PT743940E

PT743940E - Novos compostos com efeito analgesico e efeito anestesico local

Info

Publication number: PT743940E
Application number: PT95910029T
Authority: PT
Inventors: Anna-Lena Ask; Lars-Inge Olsson; Rune Sandberg
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1994-02-11
Filing date: 1995-02-03
Publication date: 2000-08-31
Also published as: FI963128A0; ZA95709B; ATE192435T1; IS4251A; PL315777A1; CZ286753B6; NO306718B1; EP0743940B1; SK281931B6; IL112374A0; HU9602206D0; CN1067989C; EP0743940A1; TW348176B; HUT75641A; MX9603092A; SK92896A3; HRP950414B1; ES2148493T3; NO963292L

Description

"NOVOS COMPOSTOS COM EFEITO ANALGÉSICO E EFEITO ANESTÉSICO LOCAL"

Campo da invenção A presente invenção dirige-se a novos compostos com efeito anestésico local e analgésico, um processo para a sua preparação e a sua utilização na produção de preparações farmacêuticas.

Antecedentes da invenção A petidina é um analgésico frequentemente usado mas o seu efeito anestésico local é fraco. O efeito anestésico/analgésico da petidina depois de administração por via espinhal é frequentemente insuficiente nestes dois aspectos. No seu lugar, usam-se combinações de bupivacaína e fentanil ou morfina. Os analgésicos de opiatos têm diversas graves desvantagens, por exemplo, desenvolvimento de tolerância, habituação, risco de depressão respiratóriá. Assim, há a necessidade de agentes que originam anestésia local com um efeito analgésico persistente com menos efeitos secundários do que as combinações actualmente usadas. Estes agentes devem ser usados após injecção espinhal ou epidural como anestésicos locais intraoperativamente. Depois disso, os -f compostos provocariam um bom alivio das dores pós-operatórias. Técnica anterior

Hardy D.G. et al. descrevem no J. Med. Chem. 8, pp 847-851 (1965) a relação estrutura-actividade de certos análogos da petidina, que se divulgam como tendo actividade analgésica. A patente sueca 96980 descreve o ácido 1-metil-4-fenil-piperidina-4-carboxílico e duas aminas deste composto mas não divulga qualquer efeito farmacêutico 2

específico, apenas referindo que os compostos podem ser usados na produção de novas drogas.

Na WO 91/09845 descrevem-se certas 4-fenil-piperidina-4-carboxamidas substituídas como tendo quer efeito anestésico local quer efeito analgésico.

Delineamento da invenção

Os novos compostos de acordo com a presente invenção são definidos pela seguinte fórmula (A):

em que Z é um grupo

H considerado no sentido da esquerda para a direita na fórmula (A) ou um grupo carbonilo; e em que: a) R] é hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com 1-3 átomos de carbono, e R2 é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1-3 átomos de carbono, ou b) Ri e R2 formam em conjunto uma cadeia -(CH2)n-, em que n é'3, 4 ou 5, ou -(CH2)20(CH2)2-; m é 0-1; pé 1-2; R.3 é hidrogénio ou -COCH3; e R4 é hidrogénio, -CH3, -OH ou -OCH3, com a condição de que, se Z for um grupo carbonilo, p é 2, assim como os sais farmaceuticamenté aceitáveis dos compostos de fórmula (A). R4 pode estar presente na posição 2, 3 ou 4.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção são os compostos em que R4 (no anel benzénico que está unido ao grupo Z) está na posição 2 e em que R4 é hidrogénio, m é 0, R3 é hidrogénio, p é 2, e Ri e R2 são iguais sendo um grupo etilo; ou R4 é hidrogénio, m é 0, R3 é hidrogénio, p é 2, e Ri é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo; ou R4 é hidrogénio, m é 0, R3 é hidrogénio, p é 2, e R[ e R2 juntos formam uma cadeia -(CH2)-4; ou R4 é hidrogénio, m é 0, R3 é hidrogénio, p é 2, e Ri é um grupo metilo e R2 é um grupo isopropilo; ou R4 é um grupo metoxi, m é 0, R3 é hidrogénio, p é 2, e Ri é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo; ou R4 é um grupo metilo, m é 0, R3 é hidrogénio, p é 2, e Ri é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo; ou R4(é hidrogénio, m é 0, R3 é hidrogénio, p é 1, e Ri e R2 são iguais sendo um grupo etilo.

