PT87378B

PT87378B - Processo para a preparacao de novos derivados de 2-aminoalquil-4-benzil-1-(2h)-ftalazinona e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87378B
Application number: PT87378A
Authority: PT
Inventors: Juergen Engel; Gerhard Scheffler
Original assignee: Asta Pharma Ag
Priority date: 1987-05-02
Filing date: 1988-04-29
Publication date: 1992-08-31
Also published as: PT87378A; EP0289881A3; ZA882639B; FI882020A; NO881899D0; NO881899L; EP0289881A2; DK231988D0; JPS6413073A; FI882020A0; DK231988A

Description

A memória publicada alemã 1 046

625 refere-se a um processo para a preparação de ftalazonas substituídas basicamente, de fórmula geral

PP -

em que R^ representa um radical arilo ou aralquilo, eventu almente substituído no núcleo, Rg representa uma cadeia alifática linear ou ramificada, bivalente, com pelo menos 2 mas no máximo 5 átomos de carbono, e Rg e R^ representam grupos alquilo inferiores que, conjuntamente com o átomo de azoto, podem ser membros de um anel heterocíclico, assim como aos seus sais e compostos de amónio quaternário.

para estes compostos indica-se uma acção histaminolítica (acção anti-histamínica) espasmolíti ca e anestésica local.

Pelo contrário, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção caracterizam-se pela se guinte acção surpreendente: têm acção anti-asmática, anti-alérgica, antagonista de paf (paf = factor de activação de plaquetas, mediador que entre outras acções desencadeia a asma) assim como uma acção de inibição de leucotrias.

radical encontra-se de preferência na posição 4 do anel fenilo; os grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos âe carbono, alcenilo ou alcinilo presentes podem ter cadeia linear ou ramificada, e em particular estes radicais consistem em 1 a 4 átomos de carbono, e, no caso de serem insaturados, em 3 a 4 átomos de carbono;

No caso de Rg representar um grupo alcenilo ou alcinilo encontra-se entre a ligação insaturada e o átomo de azoto pelo menos um átomo de carbono saturado. De preferência a ligação insaturada encontra-se na posição 2,3 ou 3,4.

No caso de radicais cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono trata-se em particular dos radicais ciclopentilo ou ciclohexilo.

No caso de Rg representar um radical fenil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na parte al- 2 -

quilo este pode estar substituído 1, 2 ou 3 vezes pelos radicais já referidos. A parte alquilo deste grupo fenil alquilo consiste de preferência num, dois ou três átomos de carbono e pode eventualmente ser também ramificada.

A ponte de alquileno Alk pode ser de cadeia linear ou ramificada e consiste de preferência em 2, 3 ou 4 átomos de carbono. No caso de esta ponte de alquileno Alk conter uma dupla ligação, esta está isolada relativamente ao grupo no caso de R₂ representar hidrogénio (isto é, não conjugada relativamente a este grupo). De preferência encontra-se entre uma dupla ligação assim definida e as duas ligações de azoto, em cada caso, pelo menos um átomo de carbono saturado»

Possuem acções especialmente favo ráveis por exemplo os compostos em que os radicais R^ até R^ e Alk têm os seguintes significados: R^=fluor, cloro ou bromo especialmente na posição 4, de preferência fluor na posição 4; R₂=alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, de preferência metilo; R₃=fenil-alquilo com 1 a & átomos de carbono na parte alquilo, eventualmente substituído como já foi indicado.

No que se refere aos substituinte^ do radical fenil-alquilo com 1 a 6 átomos de carbono na par te alquilo trata-se de preferência de grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono (especialmente metilo) ou de um átomo de halogénio (por exemplo cloro, fluor) ou de grupos al coxi com 1 a 4 átomos de carbono (especialmente grupos metoxi). Os substituintes da parte fenilo de este radical fenilalquilo encontram-se de preferência na posição 2, 3, 4 ou na posição 2,4. Os grupos alquilo, alcoxi, alcanoiloxi, alcanoiamino ou alcoxi-alquilo presentes poetem ser de cadeia linear ou ramificada. Os radicais alquilo ou alcoxi consistem de preferência em 1 a 4 átomos de carbono, e os radicais alcanoilo de preferência em 2 a 4 átomos de car bono. _

Para o processo a) processo pode ser realizado sem dissolvente ou num dissolvente ou dispersante apropriado. Como dissolvente ou dispersante interessam por exemplos hidrocarbonetos aromáticos como por exemplo benzeno, mesitileno, tolueno, xileno; piridina; cetonas alifáticas infe riores, como por exemplo acetona, metiletilcetona; hidrocarbonetos halogenados como por exemplo clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tetracloreto de carbono, clorobenzeno, cloreto de metileno; ésteres como por exemplo tetrahidrofurano, dioxano, éter diisopropílico; sulfóxidos, como por exemplo sulfóxido de dimetilo; amidas de ácido terciárias, como por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida do ácido haxametil-fosfórico, tetrametilureia, N-metil-pirrolidona; álcoois inferiores como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, álcool amílico, butanol, t-butanol, bem como misturas dos meios referidos, eventualmente também com água. No caso de na substância de partida cie fórmula II estarem presentes os grupos -Alk-NHJ^ ^ou -Alk-NHR^, são então utilizados de preferência dissolventes apróticos dipolares, como por exemplo sulfóxido de dimetilo ou amidas de ácido terciárias.

A reacção é convenientemente reali zada por exemplo, a temperaturas compreendidas entre 20 até 200°C, de preferência de 40 até 160°C, ou também 50 até 120°C.

Se fôr utilizado um dissolvente ou dispersante trabalha-se frequentemente à temperatura de re luxo deste meio. A reacção em geral progride bem mesmo à temperatura ambiente, ou a uma temperatura compreendida en tre 40 e 120°c.

A reacção é preferivelmente realizada na presença de um agente de ligação de ácidos, tal como carbonatos alcalinos, carbonato de potássio, carbonato

No caso de na substância de parti da de fórmula II o radical X representar hidrogénio, este é utilizado de preferência na forma do seu sal metálico. Interessam aqui em particular os sais alcalinos (sódio, pc tássio, lítío).

