SK281931B6 - Deriváty piperidín-4-karboxamidu s analgetickými a lokálne anestetickými účinkami, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents
Deriváty piperidín-4-karboxamidu s analgetickými a lokálne anestetickými účinkami, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK281931B6 SK281931B6 SK928-96A SK92896A SK281931B6 SK 281931 B6 SK281931 B6 SK 281931B6 SK 92896 A SK92896 A SK 92896A SK 281931 B6 SK281931 B6 SK 281931B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- hydrogen
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Deriváty piperidín-4-karboxamidu vzorca (A), spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie. Deriváty piperidín-4-karboxamidu majú lokálne anestetický a analgetický účinok.ŕ
Description
Predložený vynález sa týka derivátov piperidín-4-karboxamidu, majúcich tak lokálne anestetické, ako i analgetické účinky, spôsobu ich prípravy, farmaceutického prípravku s ich obsahom a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Petidín je často používaným analgetikom, ale jeho lokálny anestetický účinok je slabý. Anesteticko/analgetický účinok petidínu po spinálnom podaní je často nedostatočný z obidvoch hľadísk. Miesto neho sa používajú kombinácie bupivacainu a fentanylu alebo morfinu. Opiátové analgetiká majú veľké nevýhody, napr. vývin tolerancie, návykovosť, riziko respiračnej depresie. Existuje tu teda potreba činidiel poskytujúcich lokálnu anestéziu pri zachovaní analgetického účinku, majúcich menšie vedľajšie účinky než v súčasnosti používané kombinácie. Takéto činidlá by mali byť použité po spinálnych alebo epidurálnych injekciách ako lokálne anestetiká intraoperatívne. Potom by tieto zlúčeniny mohli zmierňovať pooperačné bolesti.
Hrdý D. G. a spol., opisujú v J.Med.Chem.8, str. 847 až 851 (1965) vzťah medzi štruktúrou a aktivitou pri niektorých analógoch petidínu, ktoré sú opisované ako majúce analgetickú aktivitu. Švédsky patent 96980 opisuje kyselinu metyl-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovú a jej dva amidy, ale neuvádza žiadny špecifický farmaceutický účinok, len to, že zlúčeniny môžu byť použité pri výrobe nových liečiv.
Vo WO SE90/00818 sú opísané určité substituované 4-fenyl-piperidín-4-karboxamidy ako majúce tak lokálne anestetické, ako i analgetické účinky.
Podstata vynálezu
Deriváty piperidín-4-karboxamidu podľa predloženého vynálezu sú definované nasledujúcim vzorcom (A)
kde Z je skupina vzorca or3 —(CH2>m C
H v smere zľava doprava vo vzorci (A) alebo karbonylová skupina a kde
a) R1 je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a
R2 je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo
b) R1 a R2 spolu tvoria reťazec -(CH2)n-, kde n je 3, 4 alebo
5, alebo -(CH2)2-O(CH2)2-;
mje 0 -1;
P je 1 - 2;
R3 je vodík alebo -COCH3; a
R4 je vodík, -CH3, -OH alebo -OCH3 s tou podmienkou, že ak je Z karbonylová skupina, je p 2, ako i farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (A).
R4 môže byť prítomný v polohe 2, 3 alebo 4.
Preferované zlúčeniny podľa vynálezu sú tie, kde R4 (v benzénovom kruhu, ktorý je napojený ku skupine Z) je v polohe 2 a kde
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2 a R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú etylovú skupinu; alebo
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2, R1 je metylová skupina a R2 je etylová skupina; alebo
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2 a kde R1 a R2 spolu tvoria reťazec -(CH2)4-; alebo
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 2, R1 je metylová skupina a R2 je izopropylová skupina; alebo
R4 je metoxyskupina, m je 0, R3 je vodík, p je 2, R1 je metylová skupina a R2 je etylová skupina; alebo
R4 je metylová skupina, m je 0, R3 je vodík, p je 2, R1 je metylová skupina a R2 je etylová skupina; alebo
R4 je vodík, m je 0, R3 je vodík, p je 1 a R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú etylovú skupinu.
Preferované soli podľa vynálezu sú farmaceutický prijateľné soli. Najmä je preferovaný hydrochlorid.
Ďalšími príkladmi solí, ktoré môžu byť použité, sú citrát, metánsulfonát a maleát.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú vhodnejšie na použitie pri ošetrení bolesti, pretože sú menej toxické a účinnejšie ako lokálne anestetiká a analgetiká. Zlúčeniny vzorca (A) a ich farmaceutický prijateľné soli nielen poskytujú neočakávane dobrý účinok ako spinálne a epidurálne anestetiká, ale majú tiež ďalší analgetický účinok, ktorý pôsobí dlhý čas potom, čo odznel anestetický účinok. Nie je tak nutná žiadna kombinácia aktívnych zlúčenín a riziká spojené s týmito kombináciami sú vylúčené. Zlúčeniny tiež poskytujú neočakávane vynikajúci účinok v porovnaní so známymi zlúčeninami, ktoré majú tento typ kombinácie účinkov.
Najpreferovanejšie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, v súčasnosti známe, sú zlúčeniny podľa príkladu 13 a príkladu 6A, t. j. zlúčeniny vzorca (XIII) a zlúčeniny vzorca (VI), kde
R4 je H, R1 a R2 sú oba -C2H5;
R4 je H, R1 je -CH3 a R2 je -C2H5;
R4 je H, R, + R2je-(CH2)4;
R4 je 2-OCH3, R1 je -CH3 a R2 je -C2H5;
R4 je 2-CH3, R1 je -CH3 a R2 je -C2H5;
Príprava
Na prípravu substituovaných piperidín-4-karboxamidov vzorca (A) podľa vynálezu by zlúčeniny mohli byť rozdelené do šiestich skupín, ktoré sa pripravia podľa schém 1 až 5.
Prvá skupina, aromatický nesubstituované l-(3-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxamidy vzorca (V) a druhá skupina l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxamidy vzorca (VI) sa pripraví podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Schéma 1
SK 281931 Β6
i
IV
kde R1 a R2 majú definovaný význam.
Aminoketón vzorca (I) bol pripravený Mannichovou reakciou 4-fenyl-piperidín-4-karbonitrilu s formaldehydom a acetofenónom. Karbonylová skupina zlúčeniny vzorca (I) bola redukovaná borohydridom sodným za získania sekundárneho alkoholu vzorca (II). Hydrolýza kyanoskupiny v alkalických podmienkach poskytla aminokyselinu vzorca (III). Hydroxylová skupina bola acetylovaná a karboxylová kyselina vzorca (IV) bola zmenená na vhodný amid vzorca (V) cez chlorid kyseliny. Selektívna alkalická hydrolýza esterovej skupiny zlúčenín vzorca (V) poskytne zodpovedajúce sekundárne alkoholy vzorca (VI).
Enantioméme čisté formy zlúčeniny vzorca (VI), kde R1 je -CH3 a R2 je -C2H5 alebo sú R1 a R2 rovnaké a sú -C2H5, boli pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Schéma 2
koh______ h2o, c2h5oh
vii
vm
1)(COCI)2 ^r2
4-Fenyl-piperidín-4-karbonitril bol benzylátovaný a získal sa aminonitril vzorca (VII), ktorý bol hydrolyzovaný v alkalických podmienkach na aminokyselinu vzorca (VIII). Kyselina bola prevedená na vhodný amid vzorca (IX) cez chlorid kyseliny. Hydrogenolýza benzylamínu v prítomnosti paládiového katalyzátora poskytne sekundárne amíny vzorca (X), ktoré boli alkylované buď (R)- alebo (S)-3-chlór-l-fenyl-l-propanolom a získali sa dva enantioméme páry vzorca (VI), kde R1 je -CH3 a R2 je -C2H5 alebo kde sú R1 a R2 rovnaké a znamenajú -C2H5.
Aromatický substituované piperidín-4-karboxamidy, kde R1 je -CH3, R2 je -C2H5 a R4 je -CH3, -OH alebo -OCH3 tvoria spolu so zlúčeninou vzorca (XI), kde R1 a R2 sú rovnaké a sú -C2H5 a R4 je vodík, tretiu (ketóny XI) a štvrtú (alkoholy VI) skupinu nových zlúčenín. Tieto boli pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Schéma 3
Mannichova reakcia medzi sekundárnym amínom vzorca (X), kde R1 je -CH3 a R2 je -C2H5 alebo sú R1 a R2 rovnaké a znamenajú -C2H5, formaldehydom a vhodným benzofenónom, kde R4 je vodík, -CH3 alebo -OCH3, poskytne ketóny vzorca (XI). Karbonylová skupina aromatický substituovaných ketónov vzorca (XI) (R4 je -CH3, -OCH3 alebo -OH) bola redukovaná borohydridom sodným a získal sa alkohol vzorca (VI). Zlúčenina vzorca (XI), kde R4 je
2-hydroxy, bola pripravená zo zodpovedajúcej metoxyzlúčeniny demetyláciou bromidom boritým.
Dietylamid kyseliny l-(2-hydroxy-2-fenyl-etyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovej vzorce (XIII), piaty typ derivátov pipcridín-4-karboxamidu, bol pripravený podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
SK 281931 Β6
Schéma 4
1) NaBH4
2) H2O
Sekundárny amín vzorca (X), kde R1 a R2 sú rovnaké a sú -C2H5 bol alkylovaný fenacylbromidom a získal sa ketón vzorca (XI), ktorý bol redukovaný borohydridom sodným na sekundárny alkohol vzorca (XIII).
Šiesta skupina zlúCenin, l-(2-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxamidy vzorca (XVIII) boli pripravené podľa nasledujúcej reakčnej schémy:
Schéma 5
XIV
(CH3CO)2O xv
XVI
1) (COCO2
2) H—
NaOH h2°. C2H5OH
kde R1 a R2 majú definovaný význam.
4-Fenyl-piperidín-4-karbonitril bol alkylovaný (2,3-epoxypropyl) benzénom a poskytol sekundárny alkohol vzorca (XIV). Zlúčeniny vzorca (XV), (XVI), (XVII) a (XVIII) boli pripravené, ako je opísané pre zlúčeniny vzorca (III), (IV), (V) a (VI).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady (arabské číslice) opisujú podrobne prípravu zlúčenín (označených rovnakými rímskymi číslicami) podľa vynálezu.
Príklad 1
Príprava 1 -(3-oxo-3-fenyl-propyl)-4-fenyIpiperidín-4-karbonitrilu (zlúčenina I)
Zmes hydrochloridu 4-fenylpiperidín-4-karbonitrilu (41,6 g, 187 mmol), formaldehydu (8,4 g, 280 mmol), acetofenónu (33,6 g, 280 mmol) a 37 % kyseliny chlorovodíkovej (2 ml) v etanole (500 ml) sa 48 hodín reílexuje. Po ochladení sa vyzrážaný materiál oddelí filtráciou, získa sa 40,0 g hydrochloridu s 1.1. 207 až 210 °C.
Príklad 2
Príprava l-(3-hydroxy-3-fényl-propyl)-4-fenylpiperidín-4-karbonitrilu (zlúčenina II)
Ketón I (48,2 g, 136 mmol) a borohydrid sodný (20,0 g, 526 mmol) suspendovaný v metanole (500 ml) sa zahrieva na 50 °C 15 h. Rozpúšťadlo sa odparí a pomaly sa pridá 2N kyselina chlorovodíková (150 ml). Roztok sa potom alkalizuje 5N hydroxidom sodným a extrahuje sa tromi dielmi chloroformu (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa sušia nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odparí. Výťažok 41,0 g, s 1.1.109ažll2°C.
Príklad 3
Príprava kyseliny l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidín-4-karboxylovej (zlúčenina III)
Roztok nitrilu II (20,3 g, 63 mmol) a hydroxidu draselného (17,5 g, 313 mmol) v etanole (50 ml) a vode (80 ml) sa zahrieva v autokláve na 140 °C 6 h. Po ochladení sa roztok odparí na jednu tretinu svojho pôvodného objemu a potom sa okyslí kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Zrazenina sa oddelí filtráciou. Výťažok 22,0 g hydrochloridu s 1.1.280 °C.
Príklad 4 Príprava kyseliny l-(3-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidín-4-karboxylovej (zlúčenina IV)
Zmes zlúčeniny III (11,3 g, 30 mmol), anhydridu kyseliny octovej (200 ml) a 4-dimetylaminopyridínu (0,3 g) sa zahrieva na 50 °C 15 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa starostlivo suší pri 80 °C vo vákuovej komore a potom sa rekryštalizuje z dioxánu. Výťažok 10,2 g hydrochloridu s t. t. 189 až 193 °C.
Príklad 5 Príprava l-(3-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4-fenylpiperidín-4-karboxamidu (zlúčenina V)
Oxalylchlorid (6 ml) sa prikvapne za miešania k suspenzii kyseliny piperidínkarboxylovej IV (5,0 g, 12 mmol) v dichlórmetáne (100 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 50 °C po 2 h. Rozpúšťadlo sa odparí, pridá sa niekoľko ml toulénu a opäť sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a roztok sa prikvapne za miešania k roztoku vhodného amínu (36 mmol) v dichlórmetáne (20 ml), chladeného ľadovou vodou. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 h. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vytrepe medzi zriedený hydroxid sodný (20 ml) a
SK 281931 Β6 dichlórmetán (3 x 20 ml). Organický extrakt sa suší nad uhličitanom draselným, filtruje a odparí sa do sucha. Hydrochloridy sa pripravia prídavkom chlorovodíka v dietyléteri k éterovým roztokom amínov. Zlúčeniny boli rekryštalizované z vhodného rozpúšťadla (tabuľka 1).
Príklad 6A Príprava 1 -(3-hydroxy-3 -fény 1-propy l)-4-fenylpiperidín-4-karboxamidov (zlúčenina VI)
Suspenzia esteru V (12 mmol) v 2N hydroxide sodnom (60 ml) a etanole (40 ml) sa zahrieva na 70 °C 3 h. Roztok sa odparí na polovicu svojho pôvodného objemu a potom sa extrahuje tromi podielmi dietyléteru (3 x 50 ml). Éterový extrakt sa suší nad uhličitanom draselným, filtruje a hydrochlorid sa pripraví, ako je opísané v príklade. Zlúčeniny boli čistené rekryštalizáciou z uvedeného rozpúšťadla (tabuľka 1).
Príklad 7
Príprava 1 -benzy l-4-fenylpiperidín-4-karbonitrilu (zlúčenina VII)
Zmes 4-fenylpiperidín-4-karbonitrilu (41,4 g, 223 mmol), benzylbromidu (41,9 g, 245 mmol) a uhličitanu sodného (29,7 g, 281 mmol) v 1-butanole (300 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 12 h. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa IN hydroxid sodný (100 ml). Vodná fáza sa extrahuje trikrát dichlórmetánom (3 x 150 ml). Spojené extrakty sa sušia nad uhličitanom draselným, filtrujú a odparia dosucha. Výťažok 59,0 g s 1.1. 76 až 79 °C.
Príklad 8
Príprava l-benzyl-4-fenylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny (zlúčenina VIII)
Nitril VII (20,0 g, 73 mmol) sa hydrolyzuje v autokláve, ako je opísané v príklade 3. Reakčná zmes sa odparí na tretinu svojho pôvodného objemu a neutralizuje sa kyselinou chlorovodíkovou. Vyzrážaný materiál sa oddelí filtráciou a získa sa 18,6 g aminokyseliny s 1.1. 288 až 290 °C.
Príklad 9
Príprava 1 -benzy 1-4-feny lpiperidín-4-karboxamido v (zlúčenina IX)
Karboxylová kyselina VIII bola zmenená na vhodný amid, ako je opísané pre zlúčeniny V. Amid, kde Ri je -CH3 a R2 je -C2H5 sa izoluje ako voľná báza, rekryštalizuje sa z etylacetátu a získa sa 62 % výťažok s 1.1. 108 až 112 °C. Bol izolovaný amid, kde R] a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5, ako hydrochlorid rekryštalizovaný zo zmesi acetonitrilu a etylacetátu, výťažok 56 % s t. L 204 až 206 °C.
Príklad 10
Príprava 4-fenyl-piperidín-4-karboxamidov (zlúčeniny X)
Roztok vhodného terciámeho amínu IX (13 mmol, získaného z hydrochloridu obvyklou cestou (200 ml) sa hydrogenuje pri atmosférickom tlaku v prítomnosti 5 % paládia na aktívnom uhlí (100 mg) až do spotreby vypočítaného množstva uhlíka. Katalyzátor sa odstráni filtráciou a rozpúšťadlo sa odparí. Hydrochloridy boli pripravené, ako je opísané v príklade 5 a rekryštalizované z acetonitrilu. Amid s R1 = -CH3 a R2 = -C2H5 bol získaný v 94 % výťažku s 1.1. 214 až 217 °C, a amid, kde R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5 vo výťažku 91 % s 1.1. 238 až 240 ’C.
Príklad 6B
Príprava opticky aktívneho l-(3-hydroxy-3-fenylpropyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxamidov (zlúčeniny VI, kde R1 = -CH3 a R2 = -C2H5 alebo R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5).
Zmes vhodného amínu X (4,0 mmol, získaného z hydrochloridu obvyklým spôsobom), (R)-3-chlór-1-fenyl-1-propanolu (0,70 g, 4,12 mmol; pripravený podľa Browna H. C. a spol. v J.Org.Chem.53, str. 2916-2920 (1988)) alebo (S)-enantioméru (komerčný), uhličitan draselný (0,46 g, 4,3 mmol) a jodidu draselného (50 mg) v 1-butanole (20 ml) sa refluxuje 30 h. Rozpúšťadlo sa odparí a pridá sa 0,5N hydroxid sodný (10 ml). Vodná fáza sa extrahuje trikrát dietyléterom (3 x 20 ml). Spojené extrakty sa sušia nad uhličitanom draselným a filtrujú. Hydrochlorid sa vyzráža, ako je opísané v príklade 5. Soli sa rekryštalizujú z uvedeného rozpúšťadla (tabuľka 1). Optická otáčavosť /[a20D], (c=mg/ml)/ získaná v etanole, je nasledujúca:
| Ri | r2 | (R)-VI | (S)-VI |
| ch3 | c2h5 | +22,2 (10,0) | -23,4(10,0) |
| c2h5 | c2h5 | +20,4 (2,8) | -21,8 (2,8) |
| Tabuľka 1 | |||
| Hydrochloridy zlúčenín V a VI | |||
| Ri | Rj | 1.1. V (°C) | 1.1. VI (°C) |
| (xx rozpúšťadlo) | (xx rozpúšťadlo) | ||
| výťažok % | výťažok % | ||
| H | C3H7 | 158 - 160,(b),60 | 185 -190,(a),75 |
| CHj | CHj | 197 - 198,(b),69 | 192 -194,(a),51 |
| CHj | c2h5 | 208 - 210,(b),45 | /racem./:149,(a),45 |
| CHj | c2h5 | - | (R):178 - 181,(a),58 |
| CHj | c2h5 | - | (S):179- 181,(a),53 |
| C2Hj | CjH, | 218 - 220,(b),96 | /racem./:135 -138,(b),80 |
| c2h5 | c2h5 | - | (R):169-170,(b),60 |
| c2h5 | c2h5 | - | (S):165 -167,(b),55 |
| CHj | CH(CH,)2 | 195 - 197,(b),60 | 143 -147,(b),45 |
| c2h5 | CH(CHj)2 | 198 - 204,(b),50 | 168-171,(a),45 |
| C(CHj)2 | CH(CHj)2 | 217 - 219,(b),45 | 148 -152,(b),21 |
| -(CH2)j- | 175 - 182,(b),73 | 214 -215,(b),75 | |
| -(CH2)4- | 197 - 201,(b),45 | 232 - 235,(a),46 | |
| -(CH2)5- | 190-191,(b),31 | 188 -190,(b),74 | |
| -(CH2)2O(CH2)2- | 221 - 222,(b),32 | 210-212,(a),67 |
Rekryštalizačné rozpúšťadlo:
(a) = acetonitril (b) = etylacetát
Príklad 11A
Príprava l-(3-oxo-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxamidu (zlúčeniny XI)
Uskutoční sa Mannichova reakcia, ako je opísané v príklade 1, medzi amínom X s R1 = -CH3 a R2 = -C2H5 alebo kde R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5. Formaldehydom a vhodným acetofenónom, kde R4 je vodík, 2-OCH3,
3-OCH3, 4-OCH3, alebo 2-CH3 a poskytne zodpovedajúce ketóny XI. Zlúčenina XI, kde R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5 a R4 je vodík, sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Výťažok 70 % s 1.1. 189 až 192 °C. Aromatický substituované ketóny XI sa rekryštalizujú z uvedeného rozpúšťadla a majú 1.1, uvedené v tabuľke 2.
Príklad 11B
Príprava etyl-metyl-amidu kyseliny l-[3-(2-hydroxyfenyl)-3-oxo-propyl]-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovej (zlúčenina XI, kde R] je -CH3, R2 je -C2H5 a R, je 2-OH
K roztoku zlúčeniny XI, kde R4 je 2-OCH3 (1,3 g, 2,9 mmol) v dichlórmetáne (25 ml) ochladeného v kúpeli ľad-voda sa pridá 0,5M bromid boritý (15 ml, 7,5 mmol) v dichlórmetáne a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 24 h. Dichlórmetánový roztok sa trepe so zriedeným amoniakom a organická fáza sa oddelí a suší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odparí a báza, ktorá zostala, sa premení na hydrochlorid, ako je opísané v príklade 5 (tabuľka 2). Výťažok 1,0 g.
Príklad 6C
Príprava aromatický sustituovaných etyl-metyl-amidov kyseliny 1 -(3 -hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovej (zlúčeniny VI)
Ketón, kde R4 je 2-OCH3, 3-OCH3, 4-OCH3, 2-CH3 alebo 2-OH (1 mol) a borohydrid sodný (6 mmol) sa suspendujú v tetrahydrofuráne a miešajú sa pri teplote miestnosti 48 h. Produkt sa izoluje, ako je opísané v príklade 2 a hydrochlorid sa pripraví, ako je opísané v príklade 5. Rekryštalizačné rozpúšťadla a 1.1, sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Hydrochloridy aromatický substituovaných etyl-metyl-amidov kyseliny l-(3-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovej XI a VI
| R | 1.1. XI (°C) | 1.1. VI (°C) |
| (xx rozpúšťadlo) | (xx rozpúšťadlo) | |
| výťažok % | výťažok % | |
| 2-OCH3 | 208 -210,(a),54 | 176- 180,(a),75 |
| 3-OCH3 | 205-207,(a),50 | 124 - 127,(b),75 |
| 4-OCH3 | 208-209,(a),36 | - |
| 2-CH3 | 198 - 200,(a),50 | 185- 189,(b),60 |
| 2-OH | 185- 187,(a),79 | 206-210,(a),50 |
| Rekryštalizačné rozpúšťadla: (a) | = acetonitril | |
| (b) | = etylacetát | |
| Príklad 12 | ||
| Príprava | dietylamidu kyseliny | 1 -(2-oxo-2-fenyl-etyl)-4- |
| -fenyl-piperidín-4-karboxylovej | ||
| (zlúčenina XII) |
Zmes sekundárneho aminu X, kde R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5 (1,0 g, 3,8 mmol), fenacylbromid (0,81 g, 4,1 mmol) a uhličitanu sodného (1,0 g, 9,4 mmol) v 1-butanole sa mieša pri teplote miestnosti 5 dní. Produkt sa izoluje, ako je opísané v príklade 5. Rekryštalizáciou zo zmesi acetonitrilu a dioxánu sa získa 0,8 g s 1.1.209 až 212 °C.
Príklad 13
Príprava dictylamidu kyseliny l-(2-hydroxy-2-fenyl-etyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovej (zlúčenina XIII)
Zmes ketónu XII (0,5 g, 1,2 mmol, prevedený na voľný amín obvyklým spôsobom) a bórohydridu sodného (0,3 g, 7,9 mmol) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 4 dni. Produkt sa izoluje ako v príklade 2. Hydrochlorid sa vyzráža, ako je opísané v príklade 5 a produkt sa rekryštalizuje dvakrát zo zmesi acetonitrilu a etylacetátu. Výťažok 0,2 g 1.1.203 až 205 °C.
Príklad 14
Príprava 1 -(2-hydroxy-3 -fény l-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karbonitrilu (zlúčenina XIV)
Zmes 4-fenyl-piperidín-4-karbonitrilu (6,3 g, 34 mmol) a (2,3-epoxypropyl) benzénu (5,0 g, 37 mmol) v dioxáne sa reíluxuje 7 dní. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa vytrepe medzi zriedený hydroxid sodný a dietyléter. Éterový extrakt sa suší nad síranom draselným, filtruje a produkt sa prevedie na hydrochlorid, ako je opísané v príklade 5. Rekryštalizáciou zo zmesi etanolu a acetonitrilu sa získa 10,0 g s
1.1.246 až 249 °C.
Príklad 15
Príprava kyseliny l-(2-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovej (zlúčenina XV)
Nitril XIV 10,0 g, 28,1 mmol sa hydrolyzuje v autokláve, ako je opísané v príklade 8. Výťažok 9,5 g aminokyseliny s 1.1. 288 - 290 °C.
Príklad 16
Príprava kyseliny l-(2-hydroxy-2-acetoxy-propyl)-4-fenyl-piperidín-4-karboxylovej (zlúčenina XVI)
Sekundárny alkohol XV (2,0 g, 5,9 mmol) sa acetyluje, ako je opísané v príklade 4. Rekryštalizáciou z dioxánu sa získajú 2,0 g aminokyseliny s 1.1. 179 až 182 °C.
Príklad 17
Príprava 1 -(2-acetoxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4karboxamidu (zlúčenina XVII)
Karboxylová kyselina XVI sa prevedie na vhodné amidy, ako je opísané pre zlúčeniny V. Hydrochloridy sa rekryštalizujú z etylacetátu. Bol získaný amid, kde R1 je -CH3, R2 je -C2H5 v 83 % výťažku s 1.1 185 až 187 °C a amid, kde R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5 v 75 % výťažku s 1.1. 164 až 167 °C.
Príklad 18
Príprava l-(2-hydroxy-3-fenyl-propyl)-4-fenyl-piperidín-4karboxamidov (zlúčeniny XVIII)
Estery XVII sa hydrolyzuj, ako je opísané v príklade 6A. Hydrochloridy sa rekryštalyzujú zo zmesi acetonitrilu a etylacetátu. Zlúčenina XVIII, R1 je -CH3, R2 je -C2HS v 60 % výťažku s 1.1. 171 až 175 °C a amid, kde R1 a R2 sú rovnaké a znamenajú -C2H5 v 55 % výťažku s 1.1. 166 až 169 °C.
Farmaceutické prípravky
Na prípravu farmaceutických prípravkov sa rozpustí jedna z derivátov piperidín-4-karboxamidu v kvapalnom riedidle, ktoré je vhodné na injekciu, napr. fyziologickom soľnom roztoku. Prípravky sú vodné roztoky, ktoré obsahujú medzi 0,1 -100 mg/ml, výhodne 3-20 mg/ml účinnej zlúčeniny, počítané ako hydrochloridová soľ.
Biologické štúdie Spinálna anestézia
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na spinálnu anestéziu na myšiach. V každej skupine bolo šesť myší. Ako porovnávacia zlúčenina bol použitý petidín.
Boli merané priemerné trvania (min.) motorického bloku a plná analgézia (pichnutie do chvosta) u myši po intratekálnej (spinálnej) injekcii 5 μΐ testovaného roztoku. Trvanie bolo počítané od času injekcie.
Diskusia
Pretože je lokálne anestetický účinok účinne kombinovaný s analgetickým účinkom, mali by zlúčeniny podľa vynálezu byť vhodnejšie než petidín. Malo by tiež byť možné nahradenie najčastejšie používaných kombinácií jedného analgetického a jedného anestetického činidla.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (35)
1. Deriváty piperidín-4-karboxamidu všeobecného vzorca (A) kde Z je skupina vzorca oh3 (CHgJm C
H v smere zľava doprava vo vzorci (A) alebo karbonylová skupina a kde
a) R1 je vodík alebo priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a R2 je priama alebo rozvetvená alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, alebo
b) R1 a R2 spolu tvoria reťazec -(CH2)n-, kde n je 3, 4 alebo
5, alebo -(CH2)2O(CH2)2-;
m je číslo 0 alebo 1;
p je číslo 1 alebo 2;
R5 je vodík alebo -C0CH3; a
R4 je vodík, -CH3, -OH alebo -OCH3 s tou podmienkou, že ak Z je karbonylová skupina p je 2, ako i farmaceutický prijateľné soli zlúčenín vzorca (A).
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Zje
Olij
I
-(CHiJ.-C- |
I
H kde R3 je o
I
-C-CHj | kde R4 jc vodík, m je O, p je 2 a kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z j e
ORl
I
-(CHz).-C- (
I
H kde R3 je vodík, R4 je vodík, m je O, p je 2 a kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z je kamonylová skupina, p je 2, R1, R2 a R4 majú význam definovaný v nároku 1.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Z je
OR;
-(CH;).-C- |
I
H kde R3 je vodík, m je O, p je 2 a kde R1, R2 a R4 mejú význam definovaný v nároku 1.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Zje
OR J
I
-(CHi),-C- j
I
H kde R3 je vodík, R4 je vodík, m je 1, p je 1 a kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1.
7. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R4 je v polohe 2.
8. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 a R2 je každý etylová skupina.
9. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je metylová skupina a R2 je etylénová skupina.
10. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 a R2 spolu tvoria reťazec -(CH2)4-
11. Zlúčenina podľa nároku 3, kde R1 je metylová skupina a R2je izopropylová skupina.
12. Zlúčenina podľa nároku 1 a 7, kde R1 je metylová skupina, R2 je etylová skupina, R3 je vodík, R4 je metoxyskupina, m je 0 a p je 2.
13. Zlúčenina podľa nároku 1 a 7, kde R1 je metylová skupina, R2 je etylová skupina, R3 je vodík, R4 je metylová skupina, mjeOapje 2.
14. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 a R2 je každý ety lová skupina, R3 j e vodík, R4 j e vodík, m j e 0 a p j e 1.
15. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je v (R)-forme a kde R1 je metylová skupina a R2 je etylová skupina.
16. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je v (R)-forme a kde R1 a R2 sú každý etylová skupina.
17. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je v (S)-forme a kde R1 je metylová skupina a R2 je etylová skupina.
18. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorá je v (S)-forme a kde R1 a R2 sú každý etylová skupina.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľnou soľou je hydrochlorid.
20. Zlúčenina podľa nároku 2, vo forme svojho hydrochloridu.
21. Zlúčenina podľa nároku 3, vo forme svojho hydrochloridu.
22. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako liečivo s analgetickým a lokálne anestetickým účinkom.
23. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ ako účinnú zložku, spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
24. Farmaceutický prípravok podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že množstvo účinnej zložky je v rozsahu 0,1 až 100 mg/ml, výhodne 3 až 20 mg/ml.
25. Farmaceutický prípravok podľa nároku 23 na použitie na kontrolu nervovej blokády epidurálnym alebo intratekálnym podaním.
26. Farmaceutický prípravok podľa nároku 23 s analgetickým a lokálne anestetickým účinkom.
27. Farmaceutický prípravok podľa nároku 23 s analgetickým účinkom.
28. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prípravku s analgetickým účinkom.
29. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu farmaceutického prípravku s analgetickým a lokálne anestetickým účinkom.
30. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie pri potlačovaní bolesti.
31. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej R4 je vodík, Zje skupina vzorca
OH
- CH
SK 281931 Β6 p je 2, vyznačujúci sa tým, že sa aminoketón vzorca (I)
C) pripraví Mannichovou reakciou 4-fenyl-piperidín-4-karbonitrilu s formaldehydom a acetofenónom, potom sa karbonylová skupina zlúčeniny I redukuje borohydridom sodným (I) potom sa hydrolyzuje kyanoskupina v alkalických podmienkach za získania aminokyseliny vzorca (III) (111) a hydroxylová skupina v zlúčenine vzorca (III) sa acetyluje na ester vzorca (IV) (IV) a karboxylová skupina zlúčeniny vzorca (IV) sa prevedie na zodpovedajúci amid vzorca (V) o
cez chlorid kyseliny a selektívna alkalická hydrolýza esterovej skupiny zlúčenín V poskytne zlúčeninu vzorca (VI) čo je zlúčenina vzorca (A), kde R4 je vodík, Zje
OH i
- CH p je 2 a R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1.
32. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej R4 je vodík, Zje skupina vzorca
OH
I
- CH p je 2, vyznačujúci sa tým, že sa benzylátuje 4-fenylpiperidín-4-karbonitril za získania aminonitrilu vzorca (VII) (vi) ktorý sa hydrolyzuje v alkalických podmienkach na aminokyselinu vzorca (VIII) (vil) a potom sa zlúčenina vzorca (VIII) prevedie na zodpovedajúci amid vzorca (IX) cez chlorid kyseliny a uskutoční sa hydrogenolýza benzylamínov v prítomnosti paládiového katalyzátora, za získania sekundárnych amínov vzorca (X) ktoré sa alkylujú (R)- alebo (S)-3-chlór-l-fenyl-l-propanolom za získania dvoch enantiomémych párov zlúčeniny vzorca (VI), kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku
1.
33. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej R4 je vodík, Zje skupina vzorca
OH
I
- CH -, p je 2, vyznačujúci sa tým, že sa sekundárny amín vzorca (X) podrobí Mannichovej reakcii s formaldehydom a vhodným benzofenónom za získania zlúčeniny vzorca (XI), (XI) a potom sa karbonylová skupina zlúčeniny XI redukuje borohydridom sodným za získania zlúčeniny vzorca (VI), kde R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1.
34. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej R4 je vodík, R1 a R2 sú etyl, Zje skupina vzorca
OH
I CH -, p je 2, vyznačujúci sa tým, že sa sekundárny amín vzorca (X), kde R1 a R2 sú etyl, alkyluje fenacylbromidom za Získania ketónu vzorca (XII) f XII) ktorý sa potom redukuje borohydridom sodným za získania sekundárneho alkoholu vzorca (Xlll), (xn) ktorý je zlúčeninou vzorca (A), kde R4 je vodík, p je 1, Z je skupina vzorca
OH
I
- CH a R1 a R2 sú každý C2H5.
35. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (A) podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, v ktorej R4 je vodík, Z je skupina vzorca
OR* —(CH^m-C—
H m je 1, p je 1, R3 je vodík, vyznačujúci sa tým, že sa 4-fenyl-piperidín-4-karbonitril alkyluje (2,3-epoxypropyl)benzénom za získania sekundárneho alkoholu vzorca (XIV)
OH
CHj—CH—CHj— >
(XIV) potom sa zlúčenina vzorca (XIV) prevedie na zlúčeninu vzorca (XVIII) /—Ä °H —CHj—CH—CH2
I (XVII) ktorá je zlúčeninou vzorca (A), kde R4 je vodík, Zje skupina vzorca
OR1
-(CHjím-C- ,
H m je 1, p je 1, R3 je vodík a R1 a R2 majú význam definovaný v nároku 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9400447A SE9400447D0 (sv) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | New compounds |
| PCT/SE1995/000106 WO1995021821A1 (en) | 1994-02-11 | 1995-02-03 | New compounds with analgesic and local anaesthetic effect |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK92896A3 SK92896A3 (en) | 1997-07-09 |
| SK281931B6 true SK281931B6 (sk) | 2001-09-11 |
Family
ID=20392881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK928-96A SK281931B6 (sk) | 1994-02-11 | 1995-02-03 | Deriváty piperidín-4-karboxamidu s analgetickými a lokálne anestetickými účinkami, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5756520A (sk) |
| EP (1) | EP0743940B1 (sk) |
| JP (1) | JPH09508904A (sk) |
| CN (1) | CN1067989C (sk) |
| AT (1) | ATE192435T1 (sk) |
| AU (1) | AU686760B2 (sk) |
| BR (1) | BR9506748A (sk) |
| CA (1) | CA2181068A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ286753B6 (sk) |
| DE (1) | DE69516671T2 (sk) |
| DK (1) | DK0743940T3 (sk) |
| EE (1) | EE03252B1 (sk) |
| ES (1) | ES2148493T3 (sk) |
| FI (1) | FI963128A (sk) |
| GR (1) | GR3033999T3 (sk) |
| HR (1) | HRP950414B1 (sk) |
| HU (1) | HU216734B (sk) |
| IL (1) | IL112374A (sk) |
| IS (1) | IS1771B (sk) |
| MX (1) | MX9603092A (sk) |
| MY (1) | MY130166A (sk) |
| NO (1) | NO306718B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ281355A (sk) |
| PL (1) | PL180212B1 (sk) |
| PT (1) | PT743940E (sk) |
| RU (1) | RU2145599C1 (sk) |
| SE (1) | SE9400447D0 (sk) |
| SK (1) | SK281931B6 (sk) |
| TW (1) | TW348176B (sk) |
| WO (1) | WO1995021821A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA95709B (sk) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9523526D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| DE19912889A1 (de) * | 1999-03-23 | 2000-09-28 | Daimler Chrysler Ag | Verfahren zur Herstellung eines Ventilsitzes |
| WO2004054974A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Piperidine derivatives as ccr5 antagonists |
| CL2007002958A1 (es) * | 2006-10-12 | 2008-05-09 | Epix Delaware Inc | Compuestos derivados de heteroaril-carboxamida, antagonistas del receptor de quimioquina; composicion farmaceutica; y uso para el tratamiento o prevencion de enfermedades tales como rechazo de transplante de organos, artritis reumatoidea, lupus, entr |
| AU2008335135A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Cytopathfinder, Inc. | Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists |
| US8473062B2 (en) * | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US8494641B2 (en) * | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US20100185249A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Wingeier Brett M | Method and Devices for Adrenal Stimulation |
| WO2020152212A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Icm (Institut Du Cerveau Et De La Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2951080A (en) * | 1957-08-05 | 1960-08-30 | Lilly Co Eli | Novel phenyl-substituted piperidines |
| NL130088C (sk) * | 1960-03-14 | |||
| US3850935A (en) * | 1971-10-16 | 1974-11-26 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts |
| SE8904298D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Astra Ab | New compounds |
| US5661162A (en) * | 1992-12-14 | 1997-08-26 | Merck Sharp & Dohme Limited | 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperdines as tachykinin receptor antagonists |
-
1994
- 1994-02-11 SE SE9400447A patent/SE9400447D0/xx unknown
-
1995
- 1995-01-13 IS IS4251A patent/IS1771B/is unknown
- 1995-01-18 IL IL11237495A patent/IL112374A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 TW TW084100449A patent/TW348176B/zh active
- 1995-01-27 MY MYPI95000201A patent/MY130166A/en unknown
- 1995-01-30 ZA ZA95709A patent/ZA95709B/xx unknown
- 1995-02-03 MX MX9603092A patent/MX9603092A/es unknown
- 1995-02-03 BR BR9506748A patent/BR9506748A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-03 SK SK928-96A patent/SK281931B6/sk unknown
- 1995-02-03 NZ NZ281355A patent/NZ281355A/en unknown
- 1995-02-03 CA CA002181068A patent/CA2181068A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-03 WO PCT/SE1995/000106 patent/WO1995021821A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-03 US US08/403,767 patent/US5756520A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-03 PL PL95315777A patent/PL180212B1/pl unknown
- 1995-02-03 RU RU96117979A patent/RU2145599C1/ru active
- 1995-02-03 PT PT95910029T patent/PT743940E/pt unknown
- 1995-02-03 JP JP7521149A patent/JPH09508904A/ja active Pending
- 1995-02-03 ES ES95910029T patent/ES2148493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 HU HU9602206A patent/HU216734B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 EE EE9600070A patent/EE03252B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 AU AU18269/95A patent/AU686760B2/en not_active Ceased
- 1995-02-03 CN CN95191564A patent/CN1067989C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-03 CZ CZ19962032A patent/CZ286753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 AT AT95910029T patent/ATE192435T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 DK DK95910029T patent/DK0743940T3/da active
- 1995-02-03 EP EP95910029A patent/EP0743940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 DE DE69516671T patent/DE69516671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 HR HR9400447-0 patent/HRP950414B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-07 NO NO963292A patent/NO306718B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 FI FI963128A patent/FI963128A/fi unknown
-
1998
- 1998-04-22 US US09/064,187 patent/US5968953A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-21 GR GR20000401685T patent/GR3033999T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2125041C1 (ru) | Арилацетамиды, способ их получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения | |
| SK281793B6 (sk) | Deriváty piperidínu a piperazínu, spôsob ich výroby, farmaceutický prípravok na ich báze a ich použitie | |
| SK281931B6 (sk) | Deriváty piperidín-4-karboxamidu s analgetickými a lokálne anestetickými účinkami, spôsob ich prípravy, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie | |
| WO2006097169A1 (en) | Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof | |
| US4806547A (en) | Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain | |
| CZ278035B6 (en) | Substituted piperidinecarboxamides, process of their preparation, pharmaceutical compositions in which they are comprised | |
| NZ196086A (en) | 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US20040034104A1 (en) | 2,2-Diphenylbutanamide derivatives and medicines containing the same | |
| JPS6055503B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤 | |
| EP0724577A1 (en) | Heterocyclic amines for treating ischaemic strokes | |
| US5288898A (en) | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof | |
| US4857536A (en) | Antihistaminic benzimidazole derivatives | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| US4101671A (en) | Aminobenzyl-amines and salts thereof | |
| SK77494A3 (en) | Piperidines and piperazines | |
| SU1549481A3 (ru) | Способ получени трициклических дибензоконденсированных производных или их фармацевтически приемлемых солей | |
| US3859290A (en) | 3-(1-(4-phenyl-4-oxobutyl)-4-hydroxy-4-piperidyl)dihydro-2(3h) furanones | |
| US5849801A (en) | 4-amino-5-oxy-2,6,6-trimethyl-2-cycloheptene compounds | |
| WO1994020481A1 (en) | 4-amino-2-(hetero)aryl-butanamides useful as 5-ht1a-antagonists | |
| EP0218440A2 (en) | N-Methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof | |
| PAIN | United States Patent po | |
| CS247575B1 (cs) | Deriváty 1-fenoxy-3-fenoxyethylamino-2-propanolu a způsob jejich přípravy |