Os sais preferidos de acordo com a invenção são sais farmaceuticamente aceitáveis. E especialmente preferido o hidrocloreto. O citrato, ο metanossulfonato e o maleato são outros exemplos de sais que podem ser usados. *

Os compostos de acordo com a presente invenção são mais apropriados para o controlo de dores, porque são menos tóxicos e mais eficazes como anestésicos locais e analgésicos. Os compostos com a fórmula A e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis não têm apenas um efeito inesperadamente bom como anestésico espinhal e epidural, mas também têm um efeito analgésico adicional que dura um grande período de tempo depois do efeito anestésico ter diminuído. Assim, não há a necessidade de administração de combinações de compostos activos, podendo evitar-se os riscos ligados a estas combinações. Estes compostos também têm um efeito inesperadamente superior aos compostos conhecidos que possuem este tipo de efeitos combinados.

Os compostos mais preferidos de acordo com a invenção conhecidos presentemente são os compostos de acordo com o Exemplo 13 e Exemplo 6A, isto é, os compostos com a fórmula XIII e compostos com a fórmula VI em que R4 é H, Ri e R2 são ambos -C2H5; R4 é H, Ri é -CH3 e R2 é -C2H5; R4 é H, e Ri + R2 é -((3¾)^ R4 é H, Ri é -CH3 e R2 é um grupo isopropilo; R4 é 2-OCH3, Rj é -CH3 e R2 é -C2H5; R4 é 2-CH3, Ri é -CH3 e R2 e -C2H5;

Uma preparação farmacêutica contendo o composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo, em conjunto com um veículo farmacêuticamente aceitável, pode ser usada para controlar 0 bloqueio dos nervos por administração intratecal ou epidural.

Preparação

Para preparar as piperidina-4-carboxamidas substituídas com a fórmula (A) de acordo com a invenção, os compostos podem ser divididos em seis grupos que foram preparados de acordo com os Esquemas 1-5. O primeiro grupo, l-(3-acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (V) aromaticamente não substituídas, e o segundo grupo l-(3-hidroxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (VI), foram preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção: 6 & Οι Â *ΑΜΑΛ* 'ir*·'·

Esquema 1

KOH_ H20, c2h5oh

.{CH3C0)20

1) (COCI)2 2) HN \R2 t 7

em que Ri e R2 têm 0 significado já definido. A aminocetona I foi preparada por uma reacção de Mannich de 4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo com formaldeído e acetofenona. O grupo carbonilo de I foi reduzido com boro-hidreto de sódio de modo a formar 0 álcool secundário II. A hidrólise do grupo ciano em condições alcalinas originou o aminoácido III. O grupo hidroxilo foi acetilado, e o ácido carboxílico IV foi convertido na amida apropriada V via do cloreto de ácido. A hidrólise alcalina selectiva do grupo éster dos compostos V produziu os álcoois secundários correspondentes VI.

As formas enantiomericamente puras do composto VI em que, por exemplo, Rt é -CH3 e R2 é -C2H5 ou Ri e R2 são o mesmo sendo -C2H5 foram preparados de acordo com 0 seguinte esquema de reacção: I 8

Esquema 2 ^

VII

1)(C0CI)2 2) HN ^R1\r2

H2 Pd 9 9

(R)- ou (S)- VI O 4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo foi benzilado de modo a se obter o aminonitrilo VII, que foi hidrolisado, em condições alcalinas, no aminoácido VIII. O ácido foi convertido na amida apropriada IX via o cloreto de ácido. A hidrogenólise das benzilaminas na presença de um catalisador de paládio formou as aminas secundárias X, que foram alquiladas quer com (R)- quer com (S)-3-cloro-1-fenil-l-propanol de modo a obter os dois pares enantioméricos de VI, em que, por exemplo, Rj é -CH3 e R2 é -C2H5 ou Ri e R2 são o mesmo sendo -C2H5.

As piperidina-4-carboxamidas aromaticamente substituídas em que, por exemplo, Rj é -CH3, R2 é -C2H5 e R4 é -CH3, -OH ou -OCH3 compreendem, em conjunto com 0 composto XI em que, por exemplo, Ri e R2 são ambos -C2H5 e R4 é Η, o terceiro 1 · (cetonas XI) e o quarto (álcoois VI) grupo dos novos compostos. Estes foram preparados de acordo com o seguinte esquema de reacção:

Esquema 3

Uma reacção de Mannich entre a amina secundária X em que, por exemplo, Ri é -CH3 e R2 é -C2H5.OU Ri e R2 são ambos -C2H5, formaldeído e a benzofenona apropriada, com por exemplo, R4 sendo hidrogénio, -CH3 ou -OCH3, originou as cetonas XI. O grupo carbonilo das cetonas aromaticamente substituídas XI (R4 é -CH3 , -OCHs, ou -OH) foi reduzido com boro-hidreto de sódio de modo a obter os álcoois VI. O composto XI em que R4 é 2-hidroxi foi preparado a partir do composto de metoxi correspondente por desmetilação com tribrometo de boro. A dietilamida de ácido l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-fenil-piperidina-4-carboxílico (XIII), 0 quinto tipo de novos compostos, foi preparada de acordo com 0 seguinte esquema de reacção:

Esquema 4

A amina secundária X em que Ri e R2 são o mesmo sendo -C2H5, foi alquilada com brometo de fenacilo de modo a obter a cetona XII, que foi reduzida com boro-hidreto de sódio ao álcool secundário XIII. O sexto grupo de compostos, l-(2-hidroxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (XVIII), foi preparado de acordo com o seguinte esquema de reacção:

Esquema 5 o. Ο

CH2—CH—CH2 + H— N

KOH H20, c2h5oh

1) (COCI)2 2) H—1< R1 R2

XVI 13

NaOHΗ2θ, C2H5OH

em que Ri e R2 têm os significados já definidos. O 4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo foi alquilado com (2,3-epoxipropil) benzeno de modo a obter 0 álcool secundário XIV; Os compostos XV, XVI, XVII e XVIII foram preparados como se descreve para os compostos III, IV, V e VI, respectivamente.

Descricão detalhada das preparações

Os exemplos seguintes (números árabes) descrevem detalhadamente a preparação dos compostos (referidos por números romanos iguais) de acordo com a invenção.

Exemplo 1

Preparação do 1 -(3-oxo-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (Composto I)

Sujeitou-se a refluxo durante 48 h uma mistura' de hidrocloreto de 4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (41,6 g, 187 mmol), formaldeído (8,4 g, 280 mmol), acetofenona (33,6 g, 280 mmol) e ácido clorídrico a 37% (2 ml) em etanol (500 ml). Depois do 14 14

arrefecimento, recolheu-se o precipitado por filtração, obtendo-se 40,0 g do hidrocloreto com p.f. 207-210 °C.

Exemplo 2

Preparação do 1 -f3-hidroxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (Composto II)

Aqueceu-se a cetona I (48,2 g, 136 mmol) e boro-hidreto de sódio (20,0 g, 526 mmol) suspensos em metanol (500 ml) a 50°C durante 15 >. h. O solvente foi evaporado e adicionou-se lentamente ácido clorídrico 2N (150 ml). A solução foi então alcalinizada com hidróxido de sódio 5N e extraída com três porções de clorofórmio (3 x 100 ml). Os extractos combinados foram secos com carbonato de potássio, filtrados e o solvente foi evaporado. O rendimento foi 41,0 g com p.f. 109-112°C.

Exemplo 3

Preparação do ácido l-f3-hidroxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxílico (Composto III)

Aqueceu-se num autoclave a 140°C durante 6 h uma solução do nitrilo II (20,3 g, 63 mmol) e hidróxido de potássio (17,5 g, 313 mmol) em etanol (50 ml) e água ( 80 ml). Depois de a solução arrefecer, foi evaporada até um terço do seu volume original e depois foi acidificada com ácido clorídrico até pH 2. O precipitado foi recolhido por filtração. O rendimento foi de 22,0 g do hidrocloreto com p.f. 280°C.

Exemplo 4

Preparação do ácido l-(j-acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxílico (Composto IV)

Aqueceu-se a 50°C durante 15 h uma mistura do composto III (11,3 g, 30 mmol), anidrido acético (200 ml) e 4-dimetilaminopiridina (0,3 g). O solvente foi evaporado e o resíduo foi cuidadosamente seco a 80°C num recipiente em vácuo e depois foi recristalizado em dioxano. O rendimento foi 10,2 g do hidrocloreto com p.f. 189-193°C. 15

Exemplo 5

Preparação de 1 -(3-acetoxi-3-fenil-propiD-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (Compostos V)

Adicionou-se gota a gota cloreto de oxalilo (6 ml), com agitação, a uma suspensão do ácido piperidinacarboxílico IV (5,0 g, 12 mmol) em diclorometano (100 ml). A mistura de reacção foi agitada a 50°C durante 2 h. O solvente foi evaporado, adicionaram-se alguns ml de tolueno e o solvente foi nóvamente evaporado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml) e adicionou-se a solução gota a gota, com agitação, a uma solução da amina apropriada (36 mmol) em diclorometano (20 ml), arrefecida em gelo-água. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. O solvente foi evaporado e o resíduo foi agitado entre hidróxido de sódio diluído (20 ml) e diclorometano (3 x 20 ml). O extracto orgânico foi seco com carbonato de potássio, x filtrado e evaporado até à secura. Prepararam-se os hidrocloretos por adição de cloreto de hidrogénio em éter dietílico às soluções etéreas das aminas. Os compostos foram recristalizados com o solvente apropriado (Tabela 1).