A preparação dos sais alcalinos é realizada por exemplo por meio das correspondentes amidas alcalinas, alcoolatos alcalinos ou também metais alca linos, num dissolvente (álcool inferior, hidrocarboneto aromático) ou com álcalis aquosos (por exemplo hidróxido de sódio).

No caso de Y representar um grupo hidroxi esterificado trata-se então, neste caso, de um éster reactivo. Um éster reactivo é neste caso, por exemplo, um éster obtido com um ácido orgânico ou inorgânico forte, como sobretudo um hidrocido de halogénio, por exem pio o ácido clorídrico, bromídrico ou iodrídico, ou com un) ácido sulfónico como um ácido arilsulfónico ou alquilsulfc nico (com 1 a 6 átomos de carbono na parte alquilo) por exemplo ácidos alquilbenzenosulfónicos (ácido p-toluenosul fónico).

As substâncias de partida de fórmula III não conhecidas podem ser obtidas por exemplo analogamente a Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, volume 5/3 (1962) p 5C3 e seguintes, volume 6/2 (1963) p 475 e seguintes, ou volume 9 (1955), p 426. As substâr cias de partida de fórmula III correspondentes à fórmula ZRg em Que Z representa por exemplo um grupo hidroxi que está esterificado por um radical de um ácido aril-sulfónico podem ser obtidas por exemplo a partir dos corresponder, tes álcoois (RgOH) por reacção com os correspondentes cloretos de ácido arilsulfónico, de forma conhecida por si

Analogamente, obtêm-se por exemplo a partir õe álcoois e cloreto de tionilo ou brometo de tionilo, os correspondentes compostos com z=cloro ou bromo. Analogamente as subs tâncias de partida de fórmula Z-alk-NF^^ poóem ser obtidas a partir dos álcoois de fórmula HO-alk-NR^R^ P^or esterificação. i

I

Para o processo b) i

Como derivados reactivos de áci- | dos carboxílicos de fórmula geral IV interessam especial- ! mente os halogenetos de ácido (por exemplo cloretos, brome; tos ou iodetos) ésteres (especialmente com alcanois com 1 í a 6 átomos de carbono) ou também ésteres internos com ο i grupos ceto enolizados (por exemplo p-cloro-benzilideno- ; -ftalida) e os anidridos de ácido. Os compostos de ácido de fórmula IV, assim como os correspondentes halogenetos de ácido e ésteres com alcanoois possuindo 1 a 6 átomos de carbono, podem também estar presentes em forma cíclica tau tomérica. Esta forma cílcica é representada pela seguinte fórmulaj

hidroxi,

Neste caso T representa o grupo halogénio ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono.

A reacção é realizada na presença ou na ausência de dissolventes correntes e agentes auxilia res, a temperaturas compreendidas entre 40 e 200°C e den-

I tro de gamas de pH amplas, desde ácidas até alcalinas.

Preparação de substâncias de partida de fórmula 11:

I

As substâncias de partida de fór-i mula II não conhecidas, nas quais X representa o grupo -Aljç í -NHR₂ ou -Alk-NHR^, podem ser preparados por exemplo analo| gamente ao processo descrito na Especificação publicada a-; lemã 1 046 625, estando o átomo de azoto básico, nos halogenetos de fórmulas Hal-Alk-NHR₂ ou Hal-Alk-NHR₃ utilizados para o efeito, convenientemente protegido por um grupo ben zilo. Este grupo benzilo é depois dissociado de forma con vencional (por exemplo é removido por hidrogenação), As ί substâncias de partida de fórmula II nas quais X represen-| ta o grupo Alk-Y podem ser obtidas por exemplo por reacção das correspondentes ftalazonas com um álcool de fórmula Hal -Alk-OH de acordo com a Especificação publicada alemã 1 046 625, e em seguida e esterificação do grupo hidroxi (por ex' emplo como referido anteriormente). ;

A preparação das substâncias de partida de fórmula II em que X representa hidrogénio são , i realizadas por exemplo como se descreve na Especificação ί DAS-1 046 625, ou analogamente aos exemplos ali indicados; I além disso pode trabalhar-se analogamente à via descrita na Especificação DOS 3 634 942.9.

Como dissolventes prestara-se por exemplo água, hidrocarbonetos aromáticos, como por exemplo ; benzeno, mesitileno, tolueno, xileno; hicrocarbonetos halo-j genados como por exemplo clorofórmio, 1,2-dicloroetano, te-j tracloreto de carbono, clorobenzeno, cloreto de metileno; |

- 7 - i

éteres como por exemplo tetrahidrofurano, dioxano, éter di isopropílico; sulfóxidos como por exemplo sulfóxido de dimetilo; amidas de ácido terciárias como por exemplo dimetilformamida, dimetilacetamida, triamida do ácido hexametilfosfórico, tetrametilureia, N-metilpirrolidona; álcoois inferiores como por exemplo metanol, etanol, isopropanol, álcool amílico, butanol, t-butanol e misturas dos meios re feridos, bem como também aminas terciárias, como por exemplo piridina. Como agentes auxiliares interessam bases, ácidos, e agentes de condensação, correntes para estas re acções.

Os compostos de fórmula V podem também ser utilizados na forma de um derivado de N-acilo que é então hidrolisado primeiro e, sem outra purificação ou isolamento, é submetido imediatamente a reacção com o composto IV no mesmo meio reactivo.

Em particular interessam como dis solventes amidas de ácido terciárias (como por exemplo dimetilformamida) hidrocarbonetos aromáticos (como por exemplo tolueno) álcoois inferiores ou também água, trabalhando-se frequentemente na presença de substâncias básicas (por exemplo hidróxidos alcalinos ou alcooalatos alcalinos). Preferivelmente trabalha-se a temperaturas compreendidas entre 50 e 200°C, especialmente 80 e 150°c.

Preparação de compostos de partida de fórmula V;

Estas substâncias de partida podem ser preparadas por exemplo do seguinte modo:

I

Reacção dos correspondentes compostos de oxo de fórmula 0= =Alk^,-NR2R2 com acetilhidrazina (por exemplo num hidrocarboneto aromático (tolueno) entre 50 e 150°C) ou benzoilhidrazina (por exemplo num álcool alifático entre 20 e 10C°C) obtendo-se as correspondentes hidrazonas, em seguida redução das mesmas por hidrogenação catalítica (por exemplo com ácido acético na presença de óxido de platina a 5-6

bar) ou resução com um hidreto metálico complexo (boronidr^ to de sódio) num meio inerte (álcool inferior como metanol^ ί ou dioxano) e subsequentemente a dissociação do grupo aci-| lo por hidrólise com ácido clorídrico õiluido (20-37%).

