PT96303B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO ÁCIDO PIPERIDINOCARBOXÍLICO COM ACÇÃO ANESTÉSICA LOCAL E ANALGÉSICA E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a novos compostos simulta neamente com acção anestésica e analgésica local, a um processo para a sua preparação e â utilização dos mesmos na preparação de composições farmacêuticas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A petidina é um analgésico frequentemente utilizado. Esta substância exibe também acçao anestésica local. A acção anestésica/ analgésica da petidina após administração espinal é, muitas vezes, insuficiente no respeitante a ambas as acções. Em sua substituição utilizam-se associações de bupivacaine e de fentanilo ou morfina. Os analgésicos opiáceos apresentam inúmeras desvantagens graves como, por exemplo, desenvolvimento de tolerância, habituação, risco de depressão respiratória. Sao pois necessários agentes anestésicos locais com acção analgésica
-2Μ
persistente. Estes agentes devem utilizar-se como anestésicos locais, durante o período operatório, mediante injecções espinais ou epidurais. Consequentemente, estes compostos aliviarão a dor no pós operatório.
TÉCNICA ANTERIOR
Hardy D.G. et al. descrevem em J. Med. Chem. 8, pág. 847-851 (1965) a relação entre a actividade e a estrutura de alguns análogos de petidina com acção analgésica. A patente de invenção sueca NQ. 96 980 descreve o ácido 1-metil-l-fenil-piperidin-4-carboxílico e duas amidas do mesmo ãcido. 0 documento não descreve qualquer efeito farmacêutico específico, afirmando apenas que estes compostos se podem utilizar na preparaçao de novos compostos. A patente de invenção francesa NQ. 215 6470 descreve derivados de 1-(3,3-difenilpropil)-piperidina que devido à sua lipossolubilidade elevada apenas são activos como analgésicos e não como anestésicos locais. Em Acta Pol. Pharm. 1979, 36 (4), pág. 439-444, [Chemical Abstracts 93 (1980) 7970 v)] estão descritas algumas amidas do ãcido l-butil-4-fenil-4-piperidinocarboxílico.
Estas amidas parecem actuar como analgésicos, mas não como anestésicos locais.
-3SUMÃRIO DA INVENÇÃO
Observou-se que compostos de fórmula geral IV, citada seguidamente, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, não exibem apenas um inesperado e excelente efeito como anestésicos espinais e epidurais como também possuem acçao analgésica adicional que perdura após a diminuição do efeito anestésico. Assim, nao hã necessidade de se associarem compostos activos, o que impede os riscos relacionados com os compostos citados antes. Os compostos de acordo com a presente invenção são definidos pela seguinte fórmula geral
IV na qual
R^ representa um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxialquilo de fórmula geral R^O-(0¾)^; na qual R^ representa um grupo alquilo C-^_^ e m representa um número inteiro de 2 a 4, e
R2 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo com até 6 átomos de carbono; ou R2 θ Rg formam, considerados conjuntamente, uma cadeia de
fórmula geral (CE^n’ na dua^ n representa um número inteiro de 4 a 6; ou um dos símbolos R2 e Rg representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que R^, R2 e R^ representam, cada um, um grupo alquilo.
Especialmente preferido é o composto em que R^ representa um grupo hexilo, R2 representa um grupo metilo ou etilo e R^ representa um grupo etilo.
Sais preferidos de acordo com a presente invenção sao os aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 cloridrato é o sal especialmente preferido.
Preparação
Os compostos de fórmula geral IV, citados antes, prepararam- se de acordo com o seguinte esquema :
-5w
em que A, Rp R2 e Rg têm os significados definidos antes.
Preparam-se os compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo CN ou -CO2C2H5 e tem os significados definidos antes a partir da amina secundária correspondente em que R^ representa um átomo de hidrogénio, com excepção do composto em que R^ representa um grupo CH^ e A representa um grupo CO2C2H5, que corresponde ao composto que se pode adquirir no comércio sob a designação de petidina. Os compostos de fórmula geral II preparam-se directamente a partir de um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo -CO2C2H5 (consulte o Exemplo 1) mediante reacção com uma alquilamina ou preparam-se do mesmo modo que os compostos de fórmula geral IV. Estes obtêm-se hidrolisando,
inicialmente, compostos de fórmula geral I até ácidos carboxílicos de fórmula geral III, que depois se fazem reagir com cloreto de oxalilo e a amina apropriada para se obter um composto de fórmula geral IV.
Descrição detalhada da preparação
Os Exemplos designados por II a 16 descrevem compostos intermédios obtidos durante a preparação de compostos de fórmula geral IV.
COMPOSTOS I
Exemplo I 1
Cloridrato de l-hexil^-fenil-á-piperidinocarboxilato de etilo
Aqueceram-se à temperatura de refluxo 23,5 g (0,10 mole) de norpetidina, 23,5 g (0,11 mole) de iodeto de hexilo, 11,7 g (0,11 mole) de carbonato de sódio anidro e 250 ml de acetonitrilo e agitaram-se durante 90 minutos. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução com 100 ml de hidróxido de sódio
N e depois com água e secou-se, finalmente, sobre carbonato de potássio. Adicionou-se depois à solução uma solução etérea de ãcido clorídrico, depois do que se eliminaram os dissolventes e se recristalizou o resídou em acetato de etilo. Obtiveram-se
22,5 g de cloridrato. P.F. 156°-158°C.
P.F. de acordo com J. Med. Chem. 8^ pãg. 847-851 (1965) ê igual a 158°C.
Exemplo I 2
Cloridrato de 1-[4-etoxibutil]-4-fenil-4-piperidinocarboxilato de etilo
Aqueceram-se à temperatura de refluxo 15,63 g (67 mmoles) de norpetidina, 10,67 g (70 mmoles) de cloreto de 4-etoxibutilo,
7,77 g (73 mmoles) de carbonato de sódio, 0,6 g de iodeto de potássio e 150 ml de acetonitrilo e agitaram-se durante 72 horas. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico, lavou-se a solução com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma destilação forneceu 17,9 g de base com um p.e. de 160°-163°C/0,05 mmHg. O ponto de ebulição (p.e.) de acordo com J. Chem. Soc. 3062 (1958) é igual a 180°C/l mmHg. 0 P.F. do cloridrato é igual a 143°-145°C.
Exemplo I 3
1-(2-etoxietil)-4-ciano-4-fenil-piperidina
Preparou-se o composto do título tal como se descreveu no Exemplo I 2 a partir de 4-ciano-4-fenilpiperidina e de éter
2-bromoetil-etilíco excluindo o iodeto de potássio. Duração da
78zf·' (
reacção à temperatura de refluxo 6 horas. 0 ponto de ebulição (p.e.) do composto é igual a 130°-135°C/0,005 mmHg.
COMPOSTOS III
Exemplo I 4
Cloridrato do ácido l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxílico
Durante 30 horas aqueceu-se â temperatura de refluxo uma mistura de 22,5 g (64 mmoles) do éster etílico, 225 ml de ãcido clorídrico a 20% e 70 ml de ácido acético. Após arrefecimento verteu-se a mistura sobre 200 ml de água gelada, filtrou-se a solução ãcida e secou-se ao ar. Obtiveram-se 12,9 g. Evaporou-se o filtrado e tratou-se o resíduo com acetonitrilo obtendo-se mais 4 g de ãcido. Uma recristalização em acetonitrilo forneceu 16,9 g.
P.F. 193°-195°C. 0 ãcido contém dissolvente de cristalização.
Exemplo I 5
Cloridrato de ácido 1-[4-etoxibutil]-4-fenil-4-piperidinocarboxílico
à temperatura de refluxo aqueceu-se, com agitação durante 24 horas, uma mistura de 17,9 g (53, 7 mmoles) do éster etílico, ml de hidróxido de sódio 2 N e 6 ml de etanol. Extraiu-se a solução com éter dietílico e acidificou-se depois com ácido clorídrico diluído. Evaporou-se o dissolvente e extraiu-se o resíduo com acetona. Filtrou-se a solução de acetona e evaporou-se
-9L· o dissolvente. Secou-se o resíduo cristalino sobre cloreto de cálcio em um exsicador sob vazio bem como depois de recristalizado na mistura tetra-hidrofurano/acetato de etilo. Obtiveram-se
11,7 g. P.F. 131O-133°C.
Exemplo I 6
Cloridrato do ácido 1-(2-etoxietil)-4-fenil-4-piperidinocarboxílico
Durante 6 horas aqueceu-se em autoclave à temperatura de 140°C uma mistura de 5,6 g do cianeto de acordo com o exemplo I 3, 5,6 g de hidroxido de potássio, 39 ml de etanol e 17 ml de água. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado, separou-se o sal precipitado mediante filtração e evaporou-se o filtrado. Lixiviou-se o resíduo com acetona quente a partir dos extractos de acetona obtiveram-se 4,2 g do composto do título. P.F. 150°-155°C.
COMPOSTOS II
Exemplo 1
N-butil-l-metil-4-fenil-4-piperidinocarboxamida
Durante 3 dias aqueceram-se em um autoclave â temperatura de 180°C 2,56 g (9 mmoles) de cloridrato de petidina e 5 ml de butilamina. Agitou-se a mistura reaccional com 10 ml de hidroxido de sódio 1 N e éter dietílico e secaram-se os extractos etérios
-10(/ ,,**· sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre óxido de alumínio utilizando acetato de etilo como agente de eluição. Recristalizou-se 1,0 g do produto cristalino em n-hexano obtendo-se 0,59 g. P.F. 73°-76,5°C.
Exemplo 3
N-etil-l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxamida
Preparou-se este composto utilizando a técnica descrita antes a partir de 3,54 g (10 mmoles) do cloridrato de l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxilato de etilo e de 2,25 g (50 mmoles) de etilamina. 0 tempo de reacção foi de 2 dias. Recristalizou-se 1,0 g do produto bruto em éter isopropílico, obtendo-se 0,81 g. P.F. 92°-94°C. Depois de recristalizado em uma solução aquosa de acetona a 21 o cloridrato fundiu a uma temperatura compreendida entre 221° e 223°C.
COMPOSTOS IV
Método geral de preparação. A uma solução de 5 a 6 mmoles de um ácido piperidino carboxílico (compostos III) em 20 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, gota a gota, 4 ml de cloreto de oxalilo com agitação. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura de 50°C durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente, adicionaram-se alguns ml de tolueno e evaporou-se o dissolvente novamente. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de cloreto de metileno
-11.¾ e adicionou-se a solução, gota a gota, e com agitação a uma outra solução de 35 a 42 mmoles da amina apropriada em 20 ml de cloreto de metileno, arrefecida em água gelada. Agitou-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente durante algumas horas e agitou-se depois manualmente com 20 ml de hidróxido de sódio 1 N, uma vez com ãgua, secou-se sobre carbonato de potãssio e evaporou-se o dissolvente.
Em muitos casos purificou-se ainda a base bruta, por exemplo, por cromatografia antes de se converter em cloridrato.
No Quadro 1 apresentam-se os compostos de acordo com a presente invenção.
-12QUADRO 1
cloridrato
Comp. R1 R2 r3 P.F. °C
D CH3 H C4H9 73-76,5
2) C6H13 H ch3 252-254
3) C6H13 H C2H5 221-223
4) C6H13 H CH(CH3)2 145-148
5) C6H13 CIi3 gh3 155,5-158,5
6) C6H13 ch3 C2 H5 137-141
7) C6H13 C2H5 C2H5 151-154
8) C6H13 (ch2)5 217-219
9) c2h5o(ch2)4 ch3 gh3 125-128
10) c2h50(ch2)4 ch3 C2Hej 115-117
11) C2H5O(CH2)4 (CH2)5 130-132
12) C2H5OCH2-CH2 C2H5 C2H5 142-144
13) C3H?O(CH2)2 C2H5 C2H5
14) c4h90(ch2)2 C2H5 C2H5
Composições farmacêuticas
Para a preparação de composições farmacêuticas dissolve-se o novo composto em um diluente líquido apropriado para injectar. As composições utilizadas são soluções aquosas que contêm entre
2,5 e 40,0 mg/ml do composto activo calculado sob a forma de cloridrato.
Ensaios biológicos
Anestesia espinal
Ensaiaram-se os compostos de acordo com a presente invenção relativamente à sua capacidade anestésica raquidiana em ratos. Cada grupo era formado por 6 animais. Ensaiaram-se relativamente â petidina, como compostos de referência, os compostos iniciais utilizados na preparação.dos compostos 2) a 8), designadamente o cloridrato do l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxilato de etilo (Exemplo I 1) e 9) e 10) como, por exemplo, o cloridrato de
1-[4-etoxibutil]-4-fenil-4-piridinocarboxilato de etilo, (Exemplo I 2) referido em J. Med. Chem. citado antes. No Quadro 2 que se segue apresentam-se os resultados.
QUADRQ 2
Duraçao média (minutos) do bloqueio motor e analgésia total (tremulação da cauda) em ratos após injecção subaracnóide de 5 /11 da solução em estudo. Calcularam-se os tempos de duração a partir do momento da injecção.
Composto Cone. % Duração do bloqueio/motor Tremulação da cauda minutos
3 1 10 15
4 14 35
5 14 20
6 20 40
7 27 50
8 19 40
9 3 10
10 6 10
11 6 10
12 3 10
I 1 15 40
I 2 5 25
3 2 22 30
4 24 30
5 21 25
6 36 55
7 48 85
81 49 >120
9 6 10
10 7 10
11 12 35
12 6 10
I 2 10 15
Petidina 4 15
1 4 17 20
Petidina 10 25
Os animais apresentavam-se irritados e chiavam.
Conclusões
Como se pode observar no Quadro 2 os compostos de acordo com a presente invenção produzem um melhor efeito anestésico local do que o conhecido agente anestésico, a petidina. Como o efeito anestésico local se associa com um excelente efeito analgésico, os compostos de acordo com a presente invenção são mais úteis do que a petidina. Estes compostos podem também substituir associações de um analgésico e de um anestésico com excelentes resultados.
melhor modo que actualmente se conhece para aplicar na prática a presente invenção consiste em utilizar os compostos 6 ou 7.

Claims (5)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
R^ representa um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxialquilo de fórmula geral R^O-(CH2)m-, na qual R^ representa um grupo alquilo.e m representa um número inteiro de 2 a 4, e
R2 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo com até 6 átomos de carbono; ou R2 e R3 formam considerados conjuntamente, uma cadeia de fórmula geral (CH?) na qual n representa um número inteiro de 4 a 6; ou um dos símbolos e ^.3 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto a) de se hidrolisar um compostos de fórmula geral na qual
A representa um grupo -CN ou -CO2C2H5, e R^ tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral
III na qual
R^ tem os significados definidos antes e de se fazer reagir este ultimo composto cam (1) cloreto de oxalilo e (2) uma amina apropriada;
ou
b) para a preparação de um compostos de fórmula geral IV na qual R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, citada antes, na qual A representa um grupo -CO2C2H5 com uma amina de fórmula geral r2nh2 na qual
R2 representa um átomo de hidrogénio, para se obter um compostos de fórmula geral
II na qual
R^ e R2 têm os significados definidos antes,
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-19paração de compostos de fórmula geral IV na qual Rp e R3 representam, cada um, um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rj representa um grupo hexilo, R2 representa um grupo metilo e R^ representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo hexilo e R2 e R^ representam, cada um, um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, para administração por via epidoral ou intratecal, com acção anestésica e analgésica, caracterizado pelo facto de se dissolver uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral IV preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que permite um bloqueio de controlo, em um diluente líquido apropriado para injectar.
Lisboa, 20 de Dezembro de 1990
PT96303A 1989-12-21 1990-12-20 Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem PT96303B (pt)

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