SK278283B6 - Substituted piperidinecarboxamides, method of their manufacture, pharmaceutical drugs containing them and their application - Google Patents

Substituted piperidinecarboxamides, method of their manufacture, pharmaceutical drugs containing them and their application Download PDF

Info

Publication number
SK278283B6
SK278283B6 SK6581-90A SK658190A SK278283B6 SK 278283 B6 SK278283 B6 SK 278283B6 SK 658190 A SK658190 A SK 658190A SK 278283 B6 SK278283 B6 SK 278283B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
substituted
compounds
group
piperidinecarboxamide
Prior art date
Application number
SK6581-90A
Other languages
English (en)
Other versions
SK658190A3 (en
Inventor
Anna-Lena Ask
Rune V Sandberg
Original Assignee
Anna-Lena Ask
Sandberg Rune V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Anna-Lena Ask, Sandberg Rune V. filed Critical Anna-Lena Ask
Publication of SK658190A3 publication Critical patent/SK658190A3/sk
Publication of SK278283B6 publication Critical patent/SK278283B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Tento vynález je zameraný na nové zlúčeniny, ktoré majú tak lokálne anestetický, ako aj analgetický účinok, a spôsob výroby týchto zlúčenín a ich použitie pri príprave farmaceutických prostriedkov. Vynález sa predovšetkým týka substituovaných piperidínkarboxamidov, spôsobu ich výroby, farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú a použitia týchto zlúčenín na výrobu farmaceutického prostriedku s anestetickým alebo analgetickým účinkom.
Doterajší stav techniky
Petidín je často používaný liek na zníženie vnímavosti na bolesť, ktorý má tiež slabý lokálne anestetický účinok. Anestetický a analgetický účinok petidínu po spinálnom podaní je často nedostatočný v obidvoch smeroch. Skôr sa používa kombinácia bupivacaínu a fentanylu alebo morfínu. Opiátové analgetiká majú niekoľko zložitých nevýhod, ako je napr. vývoj návyku narkománie a nebezpečenstva respiračnej depresie. Preto sú potrebné prostriedky, ktoré spôsobujú lokálnu anestéziu pri uchovaní analgetického účinku. Takéto prostriedky by sa mali používať po spinálnych alebo epidurálnych injekciách intraoperatívne ako lokálne anestetiká. Potom by zlúčeniny mohli poskytovať dobrú pooperatívnu úľavu od bolesti.
D. G. Hardy a kol. opísali v J. Med. Chem. 8, 847 až 851 (1965) niektoré analógy petidínu s príbuznou štruktúrou, ktoré majú analgetický účinok. Vo Švédskom patente č 96 980 sa opisuje kyselina 1-metyl-lfenylpiperidín-4-karboxylová a jej dva amidy. V tomto spise nie sú uvedené žiadne zvláštne farmaceutické účinky a opisuje sa iba použitie týchto zlúčenín pri výrobe nových liečiv. Z Francúzskeho patentu č. 2 156 470 sú známe deriváty l-(3,3-difenyl-propyl)piperidínu, ktoré v dôsledku svojej vysokej rozpustnosti v lipidoch môžu byť účinné iba ako analgetiká a nie ako lokálne anestetiká. V Acta Pol Pharm. 36 (4), 439 až 444 (1979) (Chemical Abstracts 93/1980/7970v) sú opísané niektoré amidy l-butyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej kyseliny. Ukazuje sa, že tieto amidy majú analgetický účinok, avšak nemajú lokálne anestetický účinok.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že zlúčeniny všeobecného vzorca uvedeného ďalej (IV) alebo ich farmaceutický prijateľné soli majú nielen mimoriadne dobrý účinok ako spinálne a epidurálne anestetická, ale tiež majú dodatkový analgetický účinok, ktorý trvá dlhú dobu po odznení ancstctického účinku. Preto nie je potrebné podávať kombináciu účinných zlúčenín a je možné vyhnúť sa riziku spojenému s podávaním uvedených látok.
Zlúčeniny podľa vynálezu vyjadruje všeobecný vzorec (IV)
v ktorom
R1 znamená alkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu vzorca R4O-(CH2)m-, kde
R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a m predstavuje 2 až 4
R2 a RJ, ktoré sú rovnaké alebo rozdielne, znamenajú alkylovú skupinu až so 6 atómami uhlíka alebo
R2 a R3 tvoria spolu reťazec vzorca (CH2)n, kde n predstavuje 4 až 6 alebo jeden z
R2 a R3 znamená atóm vodíka a druhý predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, 15 ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec, rovnako ako ide o ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú také zlúčeniny, ktoré ako R1, R2 a R3 obsahujú alkylové 2q skupiny.
Predovšetkým výhodná je zlúčenina, v ktorej R1 je hexylová skupina, R2 znamená metylovú alebo etylovú skupinu a R3 predstavuje etylovú skupinu.
Výhodnými soľami podľa vynálezu sú soli, ktoré sú 25 farmaceutický prijateľné. Výhodnou soľou je hydrochlorid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), sa vyrábajú podľa tejto reakčnej schémy:
pričom v týchto vzorcoch
R1, R2 a R3 majú uvedený význam a
A má význam vysvetlený ďalej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom A zna50 mená kyanoskupinu alebo skupinu vzorca -CO2C2H5 a
R1 má uvedený význam, sa vyrábajú zo zodpovedajúceho sekundárneho aminu (R1 = H) s výnimkou zlúčeniny, v ktorej R1 znamená metylovú skupinu a A predstavuje skupinu vzorca -CO2C2H5, čo je komerčne do55 stupná zlúčenina petidín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa vyrábajú priamo zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom A znamená skupinu vzorca -CO2C2H5 (porovn. príklad 1), reakciou s alkylamínom alebo sa vyrábajú rovnakým spôsobom, ako zlúčeniny 60 všeobecného vzorca (IV). Tie sa získajú najskôr hydrolýzou zlúčenín všeobecného vzorca (I) na karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (III), ktoré sa potom nechajú reagovať s oxalylchloridom a vhodným amínom pri vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (IV).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady označené ako II až 16 opisujú spôsob výroby medziproduktov na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (IV).
Príklad íl
Spôsob výroby hydrochloridu etyl-[l-hexyl-4-fenyl-4-piperidinkarboxylátu]
23,5 g (0,10 mol) norpetidínu, 23,5 g (0,11 mol) hexyljodidu, 11,7 g (0,11 mol) bezvodého uhličitanu sodného a 250 ml acetonitrilu sa varí pod spätným chladičom počas miešania v priebehu 1,5 hodiny. Potom sa zmes filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne, roztok sa premyje 100 ml 1normálneho roztoku sodného, a potom vodou, a nakoniec sa vysuší uhličitanom draselným. Do roztoku sa pridá plynný chlorovodík, ktorý bol vopred rozpustený v dietylétere, rozpúšťadlá sa odparia a odparok sa rekryštalizuje z etylacetátu. Výťažok hydrochloridu je 22,5 g, jeho teplota topenia je 156 až 158 °C. Teplota topenia uvedená v J. Med. Chem. 8, 847 až 851 (1965) je 158 °C.
Príklad 12
Spôsob výroby hydrochloridu etyl-[l-(4-etoxybutyl)-4-fenyl-4-piperidínkarboxylátu
15,63 g (67 mmol) norpetidínu, 10,67 g (70 mmol) 4-etoxybutylchloridu, 7,77 g (73 mmol) uhličitanu sodného, 0,6 g jodidu draselného a 150 ml acetonitrilu sa varí pod spätným chladičom počas miešania v priebehu 72 hodín. Zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Odparok sa rozpustí v dietylétere a roztok sa premyje vodou a vysuší síranom horečnatým. Destiláciou sa získa 17,9 g bázy, ktorá má teplotu varu 160 až 163 °C/6,7 Pa. Podľa J. Chem. Soc. 3062 (1958) je teplota varu 180 °C/133 Pa. Hydrochlorid má teplotu topenia 143 až 145 °C.
Príklad 13
Spôsob výroby l-(2-etoxyetyl)-4-kyano-4-fenylpiperidínu
Zlúčenina pomenovaná v nadpise sa vyrobí tak, ako je opísané v príklade 12 zo 4-kyano-4-fenylpiperidínu a 2-brómetyl-etyl-éteru s tým rozdielom, že sa nepoužije jodid draselný, a reakčný čas varu pod spätným chladičom je 6 hodín. Zlúčenina má teplotu varu 130 až 135 °C/0,7 Pa.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (111)
Príklad 14
Spôsob výroby hydrochloridu kyseliny l-hexyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej
Zmes 22,5 g (64 mmol) etylesteru, 225 ml 20 % kyseliny chlorovodíkovej a 70 ml kyseliny octovej sa varí pod spätným chladičom počas 30 hodín. Po ochladení sa zmes vyleje na 200 ml ľadovej vody, kyselina sa odfiltruje a vysuší na vzduchu. Výťažok je 12,9 g. Filtrát sa odparí a na odparok sa pôsobí acetonitrilom, čím sa získa ďalšia kyselina s hmotnosťou 4 kg. Rekryštalizáciou z acetonitrilu sa získa 16,9 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 193 až 195 °C. Kyselina obsahuje rozpúšťadlo z kryštalizácie.
Príklad 15
Spôsob výroby hydrochloridu kyseliny l-(4-etoxy butyl)-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej
Zmes 17,9 g (53,7 mmol) etylesteru, 55 ml 2-normálneho roztoku hydroxidu sodného a 6 ml etanolu sa varí pod spätným chladičom počas miešania v priebehu 24 hodín. Roztok sa extrahuje dietyléterom, a potom sa okyslí pôsobením zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa extrahuje acetónom. Acetónový roztok sa filtruje a rozpúšťadlo odparí. Kryštalický odparok sa vysuší chloridom vápenatým pri zníženom tlaku v exzikátore a «kryštalizuje zo zmesi tetrahydrofuránu a etylacetátu. Výťažok je 11,7 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 131 až 133 °C.
Príklad 16
Spôsob výroby hydrochloridu kyseliny l-(2-etoxyetyl)-4-fenyl-4-piperidínkarboxylovej
Zmes 5,6 g kyanidu vyrobeného podľa príkladu 13, 5,6 g hydroxidu draselného, 39 ml etanolu a 17 ml vody sa varí v autokláve pri teplote 140 °C počas 6 hodín. Potom sa reakčná zmes okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, vyzrážaná soľ sa odfiltruje a filtrát sa odparí. Odparok sa vylúhuje horúcim acetónom. Z acetónových extraktov sa získa 4,2 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 150 až 155 °C.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
Príklad 1
Spôsob výroby N-butyl-l-metyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxamidu
2,56 g (9 mmol) hydrochloridu petidínu a 5 ml butylamínu sa zahrieva v autokláve na teplotu 180 °C počas 3 dní. Reakčná zmes sa počas trepania rozdelí medzi 10 ml 1-normálneho roztoku hydroxidu sodného a dietyléter a éterové extrakty sa vysušia síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa chromatografuje na oxide hlinitom s poutižím etylacetátu ako eluentu. 1,0 g kryštalického produktu sa rekryštalizuje z n-hexánu. Získa sa 0,59 g vyrábanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 73 až 76,5 °C.
Príklad 3
Spôsob výroby N-etyl-l-hexyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxamidu
Táto zlúčenina sa vyrobí ako je opísané vyššie z 3,54 g (10 mmol) l-hexyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxyláthydrochloridu a 2,25 g (50 mmol) etylamínu. Reakčná doba je 2 dni. 1,0 g surového produktu sa rekryštalizuje z diizopropyléteru a získa sa 0,81 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 92 až 94 “C. Hydrochlorid sa topí pri teplote 221 až 223 °C (z 2 % vodného acetónu).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Všeobecný spôsob výroby ml oxalylchloridu sa prikvapkajú počas miešania do roztoku 5 až 6 mmol kyseliny piperidínkarboxylovej zlúčeniny všeobecného vzorca (III) v 20 ml dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 2 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí, pridá sa niekoľko kvapiek toluénu a rozpúšťadlo sa opäť odparí. Odparok sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu a roztok sa počas miešania prikvapká do roztoku 35 až 42 mmol vhodného amínu v 20 ml dichlórmetánu, ochladenému na ľadovej vode. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti niekoľko hodín, potom sa vyberie 20 ml 1-normálneho roztoku hydroxidu sodného, raz premyje vodou, vysuší uhličitanom draselným a potom sa rozpúšťadlo odparí.
Pred prevedením na hydrochlorid sa v niektorých prípadoch surová báza ďalej čistí, napr. chromatograficky.
V ďalej uvedenej tabuľke 1 sú zhrnuté niektoré zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Tieto zlúčeniny boli vyrobené spôsobmi opísanými v príkladoch.
nalgézie (švihanie chvostom) myší po subarachnoidálnej injekcii 5 μΐ testovaného roztoku. Trvanie je vypočítané od času zavedenia injekcie zlúčenina
Koncentrácia t
Doba trvania (ain) Blokál pohybu Švihaní· ehvoeto·
á
1
I 2 e
81
I 2
Petidín
4
Petidín β
« >120
Zvieratá boli podráidend, piáťali
Zlúčenina R1 *2 hydrochlorid
*3 Teplota topenia °C
1) CB, H C4Hg 73 ai 76,*
2) V13 H ch3 252 až 254
3) c«“13 H c2h5 221 až 223
4) CS»13 H ch(ch3)2 145 až 148
5) C6B13 CHj CHj 155 ai 158,
«) «Aj CHj c2h5 137 až 141
7) C«b13 C2«5 c2h5 151 až 154
8) C6K13 <ch2>5 217 až 219
9) C2KsO(CH2)4 ch3 CHj 125 až 126
10) C2H5O(CH2)4 CHj c2b5 115 až 117
11) (ch2)5 130 až 133
12) C2H5OCH2-CRj C2B5 'Ä 142 až 144
13) c3h7o(ch3)2 «Λ c2hs
14) c4h9o(ch2)2 C2»S C2B5
Ako môže byť zrejmé z tabuľky 2, zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú lepší lokálne ancstetický účinok ako známy analgetický prostriedok petidín. Pokiaľ sa lokálne anestetický účinok kombinuje s dobrým analgetickým účinkom, zlúčeniny podľa vynálezu sú prospešnejšie ako petidín. Tieto zlúčeniny môžu tiež nahradiť s dobrým výsledkom kombinácie analgetického a anestetického prostriedku.
Najlepší až dosiaľ známy spôsob uskutočnenia tohto vynálezu spočíva v použití zlúčeniny 6 alebo 7.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    Farmaceutické prostriedky
    Na prípravu farmaceutických prostriedkov sa nové zlúčeniny rozpustia v kvapalnom riedidle, ktoré je vhodné pre injekcie. Prostriedky sa používajú ako vodné roztoky, ktoré obsahujú medzi 2,5 a 40,0 mg/ml účinnej látky, počítanej ako hydrochlorid.
    1. Substituované piperidínkarboxamidy všeobecného vzorca (IV)
    Biologické štúdie
    Spinálna anestézia
    Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa testujú na spinálnej anestézii myší. V každej skupine sa použije šesť zvierat. Testujú sa ako referenčná zlúčenina: petidín, východiskové látky pre zlúčeniny 2 až 8, teda hy-drochlorid ety l-[ 1 -hexyl-4-fenyl-4-piperidínkarboxylátu] (príklad
    11) a pre zlúčeniny 9 a 10, teda hydrochlorid etyl-[l-(4etoxybutyl)-4-fenyl-4-piperidín-karboxylátu] (príklad
    12) , ktoré sú známe z uvedenej publikácie J. Med. Chem. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 2.
    Tabuľka 2
    Stredné trvanie (min) blokovania pohybu a plnej a- v ktorom
    R1 znamená alkoxylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka alebo alkoxyalkylovú skupinu vzorca R4O-(CH2)m-, kde
    R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka a m znamená 2 až 4
    R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a vždy znamenajú alkylovú skupinu až so 6 atómami uhlíka alebo
    R2 a R3 tvoria spolu reťazec vzorca (CH2)n, kde n predstavuje 4 až 6 alebo jeden z
    R2 a R3 znamená atóm vodíka a druhý predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá má priamy alebo rozvetvený reťazec, rovnako ako ich farmaceutický prijateľné soli.
  2. 2. Substituované piperidínkarboxamidy podľa nároku 1, kde R1, R2 a RJ predstavujú alkylové skupiny.
  3. 3. Substituovaný piperidínkarboxamid podľa nároku 2, kde R1 znamená hexylovú skupinu, R2 znamená metylovú skupinu a R3 predstavuje etylovú skupinu.
  4. 4. Substituovaný piperidínkarboxamid podľa nároku 2, kde R1 znamená hexylovú skupinu a tak R2, ako R3 predstavuje vždy etylovú skupinu.
  5. 5. Spôsob výroby substituovaných piperidínkarboxamidov všeobecného vzorca (IV) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ester alebo nitril všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 má význam uvedený v nároku 1 a
    A predstavuje kyanoskupinu alebo skupinu vzorca CO,C2H5, hydrolyzuje na kyselinu všeobecného vzorca (III) v ktorom
    R1, R2 a R3 majú význam uvedený v nároku 1.
  6. 6. Spôsob výroby substituovaného piperidínkarboxamidu všeobecného vzorca (IV). kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1 a R3 predstavuje atóm vodíka, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca ľ v ktorom
    R1 má význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s amínom všeobecného vzorca (X)
    R2NH2 (X)
    R2 má význam uvedený v nároku 1.
  7. 7. Farmaceutický prostriedok na riadenie blokády epidurálnou alebo intratekálnou cestou, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje substituovaný piperidínkarboxamid všeobecného vzorca (IV) definovaný v nároku 1.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok pre anestéziu a analgéziu, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje substituovaný piperidínkarboxamid všeobecného vzorca (IV) definovaný v nároku 1.
  9. 9. Použitie substituovaného piperidínkarboxamidu všeobcného vzorca (IV) definovaného v nároku 1 na výrobu farmaceutického prostriedku s anestetickým a analgetickým účinkom.
    Koniec dokumentu v ktorom
    R1 má význam uvedený v nároku 1, a získaná kyselina všeobecného vzorca (III) sa potom nechá reagovať s oxalylchloridom a príslušným amínom pri vzniku konečného substitutovaného piperidínkarboxamidu všeobecného vzorca (IV)
SK6581-90A 1989-12-21 1990-12-21 Substituted piperidinecarboxamides, method of their manufacture, pharmaceutical drugs containing them and their application SK278283B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8904298A SE8904298D0 (sv) 1989-12-21 1989-12-21 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK658190A3 SK658190A3 (en) 1996-08-07
SK278283B6 true SK278283B6 (en) 1996-08-07

Family

ID=20377821

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK6581-90A SK278283B6 (en) 1989-12-21 1990-12-21 Substituted piperidinecarboxamides, method of their manufacture, pharmaceutical drugs containing them and their application

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5227389A (sk)
EP (1) EP0506778B1 (sk)
JP (1) JP2656152B2 (sk)
KR (1) KR0179382B1 (sk)
CN (1) CN1037841C (sk)
AT (1) ATE138650T1 (sk)
AU (1) AU647068B2 (sk)
BG (1) BG60912B1 (sk)
BR (1) BR1100379A (sk)
CA (1) CA2069608C (sk)
CZ (1) CZ278035B6 (sk)
DE (1) DE69027221T2 (sk)
DK (1) DK0506778T3 (sk)
DZ (1) DZ1468A1 (sk)
EG (1) EG19361A (sk)
ES (1) ES2087280T3 (sk)
FI (1) FI100881B (sk)
HK (1) HK22997A (sk)
HR (1) HRP920591B1 (sk)
HU (1) HU213110B (sk)
IE (1) IE74855B1 (sk)
IL (1) IL96636A (sk)
IS (1) IS1664B (sk)
LT (1) LT4005B (sk)
LV (2) LV10949B (sk)
NO (1) NO178858C (sk)
NZ (1) NZ236293A (sk)
PL (1) PL163591B1 (sk)
PT (1) PT96303B (sk)
RO (1) RO112864B1 (sk)
RU (1) RU2039043C1 (sk)
SA (1) SA91110209B1 (sk)
SE (1) SE8904298D0 (sk)
SG (1) SG46413A1 (sk)
SI (1) SI9012346B (sk)
SK (1) SK278283B6 (sk)
UA (1) UA26403A (sk)
WO (1) WO1991009845A1 (sk)
YU (1) YU48086B (sk)
ZA (1) ZA909903B (sk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3916092B2 (ja) * 1993-09-17 2007-05-16 杏林製薬株式会社 イミダゾリジノン誘導体とその酸付加塩及び老年性痴呆症の治療薬
SE9400447D0 (sv) * 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab New compounds
SE9404438D0 (sv) * 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab New process
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
US7799337B2 (en) 1997-07-21 2010-09-21 Levin Bruce H Method for directed intranasal administration of a composition
US20020102291A1 (en) * 1997-12-15 2002-08-01 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and method for treatment of attention deficit disorder and attention deficit/hyperactivity disorder with methylphenidate
PE20021081A1 (es) * 2001-04-12 2002-12-18 Pharmacopeia Drug Discovery Aril y biaril piperidinas con actividad moduladora mch
RU2005118407A (ru) * 2002-12-13 2006-03-10 СмитКлайн Бичем Корпорейшн (US) Производные пиперидина в качестве антагонистов ccr5
TW200831497A (en) * 2006-10-12 2008-08-01 Epix Delaware Inc Carboxamide compounds and their use
US8569282B2 (en) 2007-12-11 2013-10-29 Cytopathfinder, Inc. Carboxamide compounds and their use
US8473062B2 (en) 2008-05-01 2013-06-25 Autonomic Technologies, Inc. Method and device for the treatment of headache
US8412336B2 (en) 2008-12-29 2013-04-02 Autonomic Technologies, Inc. Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system
US8494641B2 (en) 2009-04-22 2013-07-23 Autonomic Technologies, Inc. Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism
US9320908B2 (en) 2009-01-15 2016-04-26 Autonomic Technologies, Inc. Approval per use implanted neurostimulator
EP3914246A1 (en) 2019-01-22 2021-12-01 ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE96980C1 (sk)
US2486796A (en) * 1943-06-25 1949-11-01 Ciba Pharm Prod Inc Esters of 1-alkyl-4-hydroxyphenylpiperidyl-4-ketones
US3334106A (en) * 1964-10-20 1967-08-01 Aldrich Chem Co Inc N(aryl)n(hydrocarbyl)-omega-(4-phenyl-4-piperidinocarbonylheteroamine) alkanoamide
US3539580A (en) * 1967-06-26 1970-11-10 Janssen Pharm 4-aryl-4-aminoalkoxy-piperidines
CH501622A (de) * 1968-12-20 1971-01-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
US3737538A (en) * 1968-12-30 1973-06-05 Ciba Geigy Corp Antitussive compositions and method with isonipecotic acid derivatives
FR2156470A2 (en) * 1971-10-21 1973-06-01 Synthelabo 1-(3,3-diphenyl-1-propyl)-4-aryl-piperidines - as analgesics spasmolytic and anti-tussive agents
ZA899436B (en) * 1988-12-12 1990-08-29 Ciba Geigy Piperidine derivatives
US5100903A (en) * 1989-05-12 1992-03-31 Anaquest, Inc. N-aryl-n-(1-substituted-3-alkoxy-4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds

Also Published As

Publication number Publication date
CA2069608C (en) 2001-07-10
IS3659A7 (is) 1991-06-22
NO922380D0 (no) 1992-06-17
SI9012346A (sl) 1998-08-31
HRP920591A2 (en) 1997-08-31
DK0506778T3 (da) 1996-10-07
IS1664B (is) 1997-07-04
KR927003531A (ko) 1992-12-18
IL96636A (en) 1994-11-28
NO178858B (no) 1996-03-11
SG46413A1 (en) 1998-02-20
SI9012346B (sl) 1999-08-31
HU9202044D0 (en) 1992-09-28
PT96303B (pt) 1998-07-31
CZ658190A3 (en) 1993-01-13
NO178858C (no) 1996-06-19
LV5766A4 (lv) 1996-12-20
LV10949A (lv) 1995-12-20
EG19361A (en) 1994-12-30
BG96513A (bg) 1993-12-24
DZ1468A1 (fr) 2004-09-13
DE69027221D1 (de) 1996-07-04
BG60912B1 (bg) 1996-06-28
US5227389A (en) 1993-07-13
RU2039043C1 (ru) 1995-07-09
HRP920591B1 (en) 1998-12-31
CZ278035B6 (en) 1993-07-14
IE904534A1 (en) 1991-07-03
YU234690A (sh) 1993-10-20
AU6978391A (en) 1991-07-24
SK658190A3 (en) 1996-08-07
PT96303A (pt) 1991-09-30
ES2087280T3 (es) 1996-07-16
KR0179382B1 (ko) 1999-03-20
EP0506778B1 (en) 1996-05-29
ATE138650T1 (de) 1996-06-15
LTIP1731A (en) 1995-07-25
FI922806A (fi) 1992-06-17
HUT64518A (en) 1994-01-28
NZ236293A (en) 1992-10-28
PL163591B1 (pl) 1994-04-29
YU48086B (sh) 1997-01-08
RO112864B1 (ro) 1998-01-30
FI922806A0 (fi) 1992-06-17
BR1100379A (pt) 1999-12-07
JP2656152B2 (ja) 1997-09-24
CA2069608A1 (en) 1991-06-22
SA91110209B1 (ar) 2004-05-08
AU647068B2 (en) 1994-03-17
WO1991009845A1 (en) 1991-07-11
US5360805A (en) 1994-11-01
ZA909903B (en) 1991-08-28
IL96636A0 (en) 1991-09-16
FI100881B (fi) 1998-03-13
JPH05502869A (ja) 1993-05-20
LV10949B (en) 1996-06-20
PL288409A1 (en) 1991-12-02
NO922380L (no) 1992-06-17
DE69027221T2 (de) 1996-10-10
IE74855B1 (en) 1997-08-13
CN1037841C (zh) 1998-03-25
LT4005B (en) 1996-07-25
SE8904298D0 (sv) 1989-12-21
LV5766B4 (lv) 1997-06-20
HK22997A (en) 1997-02-27
CN1053605A (zh) 1991-08-07
HU213110B (en) 1997-02-28
EP0506778A1 (en) 1992-10-07
UA26403A (uk) 1999-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2010011C (en) N-phenyl-n-(4-piperidinyl) amides useful as analgesics
SK278283B6 (en) Substituted piperidinecarboxamides, method of their manufacture, pharmaceutical drugs containing them and their application
RU2167866C2 (ru) Производные арилглицинамидов и фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения
US5389630A (en) Diamine compound and brain protecting agent containing the same
HU191643B (en) Process for preparing new n-phenyl-n&#39;-cycloalkyl-alkanoyl-piperazine derivatives
SK1142003A3 (en) Carboxamide compounds and their use as antagonists of a human 11CBY receptor
SK281931B6 (sk) Deriváty piperidín-4-karboxamidu s analgetickými a lokálne anestetickými účinkami, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
CA2448509A1 (en) 4-hydroxypiperidine derivatives having analgesic activity
KR20050101541A (ko) 진통 작용을 가진 인다졸아마이드
EP0585296A1 (en) 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists
JPH05230023A (ja) １，４−ジヒドロピリジン誘導体、その製法と用途
JPH041193A (ja) ピペリジン誘導体