PT96303B - Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT96303B
PT96303B PT96303A PT9630390A PT96303B PT 96303 B PT96303 B PT 96303B PT 96303 A PT96303 A PT 96303A PT 9630390 A PT9630390 A PT 9630390A PT 96303 B PT96303 B PT 96303B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
general formula
compounds
preparation
compound
group
Prior art date
Application number
PT96303A
Other languages
English (en)
Other versions
PT96303A (pt
Inventor
Anna-Lena Ask
Rune Verner Sandberg
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of PT96303A publication Critical patent/PT96303A/pt
Publication of PT96303B publication Critical patent/PT96303B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DO ÁCIDO PIPERIDINOCARBOXÍLICO COM ACÇÃO ANESTÉSICA LOCAL E ANALGÉSICA E DE
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a novos compostos simulta neamente com acção anestésica e analgésica local, a um processo para a sua preparação e â utilização dos mesmos na preparação de composições farmacêuticas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A petidina é um analgésico frequentemente utilizado. Esta substância exibe também acçao anestésica local. A acção anestésica/ analgésica da petidina após administração espinal é, muitas vezes, insuficiente no respeitante a ambas as acções. Em sua substituição utilizam-se associações de bupivacaine e de fentanilo ou morfina. Os analgésicos opiáceos apresentam inúmeras desvantagens graves como, por exemplo, desenvolvimento de tolerância, habituação, risco de depressão respiratória. Sao pois necessários agentes anestésicos locais com acção analgésica
-2Μ
persistente. Estes agentes devem utilizar-se como anestésicos locais, durante o período operatório, mediante injecções espinais ou epidurais. Consequentemente, estes compostos aliviarão a dor no pós operatório.
TÉCNICA ANTERIOR
Hardy D.G. et al. descrevem em J. Med. Chem. 8, pág. 847-851 (1965) a relação entre a actividade e a estrutura de alguns análogos de petidina com acção analgésica. A patente de invenção sueca NQ. 96 980 descreve o ácido 1-metil-l-fenil-piperidin-4-carboxílico e duas amidas do mesmo ãcido. 0 documento não descreve qualquer efeito farmacêutico específico, afirmando apenas que estes compostos se podem utilizar na preparaçao de novos compostos. A patente de invenção francesa NQ. 215 6470 descreve derivados de 1-(3,3-difenilpropil)-piperidina que devido à sua lipossolubilidade elevada apenas são activos como analgésicos e não como anestésicos locais. Em Acta Pol. Pharm. 1979, 36 (4), pág. 439-444, [Chemical Abstracts 93 (1980) 7970 v)] estão descritas algumas amidas do ãcido l-butil-4-fenil-4-piperidinocarboxílico.
Estas amidas parecem actuar como analgésicos, mas não como anestésicos locais.
-3SUMÃRIO DA INVENÇÃO
Observou-se que compostos de fórmula geral IV, citada seguidamente, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, não exibem apenas um inesperado e excelente efeito como anestésicos espinais e epidurais como também possuem acçao analgésica adicional que perdura após a diminuição do efeito anestésico. Assim, nao hã necessidade de se associarem compostos activos, o que impede os riscos relacionados com os compostos citados antes. Os compostos de acordo com a presente invenção são definidos pela seguinte fórmula geral
IV na qual
R^ representa um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxialquilo de fórmula geral R^O-(0¾)^; na qual R^ representa um grupo alquilo C-^_^ e m representa um número inteiro de 2 a 4, e
R2 e R3, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo com até 6 átomos de carbono; ou R2 θ Rg formam, considerados conjuntamente, uma cadeia de
fórmula geral (CE^n’ na dua^ n representa um número inteiro de 4 a 6; ou um dos símbolos R2 e Rg representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, bem como os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que R^, R2 e R^ representam, cada um, um grupo alquilo.
Especialmente preferido é o composto em que R^ representa um grupo hexilo, R2 representa um grupo metilo ou etilo e R^ representa um grupo etilo.
Sais preferidos de acordo com a presente invenção sao os aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. 0 cloridrato é o sal especialmente preferido.
Preparação
Os compostos de fórmula geral IV, citados antes, prepararam- se de acordo com o seguinte esquema :
-5w
em que A, Rp R2 e Rg têm os significados definidos antes.
Preparam-se os compostos de fórmula geral I na qual A representa um grupo CN ou -CO2C2H5 e tem os significados definidos antes a partir da amina secundária correspondente em que R^ representa um átomo de hidrogénio, com excepção do composto em que R^ representa um grupo CH^ e A representa um grupo CO2C2H5, que corresponde ao composto que se pode adquirir no comércio sob a designação de petidina. Os compostos de fórmula geral II preparam-se directamente a partir de um composto de fórmula geral I na qual A representa um grupo -CO2C2H5 (consulte o Exemplo 1) mediante reacção com uma alquilamina ou preparam-se do mesmo modo que os compostos de fórmula geral IV. Estes obtêm-se hidrolisando,
inicialmente, compostos de fórmula geral I até ácidos carboxílicos de fórmula geral III, que depois se fazem reagir com cloreto de oxalilo e a amina apropriada para se obter um composto de fórmula geral IV.
Descrição detalhada da preparação
Os Exemplos designados por II a 16 descrevem compostos intermédios obtidos durante a preparação de compostos de fórmula geral IV.
COMPOSTOS I
Exemplo I 1
Cloridrato de l-hexil^-fenil-á-piperidinocarboxilato de etilo
Aqueceram-se à temperatura de refluxo 23,5 g (0,10 mole) de norpetidina, 23,5 g (0,11 mole) de iodeto de hexilo, 11,7 g (0,11 mole) de carbonato de sódio anidro e 250 ml de acetonitrilo e agitaram-se durante 90 minutos. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se a solução com 100 ml de hidróxido de sódio
N e depois com água e secou-se, finalmente, sobre carbonato de potássio. Adicionou-se depois à solução uma solução etérea de ãcido clorídrico, depois do que se eliminaram os dissolventes e se recristalizou o resídou em acetato de etilo. Obtiveram-se
22,5 g de cloridrato. P.F. 156°-158°C.
P.F. de acordo com J. Med. Chem. 8^ pãg. 847-851 (1965) ê igual a 158°C.
Exemplo I 2
Cloridrato de 1-[4-etoxibutil]-4-fenil-4-piperidinocarboxilato de etilo
Aqueceram-se à temperatura de refluxo 15,63 g (67 mmoles) de norpetidina, 10,67 g (70 mmoles) de cloreto de 4-etoxibutilo,
7,77 g (73 mmoles) de carbonato de sódio, 0,6 g de iodeto de potássio e 150 ml de acetonitrilo e agitaram-se durante 72 horas. Filtrou-se a mistura e eliminou-se o dissolvente. Dissolveu-se o resíduo em éter dietílico, lavou-se a solução com água e secou-se sobre sulfato de magnésio. Uma destilação forneceu 17,9 g de base com um p.e. de 160°-163°C/0,05 mmHg. O ponto de ebulição (p.e.) de acordo com J. Chem. Soc. 3062 (1958) é igual a 180°C/l mmHg. 0 P.F. do cloridrato é igual a 143°-145°C.
Exemplo I 3
1-(2-etoxietil)-4-ciano-4-fenil-piperidina
Preparou-se o composto do título tal como se descreveu no Exemplo I 2 a partir de 4-ciano-4-fenilpiperidina e de éter
2-bromoetil-etilíco excluindo o iodeto de potássio. Duração da
78zf·' (
reacção à temperatura de refluxo 6 horas. 0 ponto de ebulição (p.e.) do composto é igual a 130°-135°C/0,005 mmHg.
COMPOSTOS III
Exemplo I 4
Cloridrato do ácido l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxílico
Durante 30 horas aqueceu-se â temperatura de refluxo uma mistura de 22,5 g (64 mmoles) do éster etílico, 225 ml de ãcido clorídrico a 20% e 70 ml de ácido acético. Após arrefecimento verteu-se a mistura sobre 200 ml de água gelada, filtrou-se a solução ãcida e secou-se ao ar. Obtiveram-se 12,9 g. Evaporou-se o filtrado e tratou-se o resíduo com acetonitrilo obtendo-se mais 4 g de ãcido. Uma recristalização em acetonitrilo forneceu 16,9 g.
P.F. 193°-195°C. 0 ãcido contém dissolvente de cristalização.
Exemplo I 5
Cloridrato de ácido 1-[4-etoxibutil]-4-fenil-4-piperidinocarboxílico
à temperatura de refluxo aqueceu-se, com agitação durante 24 horas, uma mistura de 17,9 g (53, 7 mmoles) do éster etílico, ml de hidróxido de sódio 2 N e 6 ml de etanol. Extraiu-se a solução com éter dietílico e acidificou-se depois com ácido clorídrico diluído. Evaporou-se o dissolvente e extraiu-se o resíduo com acetona. Filtrou-se a solução de acetona e evaporou-se
-9L· o dissolvente. Secou-se o resíduo cristalino sobre cloreto de cálcio em um exsicador sob vazio bem como depois de recristalizado na mistura tetra-hidrofurano/acetato de etilo. Obtiveram-se
11,7 g. P.F. 131O-133°C.
Exemplo I 6
Cloridrato do ácido 1-(2-etoxietil)-4-fenil-4-piperidinocarboxílico
Durante 6 horas aqueceu-se em autoclave à temperatura de 140°C uma mistura de 5,6 g do cianeto de acordo com o exemplo I 3, 5,6 g de hidroxido de potássio, 39 ml de etanol e 17 ml de água. Acidificou-se a mistura reaccional com ácido clorídrico concentrado, separou-se o sal precipitado mediante filtração e evaporou-se o filtrado. Lixiviou-se o resíduo com acetona quente a partir dos extractos de acetona obtiveram-se 4,2 g do composto do título. P.F. 150°-155°C.
COMPOSTOS II
Exemplo 1
N-butil-l-metil-4-fenil-4-piperidinocarboxamida
Durante 3 dias aqueceram-se em um autoclave â temperatura de 180°C 2,56 g (9 mmoles) de cloridrato de petidina e 5 ml de butilamina. Agitou-se a mistura reaccional com 10 ml de hidroxido de sódio 1 N e éter dietílico e secaram-se os extractos etérios
-10(/ ,,**· sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se o dissolvente e cromatografou-se o resíduo sobre óxido de alumínio utilizando acetato de etilo como agente de eluição. Recristalizou-se 1,0 g do produto cristalino em n-hexano obtendo-se 0,59 g. P.F. 73°-76,5°C.
Exemplo 3
N-etil-l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxamida
Preparou-se este composto utilizando a técnica descrita antes a partir de 3,54 g (10 mmoles) do cloridrato de l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxilato de etilo e de 2,25 g (50 mmoles) de etilamina. 0 tempo de reacção foi de 2 dias. Recristalizou-se 1,0 g do produto bruto em éter isopropílico, obtendo-se 0,81 g. P.F. 92°-94°C. Depois de recristalizado em uma solução aquosa de acetona a 21 o cloridrato fundiu a uma temperatura compreendida entre 221° e 223°C.
COMPOSTOS IV
Método geral de preparação. A uma solução de 5 a 6 mmoles de um ácido piperidino carboxílico (compostos III) em 20 ml de cloreto de metileno adicionaram-se, gota a gota, 4 ml de cloreto de oxalilo com agitação. Agitou-se a mistura reaccional â temperatura de 50°C durante 2 horas. Evaporou-se o dissolvente, adicionaram-se alguns ml de tolueno e evaporou-se o dissolvente novamente. Dissolveu-se o resíduo em 10 ml de cloreto de metileno
-11.¾ e adicionou-se a solução, gota a gota, e com agitação a uma outra solução de 35 a 42 mmoles da amina apropriada em 20 ml de cloreto de metileno, arrefecida em água gelada. Agitou-se depois a mistura reaccional à temperatura ambiente durante algumas horas e agitou-se depois manualmente com 20 ml de hidróxido de sódio 1 N, uma vez com ãgua, secou-se sobre carbonato de potãssio e evaporou-se o dissolvente.
Em muitos casos purificou-se ainda a base bruta, por exemplo, por cromatografia antes de se converter em cloridrato.
No Quadro 1 apresentam-se os compostos de acordo com a presente invenção.
-12QUADRO 1
cloridrato
Comp. R1 R2 r3 P.F. °C
D CH3 H C4H9 73-76,5
2) C6H13 H ch3 252-254
3) C6H13 H C2H5 221-223
4) C6H13 H CH(CH3)2 145-148
5) C6H13 CIi3 gh3 155,5-158,5
6) C6H13 ch3 C2 H5 137-141
7) C6H13 C2H5 C2H5 151-154
8) C6H13 (ch2)5 217-219
9) c2h5o(ch2)4 ch3 gh3 125-128
10) c2h50(ch2)4 ch3 C2Hej 115-117
11) C2H5O(CH2)4 (CH2)5 130-132
12) C2H5OCH2-CH2 C2H5 C2H5 142-144
13) C3H?O(CH2)2 C2H5 C2H5
14) c4h90(ch2)2 C2H5 C2H5
Composições farmacêuticas
Para a preparação de composições farmacêuticas dissolve-se o novo composto em um diluente líquido apropriado para injectar. As composições utilizadas são soluções aquosas que contêm entre
2,5 e 40,0 mg/ml do composto activo calculado sob a forma de cloridrato.
Ensaios biológicos
Anestesia espinal
Ensaiaram-se os compostos de acordo com a presente invenção relativamente à sua capacidade anestésica raquidiana em ratos. Cada grupo era formado por 6 animais. Ensaiaram-se relativamente â petidina, como compostos de referência, os compostos iniciais utilizados na preparação.dos compostos 2) a 8), designadamente o cloridrato do l-hexil-4-fenil-4-piperidinocarboxilato de etilo (Exemplo I 1) e 9) e 10) como, por exemplo, o cloridrato de
1-[4-etoxibutil]-4-fenil-4-piridinocarboxilato de etilo, (Exemplo I 2) referido em J. Med. Chem. citado antes. No Quadro 2 que se segue apresentam-se os resultados.
QUADRQ 2
Duraçao média (minutos) do bloqueio motor e analgésia total (tremulação da cauda) em ratos após injecção subaracnóide de 5 /11 da solução em estudo. Calcularam-se os tempos de duração a partir do momento da injecção.
Composto Cone. % Duração do bloqueio/motor Tremulação da cauda minutos
3 1 10 15
4 14 35
5 14 20
6 20 40
7 27 50
8 19 40
9 3 10
10 6 10
11 6 10
12 3 10
I 1 15 40
I 2 5 25
3 2 22 30
4 24 30
5 21 25
6 36 55
7 48 85
81 49 >120
9 6 10
10 7 10
11 12 35
12 6 10
I 2 10 15
Petidina 4 15
1 4 17 20
Petidina 10 25
Os animais apresentavam-se irritados e chiavam.
Conclusões
Como se pode observar no Quadro 2 os compostos de acordo com a presente invenção produzem um melhor efeito anestésico local do que o conhecido agente anestésico, a petidina. Como o efeito anestésico local se associa com um excelente efeito analgésico, os compostos de acordo com a presente invenção são mais úteis do que a petidina. Estes compostos podem também substituir associações de um analgésico e de um anestésico com excelentes resultados.
melhor modo que actualmente se conhece para aplicar na prática a presente invenção consiste em utilizar os compostos 6 ou 7.

Claims (5)

1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral na qual
R^ representa um grupo alquilo com 2 a 6 átomos de carbono ou um grupo alcoxialquilo de fórmula geral R^O-(CH2)m-, na qual R^ representa um grupo alquilo.e m representa um número inteiro de 2 a 4, e
R2 e R^, iguais ou diferentes, representam, cada um, um grupo alquilo com até 6 átomos de carbono; ou R2 e R3 formam considerados conjuntamente, uma cadeia de fórmula geral (CH?) na qual n representa um número inteiro de 4 a 6; ou um dos símbolos e ^.3 representa um átomo de hidrogénio e o outro representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, bem como dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto a) de se hidrolisar um compostos de fórmula geral na qual
A representa um grupo -CN ou -CO2C2H5, e R^ tem os significados definidos antes, para se obter um composto de fórmula geral
III na qual
R^ tem os significados definidos antes e de se fazer reagir este ultimo composto cam (1) cloreto de oxalilo e (2) uma amina apropriada;
ou
b) para a preparação de um compostos de fórmula geral IV na qual R2 e R3 representam um átomo de hidrogénio, de se fazer reagir um composto de fórmula geral I, citada antes, na qual A representa um grupo -CO2C2H5 com uma amina de fórmula geral r2nh2 na qual
R2 representa um átomo de hidrogénio, para se obter um compostos de fórmula geral
II na qual
R^ e R2 têm os significados definidos antes,
2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a pre-19paração de compostos de fórmula geral IV na qual Rp e R3 representam, cada um, um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
3. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual Rj representa um grupo hexilo, R2 representa um grupo metilo e R^ representa um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. - Processo de acordo com a reivindicação 2, para a preparação de compostos de fórmula geral IV na qual R^ representa um grupo hexilo e R2 e R^ representam, cada um, um grupo etilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
5. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, para administração por via epidoral ou intratecal, com acção anestésica e analgésica, caracterizado pelo facto de se dissolver uma quantidade eficaz de um composto de fórmula geral IV preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1 e que permite um bloqueio de controlo, em um diluente líquido apropriado para injectar.
Lisboa, 20 de Dezembro de 1990
PT96303A 1989-12-21 1990-12-20 Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem PT96303B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904298A SE8904298D0 (sv) 1989-12-21 1989-12-21 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT96303A PT96303A (pt) 1991-09-30
PT96303B true PT96303B (pt) 1998-07-31

Family

ID=20377821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT96303A PT96303B (pt) 1989-12-21 1990-12-20 Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5227389A (pt)
EP (1) EP0506778B1 (pt)
JP (1) JP2656152B2 (pt)
KR (1) KR0179382B1 (pt)
CN (1) CN1037841C (pt)
AT (1) ATE138650T1 (pt)
AU (1) AU647068B2 (pt)
BG (1) BG60912B1 (pt)
BR (1) BR1100379A (pt)
CA (1) CA2069608C (pt)
CZ (1) CZ278035B6 (pt)
DE (1) DE69027221T2 (pt)
DK (1) DK0506778T3 (pt)
DZ (1) DZ1468A1 (pt)
EG (1) EG19361A (pt)
ES (1) ES2087280T3 (pt)
FI (1) FI100881B (pt)
HK (1) HK22997A (pt)
HR (1) HRP920591B1 (pt)
HU (1) HU213110B (pt)
IE (1) IE74855B1 (pt)
IL (1) IL96636A (pt)
IS (1) IS1664B (pt)
LT (1) LT4005B (pt)
LV (2) LV10949B (pt)
NO (1) NO178858C (pt)
NZ (1) NZ236293A (pt)
PL (1) PL163591B1 (pt)
PT (1) PT96303B (pt)
RO (1) RO112864B1 (pt)
RU (1) RU2039043C1 (pt)
SA (1) SA91110209B1 (pt)
SE (1) SE8904298D0 (pt)
SG (1) SG46413A1 (pt)
SI (1) SI9012346B (pt)
SK (1) SK658190A3 (pt)
UA (1) UA26403A (pt)
WO (1) WO1991009845A1 (pt)
YU (1) YU48086B (pt)
ZA (1) ZA909903B (pt)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
SE9400447D0 (sv) * 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab New compounds
SE9404438D0 (sv) * 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab New process
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
WO2002083134A1 (en) * 2001-04-12 2002-10-24 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
WO2004054974A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Smithkline Beecham Corporation Piperidine derivatives as ccr5 antagonists
CL2007002958A1 (es) * 2006-10-12 2008-05-09 Epix Delaware Inc Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr
KR20100102646A (ko) 2007-12-11 2010-09-24 가부시키가이샤 사이토파스파인더 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20220096452A1 (en) 2019-01-22 2022-03-31 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE96980C1 (pt)
US2486796A (en) * 1943-06-25 1949-11-01 Ciba Pharm Prod Inc Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones
US3334106A (en) * 1964-10-20 1967-08-01 Aldrich Chem Co Inc N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide
US3539580A (en) * 1967-06-26 1970-11-10 Janssen Pharm 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines
CH498836A (de) * 1968-12-20 1970-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3737538A (en) * 1968-12-30 1973-06-05 Ciba Geigy Corp Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives
FR2156470A2 (en) * 1971-10-21 1973-06-01 Synthelabo 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
IS3659A7 (is) 1991-06-22
EP0506778A1 (en) 1992-10-07
SE8904298D0 (sv) 1989-12-21
BR1100379A (pt) 1999-12-07
JPH05502869A (ja) 1993-05-20
NO178858C (no) 1996-06-19
ZA909903B (en) 1991-08-28
CA2069608C (en) 2001-07-10
NO922380L (no) 1992-06-17
HUT64518A (en) 1994-01-28
YU234690A (sh) 1993-10-20
US5227389A (en) 1993-07-13
HRP920591A2 (en) 1997-08-31
BG96513A (bg) 1993-12-24
KR927003531A (ko) 1992-12-18
LV5766B4 (lv) 1997-06-20
US5360805A (en) 1994-11-01
NZ236293A (en) 1992-10-28
AU6978391A (en) 1991-07-24
CZ278035B6 (en) 1993-07-14
EG19361A (en) 1994-12-30
EP0506778B1 (en) 1996-05-29
YU48086B (sh) 1997-01-08
CN1037841C (zh) 1998-03-25
IE74855B1 (en) 1997-08-13
CN1053605A (zh) 1991-08-07
CZ658190A3 (en) 1993-01-13
IL96636A (en) 1994-11-28
LTIP1731A (en) 1995-07-25
WO1991009845A1 (en) 1991-07-11
NO922380D0 (no) 1992-06-17
AU647068B2 (en) 1994-03-17
RO112864B1 (ro) 1998-01-30
SI9012346B (sl) 1999-08-31
NO178858B (no) 1996-03-11
DE69027221D1 (de) 1996-07-04
PT96303A (pt) 1991-09-30
KR0179382B1 (ko) 1999-03-20
CA2069608A1 (en) 1991-06-22
DZ1468A1 (fr) 2004-09-13
DK0506778T3 (da) 1996-10-07
LV10949A (lv) 1995-12-20
HU213110B (en) 1997-02-28
HRP920591B1 (en) 1998-12-31
LV10949B (en) 1996-06-20
SA91110209B1 (ar) 2004-05-08
SG46413A1 (en) 1998-02-20
BG60912B1 (bg) 1996-06-28
LV5766A4 (lv) 1996-12-20
FI100881B (fi) 1998-03-13
IL96636A0 (en) 1991-09-16
LT4005B (en) 1996-07-25
FI922806A0 (fi) 1992-06-17
PL288409A1 (en) 1991-12-02
FI922806A (fi) 1992-06-17
SK278283B6 (en) 1996-08-07
PL163591B1 (pl) 1994-04-29
SI9012346A (sl) 1998-08-31
IE904534A1 (en) 1991-07-03
ES2087280T3 (es) 1996-07-16
DE69027221T2 (de) 1996-10-10
IS1664B (is) 1997-07-04
HK22997A (en) 1997-02-27
RU2039043C1 (ru) 1995-07-09
JP2656152B2 (ja) 1997-09-24
HU9202044D0 (en) 1992-09-28
ATE138650T1 (de) 1996-06-15
UA26403A (uk) 1999-08-30
SK658190A3 (en) 1996-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT96303B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do acido piperidinocarboxilico com accao anestesica local e analgesica e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE69409525T2 (de) Acetamidderivate und ihre verwendung als modifizierungsmittel des verhaltens der verdauung
JP4676884B2 (ja) シクロヘキサンカルボン酸類
PT90619B (pt) Processo para a preparacao de compostos de piperazina
CS227011B2 (en) Method of preparing substituted piperidines
US2846437A (en) Lower alkyl 4-phenyl-1-(substituted-alkyl) piperidine-4-carboxylates and preparationthereof
PT743940E (pt) Novos compostos com efeito analgesico e efeito anestesico local
EP0136737B1 (en) 1-(4'alkylsulfonylphenyl)-2-amino-1,3-propanediol n-substituted derivatives
US4551453A (en) 2-(ω-Alkylaminoalkyl)- and 2-(ω-dialkylaminoalkyl-3-(4-X-benzylidene)-phthalimidines
DE69713354T2 (de) Hydroxamsäure-derivate
JPS64952B2 (pt)
JP2861274B2 (ja) アミノケトン誘導体
PT91127A (pt) Processo para a preparacao de derivados de {(4-piperidinil)-metil}-2,3-dihidro-1h-isoindo1 e 2,3,4,5-tetrahidro-1h-benzazepinas e de composicoes farmaceuticas que os contem
PT87378B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de 2-aminoalquil-4-benzil-1-(2h)-ftalazinona e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE2245467A1 (de) Benzoesaeurederivate
US2250005A (en) Anesthetic compounds
DE1112984B (de) Verfahren zur Herstellung von Pyrazolonderivaten

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19910509

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19980408