Exemplo 6A

Preparação do 1 -(3-hidroxi-3-feni-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (Compostos VI) ;

Aqueceu-se a 70°C durante 3 h uma suspensão do éster ,V (12 mmol) em hidróxido de sódio 2N (60 ml) e etanol (40 ml). A solução foi evaporada até a metade do seu volume original e depois foi extraída com três porções de éter dietílico (3 x 50 ml). O extracto éter foi seco com carbonato de potássio, filtrado, e preparou-se o hidrocloreto do modo descrito no Exemplo 5. Os compostos foram purificados por recristalização com o solvente indicado (Tabela 1). 16

Exemplo 7

Preparação do l-benzil-4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (Composto VII)

Agitou-se à temperatura ambiente durante 12 h uma mistura de 4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (41,4 g, 223 mmol), brometo de benzilo (41,9 g, 245 mmol) e carbonato de sódio (29,7 g, 281 mmol) em 1-butanol (300 ml). O solvente foi evaporado e adicionou-se hidróxido de sódio IN (100 ml). A fase aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (3 x 150 ml). Os extractos combinados foram secos com carbonato de potássio, foram filtrados e evaporados até à secura. O rendimento foi 59,0 g com p.f. 76-79°C.

Exemplo 8

Preparação do ácido l-benzil-4-fenil-piperidina-4-carboxílico (Composto VIII)

Hidrolisou-se o nitrilo VII (20,0 g, 73 mmol) num autoclave, tal como foi descrito no Exemplo 3. A mistura de reacção foi evaporada até um terço do seu volume original e neutralizada com ácido clorídrico. O material precipitado foi recolhido por filtração, obtendo-se 18,6 g do aminoácido com p.f. 288-290°C.

Exemplo 9

Preparação de l-benzil-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (Compostos IX) O ácido carboxílico VIII foi convertido na amina apropriada tal como descrito para os compostos V. A amina em que Ri é -CH3 e R2 é -C2H5 foi isolada como a base livre, recristalizada em acetato de etilo e obteve-se um rendimento de 62% com p.f. 108-112°C. A amida em que R| e R2 são ambos -C2H5 foi isolada como hidrocloreto e recristalizada com uma mistura de acetonitrilo e acetato de etilo. O rendimento foi de 54% com p.f. 204-206°C. 17 17

Exemplo 10

Preparação de 4-fenil-pjperidina-4-carboxamidas ; (Compostos X)

Hidrogenou-se uma solução da amina terciária apropriada IX (13 mmol, obtida a partir do hidrocloreto pelo método usual) em metanol (200 ml), à pressão atmosférica na presença de 5% de paládio em carbono activado (100 mg) até que fosse consumida a quantidade calculada de hidrogénio. Removeu-se por filtração o catalisador e evaporou-se o solvente. Prepararam-se os hidrocloretos do modo descrito no Exemplo 5 e foram recristalizados com acetonitrilo. A amina em que Rj é -CH3 e R2 é -C2H5 foi obtida com um rendimento de 94% com p.f. 214-217°C e a amina em que Ri e R2 são ambos -C2H5 rendeu 91% com p.f. 238-240°C.

Exemplo 6B

Preparação de 1 -(3-hidroxi-3-fenil-propilV4-fenil-piperidina-4-carboxamidas opticamente activas (Compostos yi em que Ri é -CH3 e R2 é -C2H5 ou em que Ri e R2 são ambos -C2H5)

Sujeitou-se a refluxo durante 30 h uma mistura da amina apropriada X (4,0 mmol, obtida a partir do hidrocloreto pelo método usual), (R)-3-cloro-l-fenil-l-propanol (0,70 g, ,4,12 mmol; preparado de acordo com Brown H. C. et al em J. Org. Chem. 53 pp 2916-2920 (1988)) ou o enantiómero (S) (de origem comercial), do carbonato de sódio (0,46 g, 4,3 mmol) e iodeto de potássio (50 mg) em 1-butanol (20 ml). O solvente foi evaporado e adicionou-se hidróxido de sódio 0,5N (10 ml). A fase aquosa foi extraída três vezes com éter dietílico (3 x 20 ml). Os extractos combinados foram secos sobre carbonato de potássio e filtrados. O hidrocloreto precipitou como descrito no Exemplo 5. Os sais foram recristalizados a partir do solvente indicado (Tabela 1). Os poderes rotativos específicos [[α|°, (c= mg/ml)] obtidos em etanol absoluto são os que estão na lista que se segue: λ Uj Ri R2 (R)-VI (S)-VI ch3 C2H3 + 22,2°:(10,0) -23,4° (10,0) C2H5 C2H5 + 20,4° (2,8) -21,8° (2,8)

Tabela 1

Hidrocloretos dos compostos V e VI R> r2 p.f. de V [°C], (solvente xx), rendimento % p.f. de VI [°C], (solvente xx), rendimento % H c3h7 158-160, (b), 60 185-190, (a), 75 ch3 ch3 197-198, (b), 69 192-194, (a), 51 ch3 C2H5 208-210, (b), 45 [racémico]: 149, (a), 45 ch3 C2H5 ' (R): 178-181, (a), 58 ch3 C2H5 - (S): 179-181, (a), 53 C2H5 C2H5 218-220, (b), 96 [racémico]: 135-138, (b), 80 C2H5 C2H5 - (R): 169-170, (b), 60 C2H5 C2H5 " (S): 165-167, (b), 55 ch3 CH(CH3)2 195-197, (b), 60 143-147, (b), 45 C2H5 CH(CH3)2 198-204, (b), 50 168-171, (a), 45 CH(CH3)2 CH(CH3)2 217-219, (b), 45 148-152, (b), 21 -(CH,)3- 175-182, (b), 73 214-215, (b), 75 -(CH2)4- 197-201, (b), 45 232-235, (a), 46 -(CH2)5- 190-191, (b), 31 188-190, (b), 74 -(CH2)20(CH2)2- 221-222, (b), 32 210-212, (a), 67

Solvente de recristalização: (a)= acetonitrilo (b)= acetato de etilo 19

Exemplo 1 ΙΑ

Preparação de 1 -(3-oxo-3-fenil-propilV4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (Compostos XI)

As reacções de Mannich realizadas como se descreveu no Exemplo 1 entre a amina X em que Ri é -CH3 e R2 é -C2H5 ou em que Ri e R2 são o mesmo sendo -C2H5, formaldeído, e a acetofenona apropriada em que R4 é hidrogénio, 2-OCH3, 3-OCH3, 4-OCH3 ou 2-CH3 originaram as cetonas correspondentes XI. O composto XI, em que Ri e R2 são ambos -C2H5 e R4 é hidrogénio, foi recristalizado em acetonitrilo. O rendimento foi de 70% com p.f. 189-192°. As cetonas XI substituídas aromaticamente foram recristalizadas com o solvente indicado e tiveram os p.f. que constam da Tabela 2.

Exemplo 11B

Preparação da etil-metil-amida do ácido l-r3-(2-hidroxi-fenin-3-oxo-propin-4-fenil-piperidina-4-carboxilico (Composto XI em que Ri é -CH3, R2 é -C2H5 e R4 é 2-OH) A uma solução do composto XI em que R4 é 2-OCH3 (1,3 g, 2,9 mmol) em diclorometano (25 ml) arrefecido em gelo-água, adicionou-se tribrometo de boro 0,5 M (15 ml, 7,5 mmol) em diclorometano e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h. A solução de diclorometano foi agitada com amónia diluída e a fase orgânica foi separada e seca com sulfato de sódio. O solvente foi evaporado e a base residual foi convertida em hidrocloreto tal como descrito no Exemplo 5 (Tabela 2). Rendimento 1,0 g. 20 20

Exemplo 6C

Preparação de etil-metil-amidas de ácido l-(3-hidroxi-3-fenil-propiO-4-fenil-piperidina-4-carboxílico substituídas aromaticamente (Compostos VI)

Suspendeu-se a cetona XI em que R4 é 2-00¾ 3-OCH3, 4-OCH3 , 2-CH3 ou 2-OH (1 mmol) e boro-hidreto de sódio (6 mmol) em tetra-hidrofurano e agitou-se a suspensão à temperatura ambiente durante 48 h. O produto foi isolado tal como descrito no Exemplo 2, e preparou-se 0 hidrocloreto tal como descrito no Exemplo 5. Os solventes de recristalização e os p.f. foram os que constam da Tabela 2.

Tabela 2

Hidrocloretos das etil-metil-amidas XI e VI do ácido piperidina-4-carboxílico substituídas aromaticamente. R4 p.f. de XI [°C], (solvente xx), rendimento % p.f. de VI [°C], (solvente xx), rendimento % 2-OCH3 208-210, (a), 54 176-180, (a), 75 3-OCH3 205-207, (a), 50 124-127, (b), 75 4-OCH3 208-209, (a), 36 2-CH3 198-200, (a), 50 185-189, (b), 60 2-OH 185-187, (a), 79 206-210, (a), 50

Solvente de recristalização: (a)= acetonitrilo (b)= acetato de etilo l

I

Exemplo 12

Preparação da dietilamida do ácido l-(,2-oxo-2-fenil-etil')-4-fenil-piperidina-4- carboxilico (Composto XII)

Agitou-se à temperatura ambiente durante 5 dias, uma mistura da amina secundária X em que Ri e R2 são ambos -C2H5 (1,0 g, 3,8 mmol), brometo de fenacilo (0,81 g, 4.1 mmol) e carbonato de sódio (1,0 g, 9,4 mmol) em 1-butanol. O produto foi isolado tal como descrito no Exemplo 7. O hidrocloreto foi preparado pelo modo descrito no Exemplo 5. A recristalização a partir de uma mistura de acetonitrilo e dioxano produziu 0,8 g com p.f. 209-212°C.

Exemplo 13

Preparação da dietilamida do ácido l-(2-hidroxi-2-fenil-etil)-4-fenil-pjperídina-4- carboxílico (Composto XIII)

Agitou-se à temperatura ambiente durante 4 dias uma mistura da cetona XII (0,5 g, 1.2 mmol, convertida na amina livre pelo método usual) e boro-hidreto de sódio (0,3 g, 7,9 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml). O produto foi isolado tal como descrito no Exemplo 2. O hidrocloreto foi precipitado pelo modo descrito no Exemplo 5 e o produto foi recristalizado duas vezes a partir de uma mistura de acetonitrilo e acetato de etilo. O rendimento foi 0,2 g com p.f. 203-205°C.

Exemplo 14

Preparação do 1 -(2-hidroxi-3-fenil-propilV4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo (Composto XIV)

Sujeitou-se a refluxo durante sete dias uma mistura de 4-feml-piperidina-4-carbonitrilo (6,3 g, 34 mmol) e (2,3-epoxipropil) benzeno (5,0 g, 37 mmol) em dioxano. O solvente foi evaporado e 0 resíduo foi agitado entre hidróxido de sódio diluído e éter dietílico. O r extracto éter foi seco com carbonato de potássio, filtrado e 0 produto foi convertido no hidrocloreto tal como descrito no Exemplo 5. A recristalização a partir de uma mistura de etanol e acetonitrilo produziu 10,0 g com p.f. 246-249°C.

Exemplo 15

Preparação do ácido l-í2-hidroxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxílico (Composto XV)

Hidrolisou-se o nitrilo XIV (10,0 g, 28,1 mmol) num autoclave tal como descrito no Exemplo 8. O rendimento foi 9,5 g do aminoácido com p.f. 288-290°C.

Exemplo 16

Preparação do ácido l-r2-acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxílico (Composto XVI)

Acetilou-se o álcool secundário XV (2,0 g, 5,9 mmol) tal como descrito no Exemplo 4. A recristalização a partir do dioxano produziu 2,0 g do aminoácido com p.f. 179-182°C.

Exemplo 17

Preparação de 1 -í2-acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (Compostos XVII) O ácido carboxílico XVI foi convertido nas amidas apropriadas tal como descrito para os compostos V. Os hidrocloretos foram recristalizados a partir de acetato de etilo. Obteve-se a amida em que Ri é -CH3 e R2 é -C2H5 com rendimento de 83% com p.f. 185-187°C, e a amida em que Ri e R2 são 0 mesmo sendo -C2H5, com rendimento de 75% com p.f. 164-167°C.

Exemplo 18

Preparação de 1 -(2-hidroxi-3-fenil-propiO-4-fenil-piperidina-4-carboxamidas (Compostos XVIII) t

Os ésteres XVII foram hidrolisados tal como descrito no Exemplo 6A. Os hidrocloretos foram recristalizados a partir dé uma mistura de acetonitrilo e acetato de etilo. O composto XVIII em que Ri é -CH3 e R? é -C2H5 foi obtido com rendimento de 60% com p.f. 171-175°C, e 0 composto XVIII em que Ri e R2 são ambos -C2H5 foi obtido com rendimento de 55% com p.f. 166-169°C.

Preparações farmacêuticas

Para a. preparação das formulações farmacêuticas, dissolve-se um dos novos compostos num diluente líquido, que é apropriado para injecção, por exemplo solução salina fisiológica. As preparações usadas são soluções aquosas que contêm entre 0,1-100 mg/ml, de preferência 3-20 mg/ml do composto activo, calculado na forma de sal de hidrocloreto.

Estudos biológicos

Anestesia espinhal

Os compostos de acordo com a invenção foram testados quanto à sua utilização para anestesia espinhal no rato. Usaram-se seis animais em cada grupo. Como composto de referência usou-se petidina.

Mediu-se a duração média (min) do bloqueio motor e analgesia total (tremura da cauda), em ratos, após a injecção intratecal (espinhal) de 5 μΐ da solução de teste. Calcularam-se as durações a partir do momento da injecção.

Discussão

Como o efeito anestésico local é potentemente combinado com um efeito analgésico, os compostos de acordo com a invenção devem ser mais úteis que a petidina. Também deve ser possível substituir as combinações de um analgésico e de um agente anestésico, frequentemente usadas.

Lisboa, t 7 MAIO 2000

Américo da Silva Carvalho

Agsnie Oficial da Proprlsdade industrial R.Casliího, 201 -3.s E - 107C LISBOA Telefs. 38513 39-385 4613

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos da fórmula (A): R4

Z— (CH2)p N

i κ

(A) em que Z é um grupo

considerado no sentido da esquerda· para a direita na fórmula (A) ou um grupo carbonilo; e em que: a) R] é hidrogénio ou um grupo alquilo linear ou ramificado com 1-3 átomos de \ carbono, e R2 é um grupo alquilo linear ou ramificado com 1 -3 átomos de carbono, ou b) Ri e R2 formam em conjunto uma cadeia -(CH2)n-, em que n é 3, 4 ou 5, ou -(CH2)20(CH2)2-; m é 0-1; pé 1-2; R3 é hidrogénio ou -COCH3; e R4 é hidrogénio, -CH3, -OH ou -OCH3, com a condição de que, se Z for um grupo carbonilo, p é 2, assim como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é 2 or3

ΖίΆ ÂL vv-ír© em que R3 é O —c—ch3 R4 é hidrogénio, m é 0, pé 2, e em que Ri e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é OR3 — (CH2)m— C— H em que R3 é-hidrogénio, R4 é hidrogénio, m é 0, p é 2, e em que Ri e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1.

4. Um composto de acordo com a reivindicação í, em que Z é um grupo carbonilo, p é 2, R], R2 e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é OR3 — (CH2)m—C— H em que R3 é hidrogénio, m é 0, p é 2, e em que Ri, R2 e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1.

6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Z é OR3 — (CH2)m—C— H em que R3 é hidrogénio, R4 é hidrogénio, m é 1, p é 1, e em que Ri e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1. \ I

7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que R4 está na posição 2.

8. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que, Ri e R2 representam cada um deles um grupo etilo.

9. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ri é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ri e R2 juntos formam uma cadeia -(CH2)4-.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 3, em que Ri é'um grupo metilo e R2 é um grupo isopropilo.

12. Um composto de acordo com as reivindicações 1 e 7, em que R] é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo, R3 é hidrogénio, R4 é um grupo metoxi, m é 0 e p é 2.

13. Um composto de acordo com as reivindicações 1 e 7, em que R| é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo, R3 é hidrogénio, R4 é um grupo metilo, m é 0 e p é 2.

14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri e R2 representam cada um deles um grupo etilo, R3 é hidrogénio, R4 é hidrogénio, m é 0 e p é 1.

15. Um composto de acordo com a reivindicação 3, que está na forma (R) e em que Ri é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo.

16. Um composto de acordo com a reivindicação 3, que está na forma (R) e em que Ri e R2 representam cada um deles um grupo etilo.

17. Um composto de acordo com a reivindicação 3, que está na forma (S) e em que Ri é um grupo metilo e R2 é um grupo etilo.

18. Um composto de acordo com a reivindicação 3, que está na forma (S) e em que Ri ie R2 representam cada um deles um grupo etilo.

19. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que 0 sal farmaceuticamente aceitável é um hidrocloreto.

20. Um composto de acordo com a reivindicação 2, na forma do seu hidrocloreto.

21. Um composto de acordo com a reivindicação 3, na forma do seu hidrocloreto.

22. Um composto de acordo com a reivindicação 1 para ser usado em terapia.

23. Uma preparação farmacêutica contendo um composto de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como ingrediente activo, em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável.

24. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, em que a quantidade de ingrediente activo se encontra no intervalo de 0,1-100 mg/ml, de preferência 3-20 mg/ml. 5

25. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, usada para controlar o bloqueio dos nervos por administração epidural ou intratecal.

26. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 23 com efeito analgésico e anestésico local.

27. Uma preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 23 com efeito analgésico.

28. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, na produção de uma preparação farmacêutica com efeito analgésico.

29. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 1, na produção de uma preparação farmacêutica com efeito analgésico e efeito anestésico local. OH

30. Um processo para a produção de um composto com a fórmula (A) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R4 é hidrogénio, Z é —CH—, p é 2, caracterizado pelo facto de: se preparar uma aminocetona de fórmula I

por uma reacção de Mannich do 4-fenil-piperidina-4-carbonitrilo com formaldeído e acetofenona, depois do que o grupo carbonilo de I é reduzido com boro-hidreto de sódio obtendo-se o álcool secundário II, 6 6

depois do que a hidrólise do grupo ciano em condições alcalinas origina o aminoácido III,

e em que no composto III, o grupo hidroxilo é acetilado num éster IV

via o cloreto de ácido, em que a hidrólise alcalina selectiva do grupo éster do composto V origina - 7

de modo a obter um composto da fórmula (A), em que R4 é hidrogénio, Z é OH —CH—, p é 2 e Rj e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1.

31. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (A) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R4 é hidrogénio, Z é OH p é 2, caracterizado pelo facto de se benzilar 4-fenil-piperidina-4- carbonitrilo, —CH- obtendo-se 0 aminonitrilo VII

que é hidrolisado em condições alcalinas no aminoácido VIII

depois do que VIII é convertido na amida apropriada IX 8 8

via o cloreto de ácido, e se efectua a hidrogenólise das benzilaminas na presença de um catalisador de paládio, formando-se as aminas secundárias X

que são alquiladas com (R)- ou (S)-3-cloro-l-fenil-l-propanol, obtendo-se os dois pares enantioméricos de VI, de acordo com a reivindicação 30, em que Ri e R2 têm os significados definidos na reivindicação 1.

32. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (A) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que Z é OH, — CH — p é 2, caracterizado pelo facto de a amina secundária X, de acordo com a reivindicação 31, ser sujeita a uma reacção de Mannich com formaldeído e com a benzofenona apropriada, formando-se

depois do que 0 grupo carbonilo de XI é reduzido com boro-hidreto de sódio formando o composto da fórmula VI, de acordo com a reivindicação 30, substituído por R4 no grupo benzoílo, em que Rj, R2 e R4 têm os significados definidos na reivindicação 1. 9 9

33. Um processo para a preparação de um compbsto de fórmula (A) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R4 é hidrogénio, Ri e R.2 são etilo, Z é OH, — CH — p é 1, caracterizado pelo facto de a amina secundária X, de acordo com a reivindicação 31, em que Ri e R2 são ambos etilo, ser alquilada com brometo de fenacilo de modo a obter-se a cetona XII

que é depois reduzida com boro-hidreto de sódio formando 0 álcool secundário XIII,

que é um composto de acordo com (A), em queR4 é hidrogénio, pé 1, Z é OH e Ri e R2 são cada um deles C2H5. I —CH—

34. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (A) de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R* é hidrogénio, Z é OR3 I —(CH2)m—C—, m é 1, p é 1, R3 é H, caracterizado pelo facto de se alquilar 4-fenil- i H . * 10 Λ* piperidina-4-carbonitrilo com (2,3-epoxipropil)-benzeno formando o álcool secundário XIV

depois do que XIV é convertido em XVIII

que é um composto de acordo com a fórmula (A), em que R4 é hidrogénio, Z é OR3 —(CH,)m—C—, m é 1, p é 1, R3 é H e Ri e R? têm os significados definidos na reivindicação 1. I H Uaboa, I 7 HâlO 2000β—i— Américo da Silva Carvalho Agente Oficia! de Propriedade Industrial R.Castiifto, 201-3« E- 1070 LiSBOA Telefs. 385 1339 - 3854613