Nos compostos de oxo de fórmula O=Alk'-NR₂R₃ Alk’ represen ta o radical Alk, tendo o átomo de carbono por meio do qual Alk está ligado ao radical ftalazinona, em vez de uma ligação de hidrogénio, uma 2« ligação com o átomo de oxigé nio do grupo oxo.

Uma outra possibilidade para a preparação dos compostos de partida V é por exemplo a reac ção de uma amina de fórmula R₂R₃N-Alk-NH₂ com uma cetona (por exemplo ciclohexanona) e ácido hidroxilamino-O-sulfónico, analogamente a Weygand-Hilgetag, Organisch-Chemische Expermentierkunst, 1970, pág 602, editor Johann Ambrosius Barth, Leipzig.

As substâncias de partida de fórmula IV podem se obtidas, por exemplo, de forma já conheci da por uma síntese de perkin corrente, a partir de anidrido de ácido ftálico e ácido fenilacético substituído pelos radicais

A dissociação de um grupo benzilo (no caso por exemplo de R₂ e R^ representarem benzilo, ou no caso de R₂ representar benzilo e ter o significado indicado acima) realiza-se de forma conhecida num dissolveu te ou agente de suspensão, como por exemplo hidrocarbonetos aromáticos (benzeno, tolueno ou xileno) álcoois alifáticos (etanol, propanol ou butanol) arr.idas de ácido alifáticas inferiores (dimetilformamida), tetrametilureia, sulfóxiâo de dimetilo, éteres saturados alicíclicos e cíclicos (éter dietílico ou dioxano) a temperaturas compreendidas entre 20 e 200°C, especialmente de 50 até 140°C.

A dissociação é realizada por exemplo por meio de hidrogénio na presença de catalisadores n

de hidrogenação comuns. preferivelmente são utilizados catalizadores de hidrogenação metálicos, tais como Raney-níquel, de platina ou de paládio , especialmente catalizadores de paládio.

Consoante as condições do proces so e as substâncias de partida, assim se obtêm as substân cias finais de fórmula I em forma livre ou na forma dos seus sais. Os sais dos compostos finais podem ser de no vo convertidos nas bases, de forma conhecida por si, espe cialmente com álcalis ou permutadores de iões. À partir destes últimos obtêm-se sais por reacção com ácidos orgânicos ou inorgânicos, especialmente aqueles que são apropriados para a formação de sais utilizáveis para fins tera peuticos.

Os compostos de fórmula l de acor do com a invenção podem conter átomos de carbono assimétri cos e são então obtidos em regra como racematos. Estes racematos podem ser dissociados nos isómeros opticamente activos por qualquer via conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada dos sais de compostos racémicos de fórmula I com ácidos opticamente activos, ou também por processos cromatográficos de separação (ver por exemplo Angewandte Chemie 92/1 (1980) p.14). Mas também é possível utilizar desde principio uma substância de partida opt camente activa, obtendo-se então como produto final uma forma opticamente correspondente. No caso de haver outro átomos de carbono assimétricos obtêm-se misturas de diastereómeros. A separação pode ser realizada pelos métodos conhecidos para o efeito.

A presente invenção abrange portanto os racematos e as formas diastereoméricas, assim como as correspondentes formas dextrógiras e levógiras opticamente activas.

Os radicais alcanoílo nos compos-

tos de fórmula I podem ser dissociados por solvólise, por meio da qual são obtidos os correspondentes compostos de fórmula I que têm grupos hidroxi ou amino livres_r Esta dissociação solvolítica é realizada por exemplo por saponi ficação com ácidos diluídos ou por meio de substâncias básicas (carbonato de potássio, carbonato de sódio, soluções alcalinas aquosas, ou amónia) a temperaturas compreendidas entre 10 e 150°C, especialmente 20 a 100°C.

Os compostos de acordo com a invenção são adequados para a preparação de composições ou preparados farmacêuticos. As composições ou os preparados farmacêuticos contêm como substância activa um ou mais dos compostos de acordo com a invenção, eventualmente em mistura com outras substâncias farmacologicamente ou farma ceuticamente eficazes. A preparação dos medicamentos pode ser realizada com utilização de substâncias de suporte e substâncias auxiliares conhecidas e correntes na técnica farmacêutica.

Outras indicações farmacológicas e farmacêuticas

Os compostos de acordo com a invenção, em ensaios sobre asma em cobaias despertas, manifestam uma boa acção antias mática e antialérgica. Por exemplo, nos métodos de ensaio referidos acima, trabalhando-se com uma dose de 3mg/Kg de peso corporal em cobaias, obtém-se uma acção de protecção asmática contra asma alérgica.

A dose mais baixa já eficaz nos ensaios com animais, mencionados acima, é por exemplo; 0,3 mg/Kg por via oral 0,1 mg/Kg por via intravenosa.

COMO gama geral de doses para a acção (ensaios com animais como descrito acima) interessam por exemplo;

0,l-30mg/Kg por via 0,l-10mg/Kg por via /Kg.

objectivo de ensaio dos compostos de acordo com a invenção é comparável à acção da substância activa medicamentosa conhecida ácido dissódiocroma glicínico, mas em relação a este observam-se em particular as seguintes: eficácia perorai, eficácia mais forte, maior duração da acção.

As indicações para os compostos de acordo com a invenção são: rinite alérgica, asma dos brônquios.

As composições farmacêuticas contêm em geral entre 0,1 até 30, mas de preferência 0,3 até 10 mg do componente activo de acordo com a invenção.

A administração pode fazer-se na forma de comprimidos, cápsulas, pílulas, drageias, supositórios, pomadas, geleias, cremes, pós, pós finos, aerosoois ou em forma líquida. Como formas de aplicação líquidas interessam por exemplo soluções oleosas ou alcoólicas ou aquosas, bem como suspensões e emulsões nestes mesmos veículos. As formas de aplicação preferidas são comprimidos· que contêm 1 a lOmg, ou soluções que contêm entre 1 e 10% em peso da substância activa.

A dose individual dos componentes activos de acordo com a invenção pode ser constituída por i exemplo: |

a) Em formas de aplicação orais, entre O,1 e 30mg, de preferência 1 a lOmg;

b) Em formas de aplicação parentéricas (por exemplo intravenosas ou intramusculares) entre 0,1 e lOmg, de preferência 0,3 a 5,0mg;

c) Para formas medicamentosas para inalação (soluções ou aerosois) entre 1 e lOmg, de preferência 3 a 5mg i . (as doses são referidas em cada caso à base livre)) ——

d) Em formas medicamentosas para aplicação rectal ou vagi nal entre 0,5 e 50mg, de preferência 1 a 30mg;

e) Para medicamentos destinados a aplicação local sobre a pele e mucosas (por exemplo na forma de soluções, loções, emulsões, pomadas, etc) entre 1 e lOmg, de preferência 3 a 5mg.

Como exemplo podem ser administrados 3 vezes por dia 1 ou 2 comprimidos com um teor de 1,0 a lOmg da substância activa, ou por exemplo em injecção intravenosa uma a duas vezes por dia uma ampola de 1 a 10 ml de conteúdo com 0,3 a 5,0mg da substância. No caso de administração oral a dose mínima diária recomendada é por exemplo lmg; a dose máxima diária em administração oral não deve exceder 30mg.

Para tratamento de cães e gatos as doses orais individuais situam-se em geral entre aproxi madamente O,5 e 30mg/Kg de peso corporal; a dose parentérica é de aproximadamente entre 0,1 e lOmg/Kg de peso corporal.

Para o tratamento de cavalos e vacas a dose oral individual está em geral compreendida entre aproximadamente 0,5 e 30mg/Kg; a dose individual paren térica é de aproximadamente entre 0,1 e lOmg/Kg de peso corporal.

-(as doses são referidas em cada caso à base livre). !

A toxicidade aguda dos compostos de acordo com a invenção no rato (expressa pelo valor LD^q em mg/Kg: método de acordo com Miller e Tainter: proc. Soc. Exper. Biol. A. Hed. 57 (1944) 261) situa-se por exemplo para aplicação oral entre 250 e 1000 mg/Kg.

Os medicamentos podem ser utiliza-

em agricultura, isolados ou em mistura com outras substâncias farmacologicamente activas.

Exemplo 1

4-(p-fluorbenzil)-2-/~~2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil/-l-(2H)-ftalazinona

116,94 g (0,4 moles) do sal de potássio da 4-(p-fluorbenzil) -1-(2H)-ftalazinona são postos em suspensão em 350 ml de dimetilacetamida e dissolvidos por agitação. A esta solução adicionam-se 55,10 g (0,3 moles) de N-benzil-N-metil-2-cloroetilamina (a base livre é obtida a partir do cor respondente cloridrato por libertação com amoníaco e extrac ção da amina com diclorometano, bem como uma evaporação sub sequente)· A solução é aquecida a 100°C durante 5 h, pas sando a solução, inicialmente amarela, a uma cor alaranjada que depois se torna vermelha escura. A dimetilacetami da é extraida e o resíduo é tomado em diclorometano/água, A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, separada por filtração e seguidamente evaporada. O resíduo é tomado em 500 ml de acetona e misturado com 28,35 g (0,32 mo- j les) de ácido oxálico anidro em 150 ml de acetona. Os cristais que precipitam durante a noite são isolados por filtração e secos. 0 sal é empastado em 300 ml de água e é misturado com 12,30 g (0,31 moles) de hidróxido de sódio em 150 ml de água, formando-se deste modo uma solução leitosa. Numa ampola de decantação a solução é extraida com 200 ml de éter, e separa-se a fase orgânica. A solução

em éter é seca com sulfato de magnésio, separada por filtra ção e concentrada. 0 resíduo é dissolvido em 150 ml de a cetona e misturado com 40 ml de ácido clorídrico em solução isopropanólica 7,2 N (0,2S moles). Adiciona-se depois· éter até se formar uma ligeira turvação. Os cristais bran cos que precipitam por repouso durante uma noite são removidos por filtração e secos em vácuo e 50°C.

Rendimento: 105,22g (60% do valor teórico) Ponto de fusão do cloridrato: 183-184°c.

Preparação das substâncias de partida;

Sal de potássio da 4-(p-fluorbenzil)-1-(2H)-ftalazinona

37,83g (0,573 moles) de hidróxido de potássio são dissolvidos em 450ml de metanol e misturados com 143,1/g (0,56 moles) de 4-(p-fluor-benzil)-1-(2H)-ftalazinona a quente, sol agitação. A solução límpida é evaporada num evaporador rc tativo a vácuo, ficando como resíduo cristais brancos (pf. superior a 25O°C).

N-benzil-N-metil-(2-cloro)-etilamina

219,35g (1,09 moles) de N-benzil-N-metil-2-(2-hidroxi)-etil amina x HC1 são dissolvidos em 400 ml de clorofórmio e aclicionam-se 54,6 ml (0,75 moles) de cloreto de tionilo à soIl ção gota a gota (se não se der a reacção adicionam-se algumas gotas de dimetilformamida para promover a sua iniciaçãc — a reacção é reconhecível pela forte libertação gasosa). Depois da reacção vigoraosa ter cessado a solução é fervida ao refluxo duas horas. Depois da adição de mais 40 ml (0,55 moles) de cloreto de tionilo a solução é aquecida durante mais duas horas. Por repouso de uma noite precipitam cristais brancos que são isolados por filtração, triturados com éter, e seguidamente filtra-se para isolamento. A substância é recristalizada em 400 ml de isopropanol. Os cristais brancos do cloridrato são secos em vácuo a 50°C. Rendimento: 236,27g (98% do valor teórico) Ponto de fusão: 139-14O°C.

A N-benzil-N-metil-(2-hiõroxi)-e-

tilamina x HC1 é obtida por exemplo do seguinte modo: A uma solução arrefecida a 0°C de 167,76g (1,38 moles) de N-benzil-metilamina em 280 ml de metanol adicionam-se de uma só vez 82 ml (1,65 moles) de óxido de etileno. A so lução é agitada a 5°C durante 1,5 horas. Seguidamente retira-se o banho de gelo (já não se deve ooservar qualquer reacção exotérmica) e agita-se mais duas horas à tem ^;peratura ambiente, A solução é concentrada num evapora-; dor rotativo a vácuo, obtendo-se um resíduo oleoso amarela do. Este é destilado em vácuo, obtendo-se então uma solu *4· ção límpida»

Ponto de ebulição :85-9O°C a 0,27-0,33 milibar, ' Rendimento! 193,75 g (84% do valor teórico) í A substância purificada por destilação é dissolvida em 1 ^!litro de éter dietílico e, mediante arrefecimento, é mis-:

turada com 260 ml (1,3 moles) de HC1 isopropanólico 7,2R_O dissolvente é eliminado por destilação e o resíduo é to mado em metanol. A solução é concentrada várias vezes, í obtendo-se um líquido oleoso amarelado. ί j

Os exemplos 2 a 11 estão indicado^

I no quadro 1.

Os exemplos referem-se à seguinte fórmula estrutural A: ί

No quadro 1 na coluna 2 (Rg) o anel benzeno está representado da seguinte forma;

Exemplo N^s .	Radical Rg	Sal	ponto de fusão
2	-^CH2-^CHr<^-^p	X h₂c₂o₄	155 - 156°C
3		^{X H}2^C2°4	125 - 126°C
4		x H₂C₂C₄	139 - 140°C
5		X h₂c₂o₄	150 - 151,5°C
6	-CH₂-^CH2-<^y-C¹	x H₂C₂O₄	173 - 174°C

>

Α


Exemple Ν2.	Radical R₃	Sal	ponto de fusão
7	-^CH2-^CH2-<O>	x I-I₂C₂0₄	155 - 156°C
8	-^CH2-^CH2-<^^^eCH3	x h₂c₂o₄	151 - 152°C
9	-CH₂-C=lC-H	x HC1	80 - 81°C
10		x HC1	136 - 137,5°C
11		^{X H}2^C2°4	154 - 155,5°C

Exemplo N2.	Radical R^	sal	ponto de j fUSãO \| í
12	^CH2 ~^CH2~<AA>	x C₂H₂O₄	143°C	1
13	CH₂-CH=CH₂	X c₂h₂o₄	139°C sinteri za a pax-tir d 123°C	j 5
14	CH₂-CH₂-OCH₃		116 - 11S°C

para os exemplos 2 a 11

Marcha geral de trabalho

Para a reacção, a partir do clori-j drato da 4-(p-fluorbenzil)-2-/ 2-(N-metilamino)-etil_/-l-(2H)-ftalazinona (( fórmula A, em que R„ representa hidrd

Ί génio) põe-se a base em forma livre. Para isso o cloridrato é dissolvido em água e é misturado com a quantidade correspondente de amónia concentrada, formamdo-se uma solução leitosa. A solução aquosa é extraída com dicloro- ί metano e a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, fil-l trada e concentrada, recuperando-se a base livre. A 4-(p-fluorbenzil)-2-/ 2-(N-metilamino)-etil^/-!-(2H)-ftalazinona (=ftalazinona de partida) é dissolvida em p-dioxano' ou em dimetilacetamida e é misturada com uma quantidade defe de tripla até quádrupla de trietilamina ou de carbonato depotássio como agente de fixação protónica. A esta solu- ¹

I ção adiciona-se uma quantidade dupla até quíntupla de um agente de alquilação, ou seja uma substância de fórmula ί R -Z, Os compostos clorados que suportam a reacção necesí sitam de condições extremas, com carbonato de potássio em dimetilacetamida, enquanto que os brometos reactivos e ésteres de ácido p-toluenos sulfónico reagem bem em p-dioxano, utilizando-se trietilamina como agente de fixação de ácidos. A solução é aquecida, durante o tempo de reacção indicado, até ao ponto de ebulição de 101°C (p-dioxano) ou de 110°C (dimetilacetamida), O cloridrato de tritilamó- : nio, ou o cloreto de potássio, formados na reacção, são , removidos por filtração e a solução é concentrada num evaporador rotativo sob vácuo. 0 resíduo obtido, de côr ver melho escura a acastanhada, é repartido entre aiclorometa—! no/água. A fase em diclorometano é seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. 0 óleo assim obtido é _:purificado por meio de cromatografia em coluna e/ou por formação de sais, seguido por recristalização.

ί í í Formação de sais;

a) cloridrato

óleo puro é tomado num pouco de isopropanol e é acidificado com uma quantidade correspondente de ácido clorídrico isopropanólico 7,2N (a solução tem que ter reacção ácida), Seguidamente adiciona-se éter dietílico até à formação persistente de uma ligeira turvação e promove-se a cristalização em frigorífico duran te uma noite. Por inoculação da solução com cristais de inoculação obtidos previamente em tubo de ensaio desencadeia-se o processo de cristalização.

b) Maleato ou oxalato:

óleo é tomado num pouco de acetona e é misturado com a quantidade correspondente de ácido maleico ou ácido oxálico anidros dissolvidos em acetona. Adiciona-se então éter dietílico até à formação de uma tur vação leve. A cristalização é realizada em frigorífico durante uma noite e eventualmente por mistura com cristais de inoculação.

Da preender-se os pormenores:

Exemplo 2

Preparado:

Ftalazinona de partida?

Cloreto de p-fluorfenetilo:

K₂CO₃:

dimetilacetamida?

Tempo de reacção: temperatura da reacção; tratamento pós-reactivo: formação de sal?

rendimento:

Exemplo 3

Ftalazinona de partida· exposição seguinte podem de-

8,12 g (0,026 moles)

16,53 g (104 moles)

3,75 g (0,027 moles)

70,ml.

h

110°C cromatografia em coluna oxalato

4,31 g (31% do valor teórico)

5,29 g (0,017 moles)

I »

p-toluenosulfonato de m-fluor-

-fenetilo:	7,10 g (0,024 moles)
trietilamina·	4,05 g (0,040 moles)
p-dioxano;	80 ml
tempo de reacção:	12 h
temperatura da reacção:	101°c
tratamento pós-reactivo:	recristalização em metanol/
	/éter (1:1)
formação de sal;	oxalato
rendimento:	1,92 g (21,5/ do valor teóri
	co)
Exemplo 4
Preparado;
Ftalazinona de partida:	8,50 g (0,027 moles)
cloreto de o-fluorfenetilo:	11,87 g (0,075 moles)
^K2^CO3 ’’	3,51 g (0,029 moles)
dimetilacetamida:	50 ml
tempo de reacção;	21 h
temperatura da reacção:	110°C
tratamento pós-reactivo:	cromatografia em coluna
formação de sal;	oxalato
rendimento:	1,98 g (14% do valor teórico)
Exemplo 5
Preparado:
Ftalazinona de partida;	8,53 g (0,027 moles)
Cloreto de o,p-difluorfene-
tilo:	9,88 g (0,056 moles)
K₂CO₃:	3,94 g (0,029 moles)
Dimetilacetamida:	100 ml.
Tempo de reacção;	25,5 horas
Temperatura de reacção;	110°C
Tratamento pós-reactivo:	Recristalização em acetona/
	/éter (1:1)
Formação de sal;	oxalato
Rendimento:	2,9 g (2C% do valor teórico)

I _a 1
Exemplo 6	¹¹
Preparado:
Ftalazinona de partida:	9,34 g (0,030 moles)
p-tolueno sulfonato de p
-cloro-fenetilo:	17,43 g (0,058 moles)
trietilamina;	7,8 g (0,070 moles)
p-dioxano:	100 ml.
Tempo de reacção:	11 horas
Temperatura de reacção:	110°C
Formação êle sal;	oxalato
Rendimento:	7,83 g (48,3 % do valor teórico}
Exemplo 7
Preparado:
Ftalazinona de partida;	7,47 g (0,024 moles)
p-toluenosulfonato de o-
-cloro-fenetilo:	9,04 g (0,029 moles)
trietilamina:	5,06 g (0,50 moles)
p-dioxano:	100 ml
tempo de reacção;	9 h
temperatura da reacção:	101°C
tratamento pós-reactivo:	recristalização em metanol/éter
	(1:1)
formação de sal:	oxalato
rendimento:	2,08 g (ló,3% do valor teórico)
Exemplo 8
Preparado:
ftalazinona de partida;	5,19 g (0,017 moles)
p-toluenosulfonato de p-
-metoxifenetilo:	(0,02 moles) 6,13 g
trietilamina;	4,05 g (0,04 moles)
p-dioxano:	100 ml
tempo de reacção;	6,5 h
temperatura da reacção;	101°C
formação de sal;	oxalato
tratamento pós-reactivo;	recristalização em metanol/éter
	(1:1)
—	23 -

rendimento:

2,87 g (31,8% do valor teórico)

Exemplo 9

Preparado:

Ftalazinona de partida·	6,85 g	(0,028	moles)
3-bromopropino:	3,09 g	(0,026	moles)
trietilamina;	5,06 g	(0,050	moles)
p-dioxano:	100 ml
tempo de reacção:	7 h
temperatura da reacção:	1O1°C

A base livre precipita em forma cristalina depois do tratamento pós-reactivo e é purificada por trituração com éter e seguidamente isolamento por filtração. Um cromatografa em camada delgada revela ainda 5 a 6% de impurezas. Para a purificação forma-se o cloreidrato a partir da base livre e recristaliza-se.

Rendimento; 1,80 g (21,2% do valor teórico)

Exemplo 10

Preparado:

Ftalazinona de partida· cloreto de p-fluorbenzilo: trietilamina;

p-dioxano:

tempo de reacção: temperatura da reacção: formação de sal; tratamento pós-reactivo:

rendimento:

6,23 g (0,02 moles)

5,78 g (0,04 moles)

6,07 g (0,06 moles)

150 ml h

101°C como cloridrato recristalização em isopropanol/ /éter (1:1)

3,71 g (40,5% do valor teórico)

Exemplo 11

.............. ..................

Preparado;

Ftalazinona de partida; brometo de 7T~fenilpropil

6,23 g (0,02 moles)

8,96 g (0,045 moles) trietilamina;

p-dioxano:

tempo de reacção:

6,7 g (0,06 moles)

150 ml h

temperatura de reacção: formação de sal: tratamento pós-reactivo: rendimento:

Exemplo 12

Preparado:

Ftalazinona de partida:

brometo de fenetilo;

trietilamina* dioxano:

tempo de reacção: temperatura de reacção: tratamento pós-reactivo:

rendimento:

Exemplo 13

Preparado:

Ftalazinona de partida:

brometo de alilo: trietilamina;

dioxano:

tempo de reacção: temperatura de reacção; tratamento pós-reactivo:

rendimento:

101°C oxalato recristalização em metanol/éter (1:1)

2,25 g (21,5% do valor teórico)

7,5 g (24,1 mmoles)

10,7 g (58,1 mmoles) ml (71,8 mmoles) ml h

130°C.

recristalização em acetona com adição de éter

6.0 g (49,3% do valor teórico)

6,95 g (22,3 mmoles)

3,50 g (28,9 mmoles) ml (50,3 mmoles) ml h

85°C recristalização em acetona com adição de éter

3,36 g (34,1% do valor teórico)

Exemplo 14

8,15 g (26,2 mmoles) da ftalazinona de partida são dissolvi dos em 50 ml de dimetilacetarnida e misturados com 3,79 g (27,4 mmole ) de carbonato de potássio. Pipetam-se 7,5 ml (82,3 mmoles) de l-cloro-2-metoxietano para a solução e fer ve-se esta sob refluxo a 110°C durante 18 h. A mistura de pois de arrefecida é concentrada (evaporador rotativo), é repartida entre diclorometano/água e separam-se as fases, A

- 25 4

fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, é isolada por filtração e concentra-se o filtrado. 0 óleo resultar, te é cromatografado através de uma coluna de sílica-gel (eluente; diclorometano/metanol/amónia a 25% = 90/9/1). As fracções correspondentes são evaporadas e forma-se o sal como descrito nos outros exemplos.

Rendimento: 1,2 g (10,0% do valor teórico).

A ftalazinona de partida é obtida por exemplo do seguinte modo:

Cloridrato de 4-(p-fluorbenzil)-2-/ 2-(N-metil-aminoetil)/-1-(2h)-ftalazinona

105,22 g (0,24 moles) de 4-(p-fluorbenzil)-2-/ 2-(N-benzil -N-metil-amino)-etil__/-l-(2H)-ftalazinona x HC1 (exemplo 1) são dissolvidos em 500 ml de metanol e misturados com 7,26 g de paládio sobre carvão activado a 10% postos em suspensão em 40 ml de etanol. Esta solução é hidrogenada 1 hora à pressão atmosférica, sendo para o efeito necessários 6,300 litros de hidrogénio (consumo teórico: 5,856 litros de hidrogénio). 0 carvão activado é removido por filtra- ção e concentra-se a solução. 0 resíduo é misturado com éter até à formação de uma leve turvação. por repouso uma noite formam-se cristais que são isolados por filtração,, Os cristais brancos são dissolvidos em 100 ml de etanol fervente e a solução depois de arrefecida é misturada com éter até à obtenção de uma leve turvação. Os cristais brancos assim formados, do cloridrato da 4-(p-fluorbenzil)-2-/ 2-(N-metil-amino)-etil_/~l-(2H)-ftalazinona são isola dos por filtração e secos em vácuo a 50°C. Rendimento: 78, 71 g (95,8% do valor teórico) ponto de fusão do cloridrato: 139-141,5°C.

Exemplo 15

4-(p-fluorbenzil)-2-/ 2-dibenzilamino-etil__/-l-2H-ftalazinc na

25,4 g (0,10 moles) de 4-(p-fluorbenzil)-l-2H-ftalazinona são dissolvidos em 100 ml de etanol e adicionam-se gota a gota 42,6 ml (0,11 moles) de etanolato de sódio a 20%. O etanol é eliminado por evaporação, o resíduo é misturado com dioxano e aquece-se a 70°C. A esta temperatura adiciona-se N-(2-cloroetil)-dibenzilamina dissolvida em dioxano, separando-se deste modo cloreto de sódio. A mistura reactiva depois de um aquecimento de 3 horas a esta tem peratura é filtrada para remover o cloreto de sódio, o fil trado é concentrado em evaporador rotativo e é tomado com cloreto de metileno. A solução é extraída 3 vezes com ácido clorídrico a 10% e uma vez com solução de bicarbonato de sódio para, depois da evaporação, se pôr de novo a base em estado livre com diclorometano/soda cáustica. C produto cristaliza por adição de éter dietílico. Rendimento; 31,0 g (65%).

Ponto de fusão: 92-94°C.

Exemplo 16

4-(p-fluorbenzil)-2-/~2-(N-etil-N-fenetil-arnino)-etil /-1-(2H)-ftalazinona

Marcha geral de trabalho

- 27 i

A partir do cloridrato de N-etil-N-fenetil-2-cloro-etilami na põe-se a base em forma livre e dissolve-se em dimatilacetamida. A esta solução adiciona-se em excesso sal de potássio de 4-(p-fluorbenzil)-1-(2H)-ftalazinona. A solu ção é aquecida a 110°C durante o tempo de reacção indicado e agita-se. Depois do tempo de reacção a solução é concentrada em evaporador rotativo a vácuo e o resíduo obtido é repartido entre diclorometano/água. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtra-se e concentra-se. 0 resíduo obtido é dissolvido em acetona e a 4-(p-fluorben zil)-1-(2H)-ftalazinona que precipita é removida por filtrà ção, ou a solução é purificada por uma coluna de sílica-gel com um eluente básico (90% em volume de diclorometano, 10% em volume de metanol, 1% em volume de amónia concentrada'. A substância assim purificada é submetida â reacção conveniente para formação do cloridrato ou do oxalato, é recris talisada e seca.

Preparado:

Sal de potássio de 4-(p-fluor benzil)-1-(2H)-ftalazinona;

N-etil-N-fenetil-2-cloro-etilamina;

dimetilacetamida· tempo de reacção: temperatura da reacção: tratamento pós-reactivo:

formação de sal:

Rendimento:

Pf. do cloridrato:

7,36 g (0,025 moles)

3,38 g (0,016 moles) ml h

110°C a 4-(p-fluorbenzil)-1-(2H)-ftalazinona é precipitado eir acetona e filtra-se para isolamento.

o resíduo é tomado em isopropanol e misturado com 2,5 ml de ácido clorídrico iscpropanólico 7,2N e adiciona-se o mesmo volume de éter.

2,89 g (38,76% do valor teóri co)

178-179,5°C.

A preparação é realisada analogamente ao exemplo 16.

Preparado;

sal de potássio da 4-(p-f luorbenzil)_

-1-(2H)-ftalazinona; 2,78 g (0,0095 moles)

N- β-fenetil-N-ciclopentil-2 -cloro-etilamina: dimetilacetamida;

tempo de reacção; temperatura da reacção; tratamento pós-reactivo; formação de sal;

rendimento:

oxalato funde a 155-156°C.

2,14 g (0,0085 moles) ml h

110°C cromatografia em coluna como oxalato g

Exemplo 18

4-(p-fluorbenzil)-2-/ 2-(N-ciclohexil-N-β -fenetil-aminoetil) /-1-(2H)-ftalazinona

A preparação é realisada analogamente ao exemplo 16.

Preparado;

sal de potássio da 4-(p-fluor

benzil)-1-(2H)-ftalazinona;	4,49 g	(0,015	moles)
N-ciclohexil-N-ffc-fenetil-2-
-cloro-etilamina:	2,66 g	(0,010	moles)
dimetilacetamida;	60 ml
tempo de reacção:	12 h
temperatura da reacção;	110°C
tratamento pós-reactivo:	cromato	grafia	em	coluna
formação de sal;	como ox	alato
rendimento:	1,10 g	(19,2%	do	valor teóri-
	co)

oxalato sinteriza a S9-9C‘°C

Exemplo 19 (dissociação de um grupo benzilo)

4-(p-fluorbenzilo)-2-(2-benzilamino-etil)-l-2H-ftalazinona

A 15,4 g (0,032 moles) de 4-(p-fluorbenzil)-2-^ 2-dibenzilamino-etil_7-l-2H-ftalazinona dissolvidos em 100 ml c.e etanol adicionam-se 1,5 g cie paládio sobre carvão activado, a 10%, bem como 5 ml de ácido clorídrico a 10%. Depois cia lavagem do aparelho com hidrogénio procede-se à hidrogena- 30 -

