FI100881B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen 4-fenyyli-4-pi peridiinikarboksamidien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen 4-fenyyli-4-pi peridiinikarboksamidien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI100881B FI100881B FI922806A FI922806A FI100881B FI 100881 B FI100881 B FI 100881B FI 922806 A FI922806 A FI 922806A FI 922806 A FI922806 A FI 922806A FI 100881 B FI100881 B FI 100881B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- med
- hydrochloride
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
100881
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen 4-fenyyli-4-piperidiinikarboksamidien valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva, sub-stituerade 4-fenyl-4-piperidinkarboxamider 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien farmakologisesti aktiivisten substituoitujen 4-fenyyli-4-piperidiinikarboksami-10 dien valmistamiseksi. Näillä yhdisteillä on sekä paikallis-puuduttava että kipua lievittävä vaikutus.
Petidiiniä käytetään usein kipua lievittävänä aineena. Sillä on myös lievä paikallispuuduttava vaikutus. Petidiinin anes-15 teettinen/analgeettinen vaikutus selkäytimeen annon jälkeen on usein riittämätön kummassakin mielessä. Sen asemesta käytetään bupivakaiinin ja fentanyylin tai morfiinin yhdistelmiä. Oopiumialkaloideja sisältävillä analgeeteilla on useita vakavia haittoja, kuten esim. toleranssin kehittyminen, ad-20 diktio, hengityksen lamaantumisen vaara. Niinpä tarvittaisiinkin aineita, jotka antaisivat paikallispuudutuksen, josta jäisi analgeettinen vaikutus. Tällaisia aineita tulisi käyttää selkäydin- tai epiduraaliruiskeiden jälkeen paikallispuudutteina intraoperatiivisesti. Sen jälkeen yhdisteet : 25 antaisivat hyvän operaation jälkeisen kivun lievityksen.
• « • ·
Hardy D.G. ym. kuvaavat julkaisussa J. Med. Chem. £, s. 847- • · · *·*· 851 (1965) eräiden petidiinianalogien, joilla on analgeetti- • · · I I nen vaikutus, rakenneaktiivisuussuhdetta. Ruotsalaisessa • · · ;,** 30 patentissa 96980 kuvataan l-metyyli-l-fenyylipiperidiini-4- • · · '·' ' karboksyylihappoa ja sen kahta amidia. Julkaisussa ei esite tä mitään erityistä farmaseuttista vaikutusta, ainoastaan että yhdisteitä voidaan käyttää uusien lääkkeiden valmistuk-· seen. Julkaisusta FR 2156470 tunnetaan 1- (3,3-difenyyli- .·;·. 35 propyyli) -piperidiinin johdoksia, jotka korkean lipidisolu- .... biliteettinsa vuoksi voivat olla aktiivisia vain analgeet- teinä, eivät paikallispuudutusaineina. Julkaisussa Acta Pol Pharm 1979, 36 (4), s. 439-4, [Chemical Abstracts 93 (1980) 100881 2 7990v] kuvataan eräitä l-butyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikar-boksyylihapon amideja. Näillä amideilla näyttää olevan anal-geettinen vaikutus, mutta ei paikallispuudutusvaikutusta.
5 On havaittu, että yhdisteillä, joilla on seuraava kaava IV, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä suoloilla ei ole ainoastaan odottamattoman hyvä vaikutus spinaali- tai epidu-raalianesteetteina, vaan niillä on myös lisäksi analgeetti-nen vaikutus, joka kestää pitkän aikaa sen jälkeen, kun 10 anesteettinen vaikutus on hävinnyt. Niinpä ei ole tarpeen antaa mitään aktiiviyhdisteiden yhdistelmää, jolloin vältytään niihin liittyviltä edellä mainituilta vaaroilta.
Tämä keksintö kohdistuu näin ollen menetelmään farmakologi -15 sesti aktiivisen, substituoidun 4-fenyyli-4-piperidiinikar-boksamidin valmistamiseksi, jolla on kaava IV
R' ’ N\ /\ IV '-' CON (R2) R3 jossa 25 Rj on aikyyliryhmä, joka sisältää 2-6 hiiliatomia, tai alkok- i" : sialkyyliryhmä R40(CH2)m-, jossa • · · R4 on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja m on 2- • · • · 4 .
• · t “ / • · · • · .·. : R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on alkyy- • · · 30 liryhmä, joka sisältää enintään 6 hiiliatomia, tai • · · * R2 ja R3 muodostavat yhdessä ketjun (CH2)n, jossa n on 4-6, . tai toinen ryhmistä R2 ja R3 on vety ja toinen on suoraket- • · · *”·* juinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6 hii- *·’ ' 1 latomia; 35 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami-seksi.
100881 3
Suositeltavimpia kaavan IV mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R,, R2 ja R3 ovat alkyyliryhmiä.
Erityisen suositeltava on yhdiste, jossa R, on heksyyli, R2 5 on metyyli tai etyyli ja R3 on etyyli.
Erityisen suositeltava farmaseuttisesti hyväksyttävä suola on hydrokloridi.
10 Valmistus
Edellä esitetyn kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että a) kaavan I mukainen esteri tai nitriili hydrolysoidaan vastaavaksi kaavan III mukaiseksi hapoksi, jonka sitten anne- 15 taan reagoida 1) oksalyylikloridin ja 2) sopivan amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen lopputuote ” .../-yö
I '-' COOH
III
n 25 1) (C0C1)2 y-v
kj -> *. - \ X
2) r3(R2)nh n-' CON(R2)R3 :V: • * • · • · » ♦ · ·
30 joissa R,, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on -CN
» · · tai -C02C2H5; tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on -C02C2H5, annetaan reagoida amiinin R2NH2 kanssa, jolloin saadaan kaavan II mu- '·’ * kainen yhdiste, jossa R, ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä 35 eli kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R2 tai R3 on vety • · • · 4 100881 ! * -
A -> Rj - N
CONHRj 10
I II
ja haluttaessa saatu kaavan II tai kaavan IV mukainen yhdis-15 te muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa A on CN tai -C02C2H5 ja R] tarkoittaa samaa kuin edellä, valmistetaan vastaavasta sekundaarisesta amiinista (Rj = H) . Kaavan I mukainen yhdiste, 20 jossa Rj on CH3 ja A on C02C2H5, on kaupallisesti saatavissa oleva petidiiniyhdiste.
Yksityiskohtainen kuvaus valmistuksesta
Esimerkit II - 16 kuvaavat välituotteita kaavan IV mukaisten 25 yhdisteiden valmistuksessa.
Yhdisteet I Esimerkki I 1 . .1. Etyyli-1-heksyyli-4 - fenyyli-4 -piperidiinikarboksylaattihyd- 30 rokloridi • · .·**. Norpetidiiniä (23,5 g, 0,10 mol), heksyylijodidia (23,5 g, • · · I0,11 mol), vedetöntä Na2C03:a (11,7 g, 0,11 mol) ja asetonit-• · * ; * rilliä (250 ml) kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen 1,5 t * l ; *· tuntia. Seos suodatettiin ja liuote poistettiin. Jäännös *·* * 35 liuotettiin Cl^Cl^iin, liuos pestiin 100 ml :11a 1 N NaOHrta ja sitten vedellä ja kuivattiin lopuksi (K2C03) . Sitten liu- » okseen lisättiin HCl:a (g) dietyylieetterissä, minkä jälkeen : : liuotteet poistettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen ,···. etyyliasetaatista. Hydrokloridin saanto oli 22,5 g, sulamis- 40 pisteen ollessa 156-158°C. Sp. julkaisun J. Med. Chem. 8, s. 't* 847-851 (1965) mukaan 158°C.
5 100881
Esimerkki I 2
Etyyli-l-[4-etoksibutyyli]-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksy-laattihydrokloridi
Norpetidiiniä (15,63 g, 67 mmol), 4-etoksibutyylikloridia 5 (10,67 g, 70 mmol), Na2C03:a (7,77 g, 73 mmol), KI:a (0,6 g) ja asetonitriiliä (150 ml) kuumennettiin refluksoiden ja sekoittaen 72 tuntia. Seos suodatettiin ja liuote poistettiin. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja liuos pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04) . Tislauksesta saatiin 17,9 g 10 emästä, joka kiehui 160-163°C:ssa/0,05 mmHg. Kp. julkaisun J. Chem. Soc. 3062 (1958) 180°C/1 mmHg. Hydrokloridin sp. 143-145°C.
Esimerkki I 3 15 1-(2-etoksietyyli)-4-syano-4-fenyylipiperidiini
Otsikon yhdiste valmistettiin kuten esimerkissä I 2 kuvattiin 4-syano-4-fenyylipiperidiinistä ja 2-bromietyylietyyli-eetteristä ilman KI:a: reaktioaika refluksoiden 6 tuntia. Yhdiste kiehui 130-135°C:ssa/0,005 mmHg.
20
Yhdisteet III Esimerkki I 4 1-heksyyli- 4 - fenyy1i- 4 -piperidiinikarboksyy1ihappohydroklo-ridi .:/ 25 Etyyliesterin (22,5 g, 64 mmol), 20-%:isen kloorivetyhapon (225 ml) ja etikkahapon (70 ml) seosta kuumennettiin refluk-soiden 30 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaadettiin • · «*·.· 200 ml:aan jäävettä, happo suodatettiin ja ilmakuivattiin.
• »
Saanto 12,9 g. Suodos haihdutettiin ja jäännös käsiteltiin • ♦ ,·*·, 30 asetonitriilillä, jolloin saanto oli vielä 4 g happoa. Uu- • · · delleenkiteyttämällä asetonitriilistä saatiin 16,9 g ja sp.
. oli 193-195°C. Happo sisältää kiteytysliuotetta.
f · · » < » • · · « « » ·' Esimerkki I 5 35 1- [4-etoksibutyyli] -4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihappo- hydrokloridi
Etyyliesterin (17,9 g, 53,7 mmol), 2N NaOH:n (55 ml) ja eta- ’ ; nolin (6 ml) seosta kuumennettiin refluksoiden sekoittaen 24 * » β 100881 o tuntia. Liuos uutettiin dietyylieetterillä ja hapotettiin sitten laimealla kloorivetyhapolla. Liuote haihdutettiin ja jäännös uutettiin asetonilla. Asetoniliuos suodatettiin ja liuote haihdutettiin. Kiteinen jäännös kuivattiin CaCl2:lla 5 vakuumieksikkaattorissa ja uudelleenkiteytettiin THF-etyy liasetaatista . Saanto 11,7 g ja sp. 131-133°C.
Kai merkki_I G
1-(2-etoksietyyli)-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksyylihappo-10 hydrokloridi
Esimerkin I 3 mukaisen syanidin (5,6 g), KOH:n (5,6 g), etanolin (39 ml) ja veden (17 ml) seosta kuumennettiin autoklaavissa 140°C:ssa 6 tuntia. Reaktioseos hapotettiin väkevällä kloorivetyhapolla, saostunut suola suodatettiin ja 15 suodos haihdutettiin. Jäännös uutettiin kuumalla asetonilla. Asetoniuutteista saatiin 4,2 g otsikkoyhdistettä. Sp. 150-155°C.
Yhdisteet II
20 Esimerkki 1 (vertailuesimerkki) N-butyyli-1-metyyli-4 - fenyyli-4 -piperidiinikarboksamidi « · ·
Petidiinihydrokloridia (2,56 g, 9 mmol) ja butyyliamiinia '...· (5 ml) kuumennettiin autoklaavissa 180°C:ssa 3 päivää. Reak- : tioseos hakattiin 10 ml:aan IN NaOH:ta ja dietyylieetteriin 25 ja eetteriuutteet kuivattiin (MgSC>4) . Liuote haihdutettiin ja jäännös kromatografoitiin aluminiumoksidilla käyttäen • · etyyliasetaattia eluenttina. Kiteinen tuote (1,0 g) kitey-tettiin uudelleen n-heksaanista, jolloin saatiin 0,59 g, sp. 73 - 76,5°C.
30 • · · • · ·
Esimerkki 3 • ♦ :.*·· N - etyyli -1 - heksyyli - 4 - f enyyl i - 4 - piper idiinikarboksamidi Tämä yhdiste valmistettiin kuten edellä etyyli-l-heksyyli-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattihydrokloridista (3,54 g, 35 10 mmol) ja etyyliamiinista (2,25 g, 50 mmol). Reaktioaika 2 vuorokautta. Raakatuote (1,0 g) kiteytettiin uudelleen di-isopropyylieetteristä, jolloin saanto oli 0,81 g ja sp. 92- 7 100881 94°C. Hydrokloridin sp. 221-223°C (2 %:isesta asetonin vesi-liuoksesta) .
Yhdisteet IV
5 Yleinen valmistusmenetelmä
Oksalyylikloridia (4 ml) lisättiin tiputtamalla sekoittaen piperidiinikarboksyylihapon (yhdisteet III) (5-6 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (20 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 50°C:ssa 2 tuntia. Liuos haihdutettiin, muutama ml tolueenia 10 lisättiin ja liuote haihdutettiin taas. Jäännös liuotettiin CH2Cl2:iin (10 ml) ja liuos lisättiin tiputtamalla sekoittaen sopivan amiinin (35-42 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (20 ml) , jäähdytettiin jäävedessä. Sitten reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa muutamia tunteja. Sitten se hakattiin IN 15 NaOH:iin (20 ml), kerran veteen, kuivattiin (K2C03) ja liuote haihdutettiin.
Ennen hydrokloridiksi muuttamista raakaemäs puhdistettiin useissa tapauksissa esim. kromatografiällä.
20
Seuraavassa taulukossa 1 annetaan eräitä keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Taulukko 1 25 ..
‘•F·:
♦;··: Rl - N V
V-i '-' CON (R2) R3 ϊ 30 hydrokloridi
: Yhdiste R, r2 r, sp. °C
*·· • · 1) (vertailu) CH3 H C4H® 73-76,5 35 2) C6HI3 H CH3 252-254 3) C6H13 H C2H5 221-223 ·;· 4) C6H13 H CH(CH3)2 145-148 5) C6H,3 CH3 CH3 155,5-158,5 8 100881
Yhdiste R, R2 Ra sp. °C
6) C6H,3 CH3 C2Hs 13 7-141 7) C6H,3 C2Hs C2H5 151-154 5 8) C6H,3 (CH2)j 217-219 9) C2H50(CH2)4 CH3 CHj 125-128 10) C2H50(CH2)4 CH3 C2H5 115-117 11) CjHjOiCH^ (CH2)5 130-132 12) C2H5OCH2-CH2 C2H5 C2Hj 142-144 10 13) C3H70(CH2)2 C2H5 C2Hs 14) 04Η90(0Η2)2 C2H5 C2H5
Farmaseuttiset valmisteet
Farmaseuttisten valmisteiden valmistamiseksi uusi yhdiste 15 liuotetaan johonkin nestemäiseen laimennusaineeseen, joka sopii injektoitavaksi. Käytetyt valmisteet ovat vesiliuoksia, jotka sisältävät aktiiviyhdistettä 2,5-40,0 mg/ml hyd-rokloridisuolana laskettuna.
20 Biologiset tutkimukset Spinaalianestesia
Keksinnön mukaiset yhdisteet testattiin selkäydinanestesian osalta hiirellä. Kussakin ryhmässä oli kuusi eläintä. Ver-; tailupetidiiniyhdisteenä testattiin yhdisteiden 2) - 8) läh- ; 25 töainetta, nimittäin etyyli-l-heksyyli-4-fenyyli-4-piperi- diinikarboksylaattihydrokloridia (esimerkki II), ja yhdis- • · .·. ; teiden 9) ja 10) lähtöainetta, nimittäin etyyli-1- [4-etoksi- • · · I I butyyli]-4-fenyyli-4-piperidiinikarboksylaattihydrokloridia • «1 (esimerkki I 2) , jotka lähtöaineet tunnetaan edellä maini- • · · *·1 ’ 30 tusta julkaisusta J. Med. Chem. Tulokset on esitetty seuraa- vassa taulukossa 2.
• · · • · · • · · 35 · · • · · > · · 100881 9
Taulukko 2
Liikehermopuudutuksen ja täyden kivun lievityksen (hännän näpäytys) keskimääräinen kestoaika (min) hiirillä, kun niille oli annettu 5 μΐ koeliuosta subaraknoidaaliruiskeena.
5 Kestoajat lasketaan injektion antamisajasta.
Yhdiste Konsentraatio Liikehermo- Hännän näpäytys % puudutuksen kestoaika min 10 3 1 10 15 4 14 35 5 14 20 6 20 40 7 27 50 15 8 19 40 9 3 10 10 6 10 11 6 10 12 3 10 20 I 1 15 40 I 2 5 25 3 2 22 30 . .·. 4 24 30 .···. 25 5 21 25 ΓΙ 6 36 55 • · · *:**! 7 48 85 • · · *· 8' 49 >120 • · 9 6 ίο • « · V : 30 10 7 10 II 12 35 : 12 6 10 • · · 12 10 15 . Petidiini 4 15 « » « 35 1 4 17 20 ;·' Petidiini 10 25 • I · · —- " 1 Eläimet ärsyyntyivät, ne vikisivät 100881 10
Kuten taulukosta 2 havaitaan, keksinnön mukaiset yhdisteet antavat paremman paikallispuudutustehon kuin tunnettu anal-geettinen petidiini. Kun paikallispuudutusvaikutus yhdistyy hyvään analgeettiseen vaikutukseen, keksinnön mukaiset yh-5 disteet ovat käyttökelpoisempia kuin petidiini. Niillä voidaan myös korvata jonkin analgeettisen ja jonkin anesteetti-sen aineen yhdistelmät hyvin tuloksin.
Paras tällä hetkellä tunnettu keksinnön toteutusmuoto on 10 käyttää yhdistettä 6 tai 7.
t · · • · ♦ ♦ · • · · • · « · ♦ ♦ · • · · • · • · • · · • · · • ·
• M
I · · i · · • • · · # · · i·· • · · 1 « « » # 100881 11 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för framställ-ning av nya farmakologiskt aktiva, substituerade 4-fenyl-4-piperidinkarboxamider. Dessa föreningar har bade lokalanes-tetisk och analgetisk effekt.
5
Petidin är ett ofta använt analgetikum. Det har även en svagt lokalanestetisk effekt. Petidins anestetiska/analge-tiska effekt efter spinal administrering är ofta otillräck-lig i bäda avseendena. I stället används kombinationer av 10 bupivacain och fentanyl eller morfin. Analgetika i form av opiater har flera allvarliga biverkningar, säsom tili exem-pel utveckling av tolerans, beroende, risk för respirations -depression. Det finns salunda ett behov av medel vilka ger en lokalanastesi med en kvarvarande analgetisk effekt.
15 Sädana medel skall användas säsom lokalanestetika perope-rativt efter spinala eller epidurala injektioner. Därefter skulle föreningarna kunna ge god postoperativ smärtlindring.
Hardy D.G. et ai. beskriver i J. Med. Chem. £ sid. 847-851 20 (1965) strukturaktivitetsförhällandet for nägra analoger av petidin, vilka har en analgetisk effekt. Det svenska paten-tet 96980 beskriver l-metyl-l-fenyl-piperidin-4-karboxylsyra och tvä amider därav. Ingen specifik farmaceutisk effekt ges i dokumentet, endast att föreningarna kan användas vid fram-25 ställning av nya läkemedel. Frän FR 2156470 är der ivat av 1-:\i (3,3-difenyl-propyl)-piperidin kända, som pä grund av sin höga lipidlöslighet endast kan vara aktiv säsom analgetika • och ej säsom lokalanestetika. I Acta Pol Pharm 1979, 36(4), ;·. sid. 439-4, [Chemical Abstracts 93 (1980) 7970v] beskrivs i · · 30 nägra amider av l-butyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylsyra.
• · ·
Dessa amider förefaller ha analgetisk, men ej lokalaneste-:.1·· tisk effekt.
Man har funnit att föreningar enligt följande formel IV 35 eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, inte bara ger en oväntad god effekt säsom spinal- och epiduralanestetika utan även har en ytterligare analgetisk effekt vilken varar under en läng tidsperiod efter det att den anestetiska 12 100881 effekten har avtagit. Sälunda krävs ingen tillförsel av kom-bination av aktiva föreningar, varvid risken förknippad med de ovan narnnda undvikes.
5 Föreliggande uppfinning avser saledes ett förfarande för framställning av en farmakologiskt aktiv, substituerad 4-fenyl-4-piperidinkarboxamid med formeln IV
Γ^ι
/ IV
Rl - N yc \-/ CON (R,) R3 10 vari
Rl är en alkylgrupp med 2-6 kolatomer eller en alkoxialkyl-grupp R40(CH2)m-, vari R4 är en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och m är 2-4; R2 och R3 är lika eller olika och vardera betecknar en al-15 kylgrupp med upp till 6 kolatomer, eller R2 och R3 bildar tillsammans en kedja (CH2)n, vari n är 4-6, eller den ena av R2 och R3 är väte och den andra är en rakkedjig eller grenad \ ‘ alkylgrupp med 1-6 kolatomer; eller farmaceutiskt acceptabla salter därav.
20 : Föredragna föreningar med formeln IV är de där Rlf R2 och R3 • « .·. : är alkylgrupper.
• · · • ·
* •I
• · · • · · * Särskilt föredragen är föreningen där gruppen Ri är hexyl, 25 R2 är metyl eller etyl och R3 är etyl.
* · • · ·
• « A
V * Ett särskilt föredraget farmaceutiskt godtagbart sait är hydrokloriden.
• · 30 Framställning Föreningar enligt formeln IV ovan kan framställas genom att '· · a) en ester eller nitril med formeln I hydrolyseras tili motsvarande syra med formeln III, som sedan omsättes med l) 13 100881
oxalylklorid och 2) en lämplig amin för bildande av slutpro-dukten med formeln IV
*'" \ /’x^-- », - \ \
'-' A \-' COOH
I III
u (C0C1)2 / \ JL
-► R1 - N
2) R,(R,)NH \-/ CON (R,) Rj
IV
5 vari Rx, R2 och R3 har ovan angiven betydelse och A är -CN eller -CO2C2H5; eller b) en förening med formeln I, väri A är -C02C2H5i omsättes med en amin R2NH2 for bildande av en förening med formeln 10 II, vari R]_ och R2 har ovan angiven betydelse, dvs en förening med formeln IV, vari R2 eller R3 är väte J R,NH, / \ V: 1 ’ \ /\ " Rl ‘ \ : ·.: '-' A \-/ conhRo • · i 11 • · · 15 och, om sä önskas, överföres en erhällen förening med for- • · · *... mein II eller formeln IV tili ett farmaceutiskt acceptabelt • · · * ♦ * _ sait.
• · • · · • · · « · Föreningarna enligt formeln I där A är CN eller -CO2C2H5 och 20 R]_ är säsom definierats ovan, framställes frän motsvarande sekundära amin (Rx = H). Föreningen enligt formeln I där Ri är CH3 och A är CO2C2H5, är den kommersiellt tillgängliga föreningen petidin.
14 100881
Detaljerad beskrivning av framställningen
Exemplen II - 16 beskriver intermediärer vid framställning av föreningarna enligt formeln IV.
5 Föreningar I Exempli_L_1
Etyl-1-hexyl- 4 -fenyl- 4 -piperidinkarboxylat hydroklorid Norpetidin (23,5 g, 0,10 mol), hexyljodid (23,5 g, 0,11 mol), vattenfri Na2C03 (11,7 g, 0,11 mol) och acetonitril (250 ml) 10 uppvärmdes under äterloppskokning och omrördes under 1,5 h.
Blandningen filtrerades och lösningsmedlet avlägsnades. Äter-stoden löstes upp i CH2C12, lösningen tvättades med 100 ml l N NaOH och sedan med vatten, och torkades slutligen (K2C03) . Till lösningen sattes sedan HC1 (g) i dietyleter, varefter 15 lösningsmedlen avlägsnades och äterstoden omkristalliserades frdn etylacetat. Utbyte 22,5 g hydroklorid med smältpunkt: 156-158 °C. Smältpunkt enl. J. Med. Chem. fi, sid. 847-851 (1965), 158 °C.
20 Exempel I 2 . Etyl-1-[4-etoxibutyl]-4-fenyl-4-piperidinkarboxylat hydro- • · · klorid « ·
Norpetidin (15,63 g, 67 mmol), 4-etoxibutylklorid (10,67 g, V·' 70 mmol), Na2C03 (7,77 g, 73 mmol), KI (0,6 g) och acetonit- \ ·; 25 ril (150 ml) värmdes under äterloppskokning och omrörning • · :.*·· under 72 h. Blandningen filtrerades och lösningsmedlet av- : lägsnades. Äterstoden löstes upp i dietyleter, och lösningen tvättades med vatten och torkades (MgSC>4) . Destination gav 17,9 g bas med kokpunkten 160-163 °C/0,05 mm Hg. Kokpunkt 30 enl. J Chem. Soc. 3062 (1958) 180 °C/l mmHg. Hydroklorid • · « #· # smältpunkt 143-145 °C.
• · · • · · • ·
Exempt 1_I..,_3 ; 1-(2-etoxietyl) - 4-cyano-4-fenyl-piper idin 35 Titelföreningen framställdes säsom beskrivits för exempel I 2 frdn 4 -cyano-4 - fenylpiperidin och 2-bromoetyletyleter uteslutande KI: Reaktionstid under äterloppskokning 6 timmar. Föreningen kokade vid 130-135 °C/0,005 mmHg.
4 · is 100881 Föreningar III Exempel I 4 l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylsyra hydroklorid En blandning av etylester (22,5 g, 64 nrmol) , 20 % saltsyra 5 (225 ml) och ättikssyra (70 ml) värmdes under äterloppskok- ning under 30 h. Efter kylning hälldes blandningen ner i 200 ml isvatten, syran filtrerades och lufttorkades. Utbyte 12,9 g. Filtratet indunstades och äterstoden behandlades med acetonitril, vilket gav ytterligare 4 g syra. Omkristallisa-10 tion frän acetonitril gav 16,9 g, med smältpunkt 193-195 °C. Syran innehäller lösningsmedel fran kristallisationen.
Kxempp]_I 5
1-[4-etoxibutyl]-4-fenyl-4-piperidinkarboxylsyra hydroklorid 15 En blandning av etylestern (17,9 g, 53,7 mmol), 2N NaOH
(55 ml) och etanol (6 ml) värmdes under äterloppskokning med omrörning under 24 h. Lösningen extraherades med dietyleter och surgjordes sedan med utspädd saltsyra. Lösningsmedlet indunstades och aterstoden extraherades med aceton. Aceton-20 lösningen filtrerades och lösningsmedlet indunstades. Den kristallina äterstoden torkades över CaCl2 i en vakuumdesi-cator, och omkristalliserades frän THF-etylacetat. Utbyte 11/7 g, med smältpunkt 131-133 °C.
25 Fx^mppl_I fi 1-(2-etoxietyl)-4-fenyl-4-piperidinkarboxylsyra hydroklorid • ·
En blandning av cyaniden enligt exempel 13 (5,6 g), KOH
(5,6 g), etanol (39 ml) och vatten (17 ml) värmdes i en .. autoklav vid 140 °C under 6 timmar. Reaktionsblandningen • «· *... 30 surgjordes med koncentrerad saltsyra, det utfällda saltet • · · *·* filtrerades och filtratet indunstades. Äterstoden lakades : med varm aceton. Frän acetonextrakten erhölls 4,2 g av ·:·: titelföreningen. Smältpunkt 150-155 °C.
• · 16 100881
Föreningar II
Eypmpal 1 (jämförelseexempel) N-butyl-1-metyl- 4 - fenyl- 4 -piperidinkarboxamid Petidinhydroklorid (2,56 g, 9 mmol) och butylamin (5 ml) 5 värmdes i en autoklav vid 180 °C under 3 dagar. Reaktions-blandningen skakades mellan 10 ml IN NaOH och dietyleter, och eterextrakten torkades (MgSC^). Lösningsmedlet induns-tades och aterstoden kromatograferades pä aluminiumoxid med etylacetat säsom elueringsmedel. Den kristallina produkten 10 (1,0 g) omkristalliserades frän n-hexan, vilket gav 0,59 g med smältpunkten 73-76,5 °C.
Fypmppl 3 N-ety1-1-hexyl- 4 - f enyl-4 -piperidinkarboxamid 15 Denna förening framställdes sasom ovan fran etyl-l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylat hydroklorid (3,54 g, 10 mmol) och etylamin (2,25 g, 50 mmol). Reaktionstid 2 dagar. Räpro-dukten (1,0 g) omkristalliserades frän di-isopropyleter, vilket gav 0,81 g med smältpunkt 92-94 °C. Hydrokloridens 20 smältpunkt 221-223 °C (frän 2-%:ig vattenhaltig aceton).
Föreningar IV
I I I
• Iit' Allmänt framställningsförfarande : Oxalylklorid (4 ml) sattes droppvis under omrörning tili en 25 lösning av en piperidinkarboxylsyra (föreningar III) (5-6 mmol) i CH2C12 (20 ml) . Reaktionsblandningen omrördes vid • · 50 °C under 2 h. Lösningsmedlet indunstades, nägra fä ml • · · toluen tillsattes och lösningsmedlet indunstades äterigen.
.. Aterstoden löstes upp i CH2C12 (10 ml) och lösningen sattes
• II
*... 30 droppvis under omrörning tili en lösning av den erforderliga '·[ * aminen (35-42 mmol) i CH2C12 (20 ml) , kyldes i isvatten.
Reaktionsblandningen omrördes sedan vid rumstemperatur under nägra fä timmar. Den skakades sedan med IN NaOH (20 ml), en gäng med vatten, torkades (K2C03) och lösningsmedlet induns-, 35 tades.
17 100881
Innan omvandling till hydroklorid renades den obearbetade basen ytterligare i flera fall, t.ex. genom kromatografe-ring.
5 I följande tabell 1 ges nagra föreningar enligt uppfin-ningen.
Tahrii 1 10 '-' CON (R2) R, hydroklorid
Förening Rx r2 R3 sp. °C
15 1) (jämförelse) CH3 H C4H9 73-76,5 2) C6H13 H CH3 252-254 3) C6H13 H C2H5 221-223 4) C6H13 H CH(CH3)2 145-148 5) C6H13 CH3 CH3 155,5-158,5 20
Förening Rx r2 r3 sp. °C
λ: 6) C6H13 CH3 C2H5 137-141 .•V! 7) C6H13 C2Hs C2H5 151-154 ’1’1 25 8) C6H13 (CH2)5 217-219 9) C2H50(CH2)4 CH3 CH3 125-128 * « 10) C2H50(CH2)4 CH3 C2H5 115-117 v 1· 11) C2H50(CH2)4 (CH2)5 130-132 12) c2h5och2-ch2 c2h5 c2h5 142-144 30 13) C3H70(CH2)2 C2H5 C2H5 14) C4H90(CH2)2 c2h5 c2h5 18 100881
Farmaceutiska beredningar För framställning av farmaceutiska beredningar loses den nya föreningen upp i ett flytande utspädningsmedel lampiigt för injektion. De beredningar som används är vattenhaltiga lös-5 ningar innehällande mellan 2,5 och 40,0 mg/ml av den aktiva föreningen, beräknad som hydrokloridsaltet.
Biologiska studier Spinalanestesi 10 Föreningarna enligt uppfinningen testades för spinalanestesi pa mus. Sex djur förekom i varje grupp. Som referens testades föreningen petidin, utgängsmaterialet för föreningarna 2) -8), nämligen etyl-l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylat hydroklorid (exempel I 1) och för föreningarna 9) och 10), 15 nämligen etyl-1-[4-etoxibutyl]-4 - fenyl-4-piperidinkarboxylat hydroklorid, (exempel I 2) kända frän ovan nämnda J. Med. Chem. Resultaten ges i följande tabell 2.
• « I • « ·
( I I
• I
• 4 I
• I I « t • » • · • · · • · · • · • · · • · · t · ·
• I
« · • · f • « ·
• « I
• · · 1 · • ♦ · • · · 19 100881
Talasi]_2
Genomsnittlig duration (min) för motorblockad och full analgesi (tail-flick) pä möss efter subaraknoidal injektion av 5 μΐ av testlösningen. Durationerna är beräknade frdn 5 tidpunkten för injektion.
Förening Kone. (%) Duration för Tail-Flick (min) motorblockad 3 l 10 15 10 4 14 35 5 14 20 6 20 40 7 27 50 8 19 40 15 9 3 10 10 6 10 11 6 10 12 3 10 11 15 40 20 I 2 5 25 3 2 22 30 ::: 4 24 30 5 21 25 25 6 36 55 '* · 7 48 85 • « 81 49 >120 *9 6 10 10 7 10 Γ .. 30 11 12 35 12 6 10 .*.12 10 15 • · · ’ *? Petidin 4 15 1 4 17 20 35 Petidin 10 25
Djuren var irriterade, skrikande 20 1 0 0 8 81 Säsom framgär av tabell 2, ger föreningarna enligt uppfin-ningen en bättre lokalanestetisk effekt än det kända anal-getikat petidin. Da den lokalanestetiska effekten kombineras med en god analgetisk effekt, är föreningarna enligt uppfin-5 ningen mer användbara än petidin. De kan även med gott re-sultat ersätta kombinationerna av ett analgetiskt och ett anestetiskt medel.
Bästa utföringsform av uppfinningen som hitintills är känd, 10 är att använda föreningarna 6 eller 7.
• · • · · • · · • · • · · • · « « t « « · • < • «« ··« • « • · «, « • · • · · • · ·
Claims (4)
- 21 100881 l. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen, substituoidun 4-fenyyli-4-piperidiinikarboksamidin valmistamiseksi, jolla on kaava IV / IV R1 \ /\5 N-f CON (R2) R, jossa Ri on alkyyliryhmä, joka sisältää 2-6 hiiliatomia, tai alk-oksialkyyliryhmä R40(CH2)m-, jossa R4 on alkyyliryhmä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, ja m on 10 2-4; R2 ja R3 ovat samanlaisia tai erilaisia ja kumpikin on alkyyliryhmä, joka sisältää enintään 6 hiiliatomia, tai R2 ja R3 muodostavat yhdessä ketjun (CH2)n, jossa n on 4-6, tai toinen ryhmistä R2 ja R3 on vety ja toinen on suoraket-15 juinen tai haarautunut alkyyliryhmä, joka sisältää 1-6 hiiliatomia; . .·, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistami- • tl !!! seksi, tunnettu siitä, että • i a) kaavan I mukainen esteri tai nitriili hydrolysoidaan 2 0 vastaavaksi kaavan III mukaiseksi hapoksi, jonka sitten an-’· netaan reagoida 1) oksalyylikloridin ja 2) sopivan amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan IV mukainen lopputuote • ·· • · · • · · 7: "' OP — · - CkP • · · ·. ·: 1 m 11,C0C11- R, - »rW
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-15 tä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R1( r2 ja r3 ovat alkyyliryhmiä.2. R3(R,)NH \-/ CON (R2) Rj IV 10088.1 joissa Rlf R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja A on -CN tai -CO2C2H5; tai b) kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa A on -CO2C2H5, annetaan reagoida amiinin R2NH2 kanssa, jolloin saadaan 5 kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rx ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä eli kaavan IV mukainen yhdiste, jossa R2 tai R3 on vety ~\R2HH2 - )\^ '-' A \-f conhfu I II 10 ja haluttaessa saatu kaavan II tai kaavan IV mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
- 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- v, tä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Rx 2. on heksyyli ja R2 on metyyli ja R3 on etyyli. • · • · · • · · • ·
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- • « · tä, että valmistetaan kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Rx on heksyyli ja R2 ja R3 ovat molemmat etyylejä. • « · • « · • · · • · c 1 · • · ♦ • · · • · 23 100881
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8904298A SE8904298D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | New compounds |
| SE8904298 | 1989-12-21 | ||
| SE9000818 | 1990-12-17 | ||
| PCT/SE1990/000818 WO1991009845A1 (en) | 1989-12-21 | 1990-12-17 | Substituted 4-phenyl-4-piperidinecarboxamides with both local anaesthetic and analgesic effect as well as processes for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI922806A0 FI922806A0 (fi) | 1992-06-17 |
| FI922806A FI922806A (fi) | 1992-06-17 |
| FI100881B true FI100881B (fi) | 1998-03-13 |
Family
ID=20377821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI922806A FI100881B (fi) | 1989-12-21 | 1992-06-17 | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen 4-fenyyli-4-pi peridiinikarboksamidien valmistamiseksi |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5227389A (fi) |
| EP (1) | EP0506778B1 (fi) |
| JP (1) | JP2656152B2 (fi) |
| KR (1) | KR0179382B1 (fi) |
| CN (1) | CN1037841C (fi) |
| AT (1) | ATE138650T1 (fi) |
| AU (1) | AU647068B2 (fi) |
| BG (1) | BG60912B1 (fi) |
| BR (1) | BR1100379A (fi) |
| CA (1) | CA2069608C (fi) |
| CZ (1) | CZ278035B6 (fi) |
| DE (1) | DE69027221T2 (fi) |
| DK (1) | DK0506778T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1468A1 (fi) |
| EG (1) | EG19361A (fi) |
| ES (1) | ES2087280T3 (fi) |
| FI (1) | FI100881B (fi) |
| HK (1) | HK22997A (fi) |
| HR (1) | HRP920591B1 (fi) |
| HU (1) | HU213110B (fi) |
| IE (1) | IE74855B1 (fi) |
| IL (1) | IL96636A (fi) |
| IS (1) | IS1664B (fi) |
| LT (1) | LT4005B (fi) |
| LV (2) | LV10949B (fi) |
| NO (1) | NO178858C (fi) |
| NZ (1) | NZ236293A (fi) |
| PL (1) | PL163591B1 (fi) |
| PT (1) | PT96303B (fi) |
| RO (1) | RO112864B1 (fi) |
| RU (1) | RU2039043C1 (fi) |
| SA (1) | SA91110209B1 (fi) |
| SE (1) | SE8904298D0 (fi) |
| SG (1) | SG46413A1 (fi) |
| SI (1) | SI9012346B (fi) |
| SK (1) | SK658190A3 (fi) |
| UA (1) | UA26403A (fi) |
| WO (1) | WO1991009845A1 (fi) |
| YU (1) | YU48086B (fi) |
| ZA (1) | ZA909903B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
| SE9400447D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
| SE9404438D0 (sv) * | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | New process |
| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| CA2443672C (en) * | 2001-04-12 | 2011-03-29 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists |
| MXPA05006354A (es) * | 2002-12-13 | 2005-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos. |
| AR063275A1 (es) * | 2006-10-12 | 2009-01-14 | Epix Delaware Inc | Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2. |
| WO2009076512A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US20220096452A1 (en) | 2019-01-22 | 2022-03-31 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE96980C1 (fi) | ||||
| US2486796A (en) * | 1943-06-25 | 1949-11-01 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones |
| US3334106A (en) * | 1964-10-20 | 1967-08-01 | Aldrich Chem Co Inc | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide |
| US3539580A (en) * | 1967-06-26 | 1970-11-10 | Janssen Pharm | 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines |
| CH498836A (de) * | 1968-12-20 | 1970-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| US3737538A (en) * | 1968-12-30 | 1973-06-05 | Ciba Geigy Corp | Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives |
| FR2156470A2 (en) * | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
-
1989
- 1989-12-21 SE SE8904298A patent/SE8904298D0/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 NZ NZ236293A patent/NZ236293A/xx unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909903A patent/ZA909903B/xx unknown
- 1990-12-11 IL IL9663690A patent/IL96636A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 DZ DZ900223A patent/DZ1468A1/xx active
- 1990-12-12 YU YU234690A patent/YU48086B/sh unknown
- 1990-12-12 SI SI9012346A patent/SI9012346B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 SG SG1996004491A patent/SG46413A1/en unknown
- 1990-12-17 KR KR1019920701484A patent/KR0179382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 HU HU9202044A patent/HU213110B/hu unknown
- 1990-12-17 JP JP3501896A patent/JP2656152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 IS IS3659A patent/IS1664B/is unknown
- 1990-12-17 DE DE69027221T patent/DE69027221T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 IE IE453490A patent/IE74855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 AU AU69783/91A patent/AU647068B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 DK DK91901571.9T patent/DK0506778T3/da active
- 1990-12-17 RO RO92-0832A patent/RO112864B1/ro unknown
- 1990-12-17 CA CA002069608A patent/CA2069608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 ES ES91901571T patent/ES2087280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 WO PCT/SE1990/000818 patent/WO1991009845A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-17 EP EP91901571A patent/EP0506778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 UA UA5052485A patent/UA26403A/uk unknown
- 1990-12-17 AT AT91901571T patent/ATE138650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 PT PT96303A patent/PT96303B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-20 EG EG74690A patent/EG19361A/xx active
- 1990-12-21 PL PL90288409A patent/PL163591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CZ CS906581A patent/CZ278035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 US US07/633,246 patent/US5227389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 SK SK6581-90A patent/SK658190A3/sk unknown
- 1990-12-21 CN CN90106009A patent/CN1037841C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-09 SA SA91110209A patent/SA91110209B1/ar unknown
-
1992
- 1992-06-17 FI FI922806A patent/FI100881B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 NO NO922380A patent/NO178858C/no unknown
- 1992-06-19 RU SU925052485A patent/RU2039043C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 BG BG96513A patent/BG60912B1/bg unknown
- 1992-09-29 HR HRP-2346/90A patent/HRP920591B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-12 US US08/090,416 patent/US5360805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LV LVP-93-1042A patent/LV10949B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1731A patent/LT4005B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960262A patent/LV5766B4/xx unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK22997A patent/HK22997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 BR BR1100379-0A patent/BR1100379A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI100881B (fi) | Menetelmä farmakologisesti aktiivisten, substituoitujen 4-fenyyli-4-pi peridiinikarboksamidien valmistamiseksi | |
| JP3833116B2 (ja) | ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用 | |
| EP1960347B1 (en) | 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3) inhibitors | |
| US7208604B2 (en) | Methods for the synthesis of alfentanil, sufentanil, and remifentanil | |
| CZ402591A3 (en) | N-phenyl-n-(4-piperidinyl)amides, a process of their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| CA2098158A1 (en) | Biphenyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and processes for preparing them | |
| BRPI0417469B1 (pt) | Bifenil carboxamidas substituídas com n-aril piperidina, composição farmacêutica que os compreende e processo de preparação destes | |
| SE435927B (sv) | Trans-4-(2-klorofenoxi)-1-etyl-pyrrolidinol med terapeutisk verkan | |
| US20100075986A1 (en) | Oxophenyl-Cyclohexyl-Propanolamine Derivatives, Production And Use Thereof In Therapeutics | |
| FI72514C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya antiallergiska bensoxazol- och bensotiazol-2-karboxylsyraestrar. | |
| US20020040037A1 (en) | Prodrug acid esters of [2-(4-benzyl-3-hydroxy-piperidin-1-yl)-ethansulfonyl]phenol | |
| EP0693494B1 (en) | Phosphorylated derivatives of compounds having anti-inflammatory or analgesic activity | |
| US5051510A (en) | Piperidine derivatives as antihistaminics | |
| CN110818655A (zh) | 1-[2-(2-巯基乙氧基)乙基]哌嗪盐酸盐的一种新的制备方法 | |
| CN110818657A (zh) | 1-[2-((2-羟基乙氧基)乙氧基)乙基]哌嗪盐酸盐的一种新的制备方法 | |
| CN110818656A (zh) | 1-[2-(((2-巯基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙基]哌嗪盐酸盐的一种新的制备方法 | |
| CS247575B1 (cs) | Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy | |
| JPH02138162A (ja) | Ｎ−フェニルアルキル置換−β−アミノ酸アミド誘導体 | |
| CS199656B2 (cs) | Způsob výroby ortho-substituovaných fenoxyalkylaminoderivátů |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |