HU216734B - Fájdalomcsillapító és helyi érzéstelenítő hatású piperidinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Fájdalomcsillapító és helyi érzéstelenítő hatású piperidinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU216734B HU216734B HU9602206A HU9602206A HU216734B HU 216734 B HU216734 B HU 216734B HU 9602206 A HU9602206 A HU 9602206A HU 9602206 A HU9602206 A HU 9602206A HU 216734 B HU216734 B HU 216734B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- ethyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/64—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát új (A) általánős képletű vegyületek – ahől Z (a)általánős képletű csőpőrt vagy karbőnilcsőpőrt; R1 hidrőgénatőm vagyalkilcsőpőrt; és R2 alkilcsőpőrt; vagy R1 és R2 együtt –(CH2)2O(CH2)2–képletű vagy –(CH2)n– általánős képletű láncőt képeznek, amelyben n=3,4 vagy 5; m=0–1; p=1–2; R3 hidrőgénatőm vagy acetilcsőpőrt; és R4hidrőgénatőm, metil-, hidrőxi- vagy metőxicsőpőrt; azzal afenntartással, hőgy ha Z karbőnilcsőpőrt, akkőr p=2 – ésgyógyszerészetileg elfőgadható sóik, hatóanyagként ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények és előállításűk képezik. ŕ
Description
A találmány tárgyát egyidejűleg helyi érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatású új piperidinszármazékok, az előállításukra szolgáló eljárás, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és ezek előállítására való alkalmazásuk képezik.
A pethidine gyakran használt fájdalomcsillapító, helyi érzéstelenítő hatása azonban gyenge. A pethidine érzéstelenítő/fájdalomcsillapító hatása lumbális alkalmazás esetén gyakran egyik vonatkozásban sem kielégítő. Helyette bupivacaine és fentanyl vagy morfin kombinációit alkalmazzák. Az ópiát fájdalomcsillapítóknak komoly hátrányaik vannak, így például tolerancia kialakulása, hozzászokás és légzési depresszió kockázata. Ezért szükség van olyan tartós fájdalomcsillapító hatású helyi érzéstelenítő hatóanyagokra, amelyeknek kevesebb mellékhatásuk van, mint a jelenleg alkalmazott kombinációknak. Ezeket a hatóanyagokat műtét közben, lumbális vagy epidurális injekciók után helyi érzéstelenítőkként használnák. Ezek a vegyületek jó műtét utáni fájdalomcsillapító hatást biztosítanának.
Hardy, D. G. és munkatársai [J. Med. Chem. 8, 847-851. (1965)] leírták bizonyos fájdalomcsillapító hatásúnak talált pethidine-analógok szerkezet-hatás összefüggéseit. A 96980 számú svédországi szabadalmi leírás ismerteti az l-metil-4-fenil-4-piperidinkarbonsavat és annak két amidját, de nem ad meg semmilyen specifikus gyógyszerészeti hatást, csak azt, hogy a vegyületek új gyógyszerek gyártására felhasználhatók.
A WO SE90/00818 számú szabadalmi irat ismertet bizonyos szubsztituált 4-fenil-4-piperidin-4-karboxamidokat, amelyeknek egyaránt helyi érzéstelenítő és fájdalomcsillapító hatásuk is van.
A találmány szerinti új vegyületek szerkezetét az (A) általános képlet szemlélteti, amelyben Z jelentése az (A) általános képletben, balról jobbra, a rajzon megadott állásban elhelyezkedő (a) általános képletű csoport vagy karbonilcsoport;
R, jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és
R2 jelentése 1-3 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R, és R2 együtt -(CH2)2O(CH2)2- képletű vagy
-(CH2)„- általános képletű láncot képeznek, amelyben n értéke 3,4 vagy 5;
m értéke 0-1;
p értéke 1-2;
R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi- vagy metoxicsoport, azzal a fenntartással, hogy ha Z jelentése karbonilcsoport, akkor p értéke 2;
továbbá az (A) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is a találmány tárgyát képezik.
R4 lehet a 2-, 3- vagy 4-helyzetben.
A találmány szerinti előnyös vegyületek azok, amelyekben a Z csoporthoz kapcsolódó benzolgyűrűn elhelyezkedő R4-csoport a 2-es helyzetben van, és amelyekben
R4 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 2, R| és R2 jelentése egyaránt etilcsoport; vagy R4 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 2, R, jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport; vagy
R4 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 2, és amelyben R[ és R2 együtt -(CH2)4láncot képez; vagy
R4 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 2, Rj jelentése metilcsoport, és R2 jelentése izopropilcsoport; vagy
R4 jelentése metoxicsoport, m értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 2, R[ jelentése metilcsoport, és R2 jelentése etilcsoport; vagy
R4 jelentése metilcsoport, m értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 2, Rt jelentése metilcsoport, és R2 jelentése etilcsoport; vagy
R4 jelentése hidrogénatom, m értéke 0, R3 jelentése hidrogénatom, p értéke 1, Rj és R2 jelentése egyaránt etilcsoport.
A találmány szerinti előnyös sók a gyógyszerészetileg elfogadható sók. Különösen előnyös a hidrokloridsó.
A citrátsók, metánszulfonátsók és maleátsók további példák az alkalmazható sókra.
A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak a fájdalom kezelésére, mert kevésbé toxikusak, ugyanakkor hatékonyabbak mint helyi érzéstelenítők és fájdalomcsillapítók. Az (A) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik nemcsak váratlanul hatékony lumbális és epidurális érzéstelenítők, hanem további járulékos fájdalomcsillapító hatásuk is van, amely az érzéstelenítő hatás csökkenése után is hosszú ideig tart. így nem szükséges hatóanyagok kombinációjának beadása, és a kombinációk alkalmazásával járó kockázatokat el lehet kerülni. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek váratlanul jobb hatást mutatnak az ismert, hasonló összetett hatást mutató vegyületeknél.
A találmány szerinti jelenleg ismert legelőnyösebb vegyületek a 13. példában ismertetett (XIII) képletű és a 6A példában ismertetett (VI) általános képletű vegyületek, ahol a (VI) általános képletben
IQ jelentése hidrogénatom, R, és R2 jelentése egyaránt etilcsoport; vagy
R, jelentése hidrogénatom, R, jelentése metilcsoport, és R2 jelentése etilcsoport; vagy
IQ jelentése hidrogénatom, R! és R2 együtt -((/Hóláncot képez; vagy
IQ jelentése hidrogénatom, Rj jelentése metilcsoport, és R2 jelentése izopropilcsoport; vagy
IQ jelentése 2-helyzetű metoxicsoport, Rt jelentése metilcsoport, és R2 jelentése etilcsoport; vagy
R4 jelentése 2-helyzetű metilcsoport, R, jelentése metilcsoport, és R2 jelentése etilcsoport.
Előállítás szempontjából a találmány szerinti (A) általános képletű 4-piperidinkarboxamidokat hat csoportba oszthatjuk, amelyek előállítása az (A)-(E) reakcióvázlatok szerint történhet.
HU 216 734 Β
Az első csoport, az aromás gyűrűn szubsztituálatlan, (V) általános képletű l-(3-acetoxi-3-fenil-propil)-4fenil-4-piperidinkarboxamidok és a második csoport, a (VI) általános képletű 1-(3-fenil-3-hidroxi-propil)-4fenil-4-piperidinkarboxamidok előállítása az (A) reakcióvázlat szerint történik, ahol az Rr és R2-csoportok jelentése az előbbiekben megadott.
Az (I) képletű aminoketont 4-ciano-4-fenil-piperidin formaldehiddel és acetofenonnal végrehajtott Mannichreakciójával állítjuk elő. Az (I) képletű vegyület karbonilcsoportjának nátrium-(tetrahidro-borát)( 1 -)-gyel végzett redukciója a (II) képletű szekunder alkoholt eredményezi. A cianocsoport lúgos körülmények között végrehajtott hidrolízise a (III) képletű savat adja. A hidroxicsoportot acetilezzük, és a (IV) képletű karbonsavat savkloridján keresztül az (V) általános képletű amiddá alakítjuk. Az (V) általános képletű vegyületek észtercsoportjának szelektív hidrolízise a megfelelő (VI) általános képletű szekunder alkoholokat eredményezi.
A (VI) általános képletű vegyület tiszta enantiomereit, amelyekben Rj jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport, vagy R] és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, a (B) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A 4-ciano-4-fenil-piperidin benzilezése a (VII) képletű amino-nitrilt eredményezi, amelynek lúgos hidrolízise a (VIII) képletű savat adja. A savat savkloridján keresztül a megfelelő (IX) általános képletű amiddá alakítjuk. A benzil-aminok palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezése a (X) általános képletű szekunder aminokat eredményezi, amelyek (R)- vagy (S)3-klór-l-fenil-propanollal történő alkilezése a (VI) általános képletű vegyület enantiomerpárjaihoz vezet, amelyekben R) jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, vagy R[ és R2 jelentése egyaránt etilcsoport.
Aromás gyűrűn szubsztituált 4-piperidinkarboxamidszármazékok - amelyekben R, jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, és K, jelentése metil-, hidroxi- vagy metoxicsoport - alkotják a (XI) általános képletű vegyületekkel együtt - amelyekben Rj és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, és K, jelentése hidrogénatom - az új vegyületek harmadik [(XI) általános képletű ketonok] és negyedik [(VI) képletű alkoholok] csoportját. Ezeket a vegyületeket a (C) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A (X) általános képletű szekunder aminok - amelyekben R] jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport, vagy R| és R2 jelentése egyaránt etilcsoport Mannich-reakciója formaldehiddel és a megfelelő benzofenonnal -, amelyben R4 jelentése hidrogénatom, metilvagy metoxicsoport - a (XI) általános képletű ketonokat eredményezi. A (VI) általános képletű alkoholokat a (XI) általános képletű, aromás gyűrűn szubsztituált ketonok (R4 jelentése metil-, metoxi- vagy hidroxicsoport) karbonilcsoportjának nátrium-(tetrahidro-borát)(l -)-gyel történő redukciójával állítjuk elő. Azt a (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R4 jelentése 2-helyzetű hidroxicsoport, a megfelelő metoxiszármazékból állítjuk elő bór-tribromiddal végzett demetilezéssel.
Az ötödik típusú új vegyületet, a (XIII) képletű 1(2-fenil-2-hidroxi-etil)-4-fenil-4-piperidinkarbonsav-dimetil-amidot a (D) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
A (X) képletű szekunder amint - amelyben R[ és R2 jelentése egyaránt etilcsoport - fenacil-bromiddal a (XII) képletű ketonná alkilezzük. A (XII) képletű keton nátrium-(tetrahidro-borát)(l-)-gyel végzett redukciója a (XIII) képletű szekunder alkoholt eredményezi.
A vegyületek hatodik csoportját, a (XVIII) általános képletű 1 -(3-fenil-2-hidroxi-propil)-4-fenil-4-piperidinkarboxamidokat, amelyekben az R,- és R2-csoportok jelentése a fentiek szerinti, az (E) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
4-Ciano-4-fenil-piperidin (2,3-epoxi-propil)-benzollal végzett alkilezésével (XIV) képletű szekunder alkoholt állítunk elő. A (XV), (XVI), (XVII) és (XVIII) képletű vegyületeket a (III), (IV), (V) és (VI) képletű vegyületekre megadott módszerek szerint állítjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek előállításának részleteit a következő példák szemléltetik.
1. példa
4-Ciano-4-fenil-l-(2-benzoil-etil)-piperidin [(I) képletű vegyület] előállítása
41,6 g (187 mmol) 4-ciano-4-fenil-piperidinhidroklorid, 8,4 g (280 mmol) formaldehid, 33,6 g (280 mmol) acetofenon és 2 ml 37%-os sósavoldat 500 ml etanollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 48 órán át forraljuk. A lehűtés után kivált anyagot kiszűrjük. Eredményül a cím szerinti vegyület hidrokloridsóját kapjuk. Kitermelés: 40 g; olvadáspont 207-210 °C.
2. példa
4-Ciano-4-fenil-l-(3-fenil-3-hidroxi-propil)piperidin [(II) képletű vegyület] előállítása
48.2 g (136 mmol) (I) képletű ketont és 20,0 g (526 mmol) nátrium-(tetrahidro-borát)(l-)-gyet szuszpendálunk 500 ml metanolban, majd 15 órán keresztül 50 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, majd lassan 150 ml 2 M sósavoldatot adagolunk a maradékhoz. Ezután az oldatot 5 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 χ 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, szüljük, majd az oldószert lepároljuk. 41,0 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 109-112 °C.
3. példa
4-Fenil-l-(3-fenil-3-hidroxi-propil)-4-piperidinkarbonsav [(III) képletű vegyület] előállítása
20.3 g (63 mmol) (II) képletű nitril és 17,5 g (313 mmol) kálium-hidroxid 50 ml etanollal és 80 ml vízzel készített oldatát 6 órán át 140 °C-on autoklávban melegítjük. Hűtés után az oldatot eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk, majd sósavval pH 2-ig savanyítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük. Eredményül a cím szerinti termék hidrokloridsóját kapjuk. Kitermelés: 22,0 g; olvadáspont 280 °C.
4. példa l-(3-Acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-4-piperidinkarbonsav [(IV) képletű vegyület] előállítása
11.3 g (30 mmol) (III) képletű vegyület, 200 ml ecetsavanhidrid és 0,3 g 4-(dimetil-amino)-piridin ele3
HU 216 734 Β gyét 15 órán át 50 °C-on melegítjük. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot 80 °C-on vákuum-szárítószekrényben óvatosan megszárítjuk, és utána dioxánból átkristályosítjuk. Eredményül a cím szerinti termék hidrokloridsóját kapjuk, amelynek tömege 10,2 g; olvadáspontja: 189-193 °C.
5. példa l-(3-Acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-4piperidinkarboxamidok [(V) általános képletű vegyületek] előállítása ml oxalil-kloridot keverés közben, cseppenként hozzáadagolunk 5,0 g (12 mmol) (IV) képletű piperidinkarbonsav 100 ml metilén-dikloriddal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 2 órán át 50 °Con keverjük. Az oldószert lepároljuk, néhány ml toluolt adunk a maradékhoz, majd újra szárazra pároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot keverés közben hozzácsepegtetjük 36 mmol amin és 20 ml metilén-diklorid jeges vízzel hűtött oldatához. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, majd a maradékot 20 ml híg nátrium-hidroxid-oldat és 3x20 ml metilén-diklorid elegyével összerázzuk. A szerves extraktumot kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A hidrokloridsókat hidrogén-klorid dietil-éterrel készített oldatának az aminok dietil-éteres oldatához történő hozzáadásával állítjuk elő. A cím szerinti vegyületeket a megfelelő oldószerekből kristályosítjuk át (1. táblázat).
6A példa
4-Fenil-1 -(3-fenil-3-hidroxi-propil)-4-piperidinkarboxamidok [(VI) általános képletű vegyületek (lásd 1. táblázat)] előállítása mmol (V) általános képletű észter 60 ml 2 M nátrium-hidroxid-oldattal és 40 ml etanollal készített szuszpenzióját 3 órán át 70 °C-on melegítjük. Az oldatot eredeti térfogatának felére bepároljuk, majd 3 χ 50 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietiléteres extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, majd a hidrokloridsókat az 5. példában ismertetett módon állítjuk elő. A cím szerinti vegyületeket az 1. táblázatban megadott oldószerekből kristályosítjuk át.
7. példa l-Benzil-4-ciano-4-fenil-piperidin [(VII) képletű vegyület] előállítása
41,4 g (223 mmol) 4-ciano-4-fenil-piperidin, 41,9 g (245 mmol) benzil-bromid és 29,7 g (281 mmol) nátrium-karbonát 300 ml butanollal készített elegyét 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 100 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A vizes fázist 3x150 ml metiléndikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A cím szerinti tennék hozama 59,0 g, olvadáspontja pedig 76-79 °C.
8. példa
I-Benzil-4-fenil-4-piperidinkarbonsav [(VIII) képletű vegyület] előállítása
20,0 g (73 mmol) (VII) képletű nitrilt a 3. példában leírt módon autoklávban hidrolizálunk. A reakcióelegyet eredeti térfogatának egyharmadára bepároljuk, majd sósavval semlegesítjük. A kivált anyagot kiszűrjük. A cím szerinti sav tömege 18,6 g, olvadáspontja pedig 288-290 °C.
9. példa l-Benzil-4-fenil-4-piperidinkarboxamidok [(IX) általános képletű vegyületek] előállítása A (VIII) képletű karbonsavat az (V) képletű vegyületek előállítására alkalmazott módszerrel a megfelelő amiddá alakítjuk. Azt az amidot, amelyben R, jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig etilcsoport, szabad bázis formájában izoláljuk, majd etil-acetátból kristályosítjuk át. A reakció hozama 62%, a tennék olvadáspontja pedig 108-112 °C. Azt az amidot, amelyben Rt és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, hidrokloridsó formájában izoláljuk, majd acetonitril és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk. A reakció hozama 54%, a tennék olvadáspontja pedig 204-206 °C.
10. példa
4-Fenil-4-piperidinkarboxamidok [(X) általános képletű vegyületek] előállítása mmol megfelelő (IX) általános képletű tercier amin (amelyet a szokásos módon a hidrokloridsójából nyerünk) 200 ml metanollal készített oldatát légköri nyomáson 100 mg aktivált szénre lecsapatott 5% palládium jelenlétében addig hidrogénezzük, amíg a számított mennyiségű hidrogén elfogy. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A hidrokloridsókat az 5. példában ismertetett módon állítjuk elő, majd acetonitrilből kristályosítjuk át. Azt az amidot, amelyben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig etilcsoport, 94%-os hozammal nyeljük. A termék olvadáspontja: 214-217 °C. Azt az amidot, amelyben Rí és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, 91 %-os hozammal nyeljük. A termék olvadáspontja: 238-240 °C.
6B példa
Optikailag aktív 4-fenil-l-(3-fenil-3-hidroxipropil)-4-piperidinkarboxamidok [(VI) általános képletű vegyületek, amelyekben Rt jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig etilcsoport, vagyRj és R2 jelentése egyaránt etilcsoport] előállítása 4,0 mmol (X) általános képletű amin (amelyet a szokásos módon a hidrokloridsójából nyerünk), 0,70 g (4,12 mmol) (R)-l-fenil-3-klór-propanol [amelyet Brown, H. C. és munkatársai szerint állítunk elő; J. Org. Chem. 53, 2916-2920. (1988)] vagy a kereskedelmi (S)-enantiomer, 0,46 g (4,3 mmol) nátrium-karbonát és 50 mg kálium-jodid 20 ml butanollal készített elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékhoz 10 ml 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A vizes fázist 3 χ 20 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített dietil4
HU 216 734 Β éteres extraktumokat kálium-karbonát felett szárítjuk, és szűrjük. A hidrokloridsót az 5. példában leírt módon csapjuk ki. A sókat az 1. táblázatban megadott oldószerekből kristályosítjuk át. A sók abszolút etanolban mért optikai forgatóképességei a következők: 5 [a]2D°, (c=mg/ml)
| Rí | r2 | (R)-VI | (S)-VI |
| -ch3 | -C2Hs | +22,2° (10,0) | -23,4° (10,0) |
| -c2h5 | -c2h5 | +22,4° (2,8) | -21,8° (2,8) |
1. táblázat
Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek hidrokloridsói
| R. | r2 | (V) op. (°C) (x) oldószerhozam (%) | (VI) op. (°C) (x) oldószerhozam (%) |
| H | -c3h7 | 158-160, (b), 60 | 185-190, (a), 75 |
| -ch3 | -ch3 | 197-198, (b), 69 | 192-194,(a),51 |
| -ch3 | -c2h5 | 208-210, (b), 45 | (rác): 149, (a), 45 |
| -ch3 | -c2h5 | (R): 178-181, (a), 58 | |
| -ch3 | -c2h5 | (S): 179-181, (a), 53 | |
| -c2h5 | -c2h5 | 218-220, (b), 96 | (rác): 135-138, (b), 80 |
| -c2h5 | -c2h5 | (R) :169-170, (b), 60 | |
| -c2h5 | -c2h5 | (S):165-167, (b), 55 | |
| -ch3 | -CH(CH3)2 | 195-197, (b), 60 | 143-147, (b), 45 |
| -c2h5 | -CH(CH3)2 | 198-204, (b), 50 | 168-171, (a), 45 |
| -CH(CH3)2 | -CH(CHj)2 | 217-219, (b), 45 | 148-152, (b), 21 |
| -(ch2)3- | 175-182, (b), 73 | 214-215, (b), 75 | |
| -(ch2)4 | 197-201, (b), 45 | 232-235, (a), 46 | |
| -(ch2)5- | 190-191, (b), 31 | 188-190, (b), 74 | |
| -(CH2)2O(CH2)j- | 221-222, (b), 32 | 210-212, (a), 67 |
Rövidítések: átkristályosításhoz használt oldószerek:
(a) acetonitril; (b) etil-acetát; (rác): raccmát; (R), (S): enantiomerek; op.: olvadáspont
ÍJA példa l-(2-Benzoil-etil)-4-fenil-4-piperidinkarboxamidok [(XI) általános képletű vegyületek] előállítása
A (XI) általános képletű ketonokat az 1. példában leírt módon, Mannich-reakcióval, egy (X) általános képletű amin - amelyben R| jelentése metilcsoport, R2 jelentése pedig etilcsoport, vagy R, és R2 jelentése egyaránt etilcsoport - és formaldehid, valamint a megfelelő acetofenon - amelyben R4 jelentése hidrogénatom,
2-metoxi-, 3-metoxi-, 4-metoxi- vagy 2-metilcsoport reagáltatásával állítjuk elő. Azt a (XI) általános képletű vegyületet, amelyben R, és R2 jelentése egyaránt etil- 45 csoport, R4 jelentése pedig hidrogénatom, acetonitrilból kristályosítjuk át. Kitermelés: 70%. A termék olvadáspontja: 189-192 °C. Az aromás gyűrűn szubsztituált (XI) általános képletű ketonokat a 2. táblázatban megadott oldószerekből kristályosítjuk át. A vegyületek ol- 50 vadáspontjait ugyancsak a 2. táblázatban adjuk meg.
11B példa
4-Fenil-l-[2-(2-hidroxi-benzoil)-etil]-4piperidinkarbonsav-etil-metil-amid [(XI) általá- 55 nos képletű vegyület, amelyben R, jelentése metil-,
R2 jelentése etil- és R4 jelentése 2-helyzetű hidroxicsoport] előállítása
1,3 g (2,9 mmol) (XI) általános képletű vegyület (amelyben R4 jelentése 2-metoxicsoport) 25 ml meti- 60 lén-dikloriddal készített oldatához jeges-vizes hűtés közben hozzáadunk 15 ml (7,5 mmol) metilén-dikloridos 0,5 M bór-tribromid-oldatot, majd a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metiléndikloridos oldatot híg ammónium-hidroxid-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó bázist az 5. példában (2. táblázat) leírt módon hidrokloridsóvá alakítjuk. Eredményül 1,0 g terméket kapunk.
6C példa
Aromás gyűrűn szubsztituált 4-fenil-l-(3-fenil-3hidroxi-propil)-4-piperidinkarbonsav-etil-metilamidjai [(VI) általános képletű vegyületek] előállítása mmol (XI) általános képletű ketont (amelyben R4 jelentése 2-metoxi-, 3-metoxi-, 4-metoxi-, 2-metilvagy 3-hidroxicsoport) és 6 mmol nátrium-(tetrahidroborát)(l-)-et tetrahidrofüránban szuszpendálunk, majd az elegyet 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket a 2. példában ismertetett módon izoláljuk, majd az 5. példában ismertetett módon elkészítjük a hidrokloridsóját. Az átkristályosításhoz használt oldószereket és a termékek olvadáspontjait a 2. táblázatban tüntetjük fel.
HU 216 734 Β
2. táblázat
Az aromás gyűrűn szubsztituált (VI) és (XI) általános képletű 4-piperidinkarbonsav-etil-metil-amidok hidrokloridsói.
| r4 | (XI) op. (°C)(a), (b) oldószerek, hozam (%) | (VI) op. (’C)(a), (b) oldószerek, hozam (%) |
| 2-OCHj | 208-210, (a), 54 | 176-180, (a), 75 |
| 3-OCH3 | 205-207, (a), 50 | 124-127, (b), 75 |
| 4-OCH3 | 208-209, (a), 36 | |
| 2-CH3 | 198-200, (a), 50 | 185-189, (b), 60 |
| 2-OH | 185-187, (a), 79 | 206-210, (a), 50 |
Rövidítések: az átkristályositáshoz használt oldószerek: (a) acetonitril; (b) etil-acetát; op.: olvadáspont
12. példa l-(Benzoil-metil)-4-fenil-4-piperidinkarbonsavdietil-amid [(XII) képletű vegyület] előállítása 1,0 g (3,8 mmol) (X) általános képletű szekunder amin (amelyben R, és R2 jelentése egyaránt etilcsoport), 0,81 g (4,1 mmol) fenacil-bromid és 1,0 g (9,4 mmol) nátrium-karbonát keverékét izobutanolban 5 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket a 7. példában ismertetett módon különítjük el. Hidrokloridsóját az 5. példában leírt módon készítjük el. A termék acetonitril és dioxán elegyéből végzett átkristályosítása 0,8 g cím szerinti terméket eredményez. Olvadáspont: 209-212°C.
13. példa
4-Fenil-l-(2-fenil-2-hidroxi-etil)-4-piperidinkarbonsav-dietil-amid [(XIII) képletű vegyület] előállítása
0,5 g (1,2 mmol) (XII) képletű keton (amelyet a szokásos módon alakítottunk át szabad aminná), 0,3 g (7,9 mmol) nátrium-(tetrahidro-borát)(l-) és 20 ml tetrahidrofurán elegyét 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A terméket a 2. példában ismertetett módon különítjük el. A hidrokloridsót az 5. példában leírt módon csapjuk ki, majd kétszer átkristályosítjuk acetonitril és etil-acetát elegyéből. A termék tömege: 0,2 g, olvadáspontja: 203-205 °C.
14. példa
4-Ciano-4-fenil-l-(3-fenil-2-hidroxi-propil)piperidin [(XIV) képletű vegyület] előállítása 6,3 g (34 mmol) 4-ciano-4-fenil-piperidin és 5,0 g (37 mmol) (2,3-epoxi-propil)-benzol keverékét 7 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot híg nátrium-hidroxid-oldat és dietil-éter elegyével rázzuk. A dietil-éteres extraktumot kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük, és a terméket az 5. példában leírt módon hidrokloridsójává alakítjuk. Az anyag etanol és acetonitril elegyéből történő átkristályosítása 10,0 g terméket eredményez. A termék olvadáspontja: 246-249 °C.
75. példa
4-Fenil-l-(3-fenil-2-hidroxi-propil)-4-piperidinkarbonsav [(XV) képletű vegyület] előállítása 10,0 g (28,1 mmol) (XIV) képletű nitrilt a 8. példában ismertetett módon autoklávban hidrolizálunk. Az eredményül kapott sav tömege: 9,5 g. A termék olvadáspontja: 288-290 °C.
16. példa l-(2-Acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-4-piperidinkarbonsav [(XVI) képletű vegyület] előállítása 2,0 g (5,9 mmol) (XV) képletű szekunder alkoholt a
4. példában leírt módon acetilezünk. A termék dioxánból végzett átkristályosítása 2,0 g savat eredményez. A termék olvadáspontja: 179-182 °C.
17. példa l-(2-Acetoxi-3-fenil-propil)-4-fenil-4-piperidinkarboxamidok [(XVII) általános képletű vegyületek] előállítása
A (XVI) képletű karbonsavat az (V) általános képletű vegyületek előállításánál már az előzőekben ismertetett eljárással alakítjuk át amidjaivá. A hidrokloridsókat etil-acetátból kristályosítjuk át. Azt az amidot, amelyben Rj jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport, 83% hozammal kapjuk. Olvadáspont: 185-187 °C. Azt az amidot, amelyekben R! és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, 75% hozammal kapjuk. A termék olvadáspontja: 164-167°C.
18. példa
4-Fenil-l-(3-fenil-2-hidroxi-propil)-4-piperidinkarboxamidok [(XVIII) általános képletű vegyületek] előállítása
A (XVII) általános képletű észtereket a 6A példában leírt módon hidrolizáljuk. A hidrokloridsókat acetonitril és etil-acetát elegyéből kristályosítjuk át. Azt a (XVIII) általános képletű vegyületet, amelyben R| jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport, 60% hozammal kapjuk. Olvadáspontja: 171-175 °C. Azt a (XVIII) általános képletű vegyületet, amelyben R, és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, 55% hozammal kapjuk. A termék olvadáspontja: 166-169 °C.
Gyógyszerészeti formulációkat oly módon készítünk, hogy egy találmány szerinti új vegyületet egy injekció készítésére alkalmas folyékony hígítóban, például fiziológiás sóoldatban oldunk fel. Az alkalmazott készítmények vizes oldatok, amelyek hidrokloridsóra számítva 0,1-100 mg/ml közötti, előnyösen 3-20 mg/ml közötti hatóanyagot tartalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek lumbális érzéstelenítő hatását egereken vizsgáltuk. Minden csoportban hat egér volt. Referenciavegyületként pethidine-t alkalmaztunk.
A motorikus blokk és a teljes érzéstelenítő hatás (tail flick) átlagos időtartamát mértük (perc) 5 μΐ próbaoldat gerincvelőbe történő fecskendezése után. Az időtartamot az injekció beadásának időpontjától számítjuk.
A találmány szerinti vegyületek helyi érzéstelenítő hatása hatékonyan kombinálódik fájdalomcsillapító ha6
HU 216 734 Β tásukkal, ezért előnyösebbek mint a pethidine. A találmány lehetővé teszi a gyakran alkalmazott kétkomponensű, fájdalomcsillapító és érzéstelenítő hatóanyagot tartalmazó kombinációk helyettesítését a találmány szerinti készítményekkel.
Claims (33)
1. Az (A) általános képletű vegyületek - amelyekben
Z jelentése az (A) általános képletben, balról jobbra, a rajzon megadott állásban elhelyezkedő (a) általános képletű csoport vagy karbonilcsoport;
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; és
R2 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport; vagy
R, és R2 együtt egy -(CH2)2O(CH2)2- képletű vagy -(CH2)n- általános képletű láncot képeznek, amelyben n értéke 3,4 vagy 5;
m értéke 0-1;
p értéke 1-2;
R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport; és R4 jelentése hidrogénatom, metil-, hidroxi- vagy metoxicsoport;
azzal a fenntartással, hogy ha Z jelentése karbonilcsoport, akkor p értéke 2 és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
Z jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése acetilcsoport;
m értéke 0;
R4 jelentése hidrogénatom;
p értéke 2; és
R, és R2 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
Z jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;
m értéke 0;
p értéke 2; és
Rj és R2 és R4 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek.
4. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
Z jelentése karbonilcsoport;
p értéke 2; és
R],R2ésR4 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek.
5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
Z jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;
m értéke 0;
p értéke 2; és
Rj, R2 és R4 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek.
6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben
Z jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R3 jelentése hidrogénatom;
m értéke 1;
Rj jelentése hidrogénatom;
p értéke 1; és
Rj és R2 az 1. igénypontban meghatározott jelentésűek.
7. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R4 a 2-helyzetben van.
8. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rí és R2 jelentése egyaránt etilcsoport.
9. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rí jelentése metilcsoport és R2 jelentése etilcsoport.
10. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben Rí és R2 együtt -(CH2)4- láncot képeznek.
11. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben R, jelentése metilcsoport, és R2 jelentése izopropilcsoport.
12. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése metoxicsoport, m értéke 0 és p értéke 2.
13. Az 1. vagy 7. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rj jelentése metilcsoport, R2 jelentése etilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, Rj jelentése metilcsoport, m értéke 0 és p értéke 2.
14. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben Rj és R2 jelentése egyaránt etilcsoport, R3 és R4 jelentése egyaránt hidrogénatom, m értéke 0 és p értéke 1.
15. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (R)formában vannak, és amelyekben Rj jelentése metilcsoport, és R2 jelentése etilcsoport.
16. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (R)-formában vannak, és amelyekben Rj és R2 jelentése egyaránt etilcsoport.
17. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (S)formában vannak, és amelyekben R, jelentése metilcsoport, és R2 jelentése etilcsoport.
18. A 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (S)formában vannak, és amelyekben Rj és R2 jelentése egyaránt etilcsoport.
19. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyszerészetileg elfogadható só hidrokloridsó.
20. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyszerészetileg elfogadható só hidrokloridsó.
21. A 3. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyszerészetileg elfogadható só hidrokloridsó.
22. Az 1. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására.
23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás fájdalomcsillapító és helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
24. A 22. igénypont szerinti alkalmazás epidurális vagy intrathecális úton idegi blokád kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
25. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy annak gyógyszerészetileg elfogadható sóját tartalmazza egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt.
26. A 25. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként 0,1-100 mg/ml, előnyösen
3-20 mg/ml 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
27. A 25. igénypont szerinti, epidurális vagy intrathecális úton idegi blokád kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény.
28. A 25. igénypont szerinti fájdalomcsillapító és helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítmény.
HU 216 734 Β
29. Eljárás az 1. igénypont szerinti (A) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén - amelyek képletében
Z jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott;
R, és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal;
p értéke 2; és
R4 jelentése hidrogénatom 4-ciano-4-fenil-piperidint, formaldehidet és acetofenont reagáltatunk Mannich-reakcióban, majd a kapott (I) képletű vegyületet nátrium-(tetrahidro-borát)(l-)-gyel redukáljuk, ezt követően a kapott (II) képletű cianovegyületet lúgos közegben hidrolizáljuk, majd a kapott (III) képletű hidroxivegyületet acetilezzük, utána a (IV) képletű észtert savkloridjává, majd egy R!-NH-R2 általános képletű aminnal reagáltatva egy (V) általános képletű amiddá alakítjuk, amelyet kívánt esetben lúgos közegben szelektíven hidrolizálunk; vagy
b) olyan (A) általános képletű vegyületek (R)- vagy (S)-enantiomere előállítása esetén amelyek képletében
Z jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, és R3 jelentése hidrogénatom;
R! és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal;
p értéke 2; és
R4 jelentése hidrogénatom 4-ciano-4-fenil-piperidint benzilezünk, majd a kapott (VII) képletű vegyületet lúgos körülmények között hidrolizáljuk, a kapott (VIII) képletű savat savkloridjává, majd egy R]-NH-R2 általános képletű aminnal reagáltatva egy (IX) általános képletű amiddá alakítjuk, amelyet palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezünk, és a kapott (X) általános képletű amint (R)- vagy (S)-l-fenil-3-klór-propanollal reagáltatjuk; vagy
c) olyan (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén - amelyek képletében
Z jelentése karbonilcsoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, és R3 jelentése hidrogénatom;
R, és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal;
p értéke 2; és
R4 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal egy (X) általános képletű szekunder amint - amelyben R, és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal - formaldehiddel és egy kívánt esetben a fenilgyűrűn metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált acetofenonnal reagáltatunk Mannich-reakcióban, majd kívánt esetben a kapott (XI) általános képletű vegyületet — ahol R4 jelentése metoxicsoport - vízmentes közegben bór-tribromiddal reagáltatjuk; és/vagy kívánt esetben nátrium-(tetrahidro-borát)(l-)-gyel redukáljuk; vagy
d) olyan (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén - amelyek képletében
Z jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 0, és R3 jelentése hidrogénatom;
R, és R2 jelentése etilcsoport;
p értéke 1; és
R4 jelentése hidrogénatom egy olyan (X) általános képletű szekunder amint amelyben R[ és R2 jelentése etilcsoport fenacil-bromiddal alkilezünk, és a kapott (XII) képletű ketont nátrium-(tetrahidro-borát)(l-)-gyel redukáljuk; vagy
e) olyan (A) általános képletű vegyületek előállítása esetén - amelyek képletében
Z jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben m értéke 1, és R3 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport;
R[ és R2 jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal;
p értéke 1; és
R4 jelentése hidrogénatom 4-ciano-4-fenil-piperidint alkilezünk (2,3-epoxi-propil)benzollal, a kapott (XIV) képletű vegyületet utána lúgosalkoholos közegben hidrolizáljuk, a kapott (XV) képletű szekunder alkoholt acetilezzük, majd a kapott (XVI) képletű vegyületet savkloriddá alakítjuk, és egy R!-NH-R2 általános képletű aminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott (XVII) általános vegyületet lúgos-alkoholos közegben dezacetilezzük; és kívánt esetben az a)-e) eljárásváltozatok bármelyike szerint kapott vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk.
30. Eljárás hatóanyagként (A) általános képletű vegyületet - ahol Rb R2, R4, Z és p jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos - tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a
29. igénypont szerint előállított hatóanyagot egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval keveijük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
31. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket fájdalomcsillapító és helyi érzéstelenítő hatású gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
32. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket epidurális vagy intrathecális úton idegi blokád kezelésére szolgáló gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
33. A 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket 0,1-100 mg/ml, előnyösen 3-20 mg/ml hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9400447A SE9400447D0 (sv) | 1994-02-11 | 1994-02-11 | New compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9602206D0 HU9602206D0 (en) | 1996-10-28 |
| HUT75641A HUT75641A (en) | 1997-05-28 |
| HU216734B true HU216734B (hu) | 1999-08-30 |
Family
ID=20392881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9602206A HU216734B (hu) | 1994-02-11 | 1995-02-03 | Fájdalomcsillapító és helyi érzéstelenítő hatású piperidinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5756520A (hu) |
| EP (1) | EP0743940B1 (hu) |
| JP (1) | JPH09508904A (hu) |
| CN (1) | CN1067989C (hu) |
| AT (1) | ATE192435T1 (hu) |
| AU (1) | AU686760B2 (hu) |
| BR (1) | BR9506748A (hu) |
| CA (1) | CA2181068A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ286753B6 (hu) |
| DE (1) | DE69516671T2 (hu) |
| DK (1) | DK0743940T3 (hu) |
| EE (1) | EE03252B1 (hu) |
| ES (1) | ES2148493T3 (hu) |
| FI (1) | FI963128A (hu) |
| GR (1) | GR3033999T3 (hu) |
| HR (1) | HRP950414B1 (hu) |
| HU (1) | HU216734B (hu) |
| IL (1) | IL112374A (hu) |
| IS (1) | IS1771B (hu) |
| MX (1) | MX9603092A (hu) |
| MY (1) | MY130166A (hu) |
| NO (1) | NO306718B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ281355A (hu) |
| PL (1) | PL180212B1 (hu) |
| PT (1) | PT743940E (hu) |
| RU (1) | RU2145599C1 (hu) |
| SE (1) | SE9400447D0 (hu) |
| SK (1) | SK281931B6 (hu) |
| TW (1) | TW348176B (hu) |
| WO (1) | WO1995021821A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA95709B (hu) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9523526D0 (en) * | 1995-11-17 | 1996-01-17 | Zeneca Ltd | Therapeutic compounds |
| US7799337B2 (en) | 1997-07-21 | 2010-09-21 | Levin Bruce H | Method for directed intranasal administration of a composition |
| DE19912889A1 (de) * | 1999-03-23 | 2000-09-28 | Daimler Chrysler Ag | Verfahren zur Herstellung eines Ventilsitzes |
| BR0317230A (pt) * | 2002-12-13 | 2005-10-25 | Smithkline Beecham Corp | Composto, composição, métodos de antagonizar uma atividade do receptor de quimiocina ccr-5, e de tratar uma infecção viral em um paciente, e, uso de um composto |
