LT4005B - Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation - Google Patents
Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation Download PDFInfo
- Publication number
- LT4005B LT4005B LTIP1731A LTIP1731A LT4005B LT 4005 B LT4005 B LT 4005B LT IP1731 A LTIP1731 A LT IP1731A LT IP1731 A LTIP1731 A LT IP1731A LT 4005 B LT4005 B LT 4005B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- formula
- compound
- compounds
- preparation
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 title claims description 11
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims 2
- JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N)CCNCC1 JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 claims 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 abstract description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 pethidine compound Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000002693 spinal anesthesia Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVMVWWOZCINRMT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(CCOCC)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 GVMVWWOZCINRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJSSSWXOQBSRTP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCOCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSSSWXOQBSRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 1-Piperidine carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARWWHHYRUKOURQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical class C1CN(CCCC)CCC1(C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ARWWHHYRUKOURQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRDURXALZYREB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethoxybutane Chemical compound CCOCCCCCl IXRDURXALZYREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCNCC1 DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- CYHIZAAGORDGHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-ethoxybutyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCOCC)CCC1(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 CYHIZAAGORDGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCOC(C)=O WHQLQYRFIHPMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXJPYHDHJZJWRI-UHFFFAOYSA-N fenpiprane Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 JXJPYHDHJZJWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- ZJVHJWSKZOLGCZ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)NCCCC)CCN(C)CC1 ZJVHJWSKZOLGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)NCC)C1=CC=CC=C1 RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N norpethidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Šio išradimo objektu yra nauji junginiai, turintys kaip vietinį anestezuojantį, taip ir analgetinj poveikį, jų panaudojimas gaminant farmacinius preparatus ir jų gavimo būdas.
Petidinas yra dažnai naudojamas analgetikas. Jis taip pat turi silpną anestezuojantį poveikį. Anestezuojantis/analgetinis petidino veikimas po spinalinio įvedimo dažnai yra nepakankamas šių dviejų poveikių atžvilgiu. Vietoj to paprastai naudojami bupivakaino ir fentanilo arba morfino deriniai. Narkotiniai analgetikai turi visą eilę rimtų trūkumų, tokių kaip, pvz., tolerantiškumo išsivystymas, narkomanija, kvėpavimo slopinimo rizika. Todėl reikalingi agentai, duodantys vietinę anesteziją su liekamuoju analgetiniu poveikiu. Tokie agentai turi būti panaudojami po spinalinių arba epiduralinių injekcijų kaip vietinės anestezuojančios priemonės. Be to, junginiai paprastai duoda pooperacinį pagerėjimą arba nuima skausmą.
Hardy D. G. kartu su bendradarbiais J. Med. Chem. 8, psl. 847-851 (1965) aprašo kai kurių petidino analogų sąryšį tarp struktūros ir aktyvumo, kurie duoda analgetinj poveikį.
Švedų patente Nr. 96980 aprašyta 1 -metil-1 -fenil-piperidin-4-karboksirūgštis ir du jos amidai. Minėtame patente nepateikiamas joks konkretus farmacinis poveikis, o yra tik nurodymas, kad junginiai gali būti panaudojami gaminant naujas vaistines priemones.
Iš FR patento Nr. 2156470 žinomi 1-(3,3-difenilpropil)-piperidino dariniai, kurie dėl savo didelio lipidinio tirpumo gali būti aktyvūs tik kaip analgetikai, bet ne vietiniai anestetikai. Actą Pol. Pharm. 1979, 36(4), psl. 439-4 (Chemical Abstracts 93 (1980) 7970V) darbe aprašomi kai kurie 1butil-4-fenil-4-piperidinkarboksirūgšties amidai. Šie amidai, tikriausiai, turi analgetinj, o ne vietinį anestezuojantį poveikį.
Nustatyta, kad junginiai, atitinkantys IV formulę arba jų farmaciniu požiūriu priimtinos druskos, duoda ne tik netikėtai gerą efektą kaip spinaliniai ir epiduraliniai anestetikai, bet taip pat suteikia papildomą analgetinį poveikį, kuris dar ilgai tęsiasi po to, kai sumažėja anestezuojantis efektas. Todėl nebūtinas aktyvių junginių derinimas ir, vadinasi, galima išvengti anksčiau minėto pavojaus. Atitinkantys išradimą junginiai, turi sekančią formulę:
kurioje Ri yra alkilo grupė su 2-6 anglies atomais arba alkoksialkilo grupė R4O-(CH2)m-, kurioje R4 yra alkilo grupė su 1-4 anglies atomais, o m lygus
2-4, R3 ir R2 yra vienodi arba skirtingi, ir kiekvienas yra alkilo grupė, turinti iki 6 anglies atomų, arba R2 ir R3 kartu sudaro grandinę (CH2)n, kur n lygus 4-6, arba vienas iš R2 ir R3 yra vandenilis, o kitas - linijinės arba šakotos alkilo grupės su 1-6 anglies atomais, o taip pat ir jų farmaciškai priimtinos druskos.
Pirmenybė teikiama junginiams, kurių IV formulėje R1; R2 ir R3 yra alkilo grupės.
Ypač tinkamas junginys, kuriame R1 yra heksilas, R2 - metilas arba etilas, o R3 - etilas.
Atitinkamai išradimui, pranašesnėmis druskomis yra farmokologiškai priimtinos druskos. Ypač tinkamas yra hidrochloridas.
IV formulės junginiai gaunami sekančiu būdu:
kur Ri, R2 ir R3 turi aukščiau nurodytas reikšmes.
I formulės junginiai, kuriuose A yra -CN arba -CO2C2H5 grupė, o Rt turi aukščiau nurodytas reikšmes, buvo gaunami iš atitinkamo antrinio amino (Ri=H), išskyrus junginius, kur Rt yra CH3 grupė, o A - -CO2C2H5 grupė, kuri yra komerciškai prieinamu petidino junginiu.
II formulės junginiai gaunami tiesiogiai iš I junginio, kuriame A yra grupė (žiūr. 1 pav.), sąveikaujant su alkilaminu arba gaunami tokiu pat būdu, kaip IV formulės junginiai. Jie, visų pirma, gaunami hidrolizuojant I formulės junginius, gaunant III formulės karboksirūgštis, kurios po to sąveikauja su oksalilchloridu ir atitinkamu aminu, duodami IV formulės junginį.
Nurodyti 11-16 pavyzdžiai aprašo tarpinių junginių gavimą, gaunant IV formulės junginius.
I junginiai pavyzdys
Etil-1 -heksil-4-piperidinkarboksilato hidrochloridas
Norpetidinas (23.5 g, 0.10 mol), heksiljodidas (23.5 g, 0.11 mol), bevandenis Na2CO3 (11.7 g, 0.11 mol) ir 250 ml acetonitrilo šildomi su grįžtamuoju šaldytuvu ir maišomi 1.5 vai. Mišinys nufiltruojamas, o tirpiklis pašalinamas. Liekana ištirpinama CH2CI2, tirpalas praplaunamas 100 ml 1N NaOH tirpalo, po to vandeniu ir džiovinamas (K2CO3). Po to į gautą tirpalą pilama HCl dietilo eteryje, tirpikliai pašalinami, o likutis perkristalizuojamas iš etilacetato. Gauta 22.5 g hidrochlorido, kurio lydymosi temperatūra 156-158°C. Lyd. t. pagal J. Med. Chem. 8, psl. 847851 (1965) yra158°C.
I2 pavyzdys
Etil-1-[4-etoksibutil1-4-fenil-4-piperidinkarboksilato hidrochloridas
Norpetidinas (15.636 g, 67 mol), 4-etoksibutilchloridas (10.67 g, 70 mol), Na2CO3 (77.7 g, 73 mol), Kl (0.6 g) ir 150 ml acetonitrilo šildomi su grįžtamuoju šaldytuvu maišant 72 vai. Mišinys filtruojamas, tirpiklis pašalinamas. Likutis ištirpinamas dietilo eteryje, gautas tirpalas praplaunamas vandeniu ir džiovinamas (Mg2SO4). Perdistiliavus, gauta 17.9 g bazės, vir. t. 160-165°C (0.05 mm). Vir.t. pagal J. Chem Soc. 3062 (1958) yra 180°C/1 mm. Hidrochlorido lyd. t. 143-145°C.
I3 pavyzdys
1-(2-Etoksietil)-4-ciano-4-fenil-piperidinas
Pavadinime nurodytas junginys buvo gautas, kaip aprašyta I 2 pavyzdyje iš 4-ciano-4-fenil-piperidino ir 2-brometiletilo eterio, tik nededant KI. Reakcijos trukmė virinant su grįžtamuoju šaldytuvu - 6 vai. Junginio vir. t. 130-132°C/0.005 mm.
II junginiai
I 4 pavyzdys
-Heksil-4-fenil-4-piperidinkarboksirūqšties hidrochloridas
Etilo eterio (22.6 g, 64 mmol), 225 ml 20% druskos rūgšties ir 70 ml acto rūgšties mišinys šildomas 30 vai. su grįžtamuoju šaldytuvu. Po atšaldymo, mišinys išpilamas į 200 ml ledinio vandens, rūgštis nufiltruojama ir džiovinama ore. Išeiga 12.9 g. Filtratas nugarinamas, o likutis veikiamas acetonitrilu, gaunant dar 4 g rūgšties. Perkristalizavus iš acetonitrilo, gauta 16.9 g, lyd. t. 193-195°C. Rūgštis turi kristalizacijos tirpiklio.
I 5 pavyzdys
1-f4-Etoksibutil1-4-fenil-piperidinkarboksirūqšties hidrochloridas
Etilo eterio (17.9 g, 53.7 mmol), 55 ml 2N NaOH ir 6 ml etanolio mišinys šildomas su grįžtamuoju šaldytuvu maišant 24 vai. Tirpalas ekstrahuojamas dietilo eteriu, o po to parūgštinamas praskiesta druskos rūgštimi. Tirpiklis pašalinamas, o liekana ekstrahuojama acetonu. Acetoninis tirpalas nufiltruojamas, o tirpiklis nugarinamas. Kristalinis likutis džiovinamas virš CaCI2 vakuuminiame eksikatoriuje ir perkristalizuojamas iš mišinio THF-etilacetatas. Produkto išeiga 11.7 g, lyd.t. 131-133°C.
I 6 pavyzdys
1-(2-Etoksietil)-4-fenil-4-piperidinkarboksirūqšties hidrochloridas
Cianido (5.6 g) pagal I 3 pavyzdį, KOH (5.6 g), etanolio (39 ml) ir vandens (17 ml) mišinys kaitinamas autoklave 6 vai., esant 140°C temperatūrai. Reakcijos mišinys parūgštinamas koncentruota druskos rūgštimi, nuosėdomis iškritusi druska nufiltruojama, ir filtratas nugarinamas. Likutis išsodinamas karštu acetonu. Iš acetono ekstraktų gauta 4.2 g pavadinime nurodyto junginio, kurio lyd. t. 150-155°C.
III junginiai pavyzdys
N-Butil-1-metil-4-fenil-4-piperidinkarboksamidas
Petidino hidrochloridas (2.56 g, 9 mmol) ir butilaminas (5 ml) tris dienas autoklave kaitinami 180°C temperatūroje. Reakcijos mišinys padalinamas, purtant su 10 ml 1N NaOH ir dietilo eteriu, ir po to eteriniai ekstraktai džiovinami (Mg2SO4). Tirpiklis išgarinamas, o likutis chromotografuojamas per aliuminio oksidą, eliuentu naudojant etilacetatą. Kristalinis produktas (1.0 g) perkristalizuojamas iš n-heksano, produkto išeiga 0.59 g, lyd. t. 7376.5°C.
pavyzdys
N-Etil-1-heksil-4-fenil-4-piperidinkarboksamidas
Šis junginys gaunamas taip, kaip aprašyta aukščiau, iš etil-1 -heksil-4-fenil-piperidinkarboksilato hidrochlorido (3.54 g, 10 mmol) ir etilamino (2.25 g, 50 mol). Reakcijos laikas - 2 dienos. Nevalytas produktas (1.0 g) perkristalizuotas iš diizopropilo eterio, duoda 0.81 g produkto, kurio lyd. t. 221-223°C (iš 2% vandeninio acetono).
IV junginiai
Bendras gavimo būdas.
Maišant piperidinkarboksirūgšties (III junginiai) (5-6 mmol) tirpalą dichloretane (20 ml), į jį sulašinamas oksalilchloridas (4 ml). Reakcijos mišinys maišomas 2 vai. 50°C temperatūroje. Tirpiklis pašalinamas, pridedama keletas ml tolueno, po to tirpiklis vėl pašalinamas. Likutis ištirpinamas (10 ml) CH2CI2 ir gautas tirpalas sulašinamas maišant į atitinkamą amino tirpalą (35-42 mmol) CH2CI2 (20 ml), po to atšaldoma lediniame vandenyje. Tada reakcijos mišinys keletą valandų maišomas kambario temperatūroje. Po to jis supurtomas su 1N NaOH (20 ml), vieną kartą su vandeniu, išdžiovinamas (K2CO3), ir tirpiklis išgarinamas.
Prieš paverčiant j hidrochloridą, nevalyta bazė keletą kartų papildomai valoma, pvz., chromotografuojama.
I lentelėje pateikiami kai kurie junginiai, atitinkantys išradimą.
lentelė
| Jungi- nys | Ri | r2 | r3 | Hidrochlo- ridas, lyd, t.,°C |
| 1 | ch3 | H | c4h9 | 73-76.5 |
| 2 | C6H13 | H | ch3 | 252-254 |
| 3 | ΟβΗιθ | H | c2h5 | 221-223 |
| 4 | CeHi3 | H | CH(CH3)2 | 145-148 |
| 5 | ΟθΗΐ3 | ch3 | ch3 | 155.5-158.5 |
| 6 | c6H13 | CH3 | C2H5 | 137-141 |
| 7 | ΟδΗΐ3 | c2h5 | c2h5 | 151-154 |
| 8 | ΟβΗη | (CH2)5 | (CH2)5 | 217-219 |
| 9 | C2H5O(OH2)4 | ch3 | ch3 | 125-128 |
| 10 | C2H5O(OH2)4 | ch3 | c2h5 | 115-117 |
| 11 | C2H5O(OH2)4 | (CH2)5 | (CH2)5 | 130-132 |
| 12 | c2h5och2-ch2 | c2h5 | C2H5 | 142-144 |
| 13 | C3H7O(CH2)2 | c2h5 | c2h5 | |
| 14 | C4H9O(CH2)2 | c2h5 | c2h5 |
Farmaciniai preparatai
Ruošiant farmacinius preparatus, naujas junginys ištirpinamas skystame tirpiklyje, kuris yra tinkamas injekcijoms. Naudojami preparatai yra vandeniniai tirpalai, kurie turi nuo 2.5 iki 40.0 mg/ml aktyvaus junginio, perskaičiavus į hidrochloridą.
Biologiniai tyrimai Spinalinė anestezija
Atitinkamų išradimo junginių spinalinė anestezija bandyta su pelėmis. Kiekvienoje grupėje bandymams buvo naudojamos šešios pelės. Kontroliniais junginiais buvo petidinas, pradinės medžiagos junginiams 28, o būtent, etil-1-heksil-4-fenil-4-piperidin-karboksilato hidrochloridas (I 1 pavyzdys), ir junginiai 9 ir 10 - etil-1 -[4-etoksibutil]-4-fenil-4-piperidinkarboksilato hidrochloridas (I 2 pavyzdys), žinomi iš minėto aukščiau J. Med. Chem. darbo. Rezultatai pateikiami sekančioje 2 lentelėje.
lentelė
Motorinio slopinimo ir pilnos anestezijos (uodegos nusvirimas) vidutinė trukmė pelėms po 5 mkl tiriamo tirpalo subarachnoidinės injekcijos. Trukmė skaičiuojama nuo injekcijos įvedimo momento.
| Junginys | Koncentracija, % | Motorinio slopinimo trukmė, min. | Uodegos nusvirimas, min. |
| 3 | 1 | 10 | 15 |
| 4 | 14 | 35 | |
| 5 | 14 | 20 | |
| 6 | 20 | 40 | |
| 7 | 27 | 50 | |
| 8 | 19 | 40 | |
| 9 | 3 | 10 | |
| 10 | 6 | 10 | |
| 11 | 6 | 10 | |
| 12 | 3 | 10 | |
| I 1 | 15 | 40 | |
| I 2 | 5 | 25 | |
| 3 | 2 | 22 | 30 |
| 4 | 24 | 30 | |
| 5 | 21 | 25 | |
| 6 | 36 | 55 | |
| 7 | 48 | 85 | |
| 81 | 49 | >120 | |
| 9 | 6 | 10 | |
| 10 | 7 | 10 | |
| 11 | 12 | 35 | |
| 12 | 6 | 10 | |
| I 2 | 10 | 15 | |
| Petidinas | 4 | 15 | |
| 1 | 4 | 17 | 20 |
| Petidinas | 10 | 25 |
Gyvūnai buvo nervingi, cypė.
Kaip matoma iš 2 lentelės, junginiai, atitinkantys išradimą, duoda geresnį lokalinį anestezuojantį efektą, nei žinomas analgetikas petidinas. Kadangi anestezuojantis veikimas gerai derinasi su analgetiniu efektu, išradimo junginiai yra žymiai vertingesni, nei petidinas. Jie taip pat geru rezultatu gali pakeisti vieno analgetinio ir vieno anestetinio agento kombinaciją.
Kaip matome, geriausiai panaudojimui tinka 6 arba 7 junginys.
Sulyginamieji bandymai
| Junginiai | Koncentracija, % | Motori- nio slopini- mo trukmė, min. | Uodegos nusviri- mas, min. |
10 15
CH3
0.2
Išradimo apibrėžtis
Claims (8)
1. Junginiai, turintys formulę IV:
(IV), kurioje Ri yra heksilas, R
2 ir R
3 yra vienodi arba skirtingi, ir kiekvienas yra alkilo grupė, turinti iki 6 anglies atomų, arba R2 ir R3 kartu sudaro (CH2)n grandinę, kurioje n lygus
4-6, arba vienas iš R2 ir R3 yra vandenilis, o kitas - linijinis arba šakotas alkilas su 1-6 anglies atomais, o taip pat jų farmaciškai priimtinos druskos.
R2 ir R3 abu yra etilai.
5. Farmacinis preparatas, reguliuojantis blokadą, įvedant į nugaros smegenų kanalą, besiskiriantis tuo, kad turi junginį pagal 1 punktą.
6. Farmacinis preparatas anestezijai ir analgezijai, besiskiriantis tuo, kad turi junginį pagal 1 punktą.
7. Junginio pagal 1 punktą panaudojimas farmacinių preparatų gamybai su anestezuojančiu ir analgetiniu veikimu.
8. IV formulės junginių gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad
a) I formulės esterį arba nitrilą hidrolizuoja į atitinkamą III formulės rūgštį, kuri po to reaguoja su 1) oksalilchloridu ir 2) atitinkamu aminu, duodami galutinį IV formulės junginį:
kurioje Ri, R2 ir R3 turi reikšmes, nurodytas 1 punkte, o A yra -CN arba -CO2C2H5; arba
b) I formulės junginys, kurioje A yra -CO2C2H5, reaguoja su aminu R2NH2 ir duoda II formulės junginį, kurioje R1 ir R2 turi aukščiau nurodytas reikšmes, t.y. IV junginį, kuriame R1 arba R2 yra vandenilis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8904298A SE8904298D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | New compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1731A LTIP1731A (en) | 1995-07-25 |
| LT4005B true LT4005B (en) | 1996-07-25 |
Family
ID=20377821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1731A LT4005B (en) | 1989-12-21 | 1993-12-30 | Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5227389A (lt) |
| EP (1) | EP0506778B1 (lt) |
| JP (1) | JP2656152B2 (lt) |
| KR (1) | KR0179382B1 (lt) |
| CN (1) | CN1037841C (lt) |
| AT (1) | ATE138650T1 (lt) |
| AU (1) | AU647068B2 (lt) |
| BG (1) | BG60912B1 (lt) |
| BR (1) | BR1100379A (lt) |
| CA (1) | CA2069608C (lt) |
| CZ (1) | CZ278035B6 (lt) |
| DE (1) | DE69027221T2 (lt) |
| DK (1) | DK0506778T3 (lt) |
| DZ (1) | DZ1468A1 (lt) |
| EG (1) | EG19361A (lt) |
| ES (1) | ES2087280T3 (lt) |
| FI (1) | FI100881B (lt) |
| HK (1) | HK22997A (lt) |
| HR (1) | HRP920591B1 (lt) |
| HU (1) | HU213110B (lt) |
| IE (1) | IE74855B1 (lt) |
| IL (1) | IL96636A (lt) |
| IS (1) | IS1664B (lt) |
| LT (1) | LT4005B (lt) |
| LV (2) | LV10949B (lt) |
| NO (1) | NO178858C (lt) |
| NZ (1) | NZ236293A (lt) |
| PL (1) | PL163591B1 (lt) |
| PT (1) | PT96303B (lt) |
| RO (1) | RO112864B1 (lt) |
| RU (1) | RU2039043C1 (lt) |
| SA (1) | SA91110209B1 (lt) |
| SE (1) | SE8904298D0 (lt) |
| SG (1) | SG46413A1 (lt) |
| SI (1) | SI9012346B (lt) |
| SK (1) | SK658190A3 (lt) |
| UA (1) | UA26403A (lt) |
| WO (1) | WO1991009845A1 (lt) |
| YU (1) | YU48086B (lt) |
| ZA (1) | ZA909903B (lt) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
| SE9400447D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
| SE9404438D0 (sv) * | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | New process |
| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| WO2002083134A1 (en) * | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists |
| WO2004054974A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Piperidine derivatives as ccr5 antagonists |
| CL2007002958A1 (es) * | 2006-10-12 | 2008-05-09 | Epix Delaware Inc | Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr |
| KR20100102646A (ko) | 2007-12-11 | 2010-09-24 | 가부시키가이샤 사이토파스파인더 | 카르복스아미드 화합물 및 케모카인 수용체 길항제로서의 이의 용도 |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US20220096452A1 (en) | 2019-01-22 | 2022-03-31 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE96980C1 (lt) | ||||
| FR2156470A2 (en) | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2486796A (en) * | 1943-06-25 | 1949-11-01 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones |
| US3334106A (en) * | 1964-10-20 | 1967-08-01 | Aldrich Chem Co Inc | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide |
| US3539580A (en) * | 1967-06-26 | 1970-11-10 | Janssen Pharm | 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines |
| CH498836A (de) * | 1968-12-20 | 1970-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| US3737538A (en) * | 1968-12-30 | 1973-06-05 | Ciba Geigy Corp | Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
-
1989
- 1989-12-21 SE SE8904298A patent/SE8904298D0/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 NZ NZ236293A patent/NZ236293A/xx unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909903A patent/ZA909903B/xx unknown
- 1990-12-11 IL IL9663690A patent/IL96636A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 DZ DZ900223A patent/DZ1468A1/xx active
- 1990-12-12 SI SI9012346A patent/SI9012346B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 YU YU234690A patent/YU48086B/sh unknown
- 1990-12-17 ES ES91901571T patent/ES2087280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 IS IS3659A patent/IS1664B/is unknown
- 1990-12-17 WO PCT/SE1990/000818 patent/WO1991009845A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-17 AT AT91901571T patent/ATE138650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 DK DK91901571.9T patent/DK0506778T3/da active
- 1990-12-17 CA CA002069608A patent/CA2069608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 AU AU69783/91A patent/AU647068B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 UA UA5052485A patent/UA26403A/uk unknown
- 1990-12-17 SG SG1996004491A patent/SG46413A1/en unknown
- 1990-12-17 IE IE453490A patent/IE74855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 DE DE69027221T patent/DE69027221T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 RO RO92-0832A patent/RO112864B1/ro unknown
- 1990-12-17 KR KR1019920701484A patent/KR0179382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 EP EP91901571A patent/EP0506778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 JP JP3501896A patent/JP2656152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 HU HU9202044A patent/HU213110B/hu unknown
- 1990-12-20 PT PT96303A patent/PT96303B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-20 EG EG74690A patent/EG19361A/xx active
- 1990-12-21 US US07/633,246 patent/US5227389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 PL PL90288409A patent/PL163591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CN CN90106009A patent/CN1037841C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-21 CZ CS906581A patent/CZ278035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 SK SK6581-90A patent/SK658190A3/sk unknown
-
1991
- 1991-01-09 SA SA91110209A patent/SA91110209B1/ar unknown
-
1992
- 1992-06-17 FI FI922806A patent/FI100881B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 NO NO922380A patent/NO178858C/no unknown
- 1992-06-19 RU SU925052485A patent/RU2039043C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 BG BG96513A patent/BG60912B1/bg unknown
- 1992-09-29 HR HRP-2346/90A patent/HRP920591B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-12 US US08/090,416 patent/US5360805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LV LVP-93-1042A patent/LV10949B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1731A patent/LT4005B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960262A patent/LV5766B4/xx unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK22997A patent/HK22997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 BR BR1100379-0A patent/BR1100379A/pt active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE96980C1 (lt) | ||||
| FR2156470A2 (en) | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| D. G. HARDY, R. E. LISTER, E. S. STERN: "Structure-Activity Relationship of Some New Analogs of Pethidine", J. MED. CHEM., 1965, pages 847 - 851 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4005B (en) | Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation | |
| JP2895145B2 (ja) | 鎮痛剤として用いられるｎ―フエニル―ｎ―（４―ピペリジニル）アミド | |
| JP3833116B2 (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
| US6303601B2 (en) | Arylgycinamide derivatives, methods of producing these substances and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
| EP2044021B1 (en) | Process for preparing remifentanil, intermediates thereof, use of said intermediates and processes for their preparation | |
| US20060025444A1 (en) | Fexofenadine base polymorphic forms | |
| ES2858404T3 (es) | Nuevos intermedios para la preparación de clorhidrato de remifentanilo | |
| US20060094877A1 (en) | Process for preparation of benzylpiperidine compounds | |
| DD259189A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer hydropyridin-derivate | |
| JP2002284763A (ja) | ベンジルピペリジン化合物の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20051230 |