HU213110B - Process for producing 4-phenyl-piperidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agents - Google Patents
Process for producing 4-phenyl-piperidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agents Download PDFInfo
- Publication number
- HU213110B HU213110B HU9202044A HU204492A HU213110B HU 213110 B HU213110 B HU 213110B HU 9202044 A HU9202044 A HU 9202044A HU 204492 A HU204492 A HU 204492A HU 213110 B HU213110 B HU 213110B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- preparation
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)N)CCNCC1 JPUKONSIEHCAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 HEWMAXKQJUUEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- -1 4-phenyl-1-methyl-4-pyridinecarboxylate Chemical compound 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229960004132 diethyl ether Drugs 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SJSSSWXOQBSRTP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCOCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SJSSSWXOQBSRTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISEBVOHVEGXNBW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-ethoxybutyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCOCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ISEBVOHVEGXNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- CYHIZAAGORDGHF-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-(4-ethoxybutyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN(CCCCOCC)CCC1(C(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 CYHIZAAGORDGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- GVMVWWOZCINRMT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C1CN(CCOCC)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 GVMVWWOZCINRMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 2
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N norpethidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCNCC1 QKHMFBKXTNQCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxyethane Chemical compound CCOCCBr MMYKTRPLXXWLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZSSSYFLDBQDBQ-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-4-phenylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CN(CCCC)CCC1(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 AZSSSYFLDBQDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRDURXALZYREB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethoxybutane Chemical compound CCOCCCCCl IXRDURXALZYREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine-4-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C#N)CCNCC1 DMCVVFIWYIKAEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- JXJPYHDHJZJWRI-UHFFFAOYSA-N fenpiprane Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)CCN1CCCCC1 JXJPYHDHJZJWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- ZJVHJWSKZOLGCZ-UHFFFAOYSA-N n-butyl-1-methyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)NCCCC)CCN(C)CC1 ZJVHJWSKZOLGCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-hexyl-4-phenylpiperidine-4-carboxamide Chemical compound C1CN(CCCCCC)CCC1(C(=O)NCC)C1=CC=CC=C1 RZKLJVMZMYEYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás a (IV) általános képletű, új, helyi érzéstelenítő és egyidejűleg fájdalomcsillapító hatású vegyületek - a képletben
R] jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy
R5-O-(CH2)m- általános képletű csoport, ahol R4
1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és m értéke 2, vagy 4;
R2 és R3 pedig egymástól függetlenül jelenthet azonos vagy különböző, 1-6 szénatomos alkilcsoportot, vagy R2 és R3 együttesen egy -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénláncot képez, ahol n értéke 4, 5 vagy 6, illetve R2 és R3 egyike hidrogénatomot jelent, míg a másik jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, valamint a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A pethidin [etil-(4-fenil-l-metil-4-piridinkarboxilát)] általánosan elterjedt analgetikum, amely gyenge helyi érzéstelenítő hatással is bír, azonban a hatóanyag kettős, fájdalomcsillapító/helyi érzéstelenítő hatása nem minden szempontból kielégítő, ezért azután helyette inkább a bupivakaint használják fentanillal vagy morfinnal kombinálva. Az opiát fájdalomcsillapítók alkalmazásának azonban súlyos hátrányai is vannak, így például tolerancia, valamint hozzászokás, gyógyszerfüggőség fejlődik ki, azonfelül légzési nehézségek léphetnek fel. Teljesen természetes tehát az igény olyan hatóanyagok iránt, amelyek jó helyi érzéstelenítők, de egyidejűleg erős fájdalomcsillapító hatásuk is van. Ezek a hatóanyagok ugyanis a műtét során spinális vagy epidurális injekció formájában alkalmazva biztosítják a helyi érzéstelenítést, azt követően viszont jól csillapítják az úgynevezett posztoperatív fájdalmat.
D. G. Hardy és munkatársai [J. Med. Chem. 8, 847-851)] néhány fájdalomcsillapító hatású pethidin analóggal kapcsolatban a szerkezet és hatás összefüggéséről számolnak be. A 96 980 számú svéd szabadalmi leírásban 4-fenil-l-alkil-4-piperidinkarbonsav, valamint annak két amidja szerepel, a vegyületek farmakológiai tulajdonságairól azonban csak annyit mondanak, hogy azok gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Hatásukról, elsősorban helyi érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatásukról nem tesznek említést, és a találmányunk szerinti vegyületeket nem állították elő, sőt, meg sem nevezték azokat.
A 2 156 470 számú francia szabadalmi leírásból ismertek az l-(3,3-difenil-propil)-piperidin-szátmazékok, amelyek nyilván a jó lipidoldhatóságuknak tulajdoníthatóan hatékony fájdalomcsillapítók, de nem mutatnak helyi érzéstelenítő hatást.
1979-ben az Acta Pol. Pharm. 36. kötetének 439. oldalán [Chemical Abstracts 93,7970v (1980)] az 1-butil-4-fenil-4-piperidinkarbonsav néhány amidját írják le, ezek az amidok azonban, mint kitűnik, analgetikus, de nem helyi érzéstelem'tő hatásúak.
Azt találtuk, hogy a (IV) általános képletű vegyületek - a képletben a szimbólumok a bevezetőben megadott jelentésűek - és gyógyszerészetileg elfogadható sóik amellett, hogy meglepően jó spinális és epidurális helyi érzéstelenítőknek bizonyultak, fájdalomcsillapító hatást is mutatnak, amelynek időtartama messze meghaladja a helyi érzéstelenítő hatását. Következésképpen ezeket a hatóanyagokat alkalmazva nincs szükség kombinált gyógyszerezésre, és így elkerülhetők azok a komplikációk, amelyekről az előzőekben már szót ejtettünk.
Kiemelkedő jelentőségűek azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rb R2 és R3 jelentése alkilcsoport, és különösen előnyös vegyületek ezek közül is, amelyek képletében R] hexilcsoportot, R2 metil- vagy etilcsoportot, és R3 etilcsoportot jelent.
A találmány szerint a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói ugyancsak jelentősek, különösen fontosak a hidrokloridok.
A (TV) általános képletű vegyületek előállítását az [A] reakcióvázlat - a képletekben az Rb R2 és R3 szimbólumok az előzőekben megadott jelentésűek szemlélteti.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében A jelentése ciano- vagy etoxikarbonil-csoport, és Rj az előzőekben megadott jelentésű, a megfelelő szekunder aminokból - ezek képletében Rj jelentése hidrogénatom - állítottuk elő, kivéve azt az esetet, amikor R] metilcsoportot, A pedig etoxi-karbonil-csoportot jelent, mert ez a vegyület a kereskedelemben kapható pethidin. A (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő alkilaminnal reagáltatva vagy közvetlenül azokból az (I) általános képletű vegyületekből állítjuk elő, amelyek képletében A etoxi-karbonil-csoportot jelent (ilyen eljárást adunk meg az 1. példában), vagy ugyanazon a szintézisúton haladunk, mint a (IV) általános képletű vegyületek előállításánál. Ez utóbbi esetben a rakciőlépések a következők: egy (I) általános képletű vegyületet (III) általános képletű karbonsavvá hidrolizálunk majd azt előbb oxalil-dikloriddal, azután a megfelelő aminnal reagáltatva a kívánt (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk.
Az itt következő részben a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek - ezeket II-tői I6-ig számokkal jelöljük - előállítását hivatkozási példákban adjuk meg, magát a találmány szerinti eljárást, azaz (IV) általános képletű vegyületek előállítását pedig példákon mutatjuk be.
7. hivatkozási példa
Etil-(4-fenil-l-hexil-4-piperidinkarboxilát)-hidroklorid(Il)
23,5 g (0,10 mól) norpethidin, 23,5 g (0,11 mól) hexil-jodid, 11,7 g (0,11 mól) vízmentes nátrium-karbonát és 250 ml acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 1,5 órán át. Az elegyet ezután megszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, és az oldatot előbb 100 ml 1 M nátriumhidroxid-oldattal, azután vízzel mossuk, végül kálium-karbonáton szárítjuk. A szárítást követően dietil-éterben oldott hidrogénkloridot adunk az oldathoz, majd bepároljuk az ele2
HU 213 110 Β gyet, és a maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így kapott hidrokloridsó tömege: 22,5 g, az olvadáspontja: 156-158 °C.
A szakirodalomban [J. Med. Chem. 8, 847-851 (1965)] megadott olvadáspont: 158 ’C.
2. hivatkozási példa
Etil-[ 1 -(4-etoxi-butil)-4-fenil-4-piperidinkarboxilát]hidroklorid (12)
15,63 g (67 mmol) norpethidin, 10,67 g (70 mmól) l-etoxi-4-klór-bután, 7,77 g (73 mmól) nátrium-karbonát, 0,6 g kálium-jodid és 150 ml acetonitril elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 72 óra hosszáig. Ezután megszüljük a reakcióelegyet, elpárologtatjuk az oldószert, majd a maradékot feloldjuk dietil-éterben, vízzel mossuk és magnézium-szulfáton szárítjuk. A terméket desztillálva 17,9 g fázist kapunk, amelynek a forráspontja 66,6 Pa (0,5 mmHg) nyomásnál 160-163 ’C, a hidrokloridsó 143-145 ’C-on olvad. A szakirodalomban [J. Chem. Soc. (1958), 3062] megadott forráspont: 180 ’C 133 Pa (1 mmHg) nyomásnál.
3. hivatkozási példa
4-Ciano-l- (2-etoxi-etil) -4-fenil-piperidin (13)
A címben megnevezett terméket a 2. hivatkozási példában leírtak szerint állítjuk elő 4-ciano-4-fenilpiperidinből és l-bróm-2-etoxi-etánból, de kálium-jodidot nem adunk a reakcióelegyhez. Visszafolyató hűtő alatt forralva az elegyet, a reakcióidő 6 óra. A tennék 0,66 Pa (0,005 mmHg) nyomáson 130-135 ’C-on forr.
4. hivatkozási példa
4-Fenil-l-hexil-4- i eridinkarbonsav-hidroklorid (14)
22,5 g (64 mmól) II etil-észter, 225 ml 20%-os sósav és 70 ml ecetsav elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 30 órán át. Lehűlés után a reakcióelegyet 200 ml jeges vízre öntjük, majd a kivált savat kiszűrjük és levegőn megszárítjuk, aminek eredményeképpen 12,9 g terméket kapunk. A szűrletet bepároljuk, és a párlási maradékhoz acetonitrilt adunk, így további 4 g savat nyerünk ki, ezt az első generációs termékkel együtt acetonitrilből kristályosítjuk át. Az így kapott sav tömege: 16,9 g, az olvadáspontja: 193— 195 ’C. A termék tartalmazza a kristályosításhoz használt oldószert.
5. hivatkozási példa l-(4-Etoxi-butil)-4-fenil-4-piperidinkarbonsav-hidroklorid (15)
17,9 g (53,7 mmól) 12 etil-észter, 55 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldat és 6 ml etanol elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 óra hosszáig. Ezután a reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd híg sósavval megsavanyítjuk. Elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot acetonnal extraháljuk. Az acetonos oldatot megszűrjük, majd bepároljuk, és a kristályos maradékot előbb vákuumexszikkátorban kalcium-klorid felett megszárítjuk, végül tetrahidrofurán és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon
11,7 g, a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 131-133 ’C.
6. hivatkozási példa l-(2-Etoxi-etil)-4-fenil-4-piperidinkarbonsav-hidroklorid (16)
Bemérünk 5,6 g, a 3. hivatkozási példában megadottak szerint előállított cianidot, 5,6 g kálium-hidroxidot, 39 ml etanolt és 17 ml vizet, az elegyet egy autoklávban felmelegítjük 140 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet tömény sósavval megsavanyítjuk, a kivált sót kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A párlási maradékot forró acetonnal kilúgozzuk, és ilyen módon az acetonos oldatból 4,2 g, a címben megnevezett terméket kapunk, amelynek az olvadáspontja: 150-155 ’C.
1. példa
N-Butil-4-fenil-l-metil-4-piperidinkarboxamid (oltalmi körön kívüli vegyület; hivatkozásul szolgál)
2,56 g (9 mmol) pethidin-hidrokloridot és 5 ml butilamint egy autoklávban 180 ’C-on reagáltatunk 3 napon át. A reakcióelegyet ezután 10 ml 1 M nátriumhidroxid-oldattal és dietil-éterrel összerázzuk, az éteres oldatot elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot alumínium-oxidon kromatografáljuk, etil-acetáttal eluálva az oszlopot. Az így tisztított kristályos terméket, amelynek a tömege 1,0 g, hexánból kristályosítjuk át, aminek eredményeképpen 0,59 g, 73-76,5 ’C olvadáspontú anyagot kapunk.
3. példa
N-Etil-4-fenil-l-hexil-4-pÍperidinkarboxamid
A vegyületet 3,54 g (10 mmol) etil-(4-fenil-l-hexil4-piperidinkarboxilát)-hidrokloridból és 2,25 g (50 mmol) etil-aminból állítjuk elő az 1. példában megadottak szerint. A reakcióidő 2 nap. A nyersterméket, amelynek a tömege 1,0 g, diizopropil-éterből kristályosítjuk át, és ilyen módon 0,81 g, 92-94 ’C-on olvadó, a címben megnevezett terméket kapunk. A hidrokloridsó olvadáspontja: 221-223 ’C, 2%-os vizes acetonból kristályosítva.
2. és 4-14. példák
Általános módszer a (IV) általános képletű vegyületek előállítására ml metilén-dikloridban feloldunk 5-6 mmól (ΠΙ) általános képletű vegyületet, és keverés közben, cseppenként beadagolunk 4 ml oxalil-dikloridot. A reakcióelegyet 2 óra hosszáig 50 ’C-on keverjük, majd elpárologtatjuk az oldószert, és néhány ml toluolt adva a maradékhoz, ismételten bepároljuk. Ezután a párlási maradékot feloldjuk 10 ml metilén-dikloridban, majd keverés közben, cseppenként hozzáadjuk a megfelelő, mintegy 35-42 mmól amin 20 ml metilén-dikloriddal készült oldatát, miközben a reakcióelegyet jeges vízzel hűtjük. Az adagolás végeztével néhány órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, azután 20 ml 1 M
HU 213 110 Β nátrium-hidroxid-oldattal és egyszer még vízzel összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk.
Az így kapott bázist mielőtt még hidrokloridsóvá alakítottuk volna, néhány esetben tisztítottuk; például kromatográfiás eljárással.
Az 1. táblázatban megadjuk néhány így előállított, illetve az 1. és 3. példa szerint előállított (IV) általános képletű vegyület szerkezetét és jellemző adatait.
1. táblázat
A találmány szerinti eljárással előállított (IV) általános képletű vegyületek:
| Példa száma | Rí | R2 | r3 | A hidroklorid olvadás pontja °C |
| 1. | -ch3 | H | -C4H, | 73-76.5 |
| 2. | “0^13 | H | -CH3 | 252-254 |
| 3. | -UóH13 | H | -C2H5 | 221-223 |
| 4. | ^6Η,3 | H | -CH(CH3)2 | 145-148 |
| 5. | -U6H13 | -CH3 | -ch3 | 155,5- 158,5 |
| 6. | -CóH13 | -CH3 | -υ2 Η5 | 137-141 |
| 7. | ^6^13 | -C2H5 | -C2H5 | 151-154 |
| 8. | -C6H13 | -C2H5 | 217-219 | |
| 9. | -ch3 | -C2H5 | 115-117 | |
| 10. | CjHjíCHjV | -ch3 | -C2H5 | 115-117 |
| 11. | -c2h5 | 130-132 | ||
| 12. | C2H5OCH2-CH2- | -c2h5 | -C2H5 | 142-144 |
| 13. | C3H7O(CH2)2- | -c2h5 | -C2H5 | |
| 14. | C4H9O(CH2)2- | -c2h5 | -C2H5 |
15. példa
Gyógyszerkészítmény előállítása
Az új vegyületekből úgy állítunk elő gyógyszerkészítményt, hogy feloldjuk valamilyen folyékony, injekciós készítményekhez használható hígítószerben. A vizes oldatok a hidrokloridsóra számítva általában milliliterenként 2,5 és 40 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot.
16. példa
Biológiai vizsgálatok Spinális helyi érzéstelenítés:
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok spinális helyi érzéstelenítő hatását egéren vizsgáltuk, az állatok hatos csoportjaival végezve a kísérleteket. Az összehasonlító anyagok a következők voltak: pethidin, a 2-8. példák szerinti hatóanyagok kiindulási vegyülete, név szerint az etil-(4-fenil-l-hexil-4-piperidinkarboxilát)-hidroklorid, vagyis az II jelű vegyület, valamint a 9. és 10. példa szerinti hatóanyagok kiindulási vegyülete, név szerint az etil-[l-(4-etoxi-butil)-4-fenil-4-piperidinkarboxilát)-hidroklorid, vagyis az 12 jelű vegyület, mindkettőt a már idézett J. Med. Chem. cikkben írták le első ízben. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze.
2. táblázat
A motoros blokád és a teljes érzéstelenítés átlagos időtartama az úgynevezett „tail-flick” tesztben egereken vizsgálva, 5 μΐ vizsgálati oldat szubarachnoidális beadás után. A hatás időtartamát az injekció beadásának idejétől számítjuk.
| A példa száma, ill.a hatóanyag, neve vagy jele | A hatóanyag koncentrációja (%) | A hatás időtartama (perc) | |
| Motoros blokád | Tail-flick | ||
| 3. | 1 | 10 | 15 |
| 4. | 14 | 35 | |
| 5. | 14 | 20 | |
| 6. | 20 | 40 | |
| 7. | 27 | 50 | |
| 8. | 19 | 40 | |
| 9. | 3 | 10 | |
| 10. | 6 | 10 | |
| 11. | 6 | 10 | |
| 12 | 3 | 10 | |
| 11. | 15 | 40 | |
| 12. | 5 | 25 | |
| 3. | 3 | 22 | 30 |
| 4. | 24 | 30 | |
| 5. | 21 | 25 | |
| 6. | 36 | 55 | |
| 7. | 48 | 85 | |
| 81. | 49 | >120 | |
| 9. | 6 | 10 | |
| 10. | 7 | 10 | |
| 11. | 12 | 35 | |
| 12. | 6 | 10 | |
| 12 | 10 | 15 | |
| Pethidine | 4 | 15 | |
| 1 | 17 | 20 | |
| Pethidine | 10 | 25 |
1 Ingerlésre az állatok vinnyogó hanggal reagáltak.
Az eredmények értékelése
A 2. táblázat adataiból világosan látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok helyi érzéstelenítő hatása jobb, mint az ismert pethidiné.
HU 213 110 Β
Tekintve, hogy a helyi érzéstelenítő hatást jó fájdalomcsillapító hatás kíséri, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a pethidinhez képest sokkal szélesebb körben hasznosíthatók. Azonfelül ezek az új hatóanyagok megfelelőképpen helyettesíthetik a külön fájdalomcsillapítót és külön helyi érzéstelenítőt tartalmazó kombinált készítményeket.
Jelenlegi tudásunk szerint a találmány hasznosításának legelőnyösebb módja a 6. és 7. példa szerinti hatóanyagok alkalmazása.
Claims (8)
1. Eljárás (IV) általános képletű vegyületek - a képletben
R] jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy
R4-O-(CH2)m- általános képletű alkoxi-alkilcsoport, ahol R4 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, és m értéke 2, 3 vagy 4 ;
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül azonos vagy különböző, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R2 és R3 együttesen egy -(CH2)n- általános képletű szénhidrogénláncot képez, ahol n értéke 4, 5 vagy 6, illetve R2 és R3 egyike hidrogénatomot jelent, míg a másik jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (I) általános képletű észtert vagy nitrilt a megfelelő (III) általános képletű savvá - a képletekben R, az 1. igénypontban megadott jelentésű, A jelentése pedig ciano- vagy etoxi-karbonil-csoport - hidrolizálunk, majd a savat oxalil-dikloriddal és R3(R2)NH általános képletű aminnal - a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, vagy
b) olyan (IV) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R2 vagy R3 jelentése hidrogénatom, azaz (Π) általános képletű vegyületek - a képletben Rj és R2 a fenti jelentésűek - előállítására, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében A etoxi-karbonil-csoportot jelent, egy
R2-NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárással előállított (IV) általános képletű vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rb R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban meghatározott alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hexilcsoportot, R2 metilcsoportot és R3 etilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (IV) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj hexilcsoportot, R2 és R3 egyaránt metilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
5. Eljárás hatóanyagként (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R,, R2 és R3 az 1. igénypontban meghatározottak - vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatású gyógyszerkészítményt állítunk elő.
7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy injekciós beadásra alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy epidurális vagy intrathecalis úton beadható gyógyszerkészítményt állítunk elő.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8904298A SE8904298D0 (sv) | 1989-12-21 | 1989-12-21 | New compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9202044D0 HU9202044D0 (en) | 1992-09-28 |
| HUT64518A HUT64518A (en) | 1994-01-28 |
| HU213110B true HU213110B (en) | 1997-02-28 |
Family
ID=20377821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9202044A HU213110B (en) | 1989-12-21 | 1990-12-17 | Process for producing 4-phenyl-piperidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agents |
Country Status (40)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5227389A (hu) |
| EP (1) | EP0506778B1 (hu) |
| JP (1) | JP2656152B2 (hu) |
| KR (1) | KR0179382B1 (hu) |
| CN (1) | CN1037841C (hu) |
| AT (1) | ATE138650T1 (hu) |
| AU (1) | AU647068B2 (hu) |
| BG (1) | BG60912B1 (hu) |
| BR (1) | BR1100379A (hu) |
| CA (1) | CA2069608C (hu) |
| CZ (1) | CZ278035B6 (hu) |
| DE (1) | DE69027221T2 (hu) |
| DK (1) | DK0506778T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1468A1 (hu) |
| EG (1) | EG19361A (hu) |
| ES (1) | ES2087280T3 (hu) |
| FI (1) | FI100881B (hu) |
| HK (1) | HK22997A (hu) |
| HR (1) | HRP920591B1 (hu) |
| HU (1) | HU213110B (hu) |
| IE (1) | IE74855B1 (hu) |
| IL (1) | IL96636A (hu) |
| IS (1) | IS1664B (hu) |
| LT (1) | LT4005B (hu) |
| LV (2) | LV10949B (hu) |
| NO (1) | NO178858C (hu) |
| NZ (1) | NZ236293A (hu) |
| PL (1) | PL163591B1 (hu) |
| PT (1) | PT96303B (hu) |
| RO (1) | RO112864B1 (hu) |
| RU (1) | RU2039043C1 (hu) |
| SA (1) | SA91110209B1 (hu) |
| SE (1) | SE8904298D0 (hu) |
| SG (1) | SG46413A1 (hu) |
| SI (1) | SI9012346B (hu) |
| SK (1) | SK658190A3 (hu) |
| UA (1) | UA26403A (hu) |
| WO (1) | WO1991009845A1 (hu) |
| YU (1) | YU48086B (hu) |
| ZA (1) | ZA909903B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3916092B2 (ja) * | 1993-09-17 | 2007-05-16 | 杏林製薬株式会社 | イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬 |
| SE9400447D0 (sv) * | 1994-02-11 | 1994-02-11 | Astra Ab | New compounds |
| SE9404438D0 (sv) * | 1994-12-21 | 1994-12-21 | Astra Ab | New process |
| US5931809A (en) | 1995-07-14 | 1999-08-03 | Depotech Corporation | Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| US20020102291A1 (en) * | 1997-12-15 | 2002-08-01 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate |
| CA2443672C (en) * | 2001-04-12 | 2011-03-29 | Pharmacopeia, Inc. | Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists |
| MXPA05006354A (es) * | 2002-12-13 | 2005-08-26 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas ccr5 como agentes terapeuticos. |
| AR063275A1 (es) * | 2006-10-12 | 2009-01-14 | Epix Delaware Inc | Compuestos de carboxamida, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la activacion de ccr2. |
| WO2009076512A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamidξ compounds and their use as chemokine receptor agonists |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US20220096452A1 (en) | 2019-01-22 | 2022-03-31 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE96980C1 (hu) | ||||
| US2486796A (en) * | 1943-06-25 | 1949-11-01 | Ciba Pharm Prod Inc | Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones |
| US3334106A (en) * | 1964-10-20 | 1967-08-01 | Aldrich Chem Co Inc | N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide |
| US3539580A (en) * | 1967-06-26 | 1970-11-10 | Janssen Pharm | 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines |
| CH498836A (de) * | 1968-12-20 | 1970-11-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten |
| US3737538A (en) * | 1968-12-30 | 1973-06-05 | Ciba Geigy Corp | Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives |
| FR2156470A2 (en) * | 1971-10-21 | 1973-06-01 | Synthelabo | 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents |
| ZA899436B (en) * | 1988-12-12 | 1990-08-29 | Ciba Geigy | Piperidine derivatives |
| US5100903A (en) * | 1989-05-12 | 1992-03-31 | Anaquest, Inc. | N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds |
-
1989
- 1989-12-21 SE SE8904298A patent/SE8904298D0/xx unknown
-
1990
- 1990-11-30 NZ NZ236293A patent/NZ236293A/xx unknown
- 1990-12-10 ZA ZA909903A patent/ZA909903B/xx unknown
- 1990-12-11 IL IL9663690A patent/IL96636A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-12 DZ DZ900223A patent/DZ1468A1/xx active
- 1990-12-12 YU YU234690A patent/YU48086B/sh unknown
- 1990-12-12 SI SI9012346A patent/SI9012346B/sl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 SG SG1996004491A patent/SG46413A1/en unknown
- 1990-12-17 KR KR1019920701484A patent/KR0179382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 HU HU9202044A patent/HU213110B/hu unknown
- 1990-12-17 JP JP3501896A patent/JP2656152B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 IS IS3659A patent/IS1664B/is unknown
- 1990-12-17 DE DE69027221T patent/DE69027221T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 IE IE453490A patent/IE74855B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-12-17 AU AU69783/91A patent/AU647068B2/en not_active Ceased
- 1990-12-17 DK DK91901571.9T patent/DK0506778T3/da active
- 1990-12-17 RO RO92-0832A patent/RO112864B1/ro unknown
- 1990-12-17 CA CA002069608A patent/CA2069608C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-17 ES ES91901571T patent/ES2087280T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 WO PCT/SE1990/000818 patent/WO1991009845A1/en active IP Right Grant
- 1990-12-17 EP EP91901571A patent/EP0506778B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-17 UA UA5052485A patent/UA26403A/uk unknown
- 1990-12-17 AT AT91901571T patent/ATE138650T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-12-20 PT PT96303A patent/PT96303B/pt active IP Right Grant
- 1990-12-20 EG EG74690A patent/EG19361A/xx active
- 1990-12-21 PL PL90288409A patent/PL163591B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 CZ CS906581A patent/CZ278035B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-12-21 US US07/633,246 patent/US5227389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-12-21 SK SK6581-90A patent/SK658190A3/sk unknown
- 1990-12-21 CN CN90106009A patent/CN1037841C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-01-09 SA SA91110209A patent/SA91110209B1/ar unknown
-
1992
- 1992-06-17 FI FI922806A patent/FI100881B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 NO NO922380A patent/NO178858C/no unknown
- 1992-06-19 RU SU925052485A patent/RU2039043C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1992-06-19 BG BG96513A patent/BG60912B1/bg unknown
- 1992-09-29 HR HRP-2346/90A patent/HRP920591B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-12 US US08/090,416 patent/US5360805A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-27 LV LVP-93-1042A patent/LV10949B/lv unknown
- 1993-12-30 LT LTIP1731A patent/LT4005B/lt not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-07-17 LV LV960262A patent/LV5766B4/xx unknown
-
1997
- 1997-02-27 HK HK22997A patent/HK22997A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 BR BR1100379-0A patent/BR1100379A/pt active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU213110B (en) | Process for producing 4-phenyl-piperidine-4-carboxamide derivatives and pharmaceutical preparatives containing them as active agents | |
| EP0830863A1 (de) | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
| JPH05500822A (ja) | 経口的に活性な非中毒性鎮痛薬 | |
| EP0157399A2 (en) | 4-(5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl) piperidine compounds | |
| US4015002A (en) | 1-Aryl-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydro-indoles, salts, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| JP2000501409A (ja) | ５―ナフタレン―１―イル―１，３―ジオキサン誘導体、その製造およびその治療上の用途 | |
| US4076937A (en) | Dibenzyl glycolic acid derivatives | |
| US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
| JP2825643B2 (ja) | 新規アリールオキシーアルキルアミン、その製法及びこれを含有する心臓循環系疾患治療用の医薬品 | |
| JP3190717B2 (ja) | 新規な置換イタコン酸誘導体 | |
| WO1989000159A1 (en) | Derivatives of cyclic amino acids, their salts, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| HU205751B (en) | Process for producing new 1,3-oxazines and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPS62178585A (ja) | １−〔３−（２−ヒドロキシ−３−アルキルアミノプロポキシ）−２−チエニル〕−３−フエニル−１−プロパノン及びそれらの酸付加塩並びにそれらの製造法及びそれらを含む薬学的組成物 | |
| JPH0567149B2 (hu) |