ção a 40°C durante 2C min. Consumindo-se 810 ml de hidrogénio (volume calculado: 774 ml). Filtra-se a quente para separação do catalisador e o filtrado é concentrado em evaporador rotativo. 0 resíduo da evaporação, depois de acidificado com ácido clorídrico isopropanólico, é recristalizado em tolueno/metiletilcetona. O produto separado por filtração é empastado com ácido clorídrico a 10% e é extraído com diclorometano. Depois da secagem com sulfato de sódio o resíduo da evaporação é recristalisado em isopropanol, filtrado e seco em vácuo a 50°C. Rendimento: 11,2 g (81,4%)

Pf. do cloridrato: 151-154°c

Exemplo de composições farmacêuticas

Cápsulas contendo 5 mg do composto do exemplo 1 g da substância activa do exemplo 1, conjuntamente com

111,7 g de hidrogenofosfato de cálcio, são passados por um crivo (0,8 mm de abertura de malha) e humedecem-se com uma solução de 2,3 g de gelatina e 0,1 g de polisorbato 80 em 22,6 g de água, passa-se por um crivo com abertura de malha 2 mm para granulação e seca-se a 40°C. 0 granulado seco, em conjunto com 20,9 g de fécula de milho, são passa dos por um crivo com 0,8 mm de abertura de malha e homogeneisados. Esta massa é embalada em cápsulas de gelatina dura de tamanho 3 numa máquina apropriada, à razão de 140 mg por cápsula. Uma cápsula contém 5 mg da substância ac tiva do exemplo 1.

Solução injectável (intra-venosa) contendo 2,5 mg/ml do composto do exemplo 8

2,5 g da substância activa do exemplo S e 9 g de cloreto de sódio são dissolvidos, mediante agitação, em 800 g de água para injecções e completa-se até 1 litro. Em condições assépticas esta solução injectável é esterilisada por filtração através de um filtro impermeável a gérmens (0,2 jim de abertura de poros). Finalmente embalam-se em condi-

çoes assépticas e sob atmosfera de azoto à razão de 1,1 ml (volume nominal 1 ml) em ampolas estéreis de 2 ml.

Uma ampola contém 2,5 mg de substância activa do exemplo 8,

Claims

- lâ Processo para a preparação de de rivados de 2-aminoalquil-4-benzil-l-(2H)-ftalazinona de fórmula em que

R representa hidrogénio, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono ou alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, i

R representa hidrogénio, fenilo, benzilo, alquilo com 1 ί

Ζ I a 6 átomos de carbono ou cicloalquilo com 3 a 8 átomos de i carbono,

R^ representa um radical alcoxi-alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono em cada grupo alquilo, uni radical cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, um radical alcenilo com 3 a 6 átomos de carbono, um radical alcinilo com 3 a 6; átomos de carbono, um radical fenilo ou um radical fenil- : -alquilo possuindo 1 a 6 átomos de carbono na parte alqui-_:lo que está eventualmente substituído na parte fenilo por : halogénio, N0₂, NH₂, CN, OH, alquilo com 1 a & átomos de ; carbono, alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono, alcanoiloxi i com 2 a 6 átomos de carbono ou alcanoilamino com 2 a ϋ áto| mos de carbono e alk representa uma ponte de alquileno com 2 a 6 átomos de carbono que também pode conter uma dupla ligação, e dos seus sais de adição de ácido fisiologicamente eceití

I veis, caracterizado pelo facto de

a) se fazer reagir um composto de fórmula geral

O

II

R^ tem o significado indicado e ;

X representa hidrogénio, o grupo -alk-NHR^, o grupo -alk—NHRg ou o grupo -alk-Y, em que e Rg têm os significados já indicados e Y representa um átomo de halogénio ou

I um grupo hidroxi esterificado por um ácido orgânico ou inoír gânico forte, podendo também o composto II ser utilizado · na forma de um sal metálico no caso de X representar hidro génio, com um composto de fórmula

Z-W. III i em que

Z em cada caso é diferente de X e Y, e representa hidrogénio ou um grupo hidroxi esterificado por um ácido forte cr gânico ou inorgânico, e

W representa o radical R ou o radical R„, o grupo -alk- !

Z J i

-NR^Rg ou ogrupo -NR₂Rg e alk em cada caso tem o significa’ do indicado, se dissociar nos compostos assim obtidos gru-i pos benzilo eventualmente existentes e/ou radicais alcanoj. lo existentes, e eventualmente se transformarem os compostos obtidos nos seus sais de adição de ácido, ou

b) se fazer reagir um composto de fórmula co₂ ^h ou um seu derivado reactivo, em que R tem o significado indicado, com um derivado de hidrazina de fórmula geral

HgN-NH-alk-NRgRg em que alk, Rg e Rg têm os significados já te, se dissociarem grupos alcanoilo tes e/ou grupos benzilo existentes, nsformarem os compostos obtidos nos ácido.

indicados anteriormeneventualmente existeni e eventualmente se traj seus sais de adição de I processo para a preparação de umà composição farmacêutica caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo um composto de fór ;ula geral I, quando preparado pelo processo da reivindicação 1, com substâncias veiculares e/ou diluentes farmaceuticamen- I te aceitáveis, ou outras substâncias auxiliares, com obtenção de composições farmaceuticas, ou transformado a composição numa forma terapeuticamente utilizável.

A requerente declara que o primeirc pedido desta patente foi apresentado na República Pederal j

- 35 V

Alemã em 2 de Maio de 1987, sob o n2. p 37 14 712.9.

Lisboa, 29 de Abril de 1988

36 —

A invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de 2-aminoalquil-4-benzil-1-(2H)-ftalazinona de fórmula e dos seus sais de adição de ácido fisiológicamente veis, que compreende

a) fazer-se reagir um composto de fórmula geral

II com um composto de fórmula

Z-W

III se dissociar nos compostos assim obtidos grupos benzilo eventualmente existentes e/ou radicais alcanoílo existen- . tes, e eventualmente se transformarem os compostos ootidos nos seus sais de adição de ácido, ou

b) fazer-se reagir um composto de fórmula ou um seu derivado reactivo, com um derivado de hidrazina de fórmula geral

H₂N-NH-alk-NR₂R V se dissociarem grupos alcanoilo eventualmente existentes e/ou grupos benzilo existentes, e eventualmente se transformarem os compostos obtidos nos seus sais de adição de ácido.