| WO2008045564A2 (en) * | 2006-10-12 | 2008-04-17 | Epix Delaware, Inc. | Carboxamide compounds and their use as antagonists of the chemokine ccr2 receptor |
| AU2008335135A1 (en) | 2007-12-11 | 2009-06-18 | Cytopathfinder, Inc. | Carboxamide compounds and their use as chemokine receptor agonists |
| US8473062B2 (en) | 2008-05-01 | 2013-06-25 | Autonomic Technologies, Inc. | Method and device for the treatment of headache |
| US8412336B2 (en) | 2008-12-29 | 2013-04-02 | Autonomic Technologies, Inc. | Integrated delivery and visualization tool for a neuromodulation system |
| US8494641B2 (en) | 2009-04-22 | 2013-07-23 | Autonomic Technologies, Inc. | Implantable neurostimulator with integral hermetic electronic enclosure, circuit substrate, monolithic feed-through, lead assembly and anchoring mechanism |
| US9320908B2 (en) * | 2009-01-15 | 2016-04-26 | Autonomic Technologies, Inc. | Approval per use implanted neurostimulator |
| US20100185249A1 (en) * | 2009-01-22 | 2010-07-22 | Wingeier Brett M | Method and Devices for Adrenal Stimulation |
| EP3914246A1 (en) | 2019-01-22 | 2021-12-01 | ICM (Institut du Cerveau et de la Moelle Épinière) | Local anesthetic for the treatment of neurological symptoms resulting from brain dysfunctions |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2951080A (en) * | 1957-08-05 | 1960-08-30 | Lilly Co Eli | Novel phenyl-substituted piperidines |
| NL262366A (hu) * | 1960-03-14 | |||
| US3850935A (en) * | 1971-10-16 | 1974-11-26 | Sumitomo Chemical Co | Process for producing piperidine derivatives by degrading quaternary piperidinium salts |
| SE8904298D0 (sv) * | 1989-12-21 | 1989-12-21 | Astra Ab | New compounds |
| CA2150951A1 (en) * | 1992-12-14 | 1994-06-23 | Angus Murray Macleod | 4-aminomethyl/thiomethyl/sulfonylmethyl-4-phenylpiperidines as tachykinin receptor antagonists |
-
1994
- 1994-02-11 SE SE9400447A patent/SE9400447D0/xx unknown
-
1995
- 1995-01-13 IS IS4251A patent/IS1771B/is unknown
- 1995-01-18 IL IL11237495A patent/IL112374A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-01-19 TW TW084100449A patent/TW348176B/zh active
- 1995-01-27 MY MYPI95000201A patent/MY130166A/en unknown
- 1995-01-30 ZA ZA95709A patent/ZA95709B/xx unknown
- 1995-02-03 PT PT95910029T patent/PT743940E/pt unknown
- 1995-02-03 DK DK95910029T patent/DK0743940T3/da active
- 1995-02-03 ES ES95910029T patent/ES2148493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 CA CA002181068A patent/CA2181068A1/en not_active Abandoned
- 1995-02-03 EE EE9600070A patent/EE03252B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 NZ NZ281355A patent/NZ281355A/en unknown
- 1995-02-03 WO PCT/SE1995/000106 patent/WO1995021821A1/en active IP Right Grant
- 1995-02-03 JP JP7521149A patent/JPH09508904A/ja active Pending
- 1995-02-03 HU HU9602206A patent/HU216734B/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 DE DE69516671T patent/DE69516671T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-03 PL PL95315777A patent/PL180212B1/pl unknown
- 1995-02-03 MX MX9603092A patent/MX9603092A/es unknown
- 1995-02-03 RU RU96117979A patent/RU2145599C1/ru active
- 1995-02-03 SK SK928-96A patent/SK281931B6/sk unknown
- 1995-02-03 US US08/403,767 patent/US5756520A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-03 EP EP95910029A patent/EP0743940B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-02-03 AU AU18269/95A patent/AU686760B2/en not_active Ceased
- 1995-02-03 CN CN95191564A patent/CN1067989C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-02-03 BR BR9506748A patent/BR9506748A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-02-03 AT AT95910029T patent/ATE192435T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-02-03 CZ CZ19962032A patent/CZ286753B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 HR HR9400447-0 patent/HRP950414B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-07 NO NO963292A patent/NO306718B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-08-09 FI FI963128A patent/FI963128A/fi unknown
-
1998
- 1998-04-22 US US09/064,187 patent/US5968953A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-07-21 GR GR20000401685T patent/GR3033999T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0160422A1 (en) | N-Aryl-N-(4-Piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds | |
| HU216734B (hu) | Fájdalomcsillapító és helyi érzéstelenítő hatású piperidinszármazékok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| PT90619B (pt) | Processo para a preparacao de compostos de piperazina | |
| CA2095847A1 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
| US4241071A (en) | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanes | |
| WO1999059971A1 (en) | Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses | |
| CA2404280A1 (en) | Diphenylalkylamine derivatives useful as opioid .delta. receptor agonists | |
| AU649468B2 (en) | 3-substituted piperidine derivatives | |
| AU654554B2 (en) | Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols | |
| IL96636A (en) | History of piperidine Process for preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| CA1086742A (en) | Preparation of 1-substituted-4-aroyl-4-hydroxy and -4- acyloxypiperidines | |
| EP1097924B1 (en) | 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives having opioid agonist activity and pharmaceuticals containing the same | |
| KR20030043970A (ko) | 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약 | |
| US5322848A (en) | N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals | |
| JP3645856B2 (ja) | エタンスルホニル−ピペリジン誘導体 | |
| EP0724577A1 (en) | Heterocyclic amines for treating ischaemic strokes | |
| US4076821A (en) | 4,4-Diphenylcycloalkylpiperidines and psychotropic compositions thereof | |
| IE49998B1 (en) | 4-(naphthalenyloxy)piperidine derivatives | |
| US4311703A (en) | Antidepressant and tranquilizing (α-phenyl-2-tolyl)-azacycloalkenes | |
| US4414219A (en) | Antidepressant (α-phenyl-2-tolyl)azacycloalkanols and derivatives thereof | |
| US4122180A (en) | Isoquinolines and anti-depressants containing them | |
| US5608069A (en) | 1-substituted, 3-carboxylic acid piperidine derivatives | |
| HU191290B (en) | Process for preparing the enantiomers of substituted phenyl-piperidine derivatives | |
| JPH08500817A (ja) | テトラヒドロ−およびペルヒドロイソキノリン−誘導体およびこれを含有する治療剤 | |
| MXPA00011393A (en) | Novel 4-phenylpiperidines for the treatment of pruritic dermatoses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DFC4 | Cancellation of temporary protection due to refusal | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |