SI9012346A - Substituirani 4-fenil-4-piperidinkarboksamidi z lokalno-anestezijskim in analgetskim učinkom kot tudi postopki za njihovo pripravo - Google Patents

Substituirani 4-fenil-4-piperidinkarboksamidi z lokalno-anestezijskim in analgetskim učinkom kot tudi postopki za njihovo pripravo Download PDF

Info

Publication number
SI9012346A
SI9012346A SI9012346A SI9012346A SI9012346A SI 9012346 A SI9012346 A SI 9012346A SI 9012346 A SI9012346 A SI 9012346A SI 9012346 A SI9012346 A SI 9012346A SI 9012346 A SI9012346 A SI 9012346A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
formula
compound
preparation
compounds
phenyl
Prior art date
Application number
SI9012346A
Other languages
English (en)
Other versions
SI9012346B (sl
Inventor
Anna-Lena Ask
Rune Verner Sandberg
Original Assignee
Astra Aktiebolag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Aktiebolag filed Critical Astra Aktiebolag
Publication of SI9012346A publication Critical patent/SI9012346A/sl
Publication of SI9012346B publication Critical patent/SI9012346B/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Spojine s formulo IV za uporabo kot lokalni anestetiki in analgetiki, kot tudi postopek za njhovo pripravo, njihovi farmacevtski pripravki in njihova uporaba.ŕ

Description

Ozadje izuma
Petidin je pogosto uporabljan analgetik. Ima tudi šibak lokalni anestezijski učinek. Anestezijski/analgetski učinek petidina po spinalnem dajanju je pogosto nezadovoljiv v obeh pogledih. Namesto njega se uporabljajo kombinacije bupivakaina in fentanila ali morfin. Opiatni analgetiki imajo več velikih pomanjkljivosti, kot npr. razvoj tolerance, odvisnost, tveganje za respiratorno depresijo. Tako obstaja potreba po sredstvih, ki dajejo lokalno anestezijo z analgetskim učinkom, ki ostane. Takšna sredstva je potrebno uporabljati intraoperativno po spinalnih ali epiduralnih injekcijah kot lokalne anestetike. Potem bodo spojine dajale dobro lajšanje postoperativnih bolečin.
Stanje tehnike
Hardy D.G. et al opisujejo v J. Med. Chem. 8, str. 847-851 (1965) razmerje struktura-aktivnost za nekatere analoge petidina, ki imajo analgetsko aktivnost. Švedski patent 96980 opisuje l-metil-l-fenil-4-karboksilno kislino in dva njena amida. V dokumentu ni podan specifični farmacevtski učinek, ampak samo to, da se lahko spojine uporabljajo v proizvodnji novih zdravil. Iz FR 2156470 so znani derivati l-(3,3-difenilpropil)-piperidina, ki so lahko zaradi svoje visoke topnosti v lipidih, aktivni samo kot analgetiki, ne pa kot lokalni anestetiki. V Acta Pol Pharm 1979, 36(4), str. 439-4, (Chemical Abstracts 93(1980) 7970v) so opisani nekateri amidi l-butil-4piperidinkarboksilne kisline.
Izgleda, da imajo ti amidi analgetski, ne pa tudi lokalnega anestezijskega učinka.
Opis izuma
Ugotovili smo, da dajejo spojine z naslednjo formulo IV ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli ne samo nepričakovano dober učinek kot spinalni in epiduralni anestetiki, temveč imajo prav tako dopolnilni analgetski učinek, ki traja še dolgo časa po upadu anestetskega učinka. Tako ni potrebno dajati kombinacije aktivnih spojin, s čimer se izognemo tveganjem, ki so povezana z zgoraj omenjenimi stranskimi učinki. Spojine v smislu izuma so definirane z naslednjo formulo IV:
v kateri so:
Rj alkilna skupina z 2-6 atomi ogljika ali alkoksialkilna skupina R4O(CH2)m-, kjer je
R4 alkilna skupina z 1-4 atomi ogljika in je m 2-4, sta R2 in R3 enaka ali različna in vsak je alkilna skupina z do 6 atomi ogljika ali R2 in R3 skupaj tvorita verigo (CH2)n, kjer je n 4-6, ali pa je eden od R2 in R3 vodik in je drugi nerazvejana ali razvejana alkilna skupina z 1-6 atomi ogljika, kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
Prednostne spojine v smislu izuma so tiste, v katerih so Rp R2 in R3 alkilne skupine.
Zlasti prednostna je spojina, v kateri je skupina Rj heksil, je R2 metil ali etil in R3 etil.
Prednostne soli v smislu izuma so farmacevtsko sprejemljive soli. Še zlasti prednosten je hidroklorid.
Priprava
Spojine s formulo I, v kateri je A CN ali -CO2C2H5 in je Rt kot je definirano zgoraj, pripravimo iz ustreznega sekundarnega amina (Rj=H) z izjemo spojine, v kateri je Rj CH3 in je A CO2C2H5, ki je tržno dostopna spojina petidin. Spojine s formulo II pripravimo neposredno iz spojin I, v katerih je A -CO2C2H5 (glej primer 1) z reakcijo z alkilaminom, ali pa jih pripravimo na enak način kot spojine s formulo IV. Le-te dobimo najprej s hidrolizo spojin s formulo I v karboksilne kisline s formulo III, katere nato presnovimo z oksalilkloridom in nekim ustreznim aminom, tako da dobimo spojino s formulo IV.
Podroben opis priprave
Primeri, ki so označeni z 11-16, opisujejo intermediate v pripravi spojin s formulo IV.
SPOJINE I
Primer 11
Etil-l-heksil-4-fenil-4-piperidin-karboksilat-hidroklorid
Norpetidin (23,5 g, 0,10 mola), heksiljodid (23,5 g, 0,11 mola), anhidriran Na2CO3 (11,7 g, 0,11 mola) in acetonitril 250 ml) segrevamo pod refluksom in mešamo 1,5 ure. Zmes filtriramo in odstranimo topilo. Ostanek raztopimo v CH2C12, raztopino speremo s 100 ml IN NaOH in nato z vodo ter na koncu posušimo (K^COj). Nato dodamo k raztopini HCl (g) v dietiletru, nakar topila odstranimo in ostanek prekristaliziramo iz etilacetata. Dobitek: 22,5 g hidroklorida s tal. 156-158 °C.
Tal.: po J. Med.Chem. 8 str. 847-851 (1965), 158 °C.
Primer 12
Etil-l-[4-etoksibutil]-4-fenil-4-piperidinkarboksilat-hidroklorid
Norpetidin (15,63 g, 67 mmolov), 4-etoksibutilklorid (10,67 g, 70 mmolov), Na2CO3 (7,77 g, 73 mmolov), KJ (0,6 g) in acetonitril (150 ml) segrevamo pod refluksom in ob mešanju 72 ur. Zmes filtriramo in topilo odstranimo. Ostanek raztopimo v dietiletru in raztopino speremo z vodo in posušimo (MgSO4). Destilacija da 17,9 g baze, ki vre pri 160-163 °C/0,067 mbar. Vrelišče po J. Chem. Soc. 3062 (1988) 180 °C/1,33 mbar. Hidroklorid tal. 143-145 °C.
Primer 13 l-(2-etoksietil)-4-ciano-4-fenil-piperidin
Naslovno spojino pripravimo, kot je opisano v primeru I 2 iz 4-ciano-4fenilpiperidina in 2-bromoetiletiletra ob izključitvi KJ: reakcijski čas pod reflukskom je 6 ur. Spojina vre pri 130-135 °C/0,0067 mbar.
SPOJINE III
Primer I 4 l-heksil-4-fenil-4-piperidinkarboksilna kislina, hidroklorid
Zmes etilestra (22,5 g, 64 mmolov), 20 % klorovodikove kisline (225 ml) in ocetne kisline (70 ml) segrevamo pod refluksom 30 ur. Po ohladitvi zmes vlijemo v 200 ml ledene vode, kislino odfiltriramo in posušimo na zraku. Dobitek 12,9 g. Filtrat uparimo in ostanek obdelamo z acetonitrilom, kar da še 4 g kisline. Prekristalizacija iz acetonitrila da 16,9 g s tal. 193-195 °C. Kislina vsebuje topilo iz kristalizacije.
Primer 15 l-[4-etoksibutil]-4-fenil-4-piperidinkarboksilna kislina, hidroklorid
Zmes etilestra (17,9 g, 53,7 mmolov), 2N NaOH (55 ml) in etanola (6 ml) segrevamo pod refluksom in ob mešanju 24 ur. Raztopino ekstrahiramo z dietiletrom in jo nato nakisamo z razredčeno klorovodikovo kislino. Topilo uparimo in ostanek ekstrahiramo z acetonom. Acetonsko raztopino filtriramo in topilo uparimo. Kristalinični ostanek posušimo nad CaCl2 v vakuumskem eksikatorju in prekristaliziramo iz zmesi THF-etilacetat. Dobitek 11,7 g s tal. 131-133 °C.
Primer 16 l-(2-etoksietil)-4-fenil-4-piperidin-karboksilna kislina, hidroklorid
Zmes cianida po primeru I 3 (5,6 g), KOH (5,6 g), etanola (39 ml) in vode (17 ml) segrevamo v avtoklavu pri 140 °C 6 ur. Reakcijsko zmes nakisamo s koncentrirano klorovodikovo kislino, oborjeno sol filtriramo in filtrat uparimo. Ostanek izlužimo z vročim acetonom. Iz acetonskih ekstraktov dobimo 4,2 g naslovne spojine, tal. 150 do 155 °C.
SPOJINE II
Primer 1
N-butil-1 -metil-4-fenil-4-piperidinkarboksamid
Petidin-hidroklorid (2,56 g, 9 mmolov) in butilamin (5 ml) segrevamo v avtoklavu pri 180 °C 3 dni. Reakcijsko zmes stresamo med 10 ml IN NaOH in dietiletrom ter etrske ekstrakte posušimo (MgSO4). Topilo uparimo in ostanek kromatografiramo na aluminijevem oksidu z etilacetatom kot eluentom. Kristalinični produkt (1,0 g) prekristaliziramo iz n-heksana, kar da 0,59 g s tal. 73-76,5 °C.
Primer 3
N-etil-l-heksil-4-fenil-4-piperidinkarbosamid
To spojino pripravimo kot zgoraj, iz etil-l-heksil-4-fenil-4-piperidinkarboksilata hidroklorida (3,54 g, 10 mmolov) in etilamina (2,25 g, 50 mmolov). Reakcijski čas je 2 dni. Surovi produkt (1,0 g) prekristaliziramo iz diizopropiletra, kar da 0,81 g s tal. 92-94 °C. Hidroklorid tal. 221-223 °C (iz 2 % vodnega acetona).
SPOJINE IV
Splošni postopek priprave
K raztopini piperidinkarboksilne kisline (spojine III) (5-6 mmolov) v CH2C12 (20 ml) ob mešanju po kapljicah dodamo oksalilklorid (4 ml). Reakcijsko zmes mešamo pri 50 °C 2 uri. Topilo uparimo, dodamo nekaj ml toluena in topilo ponovno uparimo. Ostanek raztopimo v CH2C12 (10 ml) in raztopino po kapljicah ob mešanju dodamo k raztopini ustreznega amina (35-42 mmolov) v CH2C12 (20 ml), ohlajenega v leduvodi. Reakcijsko zmes nato mešamo pri sobni temperaturi nekaj ur. Nato stresamo z IN NaOH (20 ml), enkrat z vodo, posušimo (f^COg) in topilo uparimo. Pred konverzijo v hidroklorid surovo bazo v posameznih primerih nadalje prečistimo npr. s kromatografijo.
V naslednji tabeli 1 so podane nekatere spojine v smislu izuma.
TABELA 1
Spojina R! Hidroklorid Tal. °C
r2 r3
1) ch3 H c4h9 73-76,5
2) c6h13 H ch3 252-254
3) c6h13 H C2H5 221-223
4) c6h13 H CH(CH3)2 145-148
5) c6h13 ch3 ch3 155,5-158,5
6) c6h13 ch3 C2H5 137-141
7) c6h13 C2H5 C2H5 151-154
8) c6h13 (CH2)5 217-219
9) C2H5O(CH2)4 ch3 ch3 125-128
10) C2H5O(CH2)4 ch3 115-117
11) C2H5O(CH2)4 (CH2)5 130-132
12) c2h5och2-ch2 C2H5 c2h5 142-144
13) c3h70(ch2)2 C2H5 C2H5
14) C4H9O(CH2)2 C2H5 C2H5
Farmacevtski pripravki
Za pripravo farmacevtskih pripravkov novo spojino raztopimo v nekem tekočem razredčilu, ki je primerno za injekcije. Uporabljeni pripravki so vodne raztopine, ki vsebujejo med 2,5 in 40,0 mg/ml aktivne spojine, izračunane kot hidrokloridna sol.
Biološke študije
Spinalna anestezija
Spojine v smislu izuma testiramo na spinalno anestezijo pri miših. V vsaki skupini je bilo 6 živali. Kot referenčno spojino petidin smo, testirali izhodne materiale za spojine 2) - 8), in sicer etil-l-heksil-4-feni]-4-piperidinkarboksilat-hidroklorid (primer I 1) in 9) in 10) in sicer etil l-[4-etoksibutil]-4-fenil-4-piperidinkarboksilat hidroklorid, primer I 2), znane iz zgoraj citiranega dela J. Med. Chem. Rezultati so prikazani v naslednji tabeli 2:
TABELA 2
Povprečen čas trajanja (min) motornega bloka in polne analgezije (udarci z repom) pri miših po subarahnoidne injekcije 5 μϊ testne raztopine. Časi trajanja so računani od trenutka dajanja injekcije.
Spojina Konc. % Čas trajanja motornega bloka Udarci z repom min.
3 1 10 15
4 14 35
5 14 20
6 20 40
7 27 50
8 19 40
9 3 10
10 6 10
11 6 10
12 3 10
II 15 40
12 5 25
3 2 22 30
4 24 30
5 21 25
6 36 55
7 48 85
81 49 >120
9 6 10
10 7 10
11 12 35
12 6 10
12 10 15
petidin 4 15
1 4 17 20
petidin 10 25
'Živali so ob iritaciji cvilile.
Diskusija
Iz tabele 2 lahko vidimo, da dajejo spojine v smislu izuma boljši lokalni anestezijski učinek, kot znani analgetik petidin. Ker je lokalni anestezijski učinek združen z dobrim analgetskim učinkom, so spojine v smislu izuma bolj uporabne kot petidin. Nadomestijo lahko tudi kombinacije nekega analgetičnega in anestetičnega sredstva.
Naboljši način za izvedbo izuma, kije trenutno znan, je uporaba spojin 6 ali 7.

