandó dózist meghatároznia, amely függ az elérni kívánt terápiás hatástól, a kezelés módjától, a kezelés időtartamától, és a páciens fizikai állapotától. Felnőtteknél orális alkalmazás esetén a napi dózis a testtömeg minden kilogramjára számítva általában 0,001 és 50 mg között van, Inhalációs alkalmazás esetén akár permet, akár por formájában kapja a beteg a gyógyszert, előnyösen napi 0,001 és 5 mg közötti adagot számítunk testtömegkilogramonként.

Mindezeken felül a hatóanyagokat helyileg is alkalmazhatjuk típusos férfi alopscia esetén a hajhullás megakadályozására. amikor is a testtömegkilogrammonként számított napi dózis 0,1-10 mg lehet, két- vagy háromszori kezelést alkalmazva naponta, 5-5 ml térfogatú adagokkal. Az alábbi példa a találmány szerinti eljárással történő gyógyszerkészítmények előállítását illusztrálja:

26.példa

Gyógyszerkészítmény előállítása

2-es méretű, zselatinból készült kapszulákba a gyógyszerészeiben általános ismert eljárást követve, kapszulánként az alábbi összetevőket töltjük:

(£ )-2-(Ciano-metilén )-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexán-

karbotioamid (hatóanyag)	20 mg
Laktóz	100 mg
Keményítő	60 mg

Dextrin mg Magnézium-sztearát 1 mg

Hasonlóképpen állítunk elő olyan kapszulákat, amelyek hatóanyagként (+J-transz-2-(ciano-metil)-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamidot tartalmaznak.

A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek előállítását az alábbi hivatkozási példákban ismertetjük :

1. hivatkozási példa ml vízmentes tétrahidrofuránban feloldunk 5,5 g (30 mmól) (+J-2-(piridin-3-il)-ciklohexanont és erélyes keverés közben, argongáz alatt, -15 °C-on hozzáadunk 3,36 g (30 mmól) kálium-(terc-butilát)-ot. Hatvanpercnyi 0 °C-on folytatott kevertetés után 5 perc alatt beadagolunk 2,4 g (33 mmól) metil-izotiocianátot 10 ml tetrahidrofuránban oldva, majd folytatjuk a reagáltatást 0 °C-on 2,5 órán át. Ezután a reakcióelegyet 20 °C-ra melegítjük, 250 ml telitett, vizes nátrium-klorid-oldatra öntjük, ée extraháljuk egyszer 50 ml etil-acetáttal, majd háromszor 50 ml kloroformmal. Az egyesitett szerves oldószeres extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban, 14 mmHg nyomáson, 30 °C hőmérsékleten bepároljuk. A nyersterméket metanolból átkristályositva 4,8 g (19 mmól) (+_)-N-metil-2-oxo-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot kapunk, amelynek • ♦ olvadáspontja 188-190 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,62-2,06 (m, 4H); 2,42-2,60 (m, 2H)‘, 2,60-2,82 (m, 1H); 2,84-3,06 (m, 1H)·, 3,16-3,2 (d, 3H); 7,24-7,34 (ddd, 1H); 7,6-7,68 (ddd, 1H);

8,43-8,47 (d, 1H); 8,48-8,54 (dd, 1H); 8,9-9,2 (br s, 1H).

2, hivatkozási példa

10,24 g (40 mmól) ( + )-transz-1-[bróm-(piridin-3-il)-metil]-ciklopentanolt feloldunk 500 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és O °C-on, 30 perc alatt cseppenként beadagoljuk 9,9 g (48 mmól) ezüst-perklorát 50 ml vízmentes tstrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 60 percig 0 °C-on hagyjuk reagálni, majd 500 ml telített sóoldat és 500 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyére öntjük. Az igykapott oldatot szűrjük, extraháljuk kétszer 500 ml. etil-acetáttal, és az egyesített szerves fázist mossuk sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban, 14 mmHg nyomáson, 30 °C-on bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 120 ml ciklohexánból átkristályositjuk, aminek eredményeképpen 6,7 g (38 mmól) 78-80 °C olvadáspontu (+.)-2-( piridin-3-il)-ciklohexanont kapunk.

NMR-spektrum (CDClj): 1,72-2,12 (m, 4H)*, '2,12-2,40 ' (m, 2H)-, 2,40-2,64 (m, 2H); 3,56-3,72 (dd, 1H);

7,22-7^32 (m, 1H)·, 7,44-7,54 (ddd, 1H)’, 8,34-8,42 (dd, 1H); 8,46-8,54 (dd, 1H)].

• ·· 9 · » · • · · ·· ···· ···· ·· · *

- 66 ' 3. hivatkozási példa

600 ml áceton és 100 ml viz elegyében feloldunk 62,2 g (0,39 mól) 3-(ciklopentilidén-metil)-piridint, és 18,9 g (0*,19 mól) tömény kénsav 100 ml vizzel készült oldatát adjuk hozzá 5 °C-on. Ezután a fenti elegyhez jeges hűtés közben 20 perc alatt beadagolunk 55 g (0,19 mól) 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint, és 3,5 óra hosszat 0 °C-on reagálni hagyjuk.

33,6 g (0,4 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 2 liter vizet adunk a reakcióelegyhez és kétszer 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szíves fázist mossuk 500 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 200 ml vizzel, majd 200 ml sóoldattal, nátrium-szulfáton száritjuk és átengedjük egy 10 cm magas, 2,4 cm átmérőjű, flash-kromatográfiás szilikagéllel töltött oszlopon. Vákuumban, 14 mmHg nyomáson, 20 °C-on bepárolva az oldatot sötétbarna olaj marad vissza, amely állás közben kristályosodik. Az igy kapott (+J-transz-1-[bróm~(piridin-3-il )-metil]-ciklopentanol tömege 56 g (0,22 mól), olvadáspontja 92-94 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃): , i_;36-2,06 (c, 8H); 2,32-2,46(br s, 1H); 5,02 (s, 1H); 7,24-7,34 (dód·/ 1H) *, 8,0-8,1 (ddd, 1H); 8, 52-8,56 (dd, 1H) ; 8,62-8,66 (d, 1H).

4. hivatkozási példa

1000 ml vízmentes tetrahidrofuránban felszuszpendálunk 226 g (0,55 mól) ciklopentil-trifenil-foszfónium-bromidot, és intenzív keverés közben, 2 °C-on, argongáz alatt hozzáadunk 61,7 g (0,55 mól) kálium-(terc-butilát)-ot, A sötétvörös elegyst ezután 5 °C-on keverjük 80 percen át, majd 20 perc alatt hozzáadagolunk 58,9 g (0,55 mól) piridin-3-karbaldehidet. A reakcióelegyet még 2 órát 0 °C-on, majd további 18 órán át 20 °C-on keverjük, A tetrahidrofuránt vákuumban, 14 mmHg nyomáson, 30 °C-on elpárologtatjuk, a maradékot kétszer 500 ml pentánnal extraháljuk, majd az oldatot 5 g csontszénnel derítjük és átengedjük egy 13 cm magas, 2 cm átmérőjű, Merck-féle, 70-230 mesh szemcseméretü , flash-kromatográfiás szilikagéllel töltött oszlopon. Az igykapott 3-(ciklopentilidén-metil)-piridin narancsszínű olaj, amelynek tömege 54 g (0,34 mól). A terméket további tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépéshez.

NMR-spektrum (CDClj): 1,6-1,95 _(m, _4H). 2,4-2,65 (m, 4H); 6,26-6,34 (m, 1H); 7,16-7_;25 (ddd, 1H); 7,56-7,65 (ddd, 1H)·, 8,52-8,52 (d, 1H)J.

5. hivatkozási példa g (10 mmól) ( + )-2-metoxi-1-(piridin-3-il )-ciklohexanol 4:1 arányú cisz/transz-izomérelegyst 3,4 g (24 mmól) foszfor(V)-oxiddal toluolban forralunk visszacsepegő hűtő alatt 5 órán át. Az elegyet ezután megszűrjük, 80 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot és 25 ml dietil-étert adunk hozzá, összsrázzuk, a két fázist elválasztjuk ée a vizes részt háromszor 25 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett szerves oldószeres sxtraktumot nátrium-szulfáton száritjuk és • · · · · vákuumban bepároljuk, majd a nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az igy kapót 2-(piridin-3-il)-ciklohexanon tömege 0,7 g (4 mmól).

6. hivatkozási példa

13,2 ml (33 mmól) 2,5 M hexános butil-litium-oldat- hoz 15 ml dietil-étert adunk, az oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és 10 perc alatt beadagoljuk 4,7 g (30 mmól) 3-bróm-piridin 90 ml dietil-éterrel készült oldatát. 1 óra hosszat -78 °C-on hagyjuk az elegyet reagálni, majd 10 perc alatt becsepegte-? tünk 3,84 g (30 mmól) (4j-2-metoxi-ciklohexanont 20 ml dietil-éterben oldva. Ezután még 2 órán át -78 °C-on, majd 30 percig 0 °C-on folytatjuk a reagáltatást, vég

ra melegedni a reakcióelegyet és 150 g jégre öntjük. Kétszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk a terméket, az egyesített éteres oldatot 50 ml 1 n sósavval extraháljuk, majd a vizes részt 20 ml dietil-éterrel mossuk és 25 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglugositjuk. A lúgos oldatot ismét extraháljuk, ezúttal háromszor 100 ml dietil-éterrel, az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 5,0 g (24 mmól) terméket kapunk, amely a (+)-2-metoxi-1-(piridin-3-il)-ciklohexanol cisz- és transz izomerjeinek 4:1 arányú keveréke.

NMR.spektrum (CDC1₃): 1,2-2,14 (c); 2,24-2,44 (m)·

2_;90-3_;28 (c), 3,48-3,60 (m)’, 7,18-7,30 (m)·, 7,78-7,96 = (m), 8,40-8,48 (m), 8,62-8,72 (τη), 8,78-8,82 (m) ].

• · · · · ···· ···· ·· · ·

7. hivatkozási példa ml tetrahidrofuránban feloldunk 0,78 g (3,5 mmól) (+,)-2-( kinolin-3-il )-ciklohexanont, és -5 °C-on hozzáadunk 0,43 g (3,9 mmól) kálium-( terc-butilát )-ot. 25 percig -5 °Con hagyjuk az elegyet reagálni, amely mélyvörös szinűvé válik, és 1 perc alatt hozzácsepegtetjük 0,28 g (3,9 mmól) metil-izotiocianát 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Négyórányi 0 °C-on folytatott reagáltatás után az alsgyet 50 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat és 50 ml kloroform keverékével összerázzuk, a vizes fázist még 50 ml kloroformmal extraháljuk, majd az egyesitett szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban, 14 mmHg nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetáttal eluálva az olszopot. Az igy kapott (+,)-1-(kinolin-3-il)-N-metil-2-oxo-ciklohexánkarboitoamid tömege 0,1 g (0,33 mmól), olvadáspontja 235-236 °C,

NRM-spektrum (CDClj): 1,7-2,18 (c, 4H); 2,46-2,64 (m, 2H)·, 2,72-2,90 (m, IH)·, 2,96-3,16 (m, IH); 3,16-3,22 (d, 3H); 7,50-7,,62 (ddd, 1H); 7,66-7,76 (ddd, IH);

7,76-8,02 (dd, IH); 8,04-8,12 (dd, IH); 8,78-8,80 (d,

IH)', 8,92-9,18 (br s, IH).

8. hivatkozási példa ml tetrahidrofuránban feloldunk 1,1 g (3,6 mmól) (+)-transz-1-[bróm-(kinolin-3-il)-metil]-oiklopentanolt és • ···· ·· ····· •· · · · · · • · · · · ··· ···· ·· · · °C-on, 2 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 0,893 g (4,3 mmól) ezüst-perklorát 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 0 °C-on keverjük, majd 20 ml telitett sóoldatot és 20 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Ezután 40 ml etil-acetáttal összerázzuk az elegyet és kovaföldön átszűrjük, majd a vizes részt, elválasztjuk és extraháljuk 50 ml etil-acetáttal. Az egyesitett szerves oldószeres extraktumot mossuk 30 ml sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,8 g (3,5 mmól) (+)-2-(kinolin-3-il)-ciklohexanont kapunk olaj formájában. Állás közben az olaj megszilárdul, és az igy kapott termék olvadáspontja 114-115 °C.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,72-2,68 (c, 8H); 3,74-3,88 (dd, 1H)* 7,46-7,56 (ddd, 1H); 7,62-7,70 (ddd, 1H);

7,72-7,82 (d, 1H); 7,88-7,96 (d, 1H)’, 8,04-8,12 (d,

1H)-, 8.68 (d, 1H) ].

9. hivatkozási példa

Bemérünk 3,0 g (14 mmól) 3-(ciklopentilidén-metil )-kinolint, 100 ml vizet, 100 ml acetont, 50ml dimetil-szulfoxidot és 3,4 ml (35 mmól) tömény kénsavat, az elegyet 5 °C-ra hütjűk, és hozzáadunk 4,0 g (14 mmól) 1,3-dibróm-5,5-dimetil-hidantoint. 5 percig °C-on, majd további 2 órán át 20 °C-on keverjük a reakcióelegyet, ezután megszűrjük és a szürletet kétszer 50 ml etil-acetáttal mossuk.

♦ ···* · · ····· ·· · · ♦ · · • · · · · *«·· ··· · ·· ·

A vizes fázishoz 50 ml telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist mossuk 50ml vízzel és 50 ml sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradt olajat flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, dietil-éter és hexán 1:1 térfogatarányu elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított terméket ciklohexánból átkristályositva 1,1 g (3,6 mmól) (+_)-transz-1-[ bróm-(kinolin-3-il)-metil] -ciklopentanolt kapunk.

NMR.spektrum: ₁₎₄-_{lj85 {c}, _4H). i_>8-2,06 (c, 4H) ;

5,06 (s, 1H); 7,44-7,56 (ddd, 1H)*, 7,60-7,72 (ded; 1H), 7,74-8,02 (dd, 1H)J 8,04-8,12 (dd, 1H)', 8,38-8,40 (dd, 1H); 9,0 (d, 1H)].

10. hivatkozási példa

7,6 g (31 ,3 mmól) 3-(ciklopentilidén-metil)-2-klór-kinolint feloldunk 80 ml ecetsavban, 60 °C-on hozzáadunk 4,0 g (62,6 mmól) cinkport, és ezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd lehűtjük a reakcióelegyet. Ezután cseppenként beadagolunk 330ml 2 M nátrium-hidroxid-oldatot, mindvégig 20 °C alatt tartva azelegy hőmérsékletét, kétszer 250 ml etil-acetáttal extraháljuk az elegyet, majd a szerves fázist egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk ás vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat kétszer egymás után 200-200 ml forró pentánnal extraháljuk és az egyesitett : ···»

- 72 hexáno9 extraktumot vákuumban, 14 mmHg nyomáson, 20 °C-on bepároljuk. Az igy kapott 4,0 g (31 mmól) 3-(ciklopentilidén-metil)-kinolint további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez,

NMR.spektrum (CDClj):, 1,6-1,96 (m, 4H); 2,5-2,72 (m, 4H); 6,50 (m, 1H)·, 7,46-7,58 (ddd, 1H); 7,60-7,68 (ddd, 1H)·, 7,76-7,80 '(dd, 1H); 8,0-8,08 (c, 2H)J.

11, hivatkozási példa ml tetrahidrofuránban felszuszpendálunk 4,1 g (10 mmól) ciklopentil-trifenil-foszfónium-bromidot, és kis részletekben, 5 perc alatt, a 0 °C-rá hűtött oldathoz 1,1 g (10 mmól) kálium-(terc-butilát)-ot adunk, A mélyvörös oldatot 0 °C-ra keverjük 1 óra hosszat, majd 1,9 g (10 mmól) 2-klór-kinolin-3-karbaldehidet adunk hozzá, és folytatjuk a kevertetést 0 °C-on még 4 órán át. Ezután 250 ml hexánt és 50 ml sóoldatot adunk az elegyhez, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban, 14 mmHg nyomáson, 30 °C-on bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat hexánból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 1 ,7 g (7,0 mmól) 84-86 °C olvadáspontu 2-klór-3-(ciklopentilidén-metil)-kinolint kapunk,

NMR-spektrum (CDC1_X): 1,64-1,90 (m, 4H); 2,44-2,66 (m, 4H)’, 6,52 (m, 1H); 7,44-7,56 (ddd, 1H); 7,58-7,68 (ddd, 1H); 7,70-7,78 (dd, 1H); 7,92-8,00 (dd, 1H); 8.04 (s, 1H).

• · * · · · · • · · ·· ·«·· ··« « *· · ·

12. hivatkozási példa

1,35 g (5,3 mmól) 3:1 arányú cisz/transz-(jJ-1-(kinolin-3-il)-2-metoxi-ciklohexanol elegyet 25 ml 40 %os kénsavval visszacsepegő hűtő alatt forralunk 1 órán át, majd lehűtjük az elegyet, 200 ml 1 M nátrium-karbonát-oldattal meglugositjuk és háromszor 125 ml etil-acetáttál extraháljuk. Az:egyesitett szerves oldószeres extraktumot 30 ml sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk· A nyerstermékként visszamaradt 1,4 g tömegű olajat 20 ml 4:1 térfogatarányu hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk át. Az igy kapott (+,)-2-( kinolin-3-il )-ciklohexanon tömege 0,53 g (2,3 mmól), olvadáspontja 114-115 °C.

13. hivatkozási példa ml 2,5 M hexános bútil-litium-oldat és 30 ml dietil-éter elegyét -78 °C-ra hütjük, cseppenként beadagoljuk 4,7 g (22,5 mmól) 3-bróm-kinolin 30 ml dietil-éterrel készült oldatát, majd 1 óra hosszat -78 °C-on keverjük, az elegyet. Ezt követően 35 perc alatt becsepegtetjük 5,8 g (45 mmól) (+_)-2-metoxi-ciklohexanon 30ml dietil-éterés oldatát, majd mint az adagolás alatt, továbbra is -78 °C-on tartva az elegyet, folytatjuk a kevertetést 2 órán át. Az elegyet ezután 0 °C-on még egy órát keverjük, majd további 1 óra alatt hagyjuk 20 °C-ra melegedni, ezt követően pedig 50 g jég és 50 ml viz keverékére öntjük és háromszor 50ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesitett dietil-éteres extraktumot 75 ml 2 n sósavval összerázzuk, a szerves fázist elöntjük, és a

vizes fázist kétszer 30 ml dietil-éterrel mossuk, majd 75 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldattál meglugositjuk, A lúgos oldatot ezután négyszer 50 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesitett szerves oldószeres extraktumot mossuk 30 ml sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat 60 ml 4:1 térfogatarányu hexán-etil-acetát elegyből kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 3,2 g (12,0 mmól) 114-115 °C-on olvadó kristályos anyag formájában kapjuk a (+J-1-(kinolin-3-il)-2-metoxi-ciklohexanol cisz- és transz-izomerjének 3:1 arányú keverékét, NMR-spektrum (CDClj)': a legjellemzőbb jelek 3,06 (s, transz-OMe) és 3,12 (s, cisz-OMe).

14, hivatkozási példa

890 mg (3 mmól) metil-[2-(formil-metilén)-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioát]-ot feloldunk 20 ml metanolban, 25 °C-on 127 mg (3,36 mmól) nátrium-Etetrahidrido-borátl-ot adunk hozzá, és 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd beadagolunk előbb 50 ml etil-acetátot, utána cseppenként 20ml vizet. A szerves fázist elválasztjuk és magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 7:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott 590 mg (2,0 mmól) narancsszínű, szilárd anyag a metil-[2-(2-hidroxi-etilidén)-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioátl , amelynek olvadáspontja 139-140 °C.

• ···· *· ···· * • · I · * · · « » · · · * · • · · · · «··« «·· · ·· · *

-75NMR-spektrum (CDCl-j): 1.46-1,80 (c, 5H); 1,84-1,98 (br s, IH); 2,30-2,50 (c, 4H); 2,60 (s, 3H); 3,02-3,20 (m, IH)', 4,28-4,34 (d, 3H); 5,28-5,36 (t, IH),’ 7,22-7,30 (m, IH); 7,62-7,70 (τη, IH); 7,62-7,70 (m,, .

1H)‘, 8,46-8,52 (dd, IH); 8,58-8,62 (τη, IH), ·_

Tömegspektrum: m/z - 293.

15. hivatkozási példa

200 ml metilén-dikloridban feloldunk 7,2 g (0,025 mól) metil-[2-(ciano-metilén)-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioátl-ot és 20 °C-on hozzáadunk 50ml (0,05 mól) 1 M toluolos diizobutil-aluminium-hidridoldatot. Az elegyet 3 óra hosszáig hagyjuk reagálni, mialatt felmelegszik 25 °C-ra, majd meghigitjuk 200 ml metilén-dikloriddal, Rochelle-só 200 ml vizes oldatával összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, Celiten átszűrjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, ismét szűrjük és vákuumban, 20 mmHg nyomáson, 50 °C-on bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó mézgát flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott metil-[2-(formil-metilén)-3-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbőditioát] narancsszínű mézga, amelynek tömege 3,17 g (0,011 mól). NMR-spektrum (CDC1₃): 0,78-1,02 (c, IH); 1,56-1,94 (c, 4H); 2_f44-2,62 (τη, IH); 2,64 (s, 3H); 2,86-3,06 (m, IH); 3,12-3,34 (m, IH); 5,70-5,78 (d, IH); 7,24-7,36 (τη, IH); 7,62-7,70 (m, IH); 8,*50-8,64 (m, 2H);

10,08-10,14 (d, 2H). .

«

16. hivatkozási példa

200 ml vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk

18,2 g (0,1 mól) (ciano-metil)-dietil-foszfonátot, 25 °C-on

4,5 g 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet adunk hozzá, és 25 °C-on 30 percig keverjük az elegyet. Ezt követően beadagolunk 24,7 g (0,93 mól) metil-[2-oxo-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioát]-ot 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva, 3 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk a reakcióelegyet, majd 30 perc alatt lehűtjük 25 °C-ra, meghígítjuk 500 ml etil-acetáttal és 500 ml vizzelmossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban, 20 mmHg nyomáson, 50 °C-on bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 25:75 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott metil-[2-(ciano-metién )—1 —(piridln-3-il)-ciklohexánkarboditioát] narancsszinű mézga, amelynek tömege 7,4 g (0,026 mól),

17. hivatkozási példa g (0,11 mól) 2-[piridin-3-il)-ciklohexanon

200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -40 °C-on 16,7 g (0,14 mól) kálium-(terc-butilát)-ot adunk.

percnyi reagáltatás után -40 °C-on beadagolunk 10 ml (0,165 mól) szén-diszulfidőt, az elegyet 30 perc alatt 25 °C-ra melegítjük és 10,3 ml (0,165 mól) metil-jodidot adunk hozzá. Folytatjuk a reagáltatást 25 °C-on, 12 órán át, majd a reakció77 elegyet 500 ml etil-acetáttal meghigitjuk, 500 ml vízzel összerázzuk, és a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban, 20 mmHg nyomáson, 50 °Con bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó olajat flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és hexán 30:70 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott narancsszinű, szilárd termék a metil-[2-oxo-2-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioát], amelynek tömege

24,7 g (0,09 mól).

18. hivatkozási példa ml toluolban feloldunk 300 mg metil-[2-(formil-metilén)-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioátl-ot, hozzáadunk 180 mg 0-(4-fluor-benzil )-hidroxil-ammónium-kloridot és 3 órán át visszacsepegő hütő alatt forraljuk az elegyet. Léhülés után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a visszamaradó barna olajat kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexán és etil-acetát 3:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 200 mg (+)-metil-^2-[2-^szin/ anti-C (4-fluor-benzil )-oxi] -imino^-e til idén] -1-( pirid in-3-il )-ciklohexánkarboditioát ^-ot kapunk.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1,4-2.0 (m, 4H); 2,2-2,6 (m,

3H)·, 2,6 (d, 3H); 3,1 (m, IH); 5,0 (d, 2H); 5,8 ds 6,4 (d, IH); 7,0-7,2 (m, 2H); 7,2-7,4 (m, 3H); 7,6 (m, IH);

7,65 (br s, IH)·, 8,2 (d, IH)·, 8,5 (br s, 2H)].

• · ·

19. hivatkozási példa ml vízmentes toluol és 5 ml vízmentes piridin elegyében feloldunk 220 mg metil-[2-(formil-metilén)-1-(pi* ridin-3-il )-ciklohexánkarboditioát]-ot, 112 mg 0-(2-,3-dihidroxi-propil)-hidroxi-ammónium-kloridot adunk hozzá, 3 óra hosszat visszacsepegő hütő alatt forraljuk az elegyet, majd lehűtjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz vizet adunk, metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves fázist elvá lasztjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A nyerstermékként visszamaradt barna olajat kromatográfiás eljárással szilika gélen tisztítjuk, etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyévsl eluálva az oszlopot. Ilyen módon 50 mg (+J-metil-E2-^2£szin/anti-(2,3-dihidroxi-propoxi)-imino]-etilidén]-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarboditioát]-ot kapunk.

NMR-spektrum (CDClj): 1,4-2,5 (m, 7H); 2,6 (d, 3H); 3,2 (d, 1H); 3,6 (dd, 1H); 3,7 (dd, 1H); 4,0 (m, 1H)·, 4,1 (m, 2H); 5,7 (d, 1H)·, 7,3 (q, 1H)’, 7,6 (br s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,5 (q, 1H) ].

20. hivatkozási példa g (0,04 mól) (+)-N-metil-2-oxo-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamidot feloldunk 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban, és keverés közben, argongáz atmoszférában, kis részletekben beadagolunk 1,8 g 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet. Az igy kapott oldatot ezután keverés közben, argongáz alatt 47 ml· (0,14 mól) 3 M dietil-éteres metil-magnézium-bromid-oldathoz adjuk a hőmérsékletet 10 °C alatt tartva, és a reakcióelegyet 2 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével az elegyet jégfürdőbe helyezzük, 100 ml 15 %-os , vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, éa extraháljuk háromszor 100 ml etil-acetáttal. Az extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyerstermékként visszamaradó mézgát flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztitjuk_? ciklohexán, etil-acetát és izopropil-alkohol 5:4:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az igy kapott (+J-2-hidroxi-2 ,N-dimetil-1-(piridin-3-il)-rCiklohexánkarbotioamid színtelen mézga, tömege

2,5 g .

NMR-spektrum (CDClj): 1,38-1,8 (m, 5H); 2,14-2,66 (m,

3H)’, 3,05-3,11· (d, 3H)’, 3,45-3,62 (br s, 1H); 7,17-7,28 (m, 1H); 8,08-8,18 (m, 1H); 8,37-8,43 (m, 1H)‘, 8,94-9,12 (br s, 1H); 9,22-9,3 (m, 1H)].

21. hivatkozási példa

Bemérünk 1,0 g (2,52 mmól) 2-j(metil-imino)-14-metoxi-benzil)-tio]-metil^-2-(piridin-3-il)-ciklohexán-acetaldahidet, 1,03 g (5,04 mmól) alumínium-triizopropilátot és 50 ml vízmentes izopropil-alkohol, majd az elegyet argongáz atmoszférában, Mclntyre-feltéttel ellátott visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 5 órán át. Lehűlés után az elegyet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot 50 ml metilén-diklorid és 20 ml Rochelle-só-oldat keverékével összerázzuk, szűrjük és a két fázist elválasztjuk. A szerves fázist mossuk vízzel, magnézium80

-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen krémszínű szilárd maradékot kapunk.A, nyersterméket etil-acetátból kristályosítjuk át, ilyen módon 145-146 °C-on olvadó, fehér kristályos anyag formájában kapjuk a 2-^(metil-imino)-[4-metoxi-benzil)-tio]-metilj-2-(piridin-3-il)-ciklohexán-etanolt. A tiszta termék tömege 0,5 g. NMR-spektrum (CDClj): 1,0 (m, 1H)*, 1,2-1,4 (m, 2H);

1,4-1,55	(m,	3H); 1,7-1,8	(br,	1H)	' 1 9	(dt, 1H); 2,0
(m, 1H);	2,7	(d, 1H); 2,85	(br	d,	1H)‘, 3	,1 (d, ÍH); 3
(m, 1H);	3,55	(Hl, 1H); 3,6	(s,	1H)	7 3,7	(d, 1H); 3,75
(s, 3H);	6,7	(m, 3H); 7,25	(m,	1H)	7 7,65	(dd, ÍH)*, 8,
(dd, 1H);	8,6	5 (d, 1H).
	2^	hivatkozási	példa

ml vízmentes metilén-dikloridban feloldunk

3,0 g (5,1 mmól) 2-^(metil-imino)-[(4-metoxi-benzil)~tio]-metilj-2-(piridin-3-il)-ciklohexán-acetonitrilt és keverés közben, -20 °C-on, argongáz alatt, cseppenként hozzáadagolunk

10,2 ml (10,2 mmól) 1 M metilén-dikloridos diizobutil-aluminium-hidrid-oldatot. Az adagolás végeztével az elegyet még egy órát -20 °C-on keverjük, majd lassan, mintegy 3 óra alatt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután Rochelle-só vizes oldatát adjuk az elegyhez, megszűrjük és a két fázist elvállasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesitett oldószeres extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek • · ·

- 81 τ eredményeképpen aranyszínű olaj marad vissza. A nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetátöl eulálva az oszlopot. Az igy kapott

2-( (metil-imino)-C (4-met oxi-benzil )-tio] -metil j-2-(piridin-3~il )-ciklohexán-acetaldshid tömege 1 ,0 g.

NMR-spektrum (CDC1₃): 1.2 (dt, 1H)·, 1,4 (m, 2H)‘, 1.5 (m, 1H); 1,7 (m, 2H); 1,75 (dt, 1H)',· 2,1 (m, 1H)«, 2,3 (τη, 1H); 2,8 (br d/lH)*, 3,15 (d, 1H)‘, 3,6 (br s, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,7 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 6,7 (q, 4H); 7,25'(q, 1H); 7,6 (dt, 1H); 8,5 (dd, 1H)', 8,65 (d, 1H);

9,2 (s, 1H)].

23. hivatkozási példa ,0 g (3,7 mmól) (,+ )-transz-2-(ciano-mstil)-N-metil-1-(piridin-3-il )-ciklohexánkarbotioamidot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten, részletekben 405 mg (3,7 mmól) kálium-( terc-butilát)-ot adunk hozzá. 20 percen át keverjük az elegyet, miközben az éles oldattá alakul, majd lehűtjük -20 °C-ra és hozzáadunk 0,5 ml 4-metoxi-benzil-kloridot. Az oldatot még 10 percig -20 °C-on keverjük, szobahőmérsékletcs hagyjuk melegedni, majd folytatjuk a keverést 2 óra hosszat, és vákuumban bepároljuk. A maradékot felvesszük 20ml vizben, kétszer 30 ml etil-acetáttal sxtraháljuk, és az egyesitett szerves fázist.mossuk vizzsl, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk, A sárga olajként vissamaradó nyersterméket flash82

-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etilacetáttal eluálva az oszlopot. Az igykapott (+)-transz-2(metil-imino)-C (4-metoxi-benzil)-tioj -metil j-2-( piridin-3-il )-ciklohexán-acetonitril tömege 1,0 g.

NMR-spektrum (CDClj): . χ,₂ (tt, 1H), 1,4 (m, 1H), 1.6 (br d, 1H); 1.8 (m, 4H), 2,1-2,3 (m, 2H); 2_;8 (d, 1H)',

3,15 (d, 1H)> 3,25 (d, 1H), 3.6 (s, 3H), 3.7 (d, 1H),

3,75 (s, 3H)', 6,7 (m, 4H)«, 7,3 (q, 1H) ; 7,6 (dt, 1H)·,

8.55 (dd, 1H); 8.6 (d, 1H].

24. hivatkozási példa ml metilén-dikloridban feloldunk 400 mg

2-^ (metil-imino)-t (4-metoxi-benzil)-tiol metil ^-2-( pitidin-3-il)-ciklohexán-etanolt, az oldatot 0 °C-ra hütjűk és 147 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adunk hozzá,majd cseppenként beadagolunk 0,085 ml acetil-kloridot, és keverés közben hagyjuk az elegyet 1 óra alatt 25 °C-ra melegedni. Még egy további órán át folytatjuk a kevertetést ezen a hőmérsékleten, majd 50ml metilén-dikloriddal meghigitjuk a reakcióelegyet, és mossuk 50 ml telitett.vizes nátrium-hüdrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton száritjuk és vákuumban bepároljuk. A párlási maradék olaj , amelyet flash

-kromatográfiás eljárással szilikqgélen tisztítunk, etil-acetát és hexán 3:2 térfogatarányu elegyével eluálva az oszlopot.

Ilyen módon színtelen mézga formájában 60 mg 2-(2-acetoxi-etil)-.1~( (metil-imino)-E (4-metoxi-benzil)-tio] -metil^-1-( piridin

-3-il)-ciklohexánt kapunk.

- 83 NMR-spektrum (COC1₃): az azonosításhoz szükséges jelek

1,98 (8, 3H); 3,64 (s, 3H); 3,75 (s, 3H).

25. hivatkozási példa

Mindenben a 24. hivatkozási példában megadott eljárást követve, azonban acetil-klorld helyett benzoil-kloridot alkalmazva állítjuk elő a 2-[2-(benzoil-oxi)-etil]-1-^(metil- imino )-E (4-tnetoxi-benzil )-tio] -metil j-1-(piridin-3-il )-clklohexánt.

NMR-spektrum (CDC1₃): az azonosításhoz szükséges jelek 3,64 (S, 3H); 3,75 (s, 3H) ·, 7,4-7,46 (m, 2H) ; 7,52-7,58 (m, 1H); 7,95-7,99 (m, 1H).

Claims (10)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1· Eljárás az (I) általános képletű, uj tioformamid származékok - a képletben jelentése alkilosoport;

   jelentése

   i) fenilcsoport, amely adott esetben halogénatomot.

   illetve ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karbamoil-, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy alkil-szulfonil-csoportot visel helyettesitőként, és amelynek további helyettesitől halogénatom vagy -atomok, alkilosoport vagy -csoportok, 6-12 szénatomos, aromás gyűrűt magában foglaló csoport vagy csoportok lehetnek, illetve a szubsztituensek a fenilcsoport gyűrűjével kondenzált gyürürendszert képezhetnek; vagy ii) egy, adott esetben alkil- vagy alkoxicsoport tál, illetve halogénatommal szubsztituált, 1 vagy
2. 2 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, amelyet a piridin-3-il-, kinoli-3-il-, izokino lin-4-il-, piridazin-4-il-, pirimidin-5-il-, pira zin-3-il-, indol-3-il- és tiazol-5-il-csoportok közűi választhatunk;

   R¹ jelentése hidrogénatom, alkil-, ciano-, karboxil-, formil-, karbamoil- vagy alkoxi-karbonil-csoport, illetve R²-0-(CH2)n-, R²-S-(CHg )n-, (R²)₂N-(CHg )_n- ,

   R³-CH=CH-, R⁴-0-N=CH_, R⁵-NH-C0- vagy R⁶-CO- álta• ·

   - 85 lános képletű csoport, ahol

   R jelentése hidrogénatom, illetve alkil-, alkanoil-, aril-, aril-karbonil-csoport vagy aril-(CH₂)_n- általános képletű csoport, figyelembe véve, hogy ha R nitrogénatomhoz kapcsolódik, akkor a két R azonos vagy különböző jelentésű lehet, továbbá együttesen 3-6 szénatomos alkiléncsoportot is jelenthet;

   R³ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkanoil-, karboxil-, karbamoil-, ciano-, aril-, aril-karbonil-, valamint aril-(CH₂)_n- vagy aril-(CH₂)_n-CO- általános képletű csoport, illetve hidroxi-, alkoxi- vagy karboxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport;

   R jelentése hidrogénatom, arilcsoport, aril-(CH₂)_náltalános képletű csoport, továbbá szubsztituálatlan, illetve egy vagy több szubsztituenst viselő alkilcsoport, ahol a szubsztituens karboxil-, alkoxi-karbonil-, hidnxil-, alkoxi-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N ,Ν-dialkil-karbamoil-, amino-, alkil-amino- vagy dialkil-amino-csoport, valamint egy
3. 3-6 szénatomos alkiléncsoporttál N,N-diszubsztituált amino-, vagy karbamoilcsoport lehet;

   R jelentése alkil- vagy arilcsoport, aril-CCHg)^^általános képletű csoport, illetve egy aminosavból

   5 származtatható csoport, ahol az R -NH-CO- általános • · ··· · · ····· ·· i · · · · • · · · · ···· ··«· ♦ c « ·

   • képletű csoport nitrogénatomja az aminosav aminocsoport jából származik; r6 jelentése alkil- vagy arilcsoport, illetve aril-(CH₂)_n- általános képletű csoport, ahol az aril megfelelője valamely karbociklusos vagy . heterociklusos, mono- vagy policiklusos aromás gyűrű vagy gyűrürendszer, amely helyettesitőként egy vagy több halogénatomot, hidroxil-, alkil-, alkoxi-, ciano-, nitro-, trifluor-metil-, karboxil-, alkoxi-karbonil-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karbamoil-, N-alkil-karbamoil-, N,N-dialkil-karbamoil-, vagy karboxi-alkil-csoportot, illetve egy 3-6 szénatomos alkiléncsoporttal N, N-diszubsztituált amino- vagy karbamoilcsoportot viselhet; Y jelentése etilén- vagy metiléncsoport, illetve kémiai kötés; rí jelentése egész szám, amelynek értéke 1-6 lehet; és a • · · · jelölés egyszeres vagy kettős kötést szimbolizál, azzal a megszorítással, hogy ha R jelentése formilcsoport, akkor .., csak kettős kötést jelenthet; továbbá bármely alkilcsoport, beleértve azokat is, amelyek vala-

   mely alkoxi-, alkoxi-karbonil- vagy alkanoilcsoport részei, egyenes vagy elágazó láncú és eltérő meghatározás hiányában,

   1-4 szénatomos lehet • ···· ·· ··«·· ·· * · · · · • · · · · · « • · · · · ···· ··«· ·« ♦ valamint sztereoizomerjeik és sóik előállítására, azzal jellemezve , hogy

   a) ha R¹ jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport, és ,.. jelölés kettős kötést szimbolizál.akkor egy (II) általános képlstü vegyületet - a képletben, A, Y és R a tárgyi körben megadott jelentésüek - egy (III) általános képletű foszfonáttal - ahol R⁷ jelentése 1-4 szénatomos al4 · kilcsoport, R pedig ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoportot jelent - reagáltatunk;

   b) ha r1 jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport, illetve az R²-0-(CH2)n-, R^S-fCHg)^ és R⁴-O-N=CHáltalános képletű csoportok valamelyike, ahol a szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadott, vagy R -CH=CH- általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot, alkil-, alkanoil-, ciano-, aril-, aril-karbonil-csoportot, illetve aril-(CH2)_n-COáltalános képletű csoportot, továbbá alkoxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, és a ,.. jelölés kettős kötést szimbolizál, akkor egy (XIV) általános képletű vegyületet - a képletben A és Y a tárgyi körben megadott jelentésüek,

   Γ

   R jelentése ciano- vagy alkoxi-karbonil-csoport, illetve az R²-O-(CH2)n-, R²-S-(CH2)_n- és R⁴-0-NsCH- általános képletű csoportok valamelyike, ahol a szimbólumok jelentése a tárgyi körben megadott,

   3 · 3» vagy R -CHaCH- általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot, szubsztituálatlan, vagy alkoxicsoporttal szubsztituált alkilcsoportot, alkano'll-, ciano-, aril-, aril-karbonil-csoportot vagy aril-(CH₂általános képletű csoportot jelenthet «

   ·· · ·

   Q és R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport - egy (XV) általános képletű alkil-aminnal - ahol

   R a tárgyi körben megadott jelentésű - reagáltatunk:

   1 3 *'

   c) ha R jelentése R -CH-CH- általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot, helyettesitetlen, vagy hidroxil-, illetőleg alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot, alkanoil-, aril-, aril-karbonil-csoportot, tovább aril-(CH₂)_n- vagy aril-(CH₂)_n-CO- általános képletű csoportot jelent, akkor vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A, R ée Y a tárgyikörben megadott jelentésűek, R¹ pedig formilcsoportót jelent, vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet - a képletben :R¹¹
4. 4-metoxi-benzil-csoportot jelent, mig a többi szimbólum jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XXIII) általános képletű foszforánnal - a képletmeg Ph fenilcsoportot jelent,

   3»» 3 »»

   R jelentése pedig a fenti, feltéve, hogy ha R hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, akkora hidroxilcsoport valamilyen, a reakció foganatosítása után eltávolitandó védőcsoporttal védve van - reagáltatunk:

   d) ha R¹ jelentése R^-CO- általános képletű csoport, ahol R⁶ a tárgyi körbenmegadott jelentésű, akkor egy (XXV) általános képletű savkloridot - a képletben A, R és Y jelentése a tárgyi körben megadott - egy (XXVII) általános képletü kadmiumorganikus vegyülettel - ahol R⁶ jelentése a fenti reagáltatunk;

   ···* ·· ···» « ♦ · » · · • · · · ····

   e) ha R¹ jelentése alkilcsoport, akkor vagy egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében

   R* formilcsoportot, illetve egy R -CO- általános képletű csoportot jelent, vagy egy (XXIV) általános képletű vegyületet hidrazinnal és valamilyen szervetlen bázissal reagáltatunk;

   f) ha R^ jelentése áltáLános képletű csoport, ahol L az R²-0-, R²-S- vagy (R²)₂N- általános kép2 letü csoportok valamelyikét jelenti,, és m értéke 2-6, R pedig a tárgyi körben megadott jelentésű, akkor egy (XXIX) általános képletű vegyületet - a képletben a szimbólumok jelentése a fenti, illetve a tárgyi körben megadott - hidrazinnal és valamilyen erős bázissal redukálunk;

   g) ha R¹ jelentése merkapto-metil-csoport, akkor egy (XXXII) általános képletű tiolacetátot - a szimbólumok jelentése azonos a tárgyi körben megadottakkal - hidrolizálunk;

   h) ha R^ jelentése alkil-S-CHg-, aril~(CH₂)_n~S~ -CHg-, alkil-O-CHg- vagy aril-ÍCHg ^-O-Cílg- általános képletű csoport, akkor a megfelelő alkoholt vagy tiolt egy alkilvagy aralkil-halogeniddel reagáltatjuk;

   i) ha R¹ jelentése R²-0-(CH2)n- vagy R²-S-(CH2)_n- általános képletű csoport, ahol R jelentése alkanoil- vagy aril-karbonil-csoport, akkor a megfelelő (I) általános képletű « »··♦ »· ·*·ν · ·» · · * V « • · · · · · « • · · · · ··*· ·«» · ·· · 9 vegyületet, illetve adott esetben annak egy olyan származékát, ahol a tioamid molekularész védve van - a képletο ben R hidrogénatom - egy alifás vagy aromás karbonsav-halogeniddel reagáltatjuk;

   j) ha R¹ jelentése hidrogénatom és a ... jelölés kettős kötést szimbolizál, akkor egy (XXXIII) általános képletű alkoholt - a képletben a szimbólumok a tárgyi körben megadott jelentésűek - dehidratálunk;

   k) ha R¹ jelentése R⁴-0-N«CH- általános képletű csoport, akkor vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ formilcsoportot jelent, vagy egy (XXXIV) általános képlstü vegyületet - a vegyület R-NH-CS- általános képletű csoportja védve van, egy (XXII) általános képletű, adott esetben az oxigénatomján szubsztituált hidroxil-amin valamilyen savaddiciós sójával - a képletben R⁴ a tárgyi körben megadott jelentésű - reagáltatunk, és a reagáltatást követően a védőcsoportot eltávolítjuk a molekulából; és végül

   l) ha az előállítandó vegyület képletében R³ jelentése cianocsoport, akkor vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet. amelynek képletében R¹ formilcsoportot jelent, vagy egy (XXXIV) általános képletű vegyületet egy (IIIA) általános képletű vegyűlettel- a képletben R⁷ az előzőekben megadott jelentésű - reagáltatunk.

   2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az előállított (I) vagy (XXXIV) általános képletű tioformamid-származékot önmagában ismert módon egymásik (I) általános képletű tioformamid-származékká vagy annak sójává alakítjuk.

   3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.

   4. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 1, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására,,amelyek képletében R metilcsoportot jelent, azzal jellemezve,hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
6. 6. Az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése piridin-3-il- vagy kinolin-3-il-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében (i) R jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, formil- vagy alkoxl-karbonil-csoport, illetve R²-O-(CHA • ···« *· ···· · • · < ·» ♦ · · • · · · β · · • « · · · ►··♦ *·· · *· · ·

   R²-S-(CH2)n-, (R²)2N-(CH₂)_n-, R³-CH=CH- vagy R⁴-0-N=CHáltalános képletű csoport; és/vagy (li) R jelentése hidrogénatom, alkanoil-, aril- vagy aril-karbonil-csoport; és/vagy (iii) R³ jelentése arilcsoport; és/vagy (iv) R jelentése aril- vagy aralkilcsoport, illetve egy vagy több hidroxilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; és/vagy (v) aril jelentése fenilcsoport, amely helyettesitőként egymástól függetlenül egy vagy több halogénatomot, illetve hidroxil- vagy nitrocsoportot viselhet;

   azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében (i) R jelentése hidrogénatom, ciano-, karboxil-, formil-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy hidroxi-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fenoxi-metil- vagy (fenil-tio)-metil-csoport, adott esetben szubsztituált fsnil-vinil-csoport, adott esetben szubsztituált (fenoxi-imino)-metil- vagy [(benzil-oxi)-imino]-metil-csoport, adott esetben szubsztituált (alkoxi-imino )<-mstil-csoport, valamint amino-metil-, (benzoil-oxi)~metil- vagy acetoxi-metil-csoport;

   .: ···:

   és/vagy ο (ii) R jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituált fenilcsoport, illetve benzoil- vagy acetil-csoport; és/vagy (iii) R³ jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport: és/vagy (iv) R jelentése adott esetben szubsztituált fenilvagy fenil-metil-csoport;

   azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületként (+J-2-(ciano-metil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+J-2~(formil-metilén)-N-metil—1—(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, ( + )-2-(ciano-metilén )-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-2-( f ormil-met ilén )-1-( kinolin-3-il )-N-metil-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-2-( 2-hidroxi-etilid én )-1-(kinolin-3-il )-N-metil-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-transz/cisz-2-[(etoxi-karbonil )-metilén] -1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarboitoamid, (±)-transz-2-[(etoxi-karbonil)-metilénl-1-(kinolin-3-il)-N-metil-ciklohexánkarbotioamid, ·«·· ·· ···· · • · · · · • · · ·· · ···· *

   -94(+.)-2-(2-hidroxi-etilid én )-N-met il-1-(pirid in-3-il )-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-2-(kar boxi-metil én )-1-( kinolin-3-il )-N-metil-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-2-(2-fenox i-et 11 idén )-N-metil-1-(pirid in-3-il )-ciklohexánkarbotioamid, (+)-2-[2-(4-hidroxi-fenoxi)-etIlidén]-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid.

   (+)-N-metil-2-[2-(4-nitro-fenoxi)-etIlidén] -1-(piridin-3-il)-cikiohexánkarbotioamid, (+.)-2-[2-(fenil-tio)-et Ilidén]-N-metil-1-( pirid in-3-il )-ciklohexánkarbotioamid , (+)-2-[3-(4-fluor-fenil)-2-propenilidén]-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-2-[2-(Szin/anti-[ (4-fluor-benzil )-oxi] -imino ^-et Ilid én] -N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-2-^2-Eszin/anti-(2 ,3-dihidroxi-propoxi)-imino] -etilidénj-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+)-N-metil-2-met11én-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+.)-transz-2-( ciano-metil )-1-( kinolin-3-il )-N-metil-ciklohexánkarbotioamid, eeee ·· ···« · • · · · · e e · · · · • · · · ···· * ee · · ·· (_+)-transz-2-(ciano-metil )-N-metil-1-(piridin-3-il )-ciklohexánkarbotioamid, (+_)-transz-2-(2-hidroxi-etil )-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+)-transz-2-(amino-metil)-N-metil-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+)-transz-N-metil-2-[(metoxi-karbonil)-metil]-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+)-transz-2-^2-[szin/anti-(benzil-oxi)-imino]-etilidénj-N-met11-1-(piridin-3-il)-ciklohexánkarbotioamid, (+,)-transz-2-E (banzoil-oxi)-at il] -N-metil-1-( pirid in-3-il)-ciklohexánkarbotioamid és ( + )-transz-2-(acstoxi-atil )-N-metil-1-(piridin-3il )-ciklohexánkarbotioamid, valamint mindezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóinak előállítás ára, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
10. 10. Eljárás hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyületet - beleértve a gyógyszeréezetileg elfogadható sókat is - tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben általánosan alkalmazott vivő-, higitó-, kötő- és/vagy egyéb segédanyagokkal kombinálva a szokásos gyógyszerformák valamelyikévé alakítjuk