RU2039043C1 - Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения - Google Patents
Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2039043C1 RU2039043C1 SU925052485A SU5052485A RU2039043C1 RU 2039043 C1 RU2039043 C1 RU 2039043C1 SU 925052485 A SU925052485 A SU 925052485A SU 5052485 A SU5052485 A SU 5052485A RU 2039043 C1 RU2039043 C1 RU 2039043C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexyl
- phenyl
- general formula
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- ICLNERWNGMYSLQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 ICLNERWNGMYSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- -1 N-substituted 1-hexyl-4-phenyl-4-piperidinecarboxamide Chemical class 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000002693 spinal anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSSSYFLDBQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AZSSSYFLDBQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMBGFPIHWBCRV-UHFFFAOYSA-N 1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 PAMBGFPIHWBCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 241001132374 Asta Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- JXJPYHDHJZJWRI-UHFFFAOYSA-N fenpiprane Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 JXJPYHDHJZJWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)NCC)C1=CC=CC=C1 RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Использование: в качестве местного анальгезирующего и анальгетического препарата и в качестве промежуточного продукта в синтезе фармацевтических препаратов. Сущность изобретения: N-замещение 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида ф-лы I: CH2CH2N(C4H9)CH2CH2C(C6H5)CONR1R2, где R1 и R2 одинаковы или различны и каждый представляет C1-C4 -алкил, или R1 и R2 вместе образуют цепь (CH2)5 или один из R1 и R2 является водородом, а другой C1-C4 -алкил. Реагент 1: этиловый эфир 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинилкарбоновая кислота. Реагент 2: R1NH3. Условия реакции: с получением соединения общей ф-лы I, где R2 водород. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Description
Изобретение направлено на новые соединения, обладающие как местным анестезирующим, так и анальгетическим действием, на их использовании в производстве фармацевтических препаратов и на способ их получения.
Петидин является часто используемым анальгетиком. Он обладает также слабым местным анастетическим действием. Анестетическое/анальгетическое действие петидина после спинального введения часто является недостаточным в отношении обоих указанных действий. Вместо этого обычно используются сочетания бупивакаина и фентанила или морфина. Наркотические анальгетики имеют ряд серьезных недостатков, таких как, например, развитие толерантности, наркомании, риск угнетения дыхания. Таким образом, существует необходимость в агентах, дающих местную анестезию с остаточным анальгетическим действием. Такие агенты должны использоваться после спинальных или эпидуральных инъекций в качестве местных анестеризующих средств. После этого соединения обычно дают хорошее послеоперационное облегчение или снятие болей.
Наrdy D. G. с сотрудн. описывают в I.Мed.Chem. 8, стр. 847-851 (1965) взаимосвязь между структурой и активностью некоторых аналогов петидина, которые оказывают анальгетическое действие.
Шведский патент 96980 описывает 1-метил-1-фенил-пиперидин-4-карбоновую кислоту и два ее амида. В данном документе не описано никакого конкретного фармацевтического действия, а только отмечается, что соединения могут использоваться в производстве новых лекарственных средств. Из патента FR 2156470 известны производные 1-(3,3-дифенилпропил)-пиперидина, которые благодаря своей высокой липидной растворимости могут быть активными только в качестве анальгетиков, но не в качестве местных анестетиков. В работе Асta Роl. Рharm. 1979, 36(4), стр. 439-4, (Сhem. Abstracts 93 (1980) 7970 v) описываются некоторые амиды 1-бутил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты. Эти амиды, похоже, обладают анальгетическим, но не местным анестетическим действием.
Обнаружено, что соединения, соответствующие представленной формуле, или их фармацевтически приемлемые соли, дают не только неожиданно хороший эффект в качестве спинальных и эпидуральных анестетиков, но также оказывают дополнительное анальгетическое действие, которое продолжается в течение длительного времени после того, как снижается анестетический эффект. Таким образом, нет необходимости в сочетании активных соединений и, следовательно, можно избежать упомянутого риска. Соединения, соответствующие изобретению, определяются следующей формулой.
Предпочтительными соединениями в соответствии с изобретением являются такие, в которых R1 и R2 являются алкильными группами.
Особенно предпочтительным является соединение, в котором группа R1 является метилом или этилом, а R2 является этилом.
Предпочтительными солями в соответствии с изобретением являются фармацевтически приемлемые соли. Особенно предпочтительным является гидрохлорид.
Соединения формулы IV, приведенной выше, могут быть получены в соответствии со следующей общей схемой:
где R гексил, А СN или -СО2С2Н5, и имеют определенные выше значения.
где R гексил, А СN или -СО2С2Н5, и имеют определенные выше значения.
Соединения формулы I получаются из соответствующего вторичного амина (R= Н). Соединения формулы II (которые также являются соединениями изобретения) получаются непосредственно из соединения I, в котором А является группой -СО2С2Н5 (см. пример 1) взаимодействием с алкиламином или получаются таким же образом, как соединения формулы IV. Они получаются с помощью сначала гидролиза соединений формулы I с получением карбоновых кислот формулы III, которые затем подвергаются взаимодействию с оксалилхлоридом и соответствующим амином, давая соединение формулы IV.
Детальное описание процесса приготовления.
Примеры, имеющие буквенные обозначения, описывают промежуточные соединения для получения соединений формулы IV.
Соединение I.
П р и м е р А. Этил 1-гексил-4-феенил-4-пиперидин карбоксилат гидрохлорид.
Норпетидин (23,5 г, 01,0 мол), гексилйодид (23,5 г, 0,11 мол), безводный Nа2СО3 (11,7 г, 0,11 мол) и ацетонитрил (250 мл) нагревались с обратным холодильником и перемещались в течение 1,5 ч. Смесь фильтровалась и растворитель удалялся. Остаток растворялся в СН2Сl2, раствор промывался 100 мл 1 н. раствора NаОН, затем водой и наконец высушивался (К2СО3). Затем добавлялся к раствору НСl в диэтиловом эфире, после растворители удалялись, а остаток перекристаллизовывался из этилацетата. Выход составил 22,5 г гидрохлорида с т.пл. 156-158оС.
Т. пл. в соответствии с J.Мed.Chem. 8, стр.847-851 (1965) составляет 158оС.
Соединение III.
П р и м е р В. Гидрохлорид 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоновой кислоты.
Смесь этилового эфира (22,5 г, 64 ммол), 20% соляной кислоты (225 мл) и уксусной кислоты (70 мл) нагревалась в течение 30 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь выливались в 200 мл ледяной воды, кислота отфильтровывалась и высушивалась на воздухе. Выход 12,9 г. Фильтрат выпаривался, а на остаток действовали ацетонитрилом, получая еще 4 г кислоты. Перекристаллизация из ацетонитрила дала 16,9 г с т.пл. 193-195оС. Кислота содержит растворитель кристаллизации.
Соединение II.
П р и м е р 1. N-Этил-1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамид.
Это соединение получалось из этил 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкаpбоксилат гидрохлорида (3,54 г, 10 ммол) и этиламина (2,25 г, 50 ммол) при нагревании в автоклаве при 180оС. Время реакции 2 дня. Реакционная смесь разделялась встряхиванием между 10 мл 1 н. NаОН и диэтиловым эфиром и эфирные экстракты сушились (МgSО4). Растворитель испарялся, а остаток хроматографивался на окиси алюминия с использованием в качестве элюента этилацетата. Неочищенный продукт (1,0 г) перекристаллизовывался из диизопропилового эфира, давая 0,81 г продукта с т.пл. 92-94оС. Гидрохлорид имеет т.пл. 221-223оС (из 2%-ного водного ацетона).
Соединение IV.
Общий метод получения. Оксалилхлорид (4 мл) добавлялся по каплям при перемешивании к раствору пиперидинкарбоновой кислоты соединения III (5-6 ммол) в СН2Сl2 (20 мл). Реакционная смесь перемешивалась в течение 2 ч при 50оС. Растворитель удалялся, добавлялось несколько мл толуола, затем растворитель снова удалялся. Остаток растворялся в СН2Сl2 (10 мл), раствор по каплям при перемешивании добавлялся к раствору соответствующего аминам (35-42 ммол) в СН2Сl2 (20 мл), охладился в ледяной воде. Затем реакционная смесь в течение нескольких часов перемешивалась при комнатной температуре. Затем она встряхивалась в 1 н. NаОН (20 мл), один раз с водой, сушилась (К2СО3) и растворитель выпаривался.
Перед превращением в гидрохлорид неочищенное основание в нескольких случаях подвергалось дополнительной очистке, например, с помощью хроматографии.
В табл.1 даются некоторые соединения, соответствующие изобретению.
Для приготовления фармацевтических препаратов новое соединение растворяется в жидком разбавителе, который является подходящим для инъекции. Используемые препараты представляют собой водные растворы, которые содержат 2,5-40,0 мг/мл активного соединения в расчете на гидрохлоридную соль.
Биологические исследования.
Спинальная анестезия.
Соединения, соответствующие изобретению, испытывались на спинальную анестезию на мышах. В каждой группе испытанию подвергались шесть животных. В качестве контрольных соединений испытывались петидин и исходный материал для соединений 2 (-8), а именно, этил 1-гексил-4-фенил-4-пиперидин карбоксилат гидрохлорид (пример АМ).
Результаты представлены в табл.2.
Как можно видеть из табл.2, соединения, соответствующие изобретению, дают лучший локальный анестетический эффект, чем известный анальгетик петидин. В связи с тем, что анестетическое действие сочетается с хорошим анальгетическим эффектом, соединения изобретения являются более ценными, чем петидин. Они могут также заменять сочетание одного анальгетического и одного анестетического агента с хорошим результатом.
Как видно из представленного, наилучшими соединениями изобретения являются соединения 6 или 7.
Claims (5)
1. Производное N-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида общей формулы
где R1 и R2, одинаковые или различные, и каждый С1 - С4-алкил, или R1 и R2 вместе образуют цепь (CH2)5, или один из R1 и R2 водород, а другой С1 С4-алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
где R1 и R2, одинаковые или различные, и каждый С1 - С4-алкил, или R1 и R2 вместе образуют цепь (CH2)5, или один из R1 и R2 водород, а другой С1 С4-алкил,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, где R1 и R2 С1 - С4-алкильные группы.
3. Соединение по п.2, где R1 метил, а R2 этил.
4. Соединение по п.2, где R1 и R2 оба этил.
5. Способ получения производного N-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида общей формулы I
где R1 и R2, одинаковые или различные, и каждый С1 - С4-алкил, или R1 и R2 вместе образуют цепь (CH2)5, или один из R1 и R2 водород, а другой - С1 С4-алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что этиловый эфир 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинилкарбоновой кислоты общей формулы II
либо подвергают гидролизу до соответствующей кислоты, которую затем подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом и затем с соответствующим амином общей формулы III
R1R2 NH,
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с получением соединения общей формулы I, либо подвергают взаимодействию с амином общей формулы IV
R1NH2,
где R1 имеет указанные значения,
с получением соединения общей формулы I, где R2 водород.
где R1 и R2, одинаковые или различные, и каждый С1 - С4-алкил, или R1 и R2 вместе образуют цепь (CH2)5, или один из R1 и R2 водород, а другой - С1 С4-алкил,
или его фармацевтически приемлемой соли, отличающийся тем, что этиловый эфир 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинилкарбоновой кислоты общей формулы II
либо подвергают гидролизу до соответствующей кислоты, которую затем подвергают взаимодействию с оксалилхлоридом и затем с соответствующим амином общей формулы III
R1R2 NH,
где R1 и R2 имеют указанные значения,
с получением соединения общей формулы I, либо подвергают взаимодействию с амином общей формулы IV
R1NH2,
где R1 имеет указанные значения,
с получением соединения общей формулы I, где R2 водород.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8904298A SE8904298D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | New compounds |
| SE8904298-0 | 1989-12-21 | ||
| PCT/SE1990/000818 WO1991009845A1 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-17 | Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2039043C1 true RU2039043C1 (ru) | 1995-07-09 |
Family
ID=20377821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU925052485A RU2039043C1 (ru) | 1989-12-21 | 1992-06-19 | Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5227389A (ru) |
| EP (1) | EP0506778B1 (ru) |
| JP (1) | JP2656152B2 (ru) |
| KR (1) | KR0179382B1 (ru) |
| CN (1) | CN1037841C (ru) |
| AT (1) | ATE138650T1 (ru) |
| AU (1) | AU647068B2 (ru) |
| BG (1) | BG60912B1 (ru) |
| BR (1) | BR1100379A (ru) |
| CA (1) | CA2069608C (ru) |
| CZ (1) | CZ278035B6 (ru) |
| DE (1) | DE69027221T2 (ru) |
| DK (1) | DK0506778T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ1468A1 (ru) |
| EG (1) | EG19361A (ru) |
| ES (1) | ES2087280T3 (ru) |
| FI (1) | FI100881B (ru) |
| HK (1) | HK22997A (ru) |
| HR (1) | HRP920591B1 (ru) |
| HU (1) | HU213110B (ru) |
| IE (1) | IE74855B1 (ru) |
| IL (1) | IL96636A (ru) |
| IS (1) | IS1664B (ru) |
| LT (1) | LT4005B (ru) |
| LV (2) | LV10949B (ru) |
| NO (1) | NO178858C (ru) |
| NZ (1) | NZ236293A (ru) |
| PL (1) | PL163591B1 (ru) |
| PT (1) | PT96303B (ru) |
| RO (1) | RO112864B1 (ru) |
| RU (1) | RU2039043C1 (ru) |
| SA (1) | SA91110209B1 (ru) |
| SE (1) | SE8904298D0 (ru) |
| SG (1) | SG46413A1 (ru) |
| SI (1) | SI9012346B (ru) |
| SK (1) | SK278283B6 (ru) |
| UA (1) | UA26403A (ru) |
| WO (1) | WO1991009845A1 (ru) |
| YU (1) | YU48086B (ru) |
| ZA (1) | ZA909903B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6428529B1 (en) | 1995-07-14 | 2002-08-06 | Skyepharma Inc. | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
| SE9400447D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
| SE9404438D0 (sv) * | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | New process |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| JP4280073B2 (ja) * | 2001-04-12 | 2009-06-17 | ファーマコペイア ドラッグ ディスカバリー， インコーポレイテッド | Ｍｃｈアンタゴニストとして使用されるアリールピペリジンおよびビアリールピペリジン |
| JP2006511554A (ja) * | 2002-12-13 | 2006-04-06 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Ｃｃｒ５アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 |
| WO2008045564A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor |
| RU2010128543A (ru) | 2007-12-11 | 2012-01-20 | Сайтопатфайндер, Инк. (Jp) | Карбоксамидные соединения и их применение в качестве агонистов хемокиновых рецепторов |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| EP3914246A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-12-01 | ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE96980C1 (ru) | ||||
| US2486796A (en) * | 1943-06-25 | 1949-11-01 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones |
| US3334106A (en) * | 1964-10-20 | 1967-08-01 | Aldrich Chem Co Inc | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide |
| US3539580A (en) * | 1967-06-26 | 1970-11-10 | Janssen Pharm | 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines |
| CH501622A (de) * | 1968-12-20 | 1971-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| US3737538A (en) * | 1968-12-30 | 1973-06-05 | Ciba Geigy Corp | Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives |
| FR2156470A2 (en) * | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
-
1989
- 1989-12-21 SE SE8904298A patent/SE8904298D0/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 NZ NZ236293A patent/NZ236293A/xx unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909903A patent/ZA909903B/xx unknown
- 1990-12-11 IL IL9663690A patent/IL96636A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 DZ DZ900223A patent/DZ1468A1/xx active
- 1990-12-12 SI SI9012346A patent/SI9012346B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 YU YU234690A patent/YU48086B/sh unknown
- 1990-12-17 HU HU9202044A patent/HU213110B/hu unknown
- 1990-12-17 AT AT91901571T patent/ATE138650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 SG SG1996004491A patent/SG46413A1/en unknown
- 1990-12-17 RO RO92-0832A patent/RO112864B1/ro unknown
- 1990-12-17 DE DE69027221T patent/DE69027221T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 EP EP91901571A patent/EP0506778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 KR KR1019920701484A patent/KR0179382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 CA CA002069608A patent/CA2069608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 DK DK91901571.9T patent/DK0506778T3/da active
- 1990-12-17 JP JP3501896A patent/JP2656152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 IE IE453490A patent/IE74855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 IS IS3659A patent/IS1664B/is unknown
- 1990-12-17 AU AU69783/91A patent/AU647068B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 ES ES91901571T patent/ES2087280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 UA UA5052485A patent/UA26403A/uk unknown
- 1990-12-17 WO PCT/SE1990/000818 patent/WO1991009845A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-20 PT PT96303A patent/PT96303B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-20 EG EG74690A patent/EG19361A/xx active
- 1990-12-21 SK SK6581-90A patent/SK278283B6/sk unknown
- 1990-12-21 US US07/633,246 patent/US5227389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 CZ CS906581A patent/CZ278035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 PL PL90288409A patent/PL163591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CN CN90106009A patent/CN1037841C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-09 SA SA91110209A patent/SA91110209B1/ar unknown
-
1992
- 1992-06-17 NO NO922380A patent/NO178858C/no unknown
- 1992-06-17 FI FI922806A patent/FI100881B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 BG BG96513A patent/BG60912B1/bg unknown
- 1992-06-19 RU SU925052485A patent/RU2039043C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 HR HRP-2346/90A patent/HRP920591B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-12 US US08/090,416 patent/US5360805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LV LVP-93-1042A patent/LV10949B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1731A patent/LT4005B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960262A patent/LV5766B4/xx unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK22997A patent/HK22997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 BR BR1100379-0A patent/BR1100379A/pt active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Acta Pol. Pharm, 1979, 36 (4), с.439-4. * |
| Патент Франции N 2156470, кл. A 61K 27/00, 1973. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6428529B1 (en) | 1995-07-14 | 2002-08-06 | Skyepharma Inc. | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2039043C1 (ru) | Производное n-замещенного 1-гексил-4-фенил-4-пиперидинкарбоксамида или его фармацевтически приемлемая соль и способ его получения | |
| US4757053A (en) | Pyridinecarboxamide or trimethoxybenzamide compounds derived from nitrogenous lipids, pharmaceutical compositions containing same which possess anti-convalsive and anti-epileptic properties | |
| US7531673B2 (en) | Preparation of amino acid amides | |
| EP0152273B1 (en) | A phenylpiperidine derivative, and its salts, their preparation, compositions containing them, and their therapeutic use | |
| US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
| US6344566B1 (en) | Method for producing enantiomer-free N-methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrolidine-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamide | |
| US4822895A (en) | 3-aminoazetidine, its salts and intermediates of synthesis | |
| US20060025444A1 (en) | Fexofenadine base polymorphic forms | |
| CA1025865A (fr) | Procedes de preparation de nouvelles amides heterocycliques | |
| IL45995A (en) | 4-pyridylthiazole-2-carboxamides and acetamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP2720167B2 (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
| JP3190717B2 (ja) | 新規な置換イタコン酸誘導体 | |
| NO881899L (no) | Nye 2-aminoalkyl-4-benzyl-1-(2h)-ftalazino-derivater. | |
| FR2496661A1 (fr) | Derives de substitution en 1,4 de la piperazine, leur preparation et medicament contenant ces substances | |
| SU359811A1 (ru) | Способ получения галогенаминокарбокси производных |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20051218 |