Claims (8)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Spojine s formulo IV označene s tem, da je v formuli R3 alkilna skupina z 2-6 atomi ogljika ali alkoksialkilna skupina R4O(CH2)m-, kjer je R4 alkilna skupina z 1-4 atomi ogljika in je m 2-4, sta R2 in R3 enaka ali različna in je vsak alkilna skupina z do 6 atomi ogljika ali R2 in R3 skupaj tvorita verigo (CH2)n, kjer n 4-6 ali pa je eden od R2 in R3 vodik in je drugi nerazvejana ali razvejana alkilna skupina z 1-6 atomi ogljika, kot tudi njihove farmacevtsko sprejemljive soli.
  2. 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da so Rp R2 in R3 alkilne skupine.
  3. 3. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, daje Rj heksil, je R2 metil in je R3 etil.
  4. 4. Spojina po zahtevku 2, označena s tem, da je R3 heksil in sta R2 in R3 oba etil.
  5. 5. Farmacevtski pripravek za kontrolo blokade po epiduralni ali intratekalni poti, označen s tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1.
  6. 6. Farmacevtski pripravek za anestezijo in analgezijo, označen s tem, da vsebuje spojino po zahtevku 1.
  7. 7. Uporaba spojine po zahtevku 1 za proizvodnjo farmacevtskega pripravka z anestezij skim in analgetskim učinkom.
  8. 8. Postopek za pripravo spojine s formulo IV po zahtevku 1, označen s tem, da:
    a) ester ali nitril s formulo I hidroliziramo v ustrezno kislino s formulo III, katero nato presnovimo z 1) oksalilkloridom in 2) ustreznim aminom, tako da dobimo končni produkt s formulo IV:
    1) (COC1)2 2) R3 (R2)NH kjer so Rp R2 in R3 kot je definirano zgoraj v zahtevku 1 in je A -CN ali -CO2C2H5; ali
    b) spojino s formulo I, v kateri je A -CO2C2H5, presnovimo z aminom s formulo R2NH2, tako da dobimo spojino s formulo II, v kateri sta R( in R2 kot je definirano zgoraj, se pravi, spojino s formulo IV, v kateri sta Rx in R2 vodik.
SI9012346A 1989-12-21 1990-12-12 Substituirani 4-fenil-4-piperidinkarboksamidi z lokalno-anestezijskim in analgetskim učinkom kot tudi postopki za njihovo pripravo SI9012346B (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904298A SE8904298D0 (sv) 1989-12-21 1989-12-21 New compounds
YU234690A YU48086B (sh) 1989-12-21 1990-12-12 Supstituisani 4-fenil-4-piperidinkarboksamid i postupak za njihovo dobijanje

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SI9012346A true SI9012346A (sl) 1998-08-31
SI9012346B SI9012346B (sl) 1999-08-31

Family

ID=20377821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9012346A SI9012346B (sl) 1989-12-21 1990-12-12 Substituirani 4-fenil-4-piperidinkarboksamidi z lokalno-anestezijskim in analgetskim učinkom kot tudi postopki za njihovo pripravo

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5227389A (sl)
EP (1) EP0506778B1 (sl)
JP (1) JP2656152B2 (sl)
KR (1) KR0179382B1 (sl)
CN (1) CN1037841C (sl)
AT (1) ATE138650T1 (sl)
AU (1) AU647068B2 (sl)
BG (1) BG60912B1 (sl)
BR (1) BR1100379A (sl)
CA (1) CA2069608C (sl)
CZ (1) CZ278035B6 (sl)
DE (1) DE69027221T2 (sl)
DK (1) DK0506778T3 (sl)
DZ (1) DZ1468A1 (sl)
EG (1) EG19361A (sl)
ES (1) ES2087280T3 (sl)
FI (1) FI100881B (sl)
HK (1) HK22997A (sl)
HR (1) HRP920591B1 (sl)
HU (1) HU213110B (sl)
IE (1) IE74855B1 (sl)
IL (1) IL96636A (sl)
IS (1) IS1664B (sl)
LT (1) LT4005B (sl)
LV (2) LV10949B (sl)
NO (1) NO178858C (sl)
NZ (1) NZ236293A (sl)
PL (1) PL163591B1 (sl)
PT (1) PT96303B (sl)
RO (1) RO112864B1 (sl)
RU (1) RU2039043C1 (sl)
SA (1) SA91110209B1 (sl)
SE (1) SE8904298D0 (sl)
SG (1) SG46413A1 (sl)
SI (1) SI9012346B (sl)
SK (1) SK658190A3 (sl)
UA (1) UA26403A (sl)
WO (1) WO1991009845A1 (sl)
YU (1) YU48086B (sl)
ZA (1) ZA909903B (sl)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
SE9400447D0 (sv) * 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab New compounds
SE9404438D0 (sv) * 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab New process
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
CA2443672C (en) * 2001-04-12 2011-03-29 Pharmacopeia, Inc. Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
MXPA05006354A (es) * 2002-12-13 2005-08-26 Smithkline Beecham Corp Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos.
AR063275A1 (es) * 2006-10-12 2009-01-14 Epix Delaware Inc Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2.
WO2009076512A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Epix Delaware, Inc. Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US9320908B2 (en) 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US20220096452A1 (en) 2019-01-22 2022-03-31 Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE96980C1 (sl)
US2486796A (en) * 1943-06-25 1949-11-01 Ciba Pharm Prod Inc Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones
US3334106A (en) * 1964-10-20 1967-08-01 Aldrich Chem Co Inc N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide
US3539580A (en) * 1967-06-26 1970-11-10 Janssen Pharm 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines
CH498836A (de) * 1968-12-20 1970-11-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3737538A (en) * 1968-12-30 1973-06-05 Ciba Geigy Corp Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives
FR2156470A2 (en) * 1971-10-21 1973-06-01 Synthelabo 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DZ1468A1 (fr) 2004-09-13
PT96303A (pt) 1991-09-30
KR927003531A (ko) 1992-12-18
NO178858C (no) 1996-06-19
BG96513A (bg) 1993-12-24
JPH05502869A (ja) 1993-05-20
CN1053605A (zh) 1991-08-07
YU48086B (sh) 1997-01-08
HU213110B (en) 1997-02-28
KR0179382B1 (ko) 1999-03-20
SK278283B6 (en) 1996-08-07
NO178858B (no) 1996-03-11
HRP920591A2 (en) 1997-08-31
SG46413A1 (en) 1998-02-20
EG19361A (en) 1994-12-30
EP0506778B1 (en) 1996-05-29
NO922380L (no) 1992-06-17
EP0506778A1 (en) 1992-10-07
LV10949B (en) 1996-06-20
DK0506778T3 (da) 1996-10-07
ES2087280T3 (es) 1996-07-16
FI922806A0 (fi) 1992-06-17
PL163591B1 (pl) 1994-04-29
US5360805A (en) 1994-11-01
ZA909903B (en) 1991-08-28
HRP920591B1 (en) 1998-12-31
CN1037841C (zh) 1998-03-25
IE904534A1 (en) 1991-07-03
RO112864B1 (ro) 1998-01-30
AU6978391A (en) 1991-07-24
HK22997A (en) 1997-02-27
IL96636A (en) 1994-11-28
PL288409A1 (en) 1991-12-02
CA2069608A1 (en) 1991-06-22
IL96636A0 (en) 1991-09-16
SA91110209B1 (ar) 2004-05-08
LTIP1731A (en) 1995-07-25
UA26403A (uk) 1999-08-30
IS3659A7 (is) 1991-06-22
WO1991009845A1 (en) 1991-07-11
LT4005B (en) 1996-07-25
IS1664B (is) 1997-07-04
FI100881B (fi) 1998-03-13
HU9202044D0 (en) 1992-09-28
IE74855B1 (en) 1997-08-13
HUT64518A (en) 1994-01-28
ATE138650T1 (de) 1996-06-15
CZ658190A3 (en) 1993-01-13
LV5766A4 (lv) 1996-12-20
US5227389A (en) 1993-07-13
CA2069608C (en) 2001-07-10
YU234690A (sh) 1993-10-20
FI922806A (fi) 1992-06-17
LV10949A (lv) 1995-12-20
SE8904298D0 (sv) 1989-12-21
DE69027221D1 (de) 1996-07-04
BR1100379A (pt) 1999-12-07
CZ278035B6 (en) 1993-07-14
RU2039043C1 (ru) 1995-07-09
AU647068B2 (en) 1994-03-17
LV5766B4 (lv) 1997-06-20
NZ236293A (en) 1992-10-28
JP2656152B2 (ja) 1997-09-24
PT96303B (pt) 1998-07-31
BG60912B1 (bg) 1996-06-28
DE69027221T2 (de) 1996-10-10
SI9012346B (sl) 1999-08-31
NO922380D0 (no) 1992-06-17
SK658190A3 (en) 1996-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9012346A (sl) Substituirani 4-fenil-4-piperidinkarboksamidi z lokalno-anestezijskim in analgetskim učinkom kot tudi postopki za njihovo pripravo
DE69023928T2 (de) DIAMINVERBINDUNGEN UND ARZNEIMITTEL GEGEN CEREBRALE STöRUNGEN DIE DIESE ENTHALTEN.
NO153082B (no) Apparat for stapping av en rynket roerformet omhylling
JPH05222002A (ja) １位にエーテル基又はチオエーテル基を含有するフタラジン及び該化合物の製造方法、並びに該化合物を含有する、鎮痛性、消炎性、鎮痙性及び解熱作用を有する医薬及びその製造方法
KR20080009214A (ko) 유기 화합물
PL180212B1 (pl) kompozycja farmaceutyczna wywierajaca dzialanie przeciwbólowei lokalnie znieczulajaca oraz sposób wytwarzania tych pochodnych PL PL PL PL PL PL PL
DE69405815T2 (de) Acylharnstoffe
US10844014B2 (en) Intermediates for the preparation of remifentanil hydrochloride
US20060094877A1 (en) Process for preparation of benzylpiperidine compounds
DE69402471T2 (de) 1,2-Diacylierte Hydrazin-Derivate und ihre Verwendung als Zelladhäsion-Inhibitoren
DD247217A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,6,-dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsaeure-3 beta (n-benzyl-n-methylamino)-ethylester-5-methylester und dessen hydrochlorid-salz
DE68912887T2 (de) Thiophen-2-carboxamid-Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutische Mittel.
DE3882677T2 (de) Kardiovaskulaer aktive verbindungen.
CS211963B1 (cs) Bázické estery kyselin alkoxymethylkarbanilových, jejich soli a způsoby jejich výroby
CS217957B2 (cs) Způsob výroby nových cis popřípadě trans 2-aminocyklohexankarboxylových nebo cis popřípadě trans 2-aminocykIopentankarboxylových.kyselin
DE102007038250A1 (de) Neues Herstellverfahren

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060731